DE3804858A1 - Mittel gegen hyperurikaemie - Google Patents
Mittel gegen hyperurikaemieInfo
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Description
Die Erfindung betrifft antihyperurikämisch wirkende Arzneimittel,
die sich beispielsweise zur Prophylaxe und Bekämpfung
von Gichtarthrosen eignen.
In den US-Patentschriften Nr. 33 36 308, 35 36 713 und
41 13 777 werden Benzylaminderivate und deren physiologisch
verträgliche Salze beschrieben, die neben einer hustenstillenden
Wirkung insbesondere sekretolytische Eigenschaften
aufweisen. Hierbei haben die beiden Verbindungen Bromhexinhydrochlorid
[N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-cyclohexylamin-
hydrochlorid] und Ambroxol-hydrochlorid [N-(2-
Amino-3,5-dibrom-benzyl)-trans-4-hydroxy-cyclohexylamin-
hydrochlorid] Eingang in die Therapie als Sekretolytika
gefunden.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß Benzylamine der
allgemeinen Formel
in der
R₁ eine Hydroxygruppe in 2- oder 4-Stellung oder eine Aminogruppe in 2-Stellung,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R₃ eine Cyclohexyl- oder Hydroxycyclohexylgruppe bedeuten,
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, den Harnsäurespiegel im menschlichen Blut senken, wobei beispielsweise die Harnsäureablagerung in den Gelenken unterbunden wird.
R₁ eine Hydroxygruppe in 2- oder 4-Stellung oder eine Aminogruppe in 2-Stellung,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R₃ eine Cyclohexyl- oder Hydroxycyclohexylgruppe bedeuten,
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, den Harnsäurespiegel im menschlichen Blut senken, wobei beispielsweise die Harnsäureablagerung in den Gelenken unterbunden wird.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind
diejenigen, in denen R₁ eine Aminogruppe in 2-Stellung,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R₃ die
Cyclohexyl- oder die trans-4-Hydroxycyclohexylgruppe bedeuten
und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen
oder organischen Säuren. Ganz besonders bevorzugt ist
hierbei die Verbindung N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-trans-
4-hydroxy-cyclohexylamin (Ambroxol) und ihre physiologisch
verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren,
insbesondere ihr Hydrochlorid.
Harnsäure ist das Endprodukt des menschlichen Purinstoffwechsels.
Die Harnsäurewerte im Blut werden, vereinfacht
dargestellt, von folgenden Faktoren bestimmt:
- - die exogene Purinaufnahme durch die Nahrung,
- - die Purinbiosynthese über zwei Stoffwechselwege (1. die de novo-Synthese und 2. die "Base-Salvage"-Synthese) und
- - die Harnsäureausscheidung über die Niere und - in vermindertem Maße - über den Darm.
Die häufigste Ursache einer primären Hyperurikämie ist die
verminderte renale Harnsäureausscheidung. Die Hyperurikämie
steht mit anderen Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Adipositas,
Diabetes mellitus, Fettstoffwechselstörungen und koronaren
Herzkrankheiten im epidemiologischen Zusammenhang.
Iatrogen können aber auch Diuretika (Thiazide), Acetylsalicylsäure,
Phenylbutazon und auch β-Blocker eine Hyperurikämie
verursachen.
Bisher gab es verschiedene Mittel zur medikamentösen Therapie
der Hyperurikämie, für deren Auswahl aber das jeweilige
Krankheitsbild des Patienten ausschlaggebend war. So wird
Colchicin, ein Mitosehemmer, bei der akuten Gichtarthritis
eingesetzt, wobei es entzündungshemmend spezifisch auf die
Gichtarthritis wirkt. Allopurinol hemmt die Harnsäuresynthese
und wird sowohl in der primären als auch sekundären Hyperurikämie
(hervorgerufen z. B. durch Leukämien, cytostatische
Therapien etc.) verwendet. Urikosurika, wie Probenecid
oder Sulfinpyrazon, erhöhen die Harnsäureabscheidung. Allen
diesen gezielt einzusetzenden Medikamenten haften nicht vernachlässigbare
Nebenwirkungen an (vgl. Übersichten durch
H.J. Becher, Hyperurikämie und Gicht, Biologie in unserer
Zeit 1986; 16, 90-94 und M.A. Becker, Gout and Hyperuricemia,
J.H. Stein (Ed.), Internal Medicin (2nd ed.),
Boston/Toronto; Little, Brown and Company 1987; 1339-1347).
Demgegenüber zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I,
insbesondere aber das Ambroxol-Hydrochlorid, selbst bei
hohen Dosierungen keine klinisch relevanten Nebenwirkungen
und, im Vergleich zur Placebobehandlung, keine gerichtete
Tendenz; diese Aussage gilt ganz besonders für die gemessenen
Kreislaufparameter Herzfrequenz, Blutdruck und EKG.
Die Senkung des Harnsäuregehalts im Blut durch die Verbindungen
der Formel I wurde am Beispiel von Ambroxol-Hydrochlorid
exakt bestimmt.
Die Bestimmungen erfolgten im Rahmen einer doppel-blinden,
Placebo-kontrollierten, randomisierten, cross-over-Prüfung.
An der Prüfung nahmen 6 gesunde männliche Probanden teil,
zwischen den Behandlungsperioden wurde eine wash-out Phase
von 2 Wochen eingehalten. Ambroxol-Hydrochlorid wurde einmal
als Infusionskonzentrat und zum anderen als Bestandteil
einer oral zu applizierenden Form verabreicht. Das Infusionskonzentrat
enthielt 1000 mg Ambroxol-Hydrochlorid in
50 ml 0,9%iger Kochsalzlösung; es wurde mit 450 ml
0,9%iger Kochsalz-Infusionslösung auf 500 ml verdünnt und
über eine volumengesteuerte Infusionsgruppe als 2-stündige
Infusion an einer Cubitalvene einmal täglich über die Dauer
von 5 Tagen infundiert. Die orale Applikation erfolgte in
12-stündigen Intervallen über denselben Zeitraum von 5 Tagen,
wobei die Einzeldosis 500 mg Ambroxol-Hydrochlorid
enthielt.
Die Herzfrequenz und das EKG wurden während der Infusionen
mittels Monitore (Modell HP 78 353A von Hewlett-Packard, Böblingen,
Deutschland) verfolgt; der Blutdruck wurde nichtinvasiv
nach dem Prinzip Riva-Rocci mit einem Criticon Exercise
Monitor (Modell 1165 der Criticon Inc., Tampa Fl. USA)
vor und nach der Infusion bzw. oralen Gabe gemessen.
Die Harnsäurewerte wurden kurz vor der 1. Applikation, am
4. Tag (vor der ersten Tagesapplikation) und am 8. Tag in
den Behandlungen Placebo, 2×500 mg Ambroxol-Hydrochlorid
p.o. und 1000 mg Ambroxolinfusion bestimmt. Die Bestimmung
der Harnsäure erfolgte im kinetischen Test mit der ALDH-
Methode der Firma Merck. Die Reaktion wurde mit einem Substratautomaten
(Modell 5032 der Firma Eppendorf) durchgeführt
(vgl. R. Haeckel, J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 14,
101 (1976); R. Haeckel, Med. Lab. 29, 287 (1976); R. Haeckel,
Internist 20, 44 (1979); L. Thefeld et al., Dtsch. med.
Wschr. 98, 380 (1973) und R. Henry, J. Clin. Chem., Harper
and Row, New York, 2. Auflage 1974, S. 541).
Die folgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Die Tabelle 2 enthält die prozentuelle Änderung des Harnsäurewertes
der einzelnen Probanden 1 bis 6 im Vergleich Vorwert
zu den Werten am 4. Applikationstag (0-4) und zur
Nachkontrolle am 8. Tag (0-8) bei den Behandlungen.
Die bei den Untersuchungen verwendete orale Form war eine
Kapsel, in welche ein Granulat, bestehend aus 125,00 mg
Ambroxol-Hydrochlorid, 293,75 mg pulv. Milchzucker, 75,00 mg
Maisstärke, 3,75 mg Aerosil 200 und 2,50 mg Magnesiumstearat,
eingefüllt war.
Während unter Placebobehandlung der Harnsäurewert um -2,8%
sank, mit Werten von 350 ± 62 (M.W. +SD), 340 ± 76 und 349 ±
60 µmol/l für die einzelnen Meßpunkte (n = 6, dreifache
Varianzanalyse), wurde für die orale Ambroxolbehandlung eine
Harnsäurereduktion um 38,2% festgestellt, nämlich von 369 ±
70 auf 228 ± 89 µmol/l (p < 0,01, n = 6) und bei der Infusion
eine Reduktion um 31,5%, von 356 ± 63 µmol/l auf 244 ± 69 µmol/l
(p < 0,002, n = 6).
Am 8. Tag, 3 Tage nach Beendigung der Applikationen, lag bei
der oralen Ambroxolbehandlung der Harnsäurewert mit 309 ± 44 µmol/l
immer noch 16,2% unter dem Ausgangswert. Nach der
Infusionsbehandlung mit Ambroxol-HCl hatte der Harnsäurewert
am 8. Tag in etwa wieder den Vorwert erreicht (355 ±
111 µmol/l).
Gleichzeitige Bestimmungen des Hämoglobingehalts, des Hämatokrits
und der Erythrozytenzahl bei allen 3 Behandlungsgruppen
ließen keine klinisch relevanten Abweichungen
erkennen.
Sie systolischen und diastolischen Blutdrucke sowie die
Herzfrequenzwerte lagen alle im ganzen Verlauf der Behandlungen
im normalen Schwankungsbereich. Im Vergleich zu den
Placebowerten war keine gerichtete Tendenz oder Abweichungen
in den Verumgruppen zu erkennen. Auch die aufgezeichneten
EKG-Kurven zeigten während der gesamten Beobachtungsperiode
keine Abweichungen. Es konnten bei den Verumgruppen keine
klinisch relevanten Begleiterscheinungen oder sonstige Vorkommnisse
beobachtet werden. Die orale Behandlung mit Ambroxol-
Hydrochlorid in der täglichen Dosierung von zweimal
500 mg als auch die tägliche Infusionsbehandlung mit 1000 mg
Ambroxol, beide über 5 Tage, wurde von den Probanden gut
vertragen.
Wie aus den Tabellen 1 und 2 hervorgeht, scheint die orale
Ambroxolbehandlung in Bezug auf die Harnsäurespiegelreduktion
eine längere Wirkungsdauer zu haben, da am 8. Tag (bzw.
3. Tag nach der letzten Behandlung) der Harnsäurewert immer
noch um 16,2% unter dem Vorwert lag.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I und deren
physiologisch verträglichen Säureadditionssalze sind untoxisch
und somit gut verträglich.
So weist beispielsweise an der Maus
- - N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-cyclohexylamin- hydrochlorid eine LD₅₀ von <10 g/kg p.o.,
- - N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-trans-4-hydroxy-cyclohexylamin- hydrochlorid eine von 2,72 g/kg p.o. und
- - die übrigen Verbindungen alle eine LD₅₀ von <1 g/kg p.o. auf.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden zur Erzielung
des erwünschten Effekts im allgemeinen in einer Tages-
Dosierung von 6 bis 20 mg/kg verabreicht, eine bevorzugte
Tages-Dosis beträgt 10 bis 14 mg/kg.
Aufgrund der erfindungsgemäß aufgefundenen Erniedrigung des
Harnsäurespiegels im Blut eignen sich die Verbindungen der
allgemeinen Formel I zur Prophylaxe und Bekämpfung von
Gichtarthrosen, durch Senkung einer primären Hyperurikämie,
aber auch zur Beseitigung eines überschießenden Harnsäurespiegels
im Verlauf einer Cytostatika-Behandlung bzw. einer
leukämischen Erkrankung.
Zur Erzielung der erfindungsgemäßen Wirkungen lassen sich
die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch
verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen
oder organischen Säuren in die üblichen für den betreffenden
Verwendungszweck geeigneten Zubereitungsformen wie Tabletten,
Drages, Kapseln und Infusionslösungen einarbeiten.
Hierbei werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I bei
oraler Applikation in einer Menge von 100 bis 800 mg pro
Einzelform, vorzugsweise in einer Menge von 250 bis 500 mg
pro Einzelform, zudosiert, bei Infusionslösungen in einer
Menge von 100 bis 1500 mg pro Einzelinfusion, vorzugsweise
aber in einer Menge von 400 bis 1000 mg.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
wird in den eingangs zitierten Patentschriften beschrieben.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern;
der in den einzelnen Beispielen genannte Wirkstoff
kann auch durch die anderen, unter die allgemeine Formel I
fallenden Wirkstoffe ersetzt werden.
Eine Tablette enthält:
Wirkstoff|500,0 mg | |
Lactose | 26,0 mg |
Maisstärke | 70,0 mg |
Aerosil | 3,0 mg |
Magnesiumstearat | 1,0 mg |
600,0 mg |
Der Wirkstoff wird mit der Lactose und der Maisstärke homogen
gemischt, dann werden die restlichen Tablettenbestandteile
zugegeben und wieder eine homogene Mischung hergestellt =
preßfertige Mischung. Letztere wird auf einer Tablettier
maschine zu Tabletten verpreßt.
Gewicht:|600,0 mg | |
Durchmesser: | 13 mm |
Aussehen: | weiß, rund, bikonvex. |
1 Kapsel enthält:
Wirkstoff|250,0 mg | |
Lactose | 30,0 mg |
Maisstärke | 17,0 mg |
Aerosil | 2,0 mg |
Magnesiumstearat | 1,0 mg |
300,0 mg |
Der Wirkstoff wird mit der Lactose und der Maisstärke zu
einem homogenen Pulver verrieben und durch ein Sieb der Maschenweite
0,3 mm gesiebt. Diesem Gemisch werden die beiden
anderen Stoffe beigemischt; das Gemisch wird anschließend
homogenisiert und auf einer Kapselfüllmaschine in Kapseln
der Größe 1 abgefüllt.
Das Infusionskonzentrat enthält:
Wirkstoff|1000,0 mg | |
Zitronensäure-monohydrat | 100,0 mg |
Natriumhydroxid | 36,0 mg |
Sorbit | 1550,0 mg |
Wasser für Inj.-zwecke ad. | 50,0 ml |
Die Substanzen werden nacheinander in Wasser für Injektionszwecke
gelöst, die Lösung wird steril filtriert. Die filtrierte
Lösung wird in mit Stickstoff begaste sterile Ampullen
abgefüllt, die anschließend verschlossen werden.
Inhalt einer Ampulle: 50 ml Lösung.
Der Inhalt einer Ampulle wird in 450 ml 0,9%iger Kochsalz-
Infusionslösung gelöst. Die infusionsfertige Lösung hat ein
Volumen von 500 ml und wird i. v. innerhalb von 2 bis 3
Stunden appliziert.
Claims (6)
1. Verwendung von Benzylaminen der allgemeinen Formel
worin
R₁ eine Hydroxygruppe in 2- oder 4-Stellung oder eine Aminogruppe in 2-Stellung,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R₃ eine Cyclohexyl- oder Hydroxycyclohexylgruppe bedeuten,
oder ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren zur Senkung des Harnsäurespiegels im menschlichen Blut.
R₁ eine Hydroxygruppe in 2- oder 4-Stellung oder eine Aminogruppe in 2-Stellung,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R₃ eine Cyclohexyl- oder Hydroxycyclohexylgruppe bedeuten,
oder ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren zur Senkung des Harnsäurespiegels im menschlichen Blut.
2. Verwendung von Benzylaminen der allgemeinen Formel I gemäß
Anspruch 1, in der R₁ eine Aminogruppe in 2-Stellung,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R₃
eine Cyclohexylgruppe- oder trans-4-Hydroxycyclohexylgruppe
bedeuten, oder ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze
mit einer anorganischen oder organischen Säure
zur Senkung des Harnsäurespiegels im menschlichen Blut.
3. Verwendung von Ambroxol und/oder seiner physiologisch
verträglichen Säureadditionssalze mit einer anorganischen
oder organischen Säure zur Senkung des Harnsäurespiegels im
menschlichen Blut.
4. Verwendung eines Benzylamins gemäß den Ansprüchen 1 bis
3 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Gichtarthrosen.
5. Verwendung eines Benzylamins gemäß den Ansprüchen 1 bis
3 zur Herstellung eines Prophylactikums und/oder Arzneimittels
zur Senkung des Harnsäurespiegels im menschlichen Blut.
6. Prophylactikum oder Arzneimittel gemäß Anspruch 5, dadurch
gekennzeichnet, daß die Einzeldosis der Verbindung der
allgemeinen Formel I bei Vorliegen einer oral applizierbaren
Form 100 bis 800 g, vorzugsweise 250 bis 500 mg, bei Vorliegen
einer Infusionslösung 100 bis 1500 mg, vorzugsweise
400 bis 1000 mg beträgt.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19883804858 DE3804858A1 (de) | 1988-02-17 | 1988-02-17 | Mittel gegen hyperurikaemie |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19883804858 DE3804858A1 (de) | 1988-02-17 | 1988-02-17 | Mittel gegen hyperurikaemie |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3804858A1 true DE3804858A1 (de) | 1989-08-31 |
Family
ID=6347548
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19883804858 Withdrawn DE3804858A1 (de) | 1988-02-17 | 1988-02-17 | Mittel gegen hyperurikaemie |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3804858A1 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002096414A1 (de) * | 2001-05-28 | 2002-12-05 | Serumwerk Bernburg Ag | Arzneimittel enthaltend einen effektor des glutathionmetabolismus zusammen mit alpha-liponsäure im rahmen der nierenersatztherapie |
-
1988
- 1988-02-17 DE DE19883804858 patent/DE3804858A1/de not_active Withdrawn
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002096414A1 (de) * | 2001-05-28 | 2002-12-05 | Serumwerk Bernburg Ag | Arzneimittel enthaltend einen effektor des glutathionmetabolismus zusammen mit alpha-liponsäure im rahmen der nierenersatztherapie |
US7531567B2 (en) | 2001-05-28 | 2009-05-12 | Serumwerk Bernburg Ag | Use of a medicament containing an effector of the glutathione metabolism together with α-lipoic acid in kidney replacement therapy |
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Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8141 | Disposal/no request for examination |