ES2594433T3 - Composición farmacéutica que contiene derivado de amida - Google Patents

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Takuya Fukatsu
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Abstract

Dispersión sólida que contiene: un derivado de amida que se selecciona del grupo que consiste en: 1,1-dióxido de N-(4-metilfenil)-N-(2-{(4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4- carboxamida; 1,1-dióxido de N-(4-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4- carboxamida; 1,1-dióxido de N-(2,6-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran- 4-carboxamida; 1,1-dióxido de N-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2Htiopiran- 4-carboxamida; y 1,1-dióxido de N-(4-cloro-3-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H20 tiopiran-4-carboxamida, y un polímero soluble en agua que es un polímero o dos polímeros seleccionados del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa y copolividona, en la que la dispersión sólida se puede preparar mediante un procedimiento que comprende las etapas de: disolver y/o suspender el derivado de amida y el polímero soluble en agua en un disolvente farmacéuticamente aceptable, y eliminar el disolvente mediante secado por pulverización para preparar la dispersión sólida.

Description

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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica que contiene derivado de amida Campo tecnico
La presente invencion se refiere a una dispersion solida que contiene un derivado de amida util en la prevencion y el tratamiento de enfermedades en las que estan involucrados herpesvirus y un polfmero soluble en agua, y una composicion farmaceutica que contiene la dispersion solida.
Antecedentes de la tecnica
El documento WO 2005/014559 da a conocer derivados de amida novedosos utiles en la prevencion y el tratamiento de enfermedades en las que estan involucrados herpesvirus. En particular, se considera que el compuesto descrito en el ejemplo 27 (denominado en lo sucesivo compuesto A en el presente documento) y el compuesto descrito en el ejemplo 2 (denominado en lo sucesivo compuesto B en el presente documento) son utiles. Se espera que generalmente la dosis diaria sea aproximadamente de 0,001 a 50 mg/kg, preferiblemente de 0,01 a 30 mg/kg, mas preferiblemente de 0,05 a 10 mg/kg, para administracion oral, y que la dosis diaria se administre una vez o se divida en varias dosis al dfa. La dosis se determina apropiadamente dependiendo de cada caso, segun los smtomas, la edad, el sexo, y similares.
Dado que estos derivados de amida por sf mismos, incluyendo los compuestos A y B, son poco solubles, es necesario mejorar la solubilidad y la absorcion. Ademas, se espera que la dosis sea aproximadamente de 0,001 a 50 mg/kg, y por tanto, para dosis grandes, es necesario reducir el tamano de la formulacion. Ademas, se necesita una dispersion solida que tenga propiedades adecuadas para la formulacion, por ejemplo, un volumen espedfico, moldeabilidad por compresion, o similares, y que tenga una excelente estabilidad.
De los resultados de pruebas de toxicidad, la especificacion de sustancias analogas contenidas en una especialidad farmaceutica es de, por ejemplo, el 2 % en peso o menos, y el 0,6 % en peso o menos en otra realizacion, con respecto a la cantidad del principio activo. La notificacion de division de licencia y evaluacion n.° 0624001 “Revision de la directriz sobre las impurezas en los medicamentos con nuevos principios activos” de la oficina de seguridad farmaceutica y alimentaria, publicada por el Ministerio de Sanidad, Trabajo y Bienestar de Japon en junio de 2003 incluye una descripcion sobre la especificacion de especialidades farmaceuticas, concretamente el concepto de productos de degradacion (impurezas) en especialidades farmaceuticas como se observa en pruebas de estabilidad. Segun la descripcion, cuando la cantidad del principio activo a administrar al dfa es de 10 mg o mas a menos de 2 g, el umbral de un producto de degradacion que requiere cualificacion de seguridad en una especialidad farmaceutica es uno mas bajo del 0,2 % como porcentaje del producto de degradacion contenido en un principio activo o bien de 2 mg como consumo diario total del producto de degradacion. Por tanto, cuando la especialidad farmaceutica contiene, por ejemplo, 200 mg del principio activo, la especificacion de un producto de degradacion, que generalmente se puede determinar sin ninguna cualificacion de seguridad del producto de degradacion, es de preferiblemente el 0,2 % o menos como porcentaje del producto de degradacion contenido en un principio activo. La especialidad farmaceutica se introducira en el mercado basandose en los resultados de ensayos clmicos.
Formulaciones que contienen el compuesto A (1,1 -dioxido de N-(2,6-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3- il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida), son comprimidos de 50 mg, comprimidos de 100 mg y comprimidos de 200 mg. Para asegurar la estabilidad de estas formulaciones, la relacion del producto de degradacion principal (denominado en lo sucesivo F1 en el presente documento) del compuesto A (1,1 -dioxido de N- (2,6-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida) con
respecto al total del compuesto A (1,1 -dioxido de N-(2,6-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2- oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida) y productos de degradacion del mismo debena ser de, por ejemplo, el 2 % en peso o menos, el 0,6 % en peso o menos en otra realizacion, el 2 % en peso o menos en aun otra realizacion.
Como metodo para solubilizar un farmaco poco soluble, el documento WO 96/19239 da a conocer una composicion solida que contiene un farmaco muy diffcilmente soluble en agua en la forma de una sustancia amorfa, una base de polfmero y un tensioactivo no ionico, para resolver problemas como se observa en dispersion solida convencional, es decir, para mejorar la tasa de disolucion reducida de una dispersion solida, o una solubilidad reducida causada por precipitacion del farmaco tras un determinado periodo de tiempo.
Sin embargo, la literatura de patente 2 no se refiere al compuesto de la formula (I), y son necesarias mejoras adicionales para preparar una composicion farmaceutica.
Divulgacion de la invencion
Problemas que debe resolver la invencion
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La presente invencion proporciona una dispersion solida que tiene las propiedades descritas anteriormente, y una composicion farmaceutica que contiene la dispersion solida.
Sales, un clatrato, una dispersion solida, y similares son conocidos como metodos de mejora de la solubilidad de un farmaco poco soluble en agua. Sin embargo, con respecto al compuesto A por sf mismo, se espera que una sal del compuesto A se desale, incluso si la solubilidad se mejora, y que la capacidad de inclusion de ciclodextrina, que se usa frecuentemente como huesped de clatratos, sea baja. Ademas, se encontro que el compuesto A tema una estabilidad qmmica baja frente al calor en un procedimiento de fabricacion de una dispersion solida usando una prensa extrusora de doble husillo como uno de los metodos de fusion.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores prestaron atencion a y examinaron las propiedades del compuesto A frente al calor y encontraron que el punto de fusion del compuesto A era proximo al punto de descomposicion del mismo. Centrandose en las propiedades del compuesto A, los presentes inventores han llevado a cabo estudios inventivos para mejorar la solubilidad del compuesto A y para proporcionar una composicion farmaceutica estable, y como resultado, completaron la presente invencion.
La presente invencion se refiere a
una dispersion solida que contiene:
un derivado de amida que se selecciona del grupo que consiste en:
1.1 -dioxido de N-(4-metilfenil)-N-(2-{(4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida;
1.1 -dioxido de N-(4-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4- carboxamida;
1.1 -dioxido de N-(2,6-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4- carboxamida;
1.1 -dioxido de N-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4- carboxamida; y
1.1 -dioxido de N-(4-cloro-3-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4- carboxamida, y
un polfmero soluble en agua que es un polfmero o dos polfmeros seleccionados del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa y copolividona,
en la que la dispersion solida se puede preparar mediante un procedimiento que comprende las etapas de:
disolver y/o suspender el derivado de amida y el polfmero soluble en agua en un disolvente farmaceuticamente aceptable, y
eliminar el disolvente mediante secado por pulverizacion para preparar la dispersion solida.
En una realizacion preferida, el derivado de amida es 1,1 -dioxido de N-(2,6-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3- il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida.
Ademas, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que contiene esta dispersion solida y a un procedimiento para preparar la misma.
Efectos de la invencion
La presente invencion se caracteriza por que (1) dado que el compuesto A es poco soluble en agua, la solubilidad y la absorcion oral pueden mejorarse mezclando el compuesto A con un polfmero soluble en agua como portador para formar una dispersion solida (denominado en lo sucesivo SDF en el presente documento), (2) dado que, debido a la dosis grande del compuesto A, las propiedades de SDF afectan considerablemente a las propiedades de la formulacion, se puede proporcionar una SDF que tenga una cantidad reducida del portador y que tenga propiedades tales como una dureza adecuada que puede proporcionar una buena moldeabilidad por compresion a la formulacion, (3) aunque el compuesto A se descompone facilmente por calor, se puede estabilizar el compuesto A.
Breve descripcion de los dibujos
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[Fig. 2] La figura 2 es un espectro de difraccion de rayos X de la dispersion solida preparada en el ejemplo 1, obtenido midiendola inmediatamente tras su preparacion.
[Fig. 3] La figura 3 es un espectro de difraccion de rayos X de la dispersion solida preparada en el ejemplo 44, obtenido midiendola inmediatamente tras su preparacion.
[Fig. 4] La figura 4 es un espectro de difraccion de rayos X de la dispersion solida preparada en el ejemplo 53, obtenido midiendola inmediatamente tras su preparacion.
[Fig. 5] La figura 5 es un espectro de difraccion de rayos X de la dispersion solida preparada en el ejemplo 54, obtenido midiendola inmediatamente tras su preparacion.
[Fig. 6] La figura 6 es un espectro de difraccion de rayos X de la dispersion solida que se preparo en el ejemplo 44 y se almaceno a 70 °C durante 9 dfas en el ejemplo experimental 1.
Mejor modo de llevar a cabo la invencion
Las realizaciones de la presente invencion se explicaran en detalle a continuacion en el presente documento.
El termino “para mejorar la solubilidad” tal como se usa en el presente documento significa que se aumenta la solubilidad del compuesto A en agua, un tampon, o similares. Mas particularmente, por ejemplo, cuando una dispersion solida, o una composicion farmaceutica que contiene una dispersion solida se evalua mediante una prueba de disolucion, se define como, por ejemplo, que la solubilidad del compuesto A en la forma de una dispersion solida (o el compuesto A contenido en una dispersion solida del compuesto A) es de 2 o mas veces superior que la del compuesto A por sf mismo, de 5 o mas veces superior que la del compuesto A por sf mismo en otra realizacion, y de 10 o mas veces superior que la del compuesto A por sf mismo en aun otra realizacion.
El termino “estable” tal como se usa en el presente documento significa tener estabilidad frente a, por ejemplo, el calor, la temperatura o la humedad. Se define como, por ejemplo, que las sustancias analogas al compuesto A contenido en una composicion farmaceutica representan el 2 % o menos en peso, el 0,6 % o menos en peso en otra realizacion, y el 0,2 % o menos en peso en aun otra realizacion, con respecto a la cantidad total del compuesto A.
El termino “dureza de la dispersion solida” tal como se usa en el presente documento significa la dureza de un comprimido obtenido formando 100 mg de la dispersion solida del compuesto A para dar comprimidos usando un punzon plano de 7,5 mm de diametro bajo una presion de compactacion de 2 kN.
El derivado de amida contenido en la dispersion solida de la presente invencion es util como un derivado de amida novedoso util en la prevencion y el tratamiento de enfermedades en las que estan involucrados herpesvirus (tal como se da a conocer en el documento WO 2005/014559).
Este derivado de amida se selecciona del grupo que consiste en:
1.1 -dioxido de N-(4-metilfenil)-N-(2-{(4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida;
1.1 -dioxido de N-(4-metilfenil)-N-(2-([4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4- carboxamida;
1.1 -dioxido de N-(2,6-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4- carboxamida;
1.1 -dioxido de N-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4- carboxamida; y
1.1 -dioxido de N-(4-cloro-3-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4- carboxamida.
Como aun otra realizacion, el derivado de amida es el compuesto descrito en el ejemplo 27 (denominado en lo sucesivo compuesto A en el presente documento) y el compuesto descrito en el ejemplo 2 (denominado en lo sucesivo compuesto B en el presente documento) del documento WO 2005/014559.
Como aun otra realizacion, el derivado de amida es el compuesto A (nombre qmmico: 1,1 -dioxido de N-(2,6- dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida).
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Con respecto a la cantidad del derivado de amida, generalmente la dosis diaria es aproximadamente de 0,001 a 50 mg/kg, de 0,01 a 30 mg/kg en otra realizacion, y de 0,05 a 10 mg/kg en aun otra realizacion, para administracion oral. La dosis diaria se administra una vez o se divide en varias dosis al dfa. Se espera que la dosis se determine apropiadamente dependiendo de cada caso, segun los smtomas, la edad, el sexo, y similares.
El contenido del farmaco contenido en la dispersion solida no esta particularmente limitado, siempre que pueda formarse la dispersion solida, pero es, por ejemplo, del 1 al 99 % en peso y del 1 al 50 % en peso en otra realizacion, en la dispersion solida. La cantidad del farmaco contenido en la formulacion es, por ejemplo, del 1 al 99 % en peso y del 1 al 50 % en peso en otra realizacion.
El poftmero soluble en agua usado en la presente invencion es hidroxipropilmetilcelulosa (denominado en lo sucesivo HPMC en el presente documento) o copolividona. Estos poftmeros solubles en agua se pueden usar solos o como una combinacion adecuada.
Mas particularmente, se pueden usar como HPMC el producto denominado TC-5E (viscosidad: 3 mPa^s, el 2 % p/v de disolucion acuosa, 20 °C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), el producto denominado TC-5R (viscosidad: 6 mPa^s, el 2 % p/v de disolucion acuosa, 20 °C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), el producto denominado TC-5S (viscosidad: 15 mPa^s, el 2 % p/v de disolucion acuosa, 20 °C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), el producto denominado Methocel E3 (viscosidad: 3 mPa^s, el 2 % p/v de disolucion acuosa, 20 °C, Dow Chemical), el producto denominado Methocel E5 (viscosidad: 5 mPa^s, el 2 % p/v de disolucion acuosa, 20 °C, Dow Chemical), el producto denominado Methocel E15 (viscosidad: 15 mPa^s, el 2 % p/v de disolucion acuosa, 20 °C, Dow Chemical), o similares. Se pueden usar como copolividona los productos denominados Kollidon VA 64 (BASF Japan Ltd.), Kollidon VA 64 Fine (BASF Japan Ltd.), Plasdone S-630 (iSP Japan Ltd.), o similares.
El contenido del poftmero soluble en agua no esta particularmente limitado, siempre que el derivado de amida pueda transportarse como dispersion solida, pero es generalmente de 0,1 a 10 partes en peso, de 0,1 a 5 partes en peso en otra realizacion, y de 0,25 a 3 partes en peso en aun otra realizacion, con respecto a 1 parte en peso del derivado de amida.
La dispersion solida se puede mezclar adicionalmente con uno o mas aditivos farmaceuticamente aceptables para preparar una composicion farmaceutica.
Los aditivos no estan particularmente limitados, siempre que sean farmaceuticamente aceptables. Ejemplos de aditivos incluyen una carga, un aglutinante, un disgregante, un acidulante, un agente efervescente, un edulcorante artificial, un saborizante, un lubricante, un agente colorante, un agente estabilizante, un tampon, un antioxidante y similares.
La carga se puede seleccionar de, por ejemplo, manitol, lactosa, almidon de mafz, o similares.
El aglutinante se puede seleccionar de, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, poli(alcohol vimlico), metilcelulosa, goma arabiga, o similares.
El disgregante se puede seleccionar de, por ejemplo, almidon de mafz, almidones, celulosa cristalina, carmelosa de calcio, carmelosa de sodio, acido siftcico anhidro ligero, silicato de calcio, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, almidon parcialmente pregelatinizado, carboximetilalmidon de sodio, agar en polvo, crospovidona, silicato de aluminio sintetico, esteres de acidos grasos de sacarosa, hidrato de lactosa, D-manitol, acido cftrico anhidro, o similares.
El acidulante se puede seleccionar de, por ejemplo, acido cftrico, acido tartarico, acido malico, o similares.
El agente efervescente se puede seleccionar de, por ejemplo, bicarbonato de sodio o similares.
El edulcorante artificial se puede seleccionar de, por ejemplo, sacarina de sodio, glicirricinato dipotasico, aspartamo, estevia, taumatina, o similares.
El saborizante se puede seleccionar de, por ejemplo, limon, limon-lima, naranja, mentol, o similares.
El lubricante se puede seleccionar de, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, esteres de acidos grasos de sacarosa, polietilenglicol, talco, acido estearico, o similares.
El agente colorante se puede seleccionar de, por ejemplo, oxido ferrico amarillo, oxido ferrico rojo, colorante amarillo alimentario n.° 4, colorante amarillo alimentario n.° 5, colorante rojo alimentario n.° 3, colorante rojo alimentario n.° 102, colorante azul alimentario n.° 3, o similares.
El tampon se puede seleccionar de, por ejemplo, acido cftrico, acido succmico, acido fumarico, acido tartarico, acido ascorbico, o sales de los mismos; acido glutamico, glutamina, glicina, acido aspartico, alanina, arginina, o sales de
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El antioxidante se puede seleccionar de, por ejemplo, acido ascorbico, dibutilhidroxitolueno, galato de propilo, o similares.
Estos aditivos se pueden anadir solos en una cantidad adecuada, o como una combinacion de dos o mas de los mismos en cantidades adecuadas.
La dispersion solida en la presente invencion se puede preparar disolviendo y/o suspendiendo el derivado de amida y el polfmero soluble en agua en un disolvente farmaceuticamente aceptable, y eliminando el disolvente mediante secado por pulverizacion para preparar la dispersion solida.
El disolvente farmaceuticamente aceptable usado en la presente invencion no esta particularmente limitado, siempre que el derivado de amida pueda mantenerse en un estado amorfo en presencia del polfmero soluble en agua. Ejemplos del disolvente farmaceuticamente aceptable incluyen cetonas tales como acetona, alcoholes tales como metanol, etanol, o propanol, una mezcla de los mismos, y un disolvente mezclado de agua con uno o mas de estos disolventes. Estos disolventes farmaceuticamente aceptables se pueden usar solos o como una combinacion adecuada de dos o mas de los mismos. Se prefiere el disolvente mezclado de agua con acetona. El contenido de agua es preferiblemente mayor del 0 % en peso a menos del 50 % en peso, con respecto a la cantidad de disolvente farmaceuticamente aceptable. La relacion de acetona a agua (acetona:agua) es de, por ejemplo, 9,9:0,1 a 0,1:9,9, de 9,5:0,5 a 5,0:5,0 en otra realizacion y de 9,5:0,5 a 8,5:1,5 en aun otra realizacion. Alternativamente, la relacion de acetona a agua (acetona:agua) es de, por ejemplo, 10,0:0,0 a 0,1:9,9, de 10,0:0,0 a 5,0:5,0 en otra realizacion, de 10,0:0,0 a 6,0:4,0 en aun otra realizacion y de 9,5:0,5 a 8,5:1,5 en aun otra realizacion.
La cantidad de disolvente farmaceuticamente aceptable no esta particularmente limitada, siempre que sea suficiente para dar el derivado de amida amorfo. Puede estar contenida una cantidad de 1 a 100 veces (p/p) del disolvente farmaceuticamente aceptable, o una cantidad de 5 a 20 veces (p/p) del disolvente farmaceuticamente aceptable en otra realizacion, con respecto al peso total del derivado de amida y el polfmero soluble en agua.
En el procedimiento de fabricacion de la dispersion solida segun la presente invencion, la dispersion solida se prepara disolviendo y/o suspendiendo el derivado de amida y el polfmero soluble en agua en el disolvente farmaceuticamente aceptable, y eliminando el disolvente mediante secado por pulverizacion.
El procedimiento de la presente invencion puede comprender metodos conocidos por sf mismos, por ejemplo, una etapa de pulverizar el compuesto (I), el polfmero soluble en agua, y aditivos, una etapa de mezclar estos componentes, una etapa de disolver y/o suspender la mezcla resultante en el disolvente farmaceuticamente aceptable, una etapa de secar por pulverizacion, una etapa de secar bajo presion reducida, una etapa de mezclado, una etapa de tamizado, o similares.
El volumen espedfico de la dispersion solida en la presente invencion se correlaciona con la moldeabilidad por compresion de la dispersion solida. Dado que un aditivo que puede mejorar la moldeabilidad por compresion asf como la dispersion solida se anade generalmente a los comprimidos para aumentar la dureza de los comprimidos, el tamano de los comprimidos tiende a volverse grande. En la presente invencion, un volumen espedfico aumentado de la dispersion solida mejora la moldeabilidad por compresion, permite una reduccion en el tamano de comprimidos y confiere una dureza excelente del comprimido para la produccion y la distribucion de medicamentos.
Se considera que el volumen espedfico se ve afectado por el contenido de agua y la temperatura a la salida de la boquilla del secador por pulverizacion para eliminar el disolvente farmaceuticamente aceptable despues de que el derivado de amida y el polfmero soluble en agua se disuelven y/o se suspenden en el disolvente farmaceuticamente aceptable. La temperatura de salida es generalmente de 50 a 100 °C, de 60 a 75 °C en otra realizacion y de 68 a 72 °C en aun otra realizacion. El contenido de agua es preferiblemente mayor del 0 % en peso a menos del 50 % en peso, con respecto a la cantidad del disolvente farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, cuando el disolvente farmaceuticamente aceptable es un disolvente mezclado de acetona y agua, la relacion (acetona:agua) es generalmente de 9,9:0,1 a 0,1:9,9, de 9,5:0,5 a 5,0:5,0 en otra realizacion y de 9,5:0,5 a 8,5:1,5 en aun otra realizacion. Alternativamente, la relacion de acetona a agua (acetona:agua) es de, por ejemplo, 10,0:0,0 a 0,1:9,9, de 10,0:0,0 a 5,0:5,0 en otra realizacion y de 10,0:0,0 a 8,5:1,5 en aun otra realizacion. La presion de pulverizacion es de 0,1 a 0,8 MPa, y de 0,3 a 0,4 MPa en otra realizacion. La velocidad de rotacion del disco rotatorio es de 1000 a 20000 rpm y de 10000 a 20000 rpm en otra realizacion. La tasa de pulverizacion es de 1 a 1000 g/min, de 5 a 100 g/min en otra realizacion y de 50 a 100 g/min en aun otra realizacion.
El volumen espedfico de la dispersion solida no esta particularmente limitado, siempre que no afecte a la moldeabilidad por compresion de la composicion farmaceutica que contiene la dispersion solida del derivado de amida, pero es de generalmente 2 a 15 ml/g y de 5 a 10 ml/g en otra realizacion. Alternativamente, el volumen espedfico es de 2 a 25 ml/g, de 2 a 20 ml/g en otra realizacion y de 5 a 15 ml/g en aun otra realizacion. Cuando el volumen espedfico es de menos de 2 ml/g, la moldeabilidad por compresion tiende a convertirse en baja. Cuando el
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volumen espedfico es mas de 15 ml/g, se considera inadecuado para la produccion industrial. La dureza de la dispersion solida del derivado de amida no esta particularmente limitada, siempre que no afecte a la moldeabilidad por compresion de la composicion farmaceutica que contiene la dispersion solida, pero es de, por ejemplo, 5 a 300 N, de 5 a 100 N en otra realizacion y de 10 a 80 N en aun otra realizacion, por ejemplo, cuando se forman 100 mg de la dispersion solida para dar comprimidos usando un punzon plano de 7,5 mm de diametro bajo una presion de compactacion de 2 kN.
En el procedimiento de fabricacion de la composicion farmaceutica (formulacion) de la presente invencion, se puede mezclar la dispersion solida con un aditivo farmaceuticamente aceptable para preparar la composicion farmaceutica. Por ejemplo, se mezcla la dispersion solida con un aditivo, o dos o mas aditivos, y se llevan a cabo metodos conocidos por sf mismos para obtener comprimidos, o capsulas preparadas rellenando, por ejemplo, capsulas de gelatina duras con granulos finos o granulos. El procedimiento de fabricacion de la composicion farmaceutica o su formulacion farmaceutica segun la presente invencion no esta particularmente limitado, siempre que pueda producir la formulacion farmaceutica deseada usando una combinacion adecuada de los metodos anteriores o metodos conocidos por sf mismos.
Se puede seleccionar de manera adecuada una dureza del comprimido segun el tamano y la forma del comprimido, pero es generalmente de, por ejemplo, 20 a 200 N y de 50 a 150 N en otra realizacion, en el caso de, por ejemplo, un comprimido de 500 mg (que contiene 200 mg de compuesto A), teniendo en consideracion el manejo en produccion, distribucion, y similares de medicamentos. Alternativamente, la dureza del comprimido es de, por ejemplo, 20 a 300 N, de 50 a 250 N en otra realizacion y de 50 a 200 N en aun otra realizacion. Cuando la dureza es de menos de 20 N, es una preocupacion que los comprimidos se puedan desintegrar en la produccion o la distribucion de medicamentos.
Tras formarse para dar comprimidos, las superficies de los comprimidos pueden recubrirse opcionalmente con una pelfcula.
El recubrimiento no esta particularmente limitado, siempre que sea un metodo de recubrimiento farmaceuticamente usado. Se pueden anadir agentes de recubrimiento con pelfcula solos en una cantidad adecuada o como una combinacion de dos o mas de los mismos en cantidades adecuadas. La tasa de recubrimiento no esta particularmente limitada, siempre que pueda formarse la pelfcula.
La presente invencion se ilustrara adicionalmente por, pero no se limita de ninguna manera a, los siguientes ejemplos, ejemplos comparativos y ejemplos experimentales. Se preparo el compuesto A tal como se usa en el presente documento segun el metodo descrito en el documento WO 2005/014559.
“Volumen espedfico”:
Usando un dispositivo de determinacion de propiedades del polvo (Powder Tester PT-D, fabricado por Hosokawa Micron Corporation), se coloca una cantidad predeterminada de una muestra en un tamiz de malla de 20, y se deja de manera continua que caiga naturalmente a traves de un embudo a un receptaculo con una capacidad interna de 100 ml mientras se hace vibrar. Despues de que se rasque la pila de la muestra del receptaculo con una placa metalica plana, se pesa la masa del receptaculo en el que se ha introducido la muestra y se calcula un volumen espedfico.
“Dureza”:
Se mide la dureza usando un durometro de comprimidos “Schleuniger” modelo 6D (fabricado por Schleuniger). Ejemplo 1
Despues de que 4000 g del compuesto A y 2000 g de HPMC se disolvieran en 54 kg de acetona y 6 kg de agua (9:1), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 70 °C, una presion de pulverizacion de 0,3 MPa y una tasa de pulverizacion de 100 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 2
Despues de que 4000 g del compuesto A y 2000 g de HPMC se disolvieran en 51 kg de acetona y 9 kg de agua (8,5:1,5), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 70 °C, una presion de pulverizacion de 0,4 MPa (BN160S-IS) y una tasa de pulverizacion de 100 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 3
Despues de que 4000 g del compuesto A y 2000 g de HPMC se disolvieran en 48 kg de acetona y 12 kg de agua (8:2), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 60 °C, una presion de pulverizacion de
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Ejemplo 4
Despues de que 4000 g del compuesto A y 2000 g de HPMC se disolvieran en 54 kg de acetona y 6 kg de agua (9:1), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 70 °C, una velocidad de rotacion del disco rotatorio de 15000 rpm y una tasa de pulverizacion de 100 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 5
Despues de que 4000 g del compuesto A y 2000 g de HPMC se disolvieran en 54 kg de acetona y 6 kg de agua (9:1), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 80 °C, una presion de pulverizacion de 0,4 MPa (BN160S-IS) y una tasa de pulverizacion de 100 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 6
Despues de que 800 g del compuesto A y 400 g de HPMC se disolvieran en 10,2 kg de acetona y 1,8 kg de agua (8,5:1,5), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 62 °C, una presion de pulverizacion de 0,4 MPa (BN160S-IS) y una tasa de pulverizacion de 100 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 7
Despues de que 800 g del compuesto A y 400 g de HPMC se disolvieran en 10,2 kg de acetona y 1,8 kg de agua (8,5:1,5), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 59 °C, una presion de pulverizacion de 0,4 MPa (BN160S-IS) y una tasa de pulverizacion de 100 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 8
Despues de que 400 g del compuesto A y 200 g de HPMC se disolvieran en 5,4 kg de acetona y 0,6 kg de agua (9:1), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 60 °C, una presion de pulverizacion de 0,4 MPa (BN160S-IS) y una tasa de pulverizacion de 100 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 9
Despues de que 666 g del compuesto A y 333 g de HPMC se disolvieran en 8,0 kg de acetona y 2,0 kg de agua (8:2), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 60 °C, una presion de pulverizacion de 0,4 MPa (BN160S-IS) y una tasa de pulverizacion de 50 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 10
Despues de que 666 g del compuesto A y 333 g de HPMC se disolvieran en 8,0 kg de acetona y 2,0 kg de agua (8:2), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 60 °C, una presion de pulverizacion de 0,4 MPa (BN160S-IS) y una tasa de pulverizacion de 75 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 11
Despues de que 667 g del compuesto A y 333 g de HPMC se disolvieran en 8,0 kg de acetona y 2,0 kg de agua (8:2), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 60 °C, una presion de pulverizacion de 0,4 MPa (BN160S-IS) y una tasa de pulverizacion de 100 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 12
Despues de que 667 g del compuesto A y 333 g de HPMC se disolvieran en 8,0 kg de acetona y 2,0 kg de agua (8:2), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 65 °C, una presion de pulverizacion de 0,4 MPa (BN160S-IS) y una tasa de pulverizacion de 100 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
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Ejemplo 13
Despues de que 1000 g del compuesto A y 500 g de HPMC se disolvieran en 13,5 kg de acetona y 1,5 kg de agua (9:1), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 70 °C, una presion de pulverizacion de 0,3 MPa (BN160S-IS) y una tasa de pulverizacion de 100 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 14
Despues de que 1000 g del compuesto A y 500 g de HPMC se disolvieran en 13,5 kg de acetona y 1,5 kg de agua (9:1), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 60 °C, una presion de pulverizacion de 0,3 MPa (BN160S-IS) y una tasa de pulverizacion de 50 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 15
Despues de que 1000 g del compuesto A y 500 g de HPMC se disolvieran en 12,0 kg de acetona y 3,0 kg de agua (8:2), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 70 °C, una presion de pulverizacion de 0,3 MPa (BN160S-IS) y una tasa de pulverizacion de 100 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 16
Despues de que 1000 g del compuesto A y 500 g de HPMC se disolvieran en 12,0 kg de acetona y 3,0 kg de agua (8:2), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 60 °C, una presion de pulverizacion de 0,3 MPa (BN160S-IS) y una tasa de pulverizacion de 50 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 17
Despues de que 2000 g del compuesto A y 1000 g de HPMC se disolvieran en 27,0 kg de acetona y 3,0 kg de agua (9:1), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 65 °C, una presion de pulverizacion de 0,4 MPa y una tasa de pulverizacion de 50 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 18
Despues de que 2000 g del compuesto A y 1000 g de HPMC se disolvieran en 27,0 kg de acetona y 3,0 kg de agua (9:1), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 65 °C, una presion de pulverizacion de 0,4 MPa y una tasa de pulverizacion de 75 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 19
Despues de que 2000 g del compuesto A y 1000 g de HPMC se disolvieran en 27,0 kg de acetona y 3,0 kg de agua (9:1), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 65 °C, una presion de pulverizacion de 0,4 MPa y una tasa de pulverizacion de 100 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 20
Despues de que 2000 g del compuesto A y 1000 g de HPMC se disolvieran en 27,0 kg de acetona y 3,0 kg de agua (9:1), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 60 °C, una presion de pulverizacion de 0,4 MPa y una tasa de pulverizacion de 75 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 21
Despues de que 2000 g del compuesto A y 1000 g de HPMC se disolvieran en 27,0 kg de acetona y 3,0 kg de agua (9:1), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 70 °C, una presion de pulverizacion de 0,4 MPa y una tasa de pulverizacion de 75 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 22
Despues de que 667 g del compuesto A y 333 g de HPMC se disolvieran en 6,0 kg de cloruro de metileno y 4,0 kg de metanol, se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 50 °C, una presion de pulverizacion de 0,4 MPa y una tasa de pulverizacion de 100 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
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Despues de que 1334 g del compuesto A y 666 g de HPMC se disolvieran en 18,0 kg de acetona y 2,0 kg de agua (9:1), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 60 °C, una presion de pulverizacion de 0,4 MPa y una tasa de pulverizacion de 100 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 24
Despues de que 1334 g del compuesto A y 666 g de HPMC se disolvieran en 18,0 kg de acetona y 2,0 kg de agua (9:1), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 60 °C, una velocidad de rotacion del disco rotatorio de 20000 rpm y una tasa de pulverizacion de 50 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 25
Despues de que 1334 g del compuesto A y 666 g de HPMC se disolvieran en 18,0 kg de acetona y 2,0 kg de agua (9:1), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 75 °C, una velocidad de rotacion del disco rotatorio de 10000 rpm y una tasa de pulverizacion de 75 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 26
Despues de que 500 g del compuesto A y 250 g de HPMC se disolvieran en 6,75 kg de acetona y 1,25 kg de agua (8,5:1,5), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 70 °C, una presion de pulverizacion de 0,3 MPa y una tasa de pulverizacion de 100 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 27
Despues de que 3000 g del compuesto A y 1500 g de HPMC se disolvieran en 40,5 kg de acetona y 4,5 kg de agua (9:1), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 70 °C, una presion de pulverizacion de 0,3 MPa y una tasa de pulverizacion de 100 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 28
Despues de que 3000 g del compuesto A y 1500 g de HPMC se disolvieran en 40,5 kg de acetona y 4,5 kg de agua (9:1), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 70 °C, una presion de pulverizacion de 0,3 MPa y una tasa de pulverizacion de 100 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplos 29
Despues de que 1334 g del compuesto A y 666 g de HPMC se disolvieran en 18,0 kg de acetona y 2,0 kg de agua (9:1), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 65 °C, una velocidad de rotacion del disco rotatorio de 10020 rpm y una tasa de pulverizacion de 100 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 30
Despues de que 1334 g del compuesto A y 666 g de HPMC se disolvieran en 18,0 kg de acetona y 2,0 kg de agua (9:1), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 60 °C, una velocidad de rotacion del disco rotatorio de 1020 rpm y una tasa de pulverizacion de 100 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 31
Despues de que 1334 g del compuesto A y 666 g de HPMC se disolvieran en 18,0 kg de acetona y 2,0 kg de agua (9:1), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 60 °C, una velocidad de rotacion del disco rotatorio de 15000 rpm y una tasa de pulverizacion de 100 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 32
Despues de que 1334 g del compuesto A y 666 g de HPMC se disolvieran en 18,0 kg de acetona y 2,0 kg de agua (9:1), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 60 °C, una velocidad de rotacion del disco rotatorio de 15000 rpm y una tasa de pulverizacion de 140 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
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Despues de que 3333 g del compuesto A y 1667 g de HPMC se disolvieran en 45,0 kg de acetona y 5,0 kg de agua (9:l), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 60 °C, una velocidad de rotacion del disco rotatorio de 15000 rpm y una tasa de pulverizacion de 100 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 34
Despues de que 125 g del compuesto A y 375 g de HPMC se disolvieran en 4,5 kg de acetona y 0,5 kg de agua (9:l), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 68 °C, una presion de pulverizacion de 0,3 MPa y una tasa de pulverizacion de 100 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 35
Despues de que 667 g del compuesto A y 333 g de HPMC se disolvieran en 9,0 kg de acetona y 1,0 kg de agua (9:1), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 65 °C, una presion de pulverizacion de 0,3 MPa y una tasa de pulverizacion de 100 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 36
Despues de que 667 g del compuesto A y 333 g de HPMC se disolvieran en 9,0 kg de acetona y 1,0 kg de agua (9:1), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 67 °C, una presion de pulverizacion de 0,1 MPa y una tasa de pulverizacion de 100 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 37
Despues de que 667 g del compuesto A y 333 g de HPMC se disolvieran en 9,0 kg de acetona y 1,0 kg de agua (9:1), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 66 °C, una velocidad de rotacion del disco rotatorio de 19970 rpm y una tasa de pulverizacion de 100 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 38
Despues de que 667 g del compuesto A y 333 g de HPMC se disolvieran en 9,0 kg de acetona y 1,0 kg de agua (9:1), se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 68 °C, una velocidad de rotacion del disco rotatorio de 14980 rpm y una tasa de pulverizacion de 100 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 39
Despues de que la dispersion solida preparada en el ejemplo 1 se mezclara con una carga y estearato de magnesio, se uso un compactador de rodillos (WP120X40V, fabricado por Alexanderwerk: se uso el mismo compactador de rodillos en los ejemplos siguientes) para obtener granulos. Despues de que los granulos resultantes se mezclaran con una carga, un disgregante y estearato de magnesio, se formo la mezcla para dar comprimidos usando una maquina rotativa de preparacion de comprimidos y se recubrieron los comprimidos resultantes por recubrimiento con pelfcula para obtener una composicion farmaceutica de la presente invencion que contiene la dispersion solida.
Ejemplo 40
Despues de que la dispersion solida preparada en el ejemplo 3 se mezclara con una carga y estearato de magnesio, se uso un compactador de rodillos para obtener granulos. Despues de que los granulos resultantes se mezclaran con una carga, un disgregante y estearato de magnesio, se formo la mezcla para dar comprimidos usando una maquina rotativa de preparacion de comprimidos y se recubrieron los comprimidos resultantes por recubrimiento con pelfcula para obtener una composicion farmaceutica de la presente invencion que contiene la dispersion solida.
Ejemplo 41
Despues de que la dispersion solida preparada en el ejemplo 4 se mezclara con una carga y estearato de magnesio, se uso un compactador de rodillos para obtener granulos. Despues de que los granulos resultantes se mezclaran con una carga, un disgregante y estearato de magnesio, se formo la mezcla para dar comprimidos usando una maquina rotativa de preparacion de comprimidos para obtener una composicion farmaceutica de la presente invencion que contiene la dispersion solida.
Ejemplo 42
Despues de que 20 g del compuesto A y 10 g de HPMC se disolvieran en 300 g de acetona, se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 70 °C y una tasa de pulverizacion de 6 g/min para obtener una
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Ejemplo 43
Despues de que 20 g del compuesto A y 10 g de HPMC se disolvieran en 285 g de acetona y 15 g de agua, se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 70 °C y una tasa de pulverizacion de 6 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 44
Despues de que 20 g del compuesto A y 10 g de HPMC se disolvieran en 270 g de acetona y 30 g de agua, se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 70 °C y una tasa de pulverizacion de 6 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 45
Despues de que 20 g del compuesto A y 10 g de HPMC se disolvieran en 240 g de acetona y 60 g de agua, se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 70 °C y una tasa de pulverizacion de 6 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 46
Despues de que 20 g del compuesto A y 10 g de HPMC se disolvieran en 210 g de acetona y 90 g de agua, se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 70 °C y una tasa de pulverizacion de 6 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 47
Despues de que 10 g del compuesto A y 5 g de HPMC se disolvieran en 180 g de acetona y 120 g de agua, se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 70 °C y una tasa de pulverizacion de 6 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 48
Despues de que 2 g del compuesto A y 1 g de HPMC se disolvieran en 150 g de acetona y 150 g de agua, se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 70 °C y una tasa de pulverizacion de 6 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 49
Despues de que 20 g del compuesto A y 110 g de HPMC se disolvieran en 270 g de acetona y 30 g de agua, se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 50 °C y una tasa de pulverizacion de 6 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 50
Despues de que 20 g del compuesto A y 110 g de HPMC se disolvieran en 270 g de acetona y 30 g de agua, se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 60 °C y una tasa de pulverizacion de 6 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 51
Despues de que 20 g del compuesto A y 110 g de HPMC se disolvieran en 270 g de acetona y 30 g de agua, se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 80 °C y una tasa de pulverizacion de 6 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 52
Despues de que 20 g del compuesto A y 110 g de HPMC se disolvieran en 270 g de acetona y 30 g de agua, se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 90 °C y una tasa de pulverizacion de 6 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 53
Despues de que 20 g del compuesto A y 10 g de copolividona (Kollidon VA64, fabricada por BASF) se disolvieran en 270 g de acetona y 30 g de agua, se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 70 °C y una
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 54 (no es una realizacion de la invencion)
Despues de que 20 g del compuesto A y 10 g de HPC (HPC-L, fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) se disolvieran en 270 g de acetona y 30 g de agua, se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 70 °C y una tasa de pulverizacion de 6 g/min para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 55
Despues de que 20 kg del compuesto A y 60 kg de HPMC se disolvieran en 720 kg de acetona y 80 kg de agua, se uso un secador por pulverizacion a una temperatura de escape de 70 °C y una tasa de pulverizacion de 70 kg/h para obtener una dispersion solida de la presente invencion.
Ejemplo 56
Despues de que la dispersion solida preparada en el ejemplo 44 se mezclara con una carga y estearato de magnesio, se formo la mezcla para dar granulos usando un compactador de rodillos. Despues de que los granulos resultantes se mezclaran con una carga, un disgregante y estearato de magnesio, se formo la mezcla para dar comprimidos usando la maquina de preparacion de comprimidos individual para obtener una composicion farmaceutica de la presente invencion que contiene la dispersion solida.
Ejemplo 57
Despues de que la dispersion solida preparada en el ejemplo 49 se mezclara con una carga y estearato de magnesio, se formo la mezcla para dar granulos usando un compactador de rodillos. Despues de que los granulos resultantes se mezclaran con una carga, un disgregante y estearato de magnesio, se formo la mezcla para dar comprimidos usando la maquina de preparacion de comprimidos individual para obtener una composicion
farmaceutica de la presente invencion que contiene la dispersion solida.
Ejemplo 58
Despues de que la dispersion solida preparada en el ejemplo 50 se mezclara con una carga y estearato de magnesio, se formo la mezcla para dar granulos usando un compactador de rodillos. Despues de que los granulos resultantes se mezclaran con una carga, un disgregante y estearato de magnesio, se formo la mezcla para dar comprimidos usando la maquina de preparacion de comprimidos individual para obtener una composicion
farmaceutica de la presente invencion que contiene la dispersion solida.
Ejemplo 59
Despues de que la dispersion solida preparada en el ejemplo 51 se mezclara con una carga y estearato de magnesio, se formo la mezcla para dar granulos usando un compactador de rodillos. Despues de que los granulos resultantes se mezclaran con una carga, un disgregante y estearato de magnesio, se formo la mezcla para dar comprimidos usando la maquina de preparacion de comprimidos individual para obtener una composicion
farmaceutica de la presente invencion que contiene la dispersion solida.
Ejemplo 60
Despues de que la dispersion solida preparada en el ejemplo 52 se mezclara con una carga y estearato de magnesio, se formo la mezcla para dar granulos usando un compactador de rodillos. Despues de que los granulos resultantes se mezclaran con una carga, un disgregante y estearato de magnesio, se formo la mezcla para dar comprimidos usando la maquina de preparacion de comprimidos individual para obtener una composicion
farmaceutica de la presente invencion que contiene la dispersion solida.
Ejemplo comparativo 1
Despues de que 1 parte del compuesto A se mezclara con 1 parte de HPMC, se uso una prensa extrusora de doble husillo a una velocidad de rotacion de husillo de 20 rpm y una temperatura de tratamiento de 190 °C para obtener una dispersion solida.
Ejemplo comparativo 2
Despues de que 1 parte del compuesto A se mezclara con 1 parte de copolividona, se uso una prensa extrusora de doble husillo a una velocidad de rotacion de husillo de 20 rpm y una temperatura de tratamiento de 185 °C para obtener una dispersion solida.
[Ejemplo experimental 1]
Prueba de estabilidad de almacenamiento
5 Se evaluaron las dispersiones solidas preparadas en los ejemplos 1, 2 y 3, y los ejemplos comparativos 1 y 2 para determinar la estabilidad. En esta prueba de estabilidad al calor, despues de que las muestras se pusieran en frascos hechos de polietileno de alta densidad, respectivamente, se sellaron los frascos y se permitio que permanecieran a 70 °C durante 9 dfas. Las cantidades de sustancias analogas tras 0, 5 y 9 dfas desde el principio del almacenamiento se muestran en la tabla 1. La estabilidad se mejoro controlando la relacion de agua contenida 10 en cada disolvente. Es este aspecto, la abreviacion “c.p.” en la tabla 1 significa un componente principal, es decir, la cantidad de un producto de degradacion principal del compuesto A.
Tabla 1
Dfas para almacenamiento
Dfa 0 (% en peso) Dfa 5 (% en peso) Dfa 9 (% en peso)
Ejemplo 1
Total: 0,11 c.p.: 0,09 Total: 0,13 c.p.: 0,10 Total: 0,15 c.p.: 0,12
Ejemplo 2
Total: 0,14 c.p.: 0,11 Total: 0,22 c.p.: 0,20 Total: 0,23 c.p.: 0,20
Ejemplo 3
Total: 0,28 c.p.: 0,28 Total: 0,65 c.p.: 0,62 Total: 0,79 c.p.: 0,76
Ejemplo comparativo 1
c.p.: 34,91 % - -
Ejemplo comparativo 2
c.p.: 9,78 % - -
15
Con respecto a las dispersiones solidas preparadas en los ejemplos 42, 43, 44, 45, 46, 47 y 48, y los ejemplos comparativos 1 y 2, despues de que las muestras se pusieran en frascos hechos de polietileno de alta densidad, respectivamente, se sellaron los frascos y se permitio que permanecieran a 70 °C durante 9 dfas. Las cantidades (% en peso) de sustancias analogas al principio del almacenamiento y las cantidades (% en peso) de un producto de 20 degradacion principal tras 9 dfas desde el principio del almacenamiento se muestran en la tabla 2.
Tabla 2
Condiciones para almacenamiento
Dfa 0 (% en peso) 70 °C, 9 dfas (% en peso)
Ejemplo 42
0,13 0,17
Ejemplo 43
0,10 0,12
Ejemplo 44
0,12 0,16
Ejemplo 45
0,35 0,54
Ejemplo 46
0,41 0,61
Ejemplo 47
0,33 0,60
Ejemplo 48
0,29 0,72
Ejemplo comparativo 1
34,91 -
Ejemplo comparativo 2
9,78 -
25 [Ejemplo experimental 2]
Prueba de estabilidad de almacenamiento
Se evaluaron las composiciones farmaceuticas preparadas en los ejemplos 39 y 40 para determinar la estabilidad. 30 En esta prueba de estabilidad al calor, despues de que las muestras se rellenaran en envases blister de aluminio, respectivamente, se permitio que los envases blister permanecieran a 25 °C y el 60 % de humedad relativa o a 40 °C y el 75 % de humedad relativa, durante 30 dfas. La estabilidad se mejoro controlando la relacion de agua contenida en cada disolvente.
Tabla 3
Condiciones para almacenamiento
Dfa 0 (% en peso) 25 °C, 60 % de HR, 30 dfas (% en peso) 40 °C, 75 % de HR, 30 dfas (% en peso)
Ejemplo 39
Total: 0,05 Total: 0,06 Total: 0,08
c.p.: 0,05 c.p.: 0,06 c.p.: 0,07
Ejemplo 40
Total: 0,35 Total: 0,44 Total: 0,81
c.p.: 0,33 c.p.: 0,41 c.p.: 0,79
[Ejemplo experimental 3]
5
10
15
20
25
30
35
40
Volumen espedfico y dureza de las dispersiones solidas
Se evaluaron las dispersiones solidas preparadas en los ejemplos 1, 5, 8, 13, 14, 17, 19, 23, 28, 44, 49, 50, 51 y 52 para determinar el volumen espedfico y la dureza. El volumen espedfico de cada dispersion solida y la dureza de las mismas se muestran en la tabla 4 y la figura 1. Dispersiones solidas que tienen un volumen espedfico grande exhibieron una dureza alta.
Tabla 4
Volumen espedfico (ml/g) dureza (N)
Ejemplo 1
10,3 75
Ejemplo 5
7,0 45
Ejemplo 8
2,76 9
Ejemplo 13
5,5 32
Ejemplo 14
3,4 14
Ejemplo 17
4,4 20
Ejemplo 19
6,4 41
Ejemplo 23
3,9 21
Ejemplo 28
14,4 80
Ejemplo 44
10,8 41
Ejemplo 49
3,3 6
Ejemplo 50
5,3 8
Ejemplo 51
14,0 43
Ejemplo 52
19,3 49
[Ejemplo experimental 4]
Dureza de los comprimidos
Se evaluaron los comprimidos sin recubrir preparados en los ejemplos 39, 41, 56, 58, 59 y 60 para determinar la dureza de los comprimidos. Los comprimidos preparados usando una dispersion solida que tiene un volumen espedfico grande exhibieron una dureza alta.
Tabla 5
Dureza (N)
Ejemplo 39
138
Ejemplo 41
54
Ejemplo 56
125
Ejemplo 58
53
Ejemplo 59
169
Ejemplo 60
187
[Ejemplo experimental 5]
Analisis de rayos X
Se evaluaron las dispersiones solidas preparadas en los ejemplos 1, 44, 53 y 54, y la dispersion solida obtenida almacenando la dispersion solida preparada en el ejemplo 44 a 70 °C durante 9 dfas en el ejemplo experimental 1, para determinar la cristalinidad usando rayos X. Como se muestra en las figuras 2 a 5, las dispersiones solidas preparadas en los ejemplos 1, 44, 53 y 54 fueron amorfas. Como se muestra en la figura 6, la dispersion solida obtenida almacenando la dispersion solida preparada en el ejemplo 44 a 70 °C durante 9 dfas en el ejemplo experimental 1 fue tambien amorfa.
[Ejemplo experimental 6]
Solubilidad
Se evaluaron el compuesto A, las dispersiones solidas preparadas en los ejemplos 44, 53 y 54, y la dispersion solida obtenida almacenando la dispersion solida preparada en el ejemplo 44 a 70 °C durante 9 dfas en el ejemplo experimental 1, para determinar la solubilidad segun la prueba de disolucion descrita en la 15a edicion de la farmacopea japonesa. Todas las dispersiones solidas preparadas en estos ejemplos exhibieron solubilidad mejorada comprada con la del farmaco original. La dispersion solida obtenida almacenando la dispersion solida preparada en el ejemplo 44 a 70 °C durante 9 dfas en el ejemplo experimental 1 exhibio la misma solubilidad que la de antes del
almacenamiento.
Tabla 6
Solubilidad del compuesto A (|jg/ml)
Compuesto A
2
Ejemplo 44
49
Ejemplo 44 (70 °C, 9 dfas)
51
Ejemplo 53
49
Ejemplo 54*
49
5
*no es una realizacion de la invencion Aplicabilidad industrial
10 La presente invencion se refiere a una dispersion solida que contiene un derivado de amida util en la prevencion y el tratamiento de enfermedades en las que estan involucrados herpesvirus y un polfmero soluble en agua, y una composicion farmaceutica que contiene la dispersion solida. La presente invencion puede mejorar la solubilidad y absorcion oral, y es util para tecnicas que pueden proporcionar una composicion farmaceutica estable y que se puede reducir en tamano.
15

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    10
    15
    20
    25
    30
  2. 2.
    35 3.
  3. 4. 40
  4. 5.
  5. 6.
    45
  6. 7. 50
  7. 8.
    55 9.
  8. 10.
    60
    Dispersion solida que contiene:
    un derivado de amida que se selecciona del grupo que consiste en:
    1.1 -dioxido de N-(4-metilfenil)-N-(2-{(4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4- carboxamida;
    1.1 -dioxido de N-(4-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4- carboxamida;
    1.1 -dioxido de N-(2,6-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran- 4-carboxamida;
    1.1 -dioxido de N-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-(2-([4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-
    tiopiran-4-carboxamida; y
    1.1 -dioxido de N-(4-cloro-3-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-
    tiopiran-4-carboxamida, y
    un poUmero soluble en agua que es un polfmero o dos polfmeros seleccionados del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa y copolividona,
    en la que la dispersion solida se puede preparar mediante un procedimiento que comprende las etapas de:
    disolver y/o suspender el derivado de amida y el polfmero soluble en agua en un disolvente farmaceuticamente aceptable, y
    eliminar el disolvente mediante secado por pulverizacion para preparar la dispersion solida.
    Dispersion solida segun la reivindicacion 1, en la que el derivado de amida es 1,1 -dioxido de N-(2,6- dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiaxol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida.
    Dispersion solida segun la reivindicacion 1, en la que la cantidad del polfmero soluble en agua es de 0,1 a 10 partes en peso, con respecto a 1 parte en peso del derivado de amida.
    Dispersion solida segun la reivindicacion 1, en la que el volumen espedfico de la dispersion solida es de 2 a 25 ml/g.
    Dispersion solida segun la reivindicacion 1, en la que el disolvente farmaceuticamente aceptable es un disolvente, o dos o mas disolventes seleccionados del grupo que consiste en cetonas, alcoholes y agua.
    Dispersion solida segun la reivindicacion 5, en la que el disolvente farmaceuticamente aceptable es una mezcla de cetonas, alcoholes, o un disolvente mezclado de los mismos, con agua, y el contenido de agua en el disolvente farmaceuticamente aceptable es de mas del 0 % en peso a menos del 50 % en peso.
    Composicion farmaceutica que contiene la dispersion solida segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 7, en la que la dureza del comprimido es de 5 a 300 N cuando se forman 100 mg de la dispersion solida para dar comprimidos usando un punzon plano de 7,5 mm de diametro bajo una presion de compactacion de 2 kN.
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 7, que comprende ademas un disgregante.
    Procedimiento para fabricar la dispersion solida segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o la composicion farmaceutica segun las reivindicaciones 7 a 9, que comprende las etapas de:
    disolver y/o suspender un derivado de amida como se define en la reivindicacion 1 o 2 y el polfmero soluble en agua en un disolvente farmaceuticamente aceptable, y
    eliminar el disolvente mediante secado por pulverizacion para preparar la dispersion solida.
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