CN1285567C - 对乙酰氨基酚的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种对乙酰氨基酚的合成工艺，特别涉及以硝基苯为原料，在酸介质中经催化加氢再酰化制备对乙酰氨基酚(简称APAP)的工艺方法。对乙酰氨基酚的合成方法很多，对乙酰氨基酚的生产根据PAP和APAP的制备是否独立进行而分为一步法和两步法，但都工艺复杂、收率低，能耗大，成本高。本发明的技术解决方案如下：以硝基苯为原料，以负载型的金属铂为催化剂，硝基苯在三氟化硼***水溶液中中经加氢、重排反应合成对氨基酚，再用乙酐酰化制备APAP。和现有技术相比，对PAP的选择性更高，而且在后续的酰化过程中，不使用大量的氨水，在酸性环境下就可以进行酰化反应，该方法简化了生产工艺，减少了三废的产生。
Description
技术领域
本发明涉及一种对乙酰氨基酚的合成工艺，特别涉及以硝基苯为原料，在酸介质中经催化加氢再酰化制备对乙酰氨基酚(简称APAP)的工艺方法。
背景技术
对乙酰氨基酚(简称APAP)是一种解热镇痛类药物，已成为全世界应用最广泛的药物之一，是国际市场上头号解热镇痛药，同时也是我国原料中产量最大的品种之一。近年来，其国内外市场持续看好，产销两旺。除此之外，APAP还可用于制造偶氮染料、照相感光药品等。
对乙酰氨基酚的合成方法很多，一般由对氨基酚(简称PAP)与醋酸或酸酐经酰化制得。对乙酰氨基酚的生产根据PAP和APAP的制备是否独立进行而分为一步法和两步法。两步法是指PAP和APAP的制备分别独立进行，但由于PAP在生产、运输和贮存过程中较易氧化变色，因此对于外购PAP生产APAP的厂家在使用前必须进行精制后，才能用于合成符合药典标准的APAP原药，这导致工艺过程复杂、总收率降低，能耗大，生产成本高而且三废量大，经济效益欠佳。而一步法合成APAP，即将PAP的合成及随后的酰化制备APAP两步反应安排在同一个工艺过程中，则新生成的PAP随即酰化为APAP，避免了运输、贮存过程中的氧化问题，简化了工艺过程。
一步法制备APAP可以使用对硝基酚、对硝基酚钠、对硝基氯化苯为起始原料，但多数文献集中在以对硝基酚为起始原料一步合成APAP，CN1434026A以对硝基酚为原料，在介质醋酸/醋酸水溶液中，将对硝基酚催化加氢还原为PAP，还原产物滤取催化剂后，在100～150℃下先利用介质中的醋酸酰化，对氨基酚转化率在30～80％，然后在50～100℃加入过量的乙酐，使PAP完全酰化，经分离、精制后，APAP总收率在85％以上，但该方法的缺点是原料对硝基酚成本相对较高，经济上不合算。
硝基苯是大宗化工原料，和对硝基酚、对硝基酚钠、对硝基氯化苯相比，成本相对较低，因此以硝基苯为原料催化加氢合成PAP是目前国内外开发的热门，该工艺多以稀硫酸作为反应介质，以贵金属Pt或Pd为催化剂来制备PAP，而以硝基苯为原料一步合成APAP在国内尚无工业化报道，US5155269以硝基苯为原料，在10％的稀硫酸中以Pt/C为催化剂进行催化加氢。用浓氨水调节反应液的PH至4.5～5.0，用甲苯萃取其中的苯胺等杂质，用活性炭脱色后调节PH至6.6～7.0，再用甲苯进行二次萃取以除去其中的苯胺，得到纯净的PAP悬浮液，用少量的氨水调节PH至7.0～7.2，使PAP完全析出，再加入乙酐进行酰化得到APAP。但该方法要使用大量的氨水，副产大量的硫酸胺和醋酸胺，给三废治理增加了难度，另外在酰化之前对反应液进行两次萃取，导致工艺过程复杂。
发明内容
本发明主要解决现有技术中存在的副产硫胺、醋酸胺、生产成本高及工艺过程复杂等问题，从而提供一种在三氟化硼***水溶液中合成对氨基酚方法，和现有技术相比，在三氟化硼***水溶液中催化加氢合成PAP和以硫酸为介质相比，对PAP的选择性更高，而且在后续的酰化过程中，不使用大量的氨水，在酸性环境下就可以进行酰化反应，因此该方法简化了生产APAP的工艺。
本发明的技术解决方案如下：以负载型的金属铂为催化剂，硝基苯在三氟化硼***水溶液中中经加氢、重排反应合成对氨基酚，再用乙酐酰化制备APAP，其工艺步骤如下：
(1)以三氟化硼***水溶液为介质，将硝基苯与催化剂、表面活性剂放入带有冷凝器、温度计、进气管的四口瓶中；
(2)加热到温度为40～100℃时，通入N28～10分钟后，通H2反应3～8小时，使硝基苯转化为对氨基酚；
(3)反应结束后，趁热将反应液过滤，滤出催化剂，用热甲苯萃取出未反应的硝基苯和苯胺；
(4)将萃取后的反应液加入到带有冷凝器、温度计、恒压滴液漏斗的四口瓶中，为防止PAP在反应过程中被氧化，向反应液中加入一定量的亚硫酸氢钠，再加入一定量的缚酸剂，向恒压滴液漏斗内加入一定量的乙酐，加热至20～100℃时，连续滴加乙酐，反应2～10小时；
(5)反应结束后，将反应液减压蒸馏进行浓缩，再冷却结晶。
本发明和现有技术相比具有如下效果：
(1)本发明以硝基苯为原料合成APAP，降低了原料的成本；
(2)本发明以三氟化硼***水溶液为加氢介质，和以硫酸介质相比，对PAP的选择性更高；
(3)本发明可以在酸性的环境下进行酰化，避免了使用大量的氨水，减少了三废的产生。
(4)本发明在将反应液进行减压蒸馏时，可以回收部分酸液，并且可在加氢工艺中进行套用，这也减少了三废的产生。
附图说明
无图
具体实施方式
这种对乙酰氨基酚的合成工艺，包括如下步骤：
(1)以三氟化硼***水溶液为介质，将硝基苯与催化剂、表面活性剂放入带有冷凝器、温度计、进气管的四口瓶中；
(2)加热到温度为40～100℃时，通入N2约10分钟后，通H2反应3～8小时，使硝基苯转化为对氨基酚；
(3)反应结束后，趁热将反应液过滤，滤出催化剂，用热甲苯萃取出未反应的硝基苯和苯胺；
(4)将萃取后的反应液加入到带有冷凝器、温度计、恒压滴液漏斗的四口瓶中，为防止PAP在反应过程中被氧化，向反应液中加入一定量的亚硫酸氢钠，再加入一定量的缚酸剂，向恒压滴液漏斗内加入一定量的乙酐，加热至20～100℃时，连续滴加乙酐，反应2～10小时；
(5)反应结束后，将反应液减压蒸馏进行浓缩，再冷却结晶。
步骤(1)所使用的水与三氟化硼***的体积比为20∶1～5∶1，较好的体积比为15∶1～10∶1。
步骤(1)所使用的硝基苯与催化剂的质量比为40∶1～10∶1，较好的质量比为30∶1～20∶1。
步骤(1)所使用的催化剂是负载型的金属铂为催化剂，载体为三氧化二铝、活性炭、氧化硅、硅铝复合氧化物中的一种；金属铂的负载量为0.5％～10％，较好的负载量为2％～5％。
步骤(1)所使用的三氟化硼***与硝基苯的体积比为5∶1～1∶1。
步骤(1)所使用的表面活性剂为十二烷基三甲基溴化胺、十六烷基三甲基溴化胺、十二烷基三甲基氯化胺、十二烷基二甲基硫酸盐、十二烷基苯磺酸钠中的一种，与硝基苯的质量比为1∶150～1∶50。
步骤(4)所使用的缚酸剂为乙二胺、三乙胺、三乙醇胺、三丙胺、二甲胺、吡啶中的一种，与三氟化硼***的体积比为1∶5～1∶10。
步骤(4)所使用乙酐与硝基苯的摩尔比为1∶1～4∶1，较好的比例为1.5∶1～3∶1。
步骤(4)所用亚硫酸氢钠与硝基苯的质量比为0.05∶1～0.3∶1。
步骤(2)较好的反应温度为60～90℃，较好的反应时间为5～7小时。
步骤(4)较好的反应温度为70～100℃，较好的反应时间为5～8小时。
下面用具体实例进一步说明本发明：
实例1
(1)将5ml硝基苯，10ml三氟化硼***，100ml水，0.15gPt/C催化剂(Pt负载量2％)，，0.01g四丁基溴化胺投入四口瓶中；
(2)加热至50℃，通N2约10分钟后，通入H2，反应7小时；
(3)反应结束后，趁热将反应液过滤，滤出催化剂，滤液用热甲苯萃取出未反应的硝基苯和苯胺，将萃取后的滤液加入到四口瓶中，加入0.05g亚硫酸氢钠，2ml乙二胺，向恒压滴液漏斗中加入5ml乙酐，待反应液的温度升至50℃后，滴加乙酐，反应7h；
(4)将反应液进行减压蒸馏，再冷却结晶，得粗品；
(5)将粗品用液相色谱进行分析，纯度在90％以上，APAP的收率为55％。
实例2
(1)将5ml硝基苯，20ml三氟化硼***，100ml水，0.15gPt/C催化剂(Pt负载量2％)，，0.01g四丁基溴化胺投入四口瓶中；
(2)加热至50℃，通N2约10分钟后，通入H2，反应7小时；
(3)反应结束后，趁热将反应液过滤，滤出催化剂，滤液用热甲苯萃取出未反应的硝基苯和苯胺，将萃取后的滤液加入到四口瓶中，加入0.05g亚硫酸氢钠，2ml乙二胺，向恒压滴液漏斗中加入5ml乙酐，待反应液的温度升至50℃后，滴加乙酐，反应7h；
(4)将反应液进行减压蒸馏，再冷却结晶，得粗品；
(5)将粗品用液相色谱进行分析，纯度在90％以上，APAP的收率为45％。
实例3
(1)将5ml硝基苯，10ml三氟化硼***，100ml水，0.15gPt/C催化剂(Pt负载量2％)，，0.01g四丁基溴化胺投入四口瓶中；
(2)加热至90℃，通N2约10分钟后，通入H2，反应4小时；
(3)反应结束后，趁热将反应液过滤，滤出催化剂，滤液用热甲苯萃取出未反应的硝基苯和苯胺，将萃取后的滤液加入到四口瓶中，加入0.05g亚硫酸氢钠，2ml乙二胺，向恒压滴液漏斗中加入5ml乙酐，待反应液的温度升至90℃后，滴加乙酐，反应3h；
(4)将反应液进行减压蒸馏，再冷却结晶，得粗品；
(5)将粗品用液相色谱进行分析，纯度在90％以上，APAP的收率为65％。
实例4
(1)将5ml硝基苯，10ml三氟化硼***，100ml水，0.3gPt/C催化剂(Pt负载量2％)，，0.01g四丁基溴化胺投入四口瓶中；
(2)加热至90℃，通N2约10分钟后，通入H2，反应5小时；
(3)反应结束后，趁热将反应液过滤，滤出催化剂，滤液用热甲苯萃取出未反应的硝基苯和苯胺，将萃取后的滤液加入到四口瓶中，加入0.05g亚硫酸氢钠，3ml乙二胺，向恒压滴液漏斗中加入5ml乙酐，待反应液的温度升至90℃后，滴加乙酐，反应3h；
(4)将反应液进行减压蒸馏，再冷却结晶，得粗品；
(5)将粗品用液相色谱进行分析，纯度在95％以上，APAP的收率为50％。
实例5
(1)将5ml硝基苯，10ml三氟化硼***，100ml水，0.15gPt/C催化剂(Pt负载量2％)，，0.01g四丁基溴化胺投入四口瓶中；
(2)加热至90℃，通N2约10分钟后，通入H2，反应5小时；
(3)反应结束后，趁热将反应液过滤，滤出催化剂，滤液用热甲苯萃取出未反应的硝基苯和苯胺，将萃取后的滤液加入到四口瓶中，加入0.05g亚硫酸氢钠，3ml乙二胺，向恒压滴液漏斗中加入7ml乙酐，待反应液的温度升至90℃后，滴加乙酐，反应3h；
(4)将反应液进行减压蒸馏，再冷却结晶，得粗品；
(5)将粗品用液相色谱进行分析，纯度在90％以上，APAP的收率为55％。
Claims (6)
1.一种对乙酰氨基酚的合成工艺，其特征在于该工艺包括如下步骤：
(1)以三氟化硼***水溶液为介质，将硝基苯与催化剂、表面活性剂放入带有冷凝器、温度计、进气管的四口瓶中；
(2)加热到温度为40～100℃时，通入N2 8～10分钟后，通H2反应3～8小时，使硝基苯转化为对氨基酚；
(3)反应结束后，趁热将反应液过滤，滤出催化剂，用热甲苯萃取出未反应的硝基苯和苯胺；
(4)将萃取后的反应液加入到带有冷凝器、温度计、恒压滴液漏斗的四口瓶中，加入亚硫酸氢钠、缚酸剂、向恒压滴液漏斗内加入乙酐，加热至20～100℃时，连续滴加乙酐，反应2～10小时；
(5)反应结束后，将反应液减压蒸馏进行浓缩，再冷却结晶。
上述所说的催化剂是负载型的金属铂为催化剂，载体为三氧化二铝、活性炭、氧化硅、硅铝复合氧化物中的一种；金属铂的负载量为0.5％～10％；表面活性剂为十二烷基三甲基溴化胺、十六烷基三甲基溴化胺、十二烷基三甲基氯化胺、十二烷基二甲基硫酸盐、十二烷基苯磺酸钠中的一种，与硝基苯的质量之比为1∶150～1∶50；缚酸剂为乙二胺、三乙胺、三乙醇胺、三丙胺、二甲胺、吡啶中的一种，与三氟化硼***的体积比为1∶5～1∶10。
2.按照权利要求1所说的对乙酰氨基酚的合成工艺，其特征在于：步骤(1)所使用的水与三氟化硼***的体积比为20∶1～5∶1。
3.按照权利要求1所说的对乙酰氨基酚的合成工艺，其特征在于：步骤(1)所使用的硝基苯与催化剂的质量之比为40∶1～10∶1。
4.按照权利要求1所说的对乙酰氨基酚的合成工艺，其特征在于：步骤(1)所使用的三氟化硼***与硝基苯的体积比为5∶1～1∶1。
5.按照权利要求1所说的对乙酰氨基酚的合成工艺，其特征在于：步骤(4)所使用的亚硫酸氢钠与硝基苯的质量比为0.05∶1～0.3∶1。
6.按照权利要求1所说的对乙酰氨基酚的合成工艺，其特征在于：步骤(4)所使用的乙酐与硝基苯的摩尔比为1∶1～4∶1。
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