CN1061983C - 一种4-三氟甲基-3-酮甾体化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种4-三氟甲基-3-酮-甾体化合物及其制备方法。该化合物可以是4-烯,1、4-二烯或4、6-二烯的雌甾、雄甾、孕甾或螺甾化合物,其是由4-溴或碘-3-酮-4-烯-甾体化合物经三氟甲基化反应得中间产物4-三氟甲基-3-酮-4-烯-甾体化合物,该产物与苯醌类化合物反应即得到4-三氟甲基-3-酮-1、4或4、6-二烯-甾体化合物,反应条件温和,方法简便,得率高。
Description
本发明涉及一种含氟的甾体化合物。即4-三氟甲基-3-酮甾体化合物及其合成,包括其雌甾、雄甾、孕甾或螺甾化合物。
首先,由于氟元素元素具有独特的性质,在有机活性分子中引入氟,可引起分子化学、物理和生理活性的显著变化[P.Goldman,Science,1969,64,1123;Biomedical Aspects of Fluorine Chemistry,R.Filler and Y.Kobayashi,Kodansha Ltd.,Tokyo,1980.]。在甾体分子中引入氟同样可引起生理活性的显著变化,如氟化可的松的活性比 非氟化可的松高10-12倍[J.Fried and E.F.Sabo,J.Am.Chem.Soc.,1954,76,1455],因此在甾体分子中引入氟是寻找甾体新药的一个重要途径。由于三氟甲基有很高的电负性、稳定性和亲脂性,因此通常在甾体分子中引入三氟甲基后性质变化更明显,如三氟角甲基甾体是一种很好的芳构化酶抑制剂[Hideo Nemoto etal,J.Org.Chem.,1995 60,594],17-三氟甲基-睾酮的活性是 抗早孕药物RU486的三倍(王钟麒、卢寿福,ZL93112563.4)。但合成三氟甲基甾体比合成一氟、二氟甾体更困难[J.Fried,N.A.Abraham,Organic Reaction in Steroid Chemistry,New York,1972,Vol.1,pp423-493],特别是在杂环上引入三氟甲基基团的甾体合成的报道很少。一般是采用CF3I和甾体的光反应[A.F.Pascual and M.E.Wolff,J.Med.Chem.,1971,14,164],如下图1所示报道了CF3I和甾体的光反应[G.H.Rasmusson et al J.Org.Chem.,1975,40,672]a,R=β-OAc,α-H b,R=β-COCH3,α-OAc
可转化率只有32-42%。因此文献报道的方法不但时间长,操作困难,而且产率很低。其次也有采用CF3SiMe3和羰基反应[J.Fluorine Chem.,Z.Q.Wang,etal,1994,69,1),但受位阻影响较大。3-酮甾体化合物是已知药物,在C4引入溴或碘,将3-羰基-4-烯甾体在乙酸、***的混合溶剂中,以三甲基吡啶为质子受体,只能生成4-溴或碘-3-酮-4-烯甾体化合物(D.N.Kirk,etal,J.Chem.Soc.,1956,627)。我们在此基础上,适当的条件下通过实验得到卤素被三氟甲基取代的产物,即获得更高活性新一类化合物:4-三氟甲基-3-酮甾体化合物,并针对上述方法的不足,摸索出高效、简便的合成方法。
本发明的目的就是提供一类高活性的新甾体化合物:4-三氟甲基-3-酮甾体化合物,并提供一种简便、高效地合成4-三氟甲基-3-酮甾体化合物的方法。
其中R1=H或CH3,R2=H或O,R3=H、CH3或C2H5,R4=OH、CH3CO、CH3COO、CONR7R8或C1-10的烷基,R5=H、CH3或CH3COO,R4和R5=O、OCH2CH2O或
R6=H或CH3,R5和R6=O,R7或R8=H、C1-10的烷基、环烷基,R7和R8=(CH2)n,n=1-6,
其可以是4-烯、1、4-二烯或4、6-二烯的雌甾、雄甾、孕甾或螺甾化合物。如4-三氟甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮、4-三氟甲基-17β-羟基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮-17-乙酸酯、4-三氟甲基雄甾-4-烯-3,11,17-三酮、4-三氟甲基-N-异丙基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺、4-三氟甲基-13-乙基雄甾-4-烯-3,17-二酮、4-三氟甲基-13-乙基雄甾-1,4-烯-3,17-二酮、4-三氟甲基-17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮、4-三氟甲基-17β-羟基-17α-甲基雌甾-3-酮、4-三氟甲基-16α,17α-环氧孕甾-4-烯-3-酮、4-三氟甲基-17β-羟基-16α-甲基孕甾-4-烯-3-酮-17-乙酸酯、17β-羟基-4-三氟甲基孕甾-4-烯-3-酮-21-羟酸内酯、4-三氟甲基雄甾-4,6-二烯-3,17-二酮-、4-三氟甲基-N-异丙基雄甾-1,4-二烯-3-酮-17β-甲酰胺、4-三氟甲基-13-乙基雄甾-4,6-二烯-3,17-二酮、4-三氟甲基雄甾-4,6-二烯-3,17-二酮、4-三氟甲基雌甾-1,4-二烯-3,17-二酮、4-三氟甲基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮、4-三氟甲基-N-(1,1-二甲基乙基)雄甾-4,6-二烯-3-酮-17β-甲酰胺、4-三氟甲基-N-异丙基雄甾-4,6-二烯-3-酮-17β-甲酰胺、4-三氟甲基-N-异丙基雌甾-1,4-二烯-3-酮-17β-甲酰胺、(25R)-4-三氟甲基螺甾-4-烯-3-酮等。
本发明还提供了一种简便高效制备上述4-三氟甲基-3-酮甾体化合物的方法,即以分子式为: 的4-溴或碘-3-酮-4-烯-甾体化合物原料,其中R1=H、CH3,R2=H或O,R3=H、CH3或C2H5,R4=OH、CH3CO、CH3COO、CONR7R8或C1-10的烷基,R5=H、CH3或CH3COO,R4和R5=O、OCH2CH2O或,R6=H或CH3,R5和R6=O,R7或R8=H、C1-10的烷基或环烷基,R7和R8=(CH2)n,n=1-6,在溶剂中,以CuI或Cu粉为催化剂,将4-溴或碘-3-酮-4-烯-甾体与三氟甲基化试剂反应,由于三氟甲基化试剂能与烯卤、芳香卤和烯丙基卤反应生成相应的三氟甲基化产物,因此得产物:4-三氟甲基-3-酮-4-烯甾体,产率良好(得率为70~93%)。反应式如图2所示:
a:三氟甲基化试剂,CuI或Cu粉,溶剂,40-80℃.R=C2H5,CH3,H
b:苯或二氧六环、四氯苯醌。
c:叔丁醇,二氯二腈基苯醌。
其中溶剂是***、石油醚、苯、四氯化碳、乙酮、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺HMPA、N,N-二甲基甲酰胺DMF、N,N-二甲基乙酰胺DMA。推荐溶剂为六甲基磷酰胺HMPA、N,N-二甲基甲酰胺DMF、N,N-二甲基乙酰胺DMA。4-溴或碘-3-酮-4-烯-甾体、CuI或Cu粉和三氟甲基化试剂的克分子比为1∶0.1-5∶0.5-5,反应时间为1-10小时,在本发明的方法中加热是有利于反应的进行,而反应温度又取决于反应物和溶剂,本反应的反应温度通常控制在30-120℃,推荐反应温度为40-80℃。
4-三氟甲基-3-酮-4-烯甾体在叔丁醇溶剂中与二氯二腈基苯醌加热反应生成4-三氟甲基-3-酮-1,4-二烯甾体,其中4-三氟甲基-3-酮-4-烯甾体和二氯二腈基苯醌反应的克分子比1∶0.8-5,在叔丁醇溶剂中加热反应时间为2-8小时。
4-三氟甲基-3-酮-4-烯甾体在苯或二氧六环溶剂中与四氯苯醌加热反应生成4-三氟甲基-3-酮-4,6-二烯甾体化合物.其中4-三氟甲基-3-酮-4-烯甾体和四氯苯醌反应的克分子比1∶0.8-5,在苯或二氧六环溶剂中加热反应时间为2-15小时。
本发明的方法中,关键在于三氟甲基化反应,本发明所用的三氟甲基化试剂可以以通式表示,即X(CF2CF2O)m(CF2)kCO2Y,其中X=Cl、Br、I或FO2S,Y=H、CH3、C2H5或K,m=0或1,k=1或2。如FO2SCF2CO2CH3、FO2SCF2CO2C2H5、FO2SCF2CF2OCF2CO2CH3、FO2SCF2CF2OCF2CO2K、FO2SCF2CF2OCF2CF2CO2CH3、XCF2CO2CH3、XCF2CO2C2H5、XCF2CO2K等。
综上所述,本发明的三氟甲基甾体化合物与已有的甾体化合物和方法相比有如下显著的效果,首先具有高的生理活性,如雄甾-4-三氟甲基-4-烯-3-酮-17β-二酮与已知甾体药物Proscar进行酶动力学法测定的生物活性的Ki值比较,分别是28.8和54.7。其次不必通过与CF3I进行光反应而耗费大量时间,得率可从32-42%提高到70-93%方法步骤简短,操作方便,产率良好。所需的三氟甲基化试剂易于制备,不需特殊的反应设备和试剂。
下述实施例将有助于理解本发明,但不限于本发明的内容:
实施例1
取0.43mmol4-溴胆甾-4-烯-3-酮
0.05-2mmol Cu粉或CuI,0.2-2mmol FO2SCF2CO2Me、FO2SCF2CF2OCF2CO2K或BrCF2CO2CH3,在20ml苯、乙腈或DMF溶剂中,在N2下60-80℃反应4-8小时,反应结束后,反应物用***稀释,用硅澡土滤去固体,滤液倒入50ml水中分出有机层,水层再用3×30mml***萃取,合并有机相,用水洗涤三次。***层用无水MgSO4干燥后,减压蒸去溶剂,初产物用快速柱色谱分离后,得白色固体4-三氟甲基胆甾-4-烯-3-酮176mg,得率为90%。m.p.:111.0~112.0℃。IR(KBr pellet):2980,2800,2690,1600,1468,1370,1346,1160,1124cm-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d:0.71(s,3H,C18-H),0.86(dd,J=6.85,1.13Hz,6H,C26-H,C27-H),0.91(d,J=6.49Hz,3H,C21-H),1.25(s,C19-H),3.30(d,br,J=14.69Hz,1H)ppm。
19F NMR(60MHz,CDCl3)d:-21.7(s)ppm。
MS m/z:454(M++2,7.07),453(M++1,25.62),452(M+,17.27),437(M+-CH3,7.667),383(M+-CF3,12.35),367(7.14),339(8.88),297(31.25),260(64.29),247(334.44),192(61.29),95(66.47),69(47.91),43(100)。
元素分析C28H43OF3 计算值:C:74.30,H:9.57
实测值:C:74.59,H:9.97。
实施例2
取0.50mmol 4-溴雄甾-4-烯-3,17-二酮,0.05-2mmol CuI,0.3-2.5mmolFO2SCF2CO2C2H5,在20ml N,N-二甲基乙酰胺DMA溶剂中,在N2下50-75℃反应6小时,反应结束后,反应物用***稀释,用硅澡土滤去固体,滤液倒入40ml水中分出有机层,水层再用***萃取,合并有机相,用水洗涤三次。***层用无水MgSO4干燥后,减压蒸去溶剂,初产物用快速柱色谱分离后,得白色固体4-三氟甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮,得率为81%,
m.p.:150.0~151.0℃。
IR(KBr pellet):3000,1750,1600,1350,1160,1120cm-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d:0.93(s,3H,C18-H),1.29(s,C19-H),3.12(d,br,J=14.82Hz,1H)ppm。
19F NMR(60MHz,CDCl3)d:-21.7(s)ppm。
MS m/z:355(M++1,7.22),354(M+,30.31),339(M+-CH3,7.72),310(16.16),285(M+-CF3,25.44),268(15.88),241(17.87),192(100),107(78.92),69(17.69)。
元素分析:C20H25O2F3 计算值:C:67.78,H:7.11
实测值:C:67.54,H:7.37。
实施例3
取0.50mmol 4-溴孕甾-4-烯-3,21-二酮,1mmol Cu粉,2mmolFO2SCF2CF2OCF2CO2CH3,在20ml六甲基磷酰胺HMPA溶剂中,在N2下90-110℃反应2小时,反应结束后,反应物用***稀释,用硅澡土滤去固体,滤液倒入50ml水中分出有机层,水层再用***萃取,合并有机相,用水洗涤三次。***层用无水MgSO4干燥后,减压蒸去溶剂,初产物用快速柱色谱分离后,得白色固体4-三氟甲基孕甾-4-烯-3,21-二酮。得率为74%,
m.p.:124.5~125.5℃。
IR(KBr pellet):2950,2800,1700,1600,1460,1364,1120cm-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d:0.68(s,3H,C18-H),1.26(s,C19-H),2.21(s,C21-H),3.05(d,br,J=14.65Hz,1H)ppm。
19F NMR(60MHz,CDCl3)d:-21.3(s)ppm。
MS m/z:382(M+,5.97),367(M+-Me,10.78),364(4.26),339(4.29),192(49.85),190(59.01),173(27.37),147(64.39),133(37.37),43(100).
元素分析:C22H29O2F3 计算值:C:69.09,H:7.64
实测值:C:69.00,H:8.11。
实施例4
取0.40mmol 17b-羟基-4-溴孕甾-4-烯-3-酮-21-羧酸内酯,2mmol Cu粉,0.2mmol BrCF2CO2K,在20ml六甲基磷酰胺HMPA溶剂中,在N2下40-60℃反应8小时,反应结束后,反应物用***稀释,用硅澡土滤去固体,滤液倒入50ml水中分出有机层,水层再用***萃取,合并有机相,用水洗涤三次。***层用无水MgSO4干燥后,减压蒸去溶剂,初产物用快速柱色谱分离后,得固体17b-羟基-4-三氟甲基孕甾-4-烯-3-酮-21-羧酸内酯,得率为70%,
m.p.:124.0~125.0℃。
IR(KBr pellet):2900,1770,1700,1638,1600,1340,1180,1120cm-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d:1.00(s,C18-H),1.28(s,C19-H),2.21(s,C21-H)ppm。
19F NMR(60MHz,CDCl3)d:-21.3(s)ppm。
MS m/z:410(M+,5.10),341(M+-CF3,3.95),337(7.90),310(6.96),219(12.31),203(30.74),149(15.35),134(100),55(64.44)。
高分辨质谱C22H29O2F3 计算值:410.2069
实测值:410.2082。
实施例5
取0.60mmol(25R)-4-溴螺甾t-4-烯-3-酮,0.06mmol CuI,2mmolClCF2CO2K,在30ml二甲基亚砜溶剂中,在N2下100-120℃反应3小时,反应结束后,反应物用***稀释,用硅澡土滤去固体,滤液倒入60ml水中分出有机层,水层再用***萃取,合并有机相,用水洗涤三次。***层用无水MgSO4干燥后,减压蒸去溶剂,初产物用快速柱色谱分离后,得固体(25R)-4-三氟甲基螺甾-4-烯-3-酮.得率为71%。
m.p.:218.0~219.0℃。
IR(KBr pellet):2900,1780,1600,1456,1346,1120,1056,980cm-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d:0.79(d,J=6.18,3H,CH3),0.83(s,3H,C18-H),0.94(d,J=9.91Hz,CH3),1.27(s,C19-H),2.40~2.48(m,2H),3.05(d,br,J=14.85Hz,IH),3.35~3.50(m,2H),4,42(dd,J=14,72,7.48Hz,1H)ppm。
19F NMR(60MHz,CDCl3)d:-21.6(s)ppm。
MS m/z:382(M+,1.2),450(0.86),421(4.21),411(M+-CF3,6.74),408(10.56),366(18.95),366(18.95),351(6.44),337(25.76),139(100),69(37.38)。
元素分析:C28H39O3F3 计算值:C:69.97,H:8.18
实测值:C:69.47,H:8.27。
实施例6
取0.80mmol 4-溴雌甾-4-烯-3,17-二酮,4mmol Cu粉,2mmolClCF2CO2CH3,在40ml四氯化碳溶剂中,在N2下70-80℃反应5小时,反应结束后,反应物用***稀释,用硅澡土滤去固体,滤液倒入40ml水中分出有机层,水层再用***萃取,合并有机相,用水洗涤三次。***层用无水MgSO4干燥后,减压蒸去溶剂,初产物用快速柱色谱分离后,得固体4-三氟甲基雌甾-4-烯-3,17-二酮,得率为82%,
m.p.:185.6~187.0℃。
IR(KBr pellet):2800,1740,1690,1600,1100,1040cm-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d:0.94(s,C18-H),3.48(m)ppm。
19F NMR(60MHz,CDCl3)d:-20.8(s)ppm。
MS m/z:341(M++1,26.76),340(M+,79.37),322(16.98),296(46.73),281(30.71),271(80.69),254(78.03),227(32.69),215(51.37),145(64.81),107(100)。
高分辨质谱C19H23O2F3 计算值:340.1650;
实测值:340.1638。
实施例7
取0.20mmol 4-溴-N-(1,1-二甲基乙基)雄甾-4-烯-3-酮-17b-甲酰胺,0.2mmol Cu粉,lmmol FO2SCF2CF2OCF2CF2CO2CH3,在30ml六甲基磷酰胺HMPA溶剂中,在N2下70-80℃反应6小时,反应结束后,反应物用***稀释,用硅澡土滤去固体,滤液倒入40ml水中分出有机层,水层再用***萃取,合并有机相,用水洗涤三次。***层用无水MgSO4干燥后,减压蒸去溶剂,初产物用快速柱色谱分离后,得固体4-三氟甲基-N-(1,1-二甲基乙基)雄甾-4-烯-3-酮-17b-甲酰胺.得率为91%
m.p.:158.0~159.0℃。
IR(KBr pellet):3499(br,N-H),2900,1680(br),1590,1510,1450,1360,1260,1230,1120cm-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d:0.74(s,C18-H),1.26(s,C19-H),1.35(s,t-Bu),5.08(s,N-H)ppm。
19F NMR(60MHz,CDCl3)d:-20.8(s)ppm。
MS m/z:439(M+,30.73),424(M+-CH3,11.6),404(22.75),384(11.05),368(7.5),339(7.95),248(19.67),149(51.94),69(63.88),57(100)。
元素分析:C25H36O2NF3 计算值:C:68.31,H:8.25,N:3.19。
实测值:C:68.22,H:8.31,N:2.98。
实施例8
取0.55mmol 4-碘-13-乙基雄甾-4-烯-3,17-二酮,1mmol Cu粉,2mmol BrCF2CO2C2H5,在30ml N,N-二甲基甲酰胺DMF溶剂中,在N2下30-50℃反应8小时,反应结束后,反应物用***稀释,用硅澡土滤去固体,滤液倒入40ml水中分出有机层,水层再用***萃取,合并有机相,用水洗涤三次。***层用无水MgSO4干燥后,减压蒸去溶剂,初产物用快速柱色谱分离后,得固体4-三氟甲基-13-乙基雄甾-4-烯-3,17-二酮。得率为93%
IR(KBr pellet):3000,1750,1600,1346,1160,1120cm-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d:1.00(t,J=8.0Hz,CH3-),1.29(s,C19-H)ppm。
19F NMR(60MHz,CDCl3)d:-21.8(s)ppm。
MS m/z:368(M+,42.7),353(M+,11.5),324(17.2),299(M+-CF3,28.4),270(16.7),194(100)。
元素分析:C21H27O2F3 计算值:C:68.46,H:7.38。
实测值:C:68.14,H:7.20。
实施例9
取0.5mmol 4-碘-13-乙基-17β-羟基-17α-甲基雄甾-4-烯-3酮,1mmol Cu粉,2mmol ClCF2CO2C2H5,在30ml N,N-二甲基甲酰胺DMF溶剂中,在N2下50-60℃反应6小时,反应结束后,反应物用***稀释,用硅澡土滤去固体,滤液倒入50ml水中分出有机层,水层再用***萃取,合并有机相,用水洗涤三次。***层用无水MgSO4干燥后,减压蒸去溶剂,初产物用快速柱色谱分离后,得固体4-三氟甲基-13-乙基-17β-羟基-17α-甲基雄甾-4-烯-3酮.得率为83%
IR(KBr pellet):3300(br),1690,1600,1340,1120cm-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d:1.00(t,J=8.0Hz,CH3-),1.29(s,C19-H),1.40(s,C20-H)ppm。
19F NMR(60MHz,CDCl3)d:-20.6(s)ppm。
MS m/z:384(M+,1 7.6),369(M+-CH3,4.5),366(M+-H2O,19.2),297(43.5),194(100)。
元素分析:C22H31O2F3 计算值:C:68.73,H:8.13。
实测值:C:69.00,H:8.03。
实施例10
取0.3mmol 4-碘-N-异丙基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺,1mmol Cu粉,2mmol FO2SCF2CF2OCF2CO2CH3,在30ml N,N-二甲基甲酰胺DMF溶剂中,在N2下50-60℃反应6小时,反应结束后,反应物用***稀释,用硅澡土滤去固体,滤液倒入50ml水中分出有机层,水层再用***萃取,合并有机相,用水洗涤三次。***层用无水MgSO4干燥后,减压蒸去溶剂,初产物用快速柱色谱分离后,得固体4-三氟甲基-N-异丙基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺,得率为83%
IR(KBr pellet):3500(br,N-H),2900,1680,1594,1510,1455,1356,1260,1210cm-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d:0.75(s,C18-H),1.26(s,C19-H),1.36(d,J=6.0Hz,(CH3)2CH-),4.50(q,J=6.1Hz,(CH3)2CH-N),5.09(s,N-H)ppm。
19F NMR(60MHz,CDCl3)d:-20.9(s)ppm。
MS m/z:425(M+,42.6),410(M+-CH3,15.3),390(20.7),38(12.0),366(7.6),337(8.0),43(100)。
元素分析:C24H34O2NF3 计算值:C:67.74,H:8.05,N:3.29。
实测值:C:67.68,H:7.96,N:3.32。
实施例11
取0.6mmol 4-碘-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮,0.06mmol Cu粉,3mmol FO2SCF2CF2OCF2CO2CH3,在30ml乙酮或丙酮溶剂中,在N2下70-80℃反应7小时,反应结束后,反应物用***稀释,用硅澡土滤去固体,滤液倒入50ml水中分出有机层,水层再用***萃取,合并有机相,用水洗涤三次。***层用无水MgSO4干燥后,减压蒸去溶剂,初产物用快速柱色谱分离后,得固体4-三氟甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮,得率为78%
IR(KBr pellet):3300(br,-OH),2900,1680,1600,1110,1040cm-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d:0.86(s,C18-H),1.28(s,C19-H),4.62(t,J=8.5Hz,C17-H)ppm。
19F NMR(60MHz,CDCl3)d:-21.8(s)ppm。
MS m/z:356(M+,16.4),341(M+-CH3,23.2),338(M+-H2O,8.6),294(78.5),192(100)。
元素分析:C20H27O2F3 计算值:C:67.40,H:7.63。
实测值:C:67.62,H:7.80。
实施例12
取0.2mmol 4-溴-17β-羟基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮-17-乙酸酯,0.8mmol Cu粉,3mmol FO2SCF2CF2OCF2CO2K,在30ml N,N-二甲基甲酰胺DMF溶剂中,在N2下80℃反应4小时,反应结束后,反应物用***稀释,用硅澡土滤去固体,滤液倒入50ml水中分出有机层,水层再用***萃取,合并有机相,用水洗涤三次。***层用无水MgSO4干燥后,减压蒸去溶剂,初产物用快速柱色谱分离后,得固体4-三氟甲基-17β-羟基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮-17-乙酸酯,得率为70%
IR(KBr pellet):2950,1750,1680,1600,1340,1110cm-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d:0.85(s,C18-H),1.29(s,C19-H),1.40(s,C20-H),2.04(s,CH3CO-)ppm
19F NMR(60MHz,CDCl3)d:-21.8(s)ppm。
MS m/z:412(M+,13.4),397(M+-CH3,4.0),352(M+-HOAc,24.2),283(32.0),197(100)。
元素分析:C23H31O3F3 计算值:C:66.97,H:7.57。
实测值:C:66.60,H:7.46。
实施例13
取0.6mmol 4-溴雄甾-4-烯-3,11,17-三酮,3mmol CuI,3mmolFO2SCF2CF2OCF2CF2CO2CH3,在30mlN,N-二甲基甲酰胺DMF溶剂中,在N2下40℃反应4小时,反应结束后,反应物用***稀释,用硅澡土滤去固体,滤液倒入50ml水中分出有机层,水层再用***萃取,合并有机相,用水洗涤三次。***层用无水MgSO4干燥后,减压蒸去溶剂,初产物用快速柱色谱分离后,得固体4-三氟甲基雄甾-4-烯-3,11,17-三酮得率为82%
IR(KBr pellet):3000,1750,1600,1340,1160,1120cm-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d:0.96(s,C18-H),1.30(s,C19-H)ppm。
19F NMR(60MHz,CDCl3)d:-22.0(s)ppm。
MS m/z:368(M+,32.4),353(M+-CH3,11.4),324(23.6),366(M+-CF3,28.7),282(23.4),204(100)。
元素分析:C20H23O3F3 计算值:C:65.21,H:6.29。
实测值:C:65.36,H:5.90。
实施例14
反应条件同实施例13,得产物4-三氟甲基-17β-羟基-17α-甲基雌甾-3-酮。得率为75%。
IR(KBr pellet):3300(br),1680,1600,1320,1120cm-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3) d:0.90(s,C18-H),1.39(s,C20-H)ppm。
19F NMR(60MHz,CDCl3)d:-21.0(s)ppm。
MS m/z:356(M+,17.8),355(M+-1,26.3),338(M+-H2O,36.5),310(76.4),270(90),107(100)。
元素分析:C20H27O2F3 计算值:C:67.40,H:7.63。
实测值:C:67.02,H:7.70。
实施例15
反应条件同实施例12,得产物4-三氟甲基-17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮。得率为87%。
IR(KBr pellet):3300(br,-OH),2800,1686,1600,1106,1050cm-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d:0.85(s,C18-H),4.62(t,J=8.5Hz,C17-H)ppm。
19F NMR(60MHz,CDCl3)d:-21.0(s)ppm。
MS m/z:343(M++1,16.4),342(M+,5 4.6),324(M+-H2O,18.0),297(65.4),271(82.0),107(100)。
12
元素分析:C19H25O2F3 计算值:C:66.65,H:7.36。
实测值:C:66.90,H:7.30。
实施例16
反应条件同实施例2,得产物4-三氟甲基-16α,17α-环氧孕甾-4-烯-3-酮,得率为88%。
IR(KBr pellet):3000,2900,1760,1700,1600,1440,1116cm-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d:0.70(s,C19-H),1.26(s,C19-H),2.22(s,C21-H),4.90(d,J=4.0Hz,C16-H)ppm.,
19F NMR(60MHz,CDCl3)d:-20.8(s)ppm。
MS m/z:396(M+,26.3),381(M+-CH3,6.32),378(M+-H2O,28.9),327(M+-CF3,5.42),284(17.4),197(100)。
元素分析:C22H27O3F3 计算值:C:66.65,H:6.86。
实测值:C:66.98,H:6.66。
实施例17
反应条件同实施例3,得产物4-三氟甲基-17β-羟基-16α-甲基孕甾-4-烯-3-酮-17-乙酸酯。得率为85%。
IR(KBr pellet):2950,2800,1760,1700,1600,1460,1120cm-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d:0.70(s,C18-H),1.08(d,J=6.0Hz,C16-CH3),1.26(s,C19-H),2.13(s,CH3COO-),2.21(s,C21-H)ppm。
19F NMR(60MHz,CDCl3)d:-21.6(s)ppm。
MS m/z:454(M+,22.4),439(M+-CH3,5.6),394(M+-H2O,84.0),325(43.6),147(100)。
元素分析:C25H33O4F3 计算值:C:66.06,H:7.32。
实测值:C:66.31,H:7.40。
实施例18
取0.1mmol 4-三氟甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮,0.5mmol四氯苯醌,在20ml二氧六环溶剂中,加热回流2小时,过滤,滤液减压蒸除溶剂后,固体用CH2Cl2溶解后,分别用5%的NaHCO3溶液和水洗涤,有机相干燥后,减压蒸去溶剂,快速柱层析分离得产物4-三氟甲基雄甾-4,6-二烯-3,17-二酮,得率为85%。
IR(KBr pellet):2900,1750,1660,1600,1270,1160,1110cm-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d:0.92(s,C18-H),1.30(s,C19-H),6.31(Complex doublet,J=11Hz,C6-H),6.71(Complex doublet,J=11Hz,C7-H)ppm。
19F NMR(60MHz,CDCl3)d:-22.6(s)ppm。
MS m/z:352(M+,40.6),337(M+-CH3,10.0),308(26.6),283(M+-CF3,35.3),266(18.0),190(100)。
元素分析:C20H23O2F3 计算值:C:68.17,H:6.58。
实测值:C:68.07,H:6.46。
实施例19
取0.4mmol 4-三氟甲基雌甾-4-烯-3,17-二酮,1mmol四氯苯醌,在30ml二氧六环溶剂中,加热回流6小时,过滤,滤液减压蒸除溶剂后,固体用CH2Cl2溶解后,分别用5%的NaHCO3溶液和水洗涤,有机相干燥后,减压蒸去溶剂,快速柱层析分离得产物4-三氟甲基雌甾-4,6-二烯-3,17-二酮,得率为87%。
IR(KBr pellet):2850,1740,1680,1600,1100,1040cm-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d:0.94(s,C18-H),6.30(Complexdoublet,J=11Hz,C6-H),6.71(Complex doublet,J=11Hz,C7-H)ppm。
19F NMR(60MHz,CDCl3)d:-23.0(s)ppm。
MS m/z:339(M++1,28.7),338(M+,86.5),320(17.6),269(100)。
元素分析:C19H23O2F3 计算值:C:67.49,H:6.86。
实测值:C:67.30,H:7.02。
实施例20
取1mmol 4-三氟甲基-N-(1,1-二甲基乙基)雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺,0.8mmol四氯苯醌,在30ml苯溶剂中,加热回流15小时,过滤,滤液减压蒸除溶剂后,固体用CH2Cl2溶解后,分别用5%的NaHCO3溶液和水洗涤,有机相干燥后,减压蒸去溶剂,快速柱层析分离得产物4-三氟甲基-N-(1,1-二甲基乙基)雄甾-4,6-二烯-3-酮-17β-甲酰胺,得率为75%。
IR(KBr pelle1):3450(br,N-H),2900,1680,1580,1260,1180,1120cm-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d:0.74(s,C18-H),1.30(s,C19-H),1.35(s,t-Bu),6.31(Complex doublet,J=11Hz,C6-H),6.71(Complex doublet,J=11Hz,C7-H)ppm。
19F NMR(60MHz,CDCl3)d:-23.5(s)ppm。
MS m/z:437(M+,52.0),422(M+-CH3,23.5),402(27.0),384(10.5),346(23.8),57(100)。
元素分析:C25H34O2NF3 计算值:C:68.63,H:7.83,N:3.20。
实测值:C:68.70,H:7.90,N:3.35。
实施例21
取0.5mmol 4-三氟甲基-13-乙基雄甾-4-烯-3,17-二酮,2mmol四氯苯醌,在30ml苯溶剂中,加热回流10小时,过滤,滤液减压蒸除溶剂后,固体用CH2Cl2溶解后,分别用5%的NaHCO3溶液和水洗涤,有机相干燥后,减压蒸去溶剂,快速柱层析分离得产物4-三氟甲基-13-乙基雄甾-4,6-二烯-3,17-二酮,得率为90%。
IR(KBr pellet):3000,1750,1580,1340,1160,1110cm-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d:1.00(t,J=8.0Hz,CH3CH2-),1.28(s,C19-H),6.30(Complex doublet,J=11Hz,C6-H),6.71(Complex doublet,J=11Hz,C7-H)ppm。
19F NMR(60MHz,CDCl3)d:-24.0(s)ppm。
MS m/z:366(M+,28.2),351(M+-CH3,7.4),337(M+-Et,4.4),297(M+-CF3,32.5),194(100)。
元素分析:C21H25O2F3 计算值:C:68.83,H:6.88。
实测值:C:69.10,H:7.02。
实施例22
取0.4mmol 4-三氟甲基-N-异丙基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺,1.2mmol四氯苯醌,在30ml二氧六环溶剂中,加热回流12小时,过滤,滤液减压蒸除溶剂后,固体用CH2Cl2溶解后,分别用5%的NaHCO3溶液和水洗涤,有机相干燥后,减压蒸去溶剂,快速柱层析分离得产物4-三氟甲基-N-异丙基雄甾-4,6-二烯-3-酮-17β-甲酰胺,得率为85%。
IR(KBr pellet):3500(br),2900,1690,1600,1340,1160cm-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d:0.75(s,C18-H),1.28(s,C19-H)1.35(d,J=6.0Hz,(CH3)2CH-),4.50(q,J=6.0Hz,(CH3)2CH-N),5.10(s,N-H),6.30(dm,J=11Hz,C6-H),6.71(dm,J=11Hz,C7-H)ppm。
19F NMR(60MHz,CDCl3)d:-24.8(s)ppm。
MS m/z:423(M+,62.3),408(M+-CH3,14.2),388(2.10),365(18.0),337(21.5),43(100)。
元素分析:C24H32O2NF3 计算值:C:28.06,H:7.16,N:3.31。
实测值:C:27.98,H:7.40,N:3.11。
实施例23
取0.1mmol 4-三氟甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮,0.5mmol二氯二腈基苯醌,在20ml叔丁醇溶剂中,加热回流2小时,过滤,滤液减压蒸除溶剂后,固体用EtOAc溶解后,分别用5%的NaHCO3溶液和水洗涤,有机相干燥后,减压蒸去溶剂,快速柱层析分离得产物4-三氟甲基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮,得率为82%。
IR(KBr pellet):3000,1750,1600,1596,1340,1110cm-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d:0.92(s,C18-H),1.48(s,C19-H),6.40(d,J=10Hz,C2-H),7.54(d,J=10Hz,C1-H)ppm。
19F NMR(60MHz,CDCl3)d:-25.0(s)ppm。
MS m/z:352(M+,72.5),337(M+-CH3,8.5),307(18.0),283(M+-CF3,32.6),190(100)。
元素分析:C20H23O2F3 计算值:C:68.17,H:6.58。
实测值:C:68.39,H:6.34。
实施例24
取0.4mmol 4-三氟甲基雌甾-4-烯-3,17-二酮,1mmol二氯二腈基苯醌,在30ml叔丁醇溶剂中,加热回流4小时,过滤,滤液减压蒸除溶剂后,固体用EtOAc溶解后,分别用5%的NaHCO3溶液和水洗涤,有机相干燥后,减压蒸去溶剂,快速柱层析分离得产物4-三氟甲基雌甾-1,4-二烯-3,17-二酮,得率为77%。
IR(KBr pellet):2810,1740,1660,1600,1100,1020cm-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d:0.93(s,C18-H),6.38(d,J=10Hz,C2-H),7.48(dd,J=10,5.2Hz,C1-H)ppm。
19F NMR(60MHz,CDCl3)d:-24.2(s)ppm。
MS m/z:339(M++1,32.0),338(M+,86.4),320(23.4),269(92.0)107(100)。
元素分析:C19H21O2F3 计算值:C:67.44,H:6.26。
实测值:C:67.40,H:6.28。
实施例25
取0.5mmol 4-三氟甲基-N-(1,1-二甲基乙基)雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺,0.4mmol二氯二腈基苯醌,在30ml叔丁醇溶剂中,加热回流8小时,过滤,滤液减压蒸除溶剂后,固体用EtOAc溶解后,分别用5%的NaHCO3溶液和水洗涤,有机相干燥后,减压蒸去溶剂,快速柱层析分离得产物4-三氟甲基-N-(1,1-二甲基乙基)雄甾-1,4-二烯-3-酮-17β-甲酰胺,得率为71%。
IR(KBr pellet):3500(br,N-H),2900,1680(br),1590,1500,1440,1230,1120cm-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d:0.74(s,C18-H),1.35(s,t-Bu)1.90(s,C19-H),6.66(dd,J=4.0,2.0Hz,C2-H),7.70(d,J=10Hz,C1-H)ppm。
19F NMR(60MHz,CDCl3)d:-24.6(s)ppm。
MS m/z:437(M+,42.7),422(M+-CH3,16.6),402(24.6),382(10.5),246(22.0),57(100)。
元素分析:C25H34O2NF3 计算值:C:68.63,H:7.83,N:3.20。
实测值:C:68.40,H:7.51,N:3.10。
实施例26
取1mmol 4-三氟甲基-13-乙基雄甾-4-烯-3,17-二酮,4mmol二氯二腈基苯醌,在30ml叔丁醇溶剂中,加热回流3小时,过滤,滤液减压蒸除溶剂后,固体用EtOAc溶解后,分别用5%的NaHCO3溶液和水洗涤,有机相干燥后,减压蒸去溶剂,快速柱层析分离得产物4-三氟甲基-13-乙基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮,得率为73%。
IR(KBr pellet):3000,1750,1680,1600,1340,1120cm-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d:1.00(t,J=8.0Hz,CH3CH2-),1.50(s,C19-H),6.30(d,J=10Hz,C2-H),7.46(d,J=10Hz,C1-H)ppm。
19F NMR(60MHz,CDCl3)d:-25.0(s)ppm。
MS m/z:366(M+,32.3),351(M+-CH3,8.6),337(M+-Et,6.8),297(M+-CF3,26.7),194(100)。
元素分析:C21H25O2F3 计算值:C:68.83,H:6.88。
实测值:C:68.70,H:6.90。
实施例27
取0.4mmol 4-三氟甲基-N-异丙基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺,1.2mmol二氯二腈基苯醌,在30ml叔丁醇溶剂中,加热回流6小时,过滤,滤液减压蒸除溶剂后,固体用EtOAc溶解后,分别用5%的NaHCO3溶液和水洗涤,有机相干燥后,减压蒸去溶剂,快速柱层析分离得产物4-三氟甲基-N-异丙基雄甾-1,4-二烯-3-酮-17β-甲酰胺,得率为81%。
IR(KBr pellet):3500(br),2900,1690,1600,1340,1120cm-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d:0.75(s,C18-H),1.50(s,C19-H)1.36(d,J=6.0Hz,(CH3)2CH-),4.50(q,J=6.0Hz,(CH3)2CH-N),5.09(s,N-H),6.45(d,J=10Hz,C2-H),7.46(d,J=10Hz,C1-H)ppm。
19F NMR(60MHz,CDCl3)d:-25.2(s)ppm。
MS m/z:423(M+,58.6),408(M+-CH3,23.2),388(22.80),368(80.0),339(23.6),43(100)。
元素分析:C24H32O2NF3 计算值:C:28.06,H:7.16,N:3.31。
实测值:C:28.43,H:7.46,N:3.10。
Claims (8)
2、一种如权利要求1所述的4-三氟甲基-3-酮-甾体化合物,其特征在于是4-三氟甲基-3-酮-4-烯、4-三氟甲基-3-酮-1,4-二烯或4-三氟甲基-3-酮-4,6-二烯的雌甾、雄甾、孕甾或螺甾化合物。
3、一种如权利要求1所述的4-三氟甲基-3-酮-甾体化合物的制备方法,其特征在于是分别以下述方法的步骤进行:
的4-溴或碘-3-酮-4-烯-甾体化合物原料,其中R1=H、CH3,R2=H或O,R3=H、CH3或C2H5,R4=OH、CH3CO、CH3COO、CONR7R8或C1-10的烷基,R5=H、CH3或CH3COO,R4和R5=O、OCH2CH2O或R6=H或CH3,R5和R6=O,R7或R8=H、C1-10的烷基或环烷基,R7和R8=(CH2)n,n=1-6,
在溶剂和催化剂存在下,与三氟甲基化试剂反应制得4-三氟甲基-3-酮-4-烯-甾体化合物,4-溴或碘-3-酮-4-烯-甾体化合物、催化剂和三氟甲基化试剂的克分子比为1∶0.1-5∶0.5-5,反应时间为1-10小时,反应温度为30-120℃;
(2)、4-三氟甲基-3-酮-4-烯-甾体化合物与二氯二腈基苯醌在叔丁醇溶剂中加热反应2-8小时得到4-三氟甲基-3-酮-1、4-二烯甾体化合物,其中4-三氟甲基-3-酮-4-烯-甾体化合物与二氯二腈基苯醌的克分子比为1∶0.8-5,
4、一种如权利要求3所述的4-三氟甲基-3-酮-甾体化合物的制备方法,其特征在于(1)的反应中所用的溶剂是***、石油醚、苯、四氯化碳、乙酮、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺。
5、一种如权利要求3或4所述的4-三氟甲基-3-酮-甾体化合物的制备方法,其特征在于(1)的反应中所用的溶剂是六甲基磷酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺。
6、一种如权利要求3所述的4-三氟甲基-3-酮-甾体化合物的制备方法,其特征在于(1)的反应中所用的甲基化试剂是X(CF2CF2O)m(CF2)kCO2Y,其中X=Cl、Br、I或FO2S,Y=H、CH3、C2H5或K,m=0或1,k=1或2。
7、一种如权利要求3所述的4-三氟甲基-3-酮-甾体化合物的制备方法,其特征在于(1)的反应中所用的催化剂是Cu粉或CuI。
8、一种如权利要求3所述的4-三氟甲基-3-酮-甾体化合物的制备方法,其特征在于反应温度为40-80℃。
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