CN1271277A - 用于生物活性物质控释的生物可降解的大分子的单体 - Google Patents

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Abstract

公开了一种传递生物活性物质的方法,所述方法包括以下步骤:(a)将所述生物活性物质与一种大分子单体混合;(b)形成步骤(a)中形成的组合物的混合物;(c)使所述混合物聚合形成制品;和(d)将所述制品或其部分给予哺乳动物,其中步骤(c)在缺乏可聚合单乙烯基单体的情况下进行。

Description

用于生物活性物质控释的生物可降解的大分子单体
                    发明背景
本发明涉及给予生物活性物质的方法和用于给予这些物质的生物可降解的组合物。
遗传工程和生物技术领域的快速进展已经导致日益增加的可用作药物的蛋白质和肽的研制开发。因此，给予这些新药物的方法的开发具有日益增加的重要性。特别是，局部或***给予诸如蛋白质的生物活性物质是目前所关注的。
蛋白质的传递可能是复杂的，因为蛋白质会在传统上用于给予小分子的许多载体中降解。在许多情况下，活性形式的蛋白质难以在生物可降解聚合物中配制。可以使用诸如生物可降解水凝胶的合成材料传递蛋白质。然而在许多方法中，将蛋白质传递至***或局部循环相对迅速，这主要由所述蛋白质颗粒溶解速率决定。这些方法的实用性有限，因为药物的释放可以以最初的“爆发(burst)”发生，而不是以持续的控制速率发生。
                    发明概述
第一方面，本发明特征性描述了一个传递生物活性物质的方法，包括以下步骤：(a)将所述活性物质与一种大分子单体混合；(b)形成步骤(a)中形成的组合物的混合物；(c)使所述混合物聚合形成制品(articles)；和(d)将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中步骤(c)在缺乏可聚合单乙烯基(monovinyl)单体的情况下进行。
第二方面，本发明特征性描述了一个传递生物活性物质的方法，包括以下步骤：(a)将所述活性物质与一种大分子单体混合；(b)形成步骤(a)中形成的组合物的混合物；(c)使所述混合物聚合形成制品；和(d)将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中步骤(c)在缺乏水溶性可聚合单乙烯基单体的情况下进行。
第三方面，本发明特征性描述了一个传递生物活性物质的方法，包括以下步骤：(a)将所述活性物质与一种大分子单体混合；(b)形成步骤(a)中形成的组合物的混合物；(c)使所述混合物聚合形成制品；和(d)将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中步骤(c)在缺乏乙烯基吡咯烷酮单体的情况下进行。本发明也特征性描述了用这些方法形成的组合物。
第四方面，本发明特征性描述了一个传递生物活性物质的方法，包括以下步骤：(a)将所述活性物质与一种大分子单体混合；(b)形成步骤(a)中形成的组合物的混合物；(c)使所述混合物聚合形成制品；和(d)将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中所述制品释放至少80％所述活性物质的释放时间比t50多2.5倍。
第五方面，本发明特征性描述了一个传递生物活性物质的方法，包括以下步骤：(a)将所述活性物质与一种大分子单体混合；(b)形成步骤(a)中形成的组合物的混合物；(c)使所述混合物聚合形成制品；和(d)将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中所述制品释放治疗剂量的活性物质的时间至少比t50多2.5倍。
第六方面，本发明特征性描述了用于传递生物活性物质的组合物，所述组合物包括包含一种水凝胶和一种生物活性物质的颗粒，其中所述颗粒的释放动力学与粒径无关，其中所述颗粒的质均直径(massmean diameter)为约50nm至约1mm。
第七方面，本发明特征性描述了一种制备用于控释生物活性物质的制品的方法，包括以下步骤：(a)在引发剂存在下将所述活性物质与一种生物可降解的可聚合大分子单体混合，所述大分子单体包括至少一个水溶性区、至少一个在体内条件下可水解的可降解区和能够形成额外共价键、导致大分子单体聚合的可聚合端基，其中所述可聚合端基被至少一个可降解区分离；(b)在缺乏光的情况下使所述大分子单体聚合，形成水凝胶并将所述活性物质掺入所述水凝胶中；和(c)使所述水凝胶形成能够控释所述活性物质的制品。所述引发剂可以是自由基引发剂或离子型引发剂。
第八方面，本发明特征性描述了一种制备可聚合水凝胶的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将一种疏水、水不溶性大分子单体、引发剂和水混合；(b)让所述大分子单体膨胀；(c)将所述大分子单体混合，形成均相混合物；和(d)使所述大分子单体聚合形成水凝胶。所述方法最好还包括在步骤(d)之前将生物活性物质加入所述混合物中。
第九方面，本发明特征性描述了一种制备聚合水凝胶的方法，包括以下步骤：(a)将一种亲水大分子单体和一种疏水、水不溶性大分子单体混合；(b)加热并搅拌在步骤(a)中形成的组合物，以形成均相混合物；(c)将所述混合物冷却至室温；和(d)将水和引发剂加入所述混合物中，并让所述混合物膨胀；和(e)使所述大分子单体聚合形成水凝胶。所述方法最好还包括在步骤(d)之前将生物活性物质加入所述混合物中。
第十方面，本发明特征性描述了一种传递蛋白质的方法，包括以下步骤：(a)将所述蛋白质与一种可聚合亲水聚合物混合；(b)形成在步骤(a)中形成的组合物的混合物；(c)使所述混合物聚合形成制品；和(d)将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中所述蛋白质保持完整，并且其中至少70％的所述蛋白质从所述制品中释放。
第十一方面，本发明特征性描述了一种传递生物活性物质的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在水溶液中，在自由基引发剂存在下，将所述生物活性物质与一种生物可降解的可聚合大分子单体混合；(b)将所述溶液分散，形成包含所述大分子单体和所述生物活性物质的细滴；(c)使在所述细滴中的所述大分子单体聚合，由此形成所述生物活性物质掺入其中的水凝胶颗粒，其中所述颗粒能够控释所述生物活性剂；和(d)将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中步骤(c)在缺乏乙烯基吡咯烷酮单体的情况下进行。最好是至少80％的所述颗粒的粒径小于约5μm。
第十二方面，本发明特征性描述了包含封入生物可降解的可聚合大分子单体中的生物活性物质的组合物，所述大分子单体包括至少一个水溶性区、至少一个在体内条件下可水解的可降解区和能够形成额外共价键、导致大分子单体聚合的可聚合端基，其中所述可聚合端基被至少一个可降解区分离，其中所述组合物含有至少5％(重量)的所述活性物质。
第十三方面，本发明特征性描述了不溶性大分子单体，它包括至少一个水溶性区、至少一个在体内条件下可水解的可降解区和能够形成额外共价键、导致大分子单体聚合的可聚合端基，其中所述可聚合端基被至少一个可降解区分离。
第十四方面，本发明特征性描述了用于持续传递蛋白质的组合物，其中所述组合物包含不溶性大分子单体，所述大分子单体包括至少一个水溶性区、至少一个在体内条件下可水解的可降解区和能够形成额外共价键、导致大分子单体聚合的可聚合端基，其中所述可聚合端基被至少一个可降解区分离。
第十五方面，本发明特征性描述了一种大分子单体，所述大分子单体体包括至少一个水溶性区、至少一个在体内条件下可水解的可降解区和能够形成额外共价键、导致大分子单体聚合的可聚合端基，其中所述可聚合端基被至少一个可降解区分离，其中所述可降解区基本上由聚(碳酸亚丙基酯)组成。
第十六方面，本发明特征性描述了用于皮下给予LHRH的组合物，其中所述组合物包括一个分子量约1000道尔顿的聚(乙二醇)核心和由聚(己内酯)组成的可降解区，其中所述组合物能够在30天以上的时间内传递治疗剂量的LHRH。
第十七方面，本发明特征性描述了一种包含胰高血糖素(glucacon)样肽-1和一种大分子单体的组合物，所述大分子单体包括至少一个水溶性区、至少一个在体内条件下可水解的可降解区和能够形成额外共价键、导致大分子单体聚合的可聚合端基，其中所述可聚合端基被至少一个可降解区分离。
第十八方面，本发明特征性描述了用于持续释放生物活性物质的水凝胶组合物，其中所述组合物包含的颗粒的堆积密度小于0.4g/cm3，其中至少50％的所述颗粒的质均直径小于约5μm，并且其中所述组合物配制用于肺部给药。
第十九方面，本发明特征性描述了用于持续释放生物活性物质的组合物，其中所述组合物包含的颗粒的堆积密度大于0.4g/cm3。
在本发明的上述方面，优选实施方案如下。10％的所述可释放活性物质的释放时间大于t50的1/10。制品和大分子单体组合物包含至少2.5％(重量)的活性物质，最好包含至少5％、10％、25％或40％(重量)的活性物质。大分子单体包括：(a)形成中心核心的水溶性区；(b)连接至所述核心的至少两个可降解区；和(c)至少两个可聚合端基，其中所述可聚合端基连接至可降解区。
所述水溶性区包括选自以下的一种聚合物：聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙基噁唑啉)、聚(环氧乙烷)-co-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物、多糖、糖类、蛋白质和它们的组合物。所述水溶性区可以包括至少两个臂。
所述可降解区包括选自以下的一种聚合物：聚(α-羟基酸)、聚(内酯)、聚(氨基酸)、聚(酐)、聚(原酸酯)、聚(原碳酸酯)和聚(磷酸酯)。例如，所述可降解区可以包括聚(碳酸亚丙基酯)或聚(己内酯)。或者，所述可降解区可以含有选自以下的一种聚(α-羟基酸)：聚(乙醇酸)、聚(DL-乳酸)和聚(L-乳酸)。所述可降解区可以或者包括选自以下的一种聚(内酯)：聚(ε-己内酯)、聚(δ-戊内酯)和聚(γ-丁内酯)。所述可降解区可以包括至少两种不同单体的共聚物或至少两种不同单体的掺混物。
所述可聚合端基含有能够使所述大分子单体聚合的碳-碳双键。
将所述制品给予所述哺乳动物肺部。或者，将所述制品静脉内、皮下、肌内、经口或鼻给予。最好将所述制品给予人类，所述生物活性物质最好是蛋白质。
当指生物活性物质时，“治疗剂量”是指最佳有效水平和毒性水平之间的血浆水平。
“释放动力学”是指药物从其装置/剂型释放的速率。
“大分子单体”是指具有以下三种组分的聚合物：(a)生物相容性水溶性区；(2)生物可降解/可水解区，和(3)至少两个可聚合区。
用于蛋白质或肽方面的“完整”是指所述蛋白质或肽为其生物活性形式，并且未被降解或未聚集。
“水中不溶的”或“水不溶性”是指化合物在水溶液中或在包含高至5％有机溶剂(诸如二甲基亚砜)的水溶液中的溶解度低于1g/100ml。
本发明的方法和组合物提供相对大量生物活性药剂(诸如蛋白质)的控释。用于传递所述蛋白质的大分子单体既保护所述蛋白不受降解，也使得可以调节所述蛋白的释放速率。可以在数小时内或在数月内释放蛋白。另外，本发明的方法和组合物提供相对恒定剂量的所述活性物质，而不是提供一阵(a burst of)所述物质。
                     附图简述
图1图示其中蛋白颗粒不均一分散于所述载体介质中的颗粒、以及其中蛋白颗粒均一分散于所述介质中的颗粒。
图2图示物质从大分子单体组合物中释放的分布图。
图3图示bST从3.4KL4和PEGDA掺合物中释放的分布图。
图4图示胰岛素从3.4KL5中释放的分布图。
图5图示ZnbST从3.45KC6和3.45KL6的50∶50掺合物中的每日释放和累积释放。
图6图示ZnbST从3.4KL5和3.4KC6的75∶250掺合物中的每日释放和累积释放。
图7图示ZnbST单体、二聚体和可溶解单体从3.4KL5和3.4KC6的75∶250掺合物中的每日释放。
图8图示bST注射和持续传递bST制剂对hyphysectomized大鼠生长的效应。
图9图示bST从直径小和直径大的圆柱形水凝胶装置中的初始释放。
图10图示EPO注射和持续传递EPO制剂对网织红细胞百分率的影响。
图11图示皮下注射胰岛素和皮下缓释水凝胶胰岛素制剂对糖尿病大鼠血液葡萄糖水平的影响。
图12图示肺部缓释水凝胶制剂胰岛素对糖尿病大鼠血液葡萄糖水平的影响。
图13图示EPO从3.4KL5的体外释放速率。
图14图示胰岛素从3.4KL5颗粒的体外释放。
详细描述
本发明提供用于给予生物活性物质的方法和组合物。这些方法和组合物提供这些物质相对大量的受控的持续传递。
在一个实施方案中，在缺乏聚合引发剂的情况下，将生物活性物质与生物可降解的可聚合大分子单体混合。所述大分子单体聚合形成水凝胶，并将所述物质掺入所得的水凝胶中。使含有所述活性物质的所得的水凝胶成型为能够控释所述物质的制品。大分子单体
本发明的大分子单体具有至少一个水溶性区、至少一个可降解(例如可水解)区和至少一个可聚合区。这些大分子单体聚合形成水凝胶，所述水凝胶可用于以受控速率传递掺入的物质。所述大分子单体的一个重要方面是，所述可聚合区被至少一个可降解区分离。这种分离有助于体内的均匀降解。
所述大分子单体的水溶性区和可水解区之间的比率决定了所述大分子单体的一般性质。例如，通过改变疏水可降解基团组成的所述大分子单体的百分比，可以控制所述大分子单体的水溶性。
这些大分子单体有几种变化。例如，可聚合区可以直接连接至可降解区；或者，它们可以间接通过水溶性的非可降解区连接，并且可聚合区可被一个可降解区分离。例如，如果所述大分子单体含有偶联至可降解区的单一的水溶性区，可以将一个可聚合区连接至水溶性区，并且将另一可聚合区连接至可降解区。
在另一实施方案中，水溶性区形成所述大分子单体的中心核心，至少两个可降解区连接至该核心。至少两个可聚合区连接至可降解区，使得降解时分离可聚合区，特别是聚合凝胶形式的可聚合区。或者，如果所述大分子单体的中心核心由一个可降解区形成，则可以将至少两个水溶性区连接至该核心，并且将可聚合区连接至每个水溶性区。
在再一实施方案中，所述大分子单体具有水溶性骨架区，一个可降解区连接至所述大分子单体骨架。至少两个可聚合区连接至可降解区，使得它们在降解时分离，导致凝胶产物溶解。在又一实施方案中，所述大分子单体骨架由一个可降解骨架，具有水溶性区作为分支或移植物连接至该可降解骨架。两个或两个以上的可聚合区连接至所述水溶性分支或移植物。
在另一变化中，所述骨架可以具有多个臂；例如，它可以是星形或梳形。所述骨架可以包括一个水溶性区、一个生物可降解区或一个水溶性生物可降解区。所述可降解区连接至该骨架。再者，可聚合区必须在某个点被一个可降解区分离。
在整个说明书中，以下缩写有时用来描述本发明的具体大分子单体。在两个具体实施例中，一种大分子单体具有一个水溶性区，该水溶性区一个由分子量为4000道尔顿的聚(乙二醇)构成，该区两端各具有5个乳酸酯基团，在该区的两端用丙烯酸酯基团封端，该大分子单体称为“4KL5”。同样，一种大分子单体具有一个水溶性区，该水溶性区一个由分子量为3,400道尔顿的聚(乙二醇)构成，该区两端各具有6个己内酯基团，在该区的两端用丙烯酸酯基团封端，该大分子单体称为“3.4KC6”。水溶性区
水溶性区可以包括聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙烯噁唑啉)、聚(环氧乙烷)-co-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物、多糖、糖类或蛋白质或它们的组合物。
所述大分子单体最好包括一个包含聚(乙二醇)(PEG)的水溶性核心区，因为PEG的亲水性和水溶性高以及生物相容性好。所述聚(乙二醇)区的分子量优选为约400至约40,000Da，更优选为约1,000至约30,000Da、约1,000至约20,000Da或约2,000至约10,000Da。可降解区
可降解区可以含有例如聚(α-羟基酸)、聚(内酯)、聚(氨基酸)、聚(酐)、聚(原酸酯)、聚(原碳酸酯)或聚(磷酸酯)或这些聚合物的掺合物或共聚物。
典型的聚(α-羟基酸)包括聚(乙醇酸)、聚(DL-乳酸)和聚(L-乳酸)。典型的聚(内酯)包括聚(ε-己内酯)、聚(δ-戊内酯)、聚(γ-丁内酯)、聚(1，5-dioxepan-2-one)和聚(碳酸亚丙基酯)。
共聚物的实例包括己内酯和乙醇酸的共聚物；以及己内酯和乳酸的共聚物。可聚合区
可聚合区最好含有能够使所述大分子单体聚合的碳-碳双键。合适的可聚合基团的选择允许快速聚合和胶凝。最好是含有丙烯酸酯的可聚合区，因为它们可以用如以下讨论的几种引发***聚合。丙烯酸酯的实例包括丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯。聚合步骤
在长波长紫外光、可见光、热能或氧化还原***的影响下，用聚合引发剂可以聚合所述大分子单体。聚合可以在室温或较低温度下进行，例如在低于20℃的温度下进行。在聚合期间，诸如蛋白质的物质物理掺入所得的凝胶聚合物网中。
可以由波长为320nm或波长更长的光原位引发聚合。当可聚合区含有丙烯酸酯基团时，所述引发剂可以是许多合适染料中的任一种，诸如黄嘌呤染料、吖啶染料、噻嗪染料、吩嗪染料、樟脑醌染料、苯乙酮染料或曙红染料与三乙醇胺、2，2-二甲基-2-苯基苯乙酮和2-甲氧基-2-苯基苯乙酮。
聚合也可以在无光的情况下进行。例如，如实施例中更详细描述的，可以用氧化还原***引发聚合。在某些情况下，最好能够用本发明的氧化还原***聚合，因为自由基引发剂的产生在广泛的温度范围内以合理的速率发发生。
可以用于所述氧化还原***的引发剂包括但不限于：诸如乙酰基、苯甲酰基、枯基和叔丁基的过氧化物；诸如叔丁基和枯基的氢过氧化物；过酸酯，诸如过苯甲酸叔丁酯；酰基烷基磺酰基过氧化物、过氧二碳酸二烷基酯、二过氧缩酮、酮过氧化物、偶氮化合物，诸如2，2’-偶氮(双)异丁腈(AIBN)、二硫化物和四氮烯。大分子单体的性质
本发明的制品是生物可降解的。生物可降解发生于延伸寡聚物内的键上，并产生无毒并易于从机体去除和/或为在机体内正常、安全的化学中间体的片段。这些物质特别可用于传递亲水物质，因为所述聚合物的水溶性区允许水接近该聚合物内捕获的物质。
更重要的是，所述制品能够在体内条件下降解，其降解速率允许掺入的物质的控制释放。在降解之前通过所述材料从所述聚合物扩散和/或当所述材料降解时所述材料从所述聚合物扩散，可以发生释放。所述聚合物的降解有助于通过末端酯键的逐渐水解而在体内最终控释游离的大分子。因此，在制剂范围内避免了有时与其它释放***相关的爆发效应。
释放速率部分取决于所述水溶性区的组成，诸如水溶性区中组分的分子量。所述生物活性药剂的释放速率也可以取决于所述大分子单体聚合的程度以及其它因素。
所述物质的释放速率也取决于所述大分子单体可降解区的降解速率。例如，乙醇酸酯导致非常快的降解，乳酸酯导致略慢的降解，(caprolactic esters)导致非常慢的降解。当可降解区由聚乙醇酸组成时，释放时间少于1周。当可降解区由聚(乳酸)组成时，释放时间约1周。当可降解区由己内酯和乳酸的共聚物或碳酸亚丙基酯和乳酸的共聚物组成时，释放时间为2-4周。当可降解区由聚(碳酸亚丙基酯)或己内酯和碳酸亚丙基酯的共聚物组成时，释放时间约3-8周。当可降解区由聚(碳酸亚丙基酯)或聚(已内酯)组成时，释放时间为约5周以上。
可以通过改变亲水和疏水组分的比率，进一步改变精确的释放速率。例如，水溶性非常强的大分子单体在聚合后将产生亲水凝胶；已经表明亲水凝胶比疏水凝胶降解快得多。亲水大分子单体(例如4KL5)与疏水水不溶性大分子单体(3.4KC6)的掺合物用来形成聚合水凝胶。该水凝胶的释放速率在仅含乳酸的水凝胶的释放速率和仅含己内酯的水凝胶的释放速率之间。可降解区为己内酯和乳酸的共聚物的大分子单体，其释放速率也在仅含乳酸的水凝胶的释放速率和仅含己内酯作为主要可降解基团的水凝胶的释放速率之间。
另外，给定制品的释放速率取决于所装载物质的量，该量以终产物制剂的百分率计；所述活性物质的溶解性；所述活性物质的亲水性(亲水性活性物质一般比疏水性活性物质释放快)；和在悬浮液的情况下，取决于粒径。通过调节上述因素，降解和控释可以在非常宽的范围内变化。例如，可以设计在数小时内、数天内或数月内发生释放。
如图1所示，本发明的方法可以产生起均相药物传递***作用的颗粒。因为本发明制品的均相性质，没有所释放物质的初始爆发。另外，均一的一致性使得可能掺入相对大量的蛋白质，同时仍使爆发释放最小化。
一般而言，水溶性物质掺入本发明大分子单体时，将产生均相***。在形成本发明大分子单体所需的时间内不溶于水的物质，将产生异相***。可以采用具有小颗粒的颗粒悬浮液使在异相***中爆发的量最小化。
图2显示物质的释放分布图。水平轴表示给予后的时间，垂直轴代表所释放的物质的量。如图2所示，时间t50为已经释放50％所述可释放物质的时间。时间t10相应地为已经释放10％所述可释放物质的时间。可释放活性物质的量为在超过10倍于释放10％所掺入活性物质所需时间的时间内，从制品释放的量。
当释放曲线为完美线性时，t10＝t50的1/5。当有初始爆发时，t10比t50的1/5低得多。在本发明方法和组合物中，t10最好大于t50的1/10。换句话说，没有或几乎没有所述物质的初始“爆发”释放。
本发明也特征性描述了水溶性大分子单体。这些大分子单体含有至少一个水溶性区、至少一个可降解(例如可水解)区和至少一个可聚合区。可降解区含有乙醇酸、乳酸或己内酯、碳酸亚丙基酯的聚合物或它们的掺合物或共聚物。可降解区必须为水不溶性的。例如，可以制备具有一个含15-20个交酯单位的可降解区的大分子单体；该大分子单体但提供相对快的释放速率。具有含6个己内酯单位的可降解区的大分子单体将提供相对慢的释放速率。具有含6个己内酯单位、4个交酯单位和4个乙醇酸单位的可降解区的大分子单体，将提供快的释放速率，而具有含3个交酯单位和7个碳酸亚丙基酯单位的可降解区的大分子单体将提供中等释放速率。
这些大分子单体的水溶性区最好为PEG。水溶性区可以具有多个臂；例如，它可以是星形或梳形。水溶性区最好具有4、6、或8个臂，其分子量为10,000-40,000道尔顿。高装载量特征
治疗剂可以容易地以高产量掺入本文所述制品中。例如，可以制备含有至少2.5％(重量)活性物质的制品。所述制品最好含有至少5、10、25或40％(重量)。
通过将所述制品的碎片溶于合适的溶剂中，并用本领域可利用的方法(诸如分光光度法)分析所活性物质的量，可以测定装载的活性物质的量。制品的成型
用上述方法成型的制品可以以所需的任何形状成型。例如，可以使所述制品成型以适于特定的体腔。它们也可以成型为薄的扁平盘或小球体。或者，可以使所述制品成型，然后在使用之前加工为所需的形状，或研磨为细颗粒。所述制品的所述形状取决于具体的应用。
可以用本领域己知的技术，包括单和双乳液溶剂蒸发、喷雾干燥和溶剂提取，来制备颗粒。本文所用的术语“颗粒”包括但不限于小球体。在小球体中，治疗剂或其它药剂基本上分散在整个颗粒中。所述颗粒可以具有平滑或不规则的表面，并且可以是固体或多孔的。例如在以下文献中描述了制备小球体的方法：Mathiowitz和Langer，J.Controlled Release 5：13-22(1987)；Mathiowitz等，Reactive Polymers6：275-283(1987)；Mathiowitz等，J.Appl.Polymer Sci.35：755-774(1988)；Mathiowitz等，Scanning Microscopy 4：329-340(1990)；Mathiowitz等，J.Appl.Polymer Sci.，45：125-134(1992)；和Benita等，J.Pharm.Sci.73：1721-1724(1984)。
例如在Mathiowitz等，(1990)，Benita等(1984)和美国专利第4,272,398号中描述的，在溶剂蒸发中，聚合物溶于挥发性有机溶剂中，诸如溶于二氯甲烷中。可以将以可溶性形式或以细颗粒分散的待掺入药剂任选地加入所述聚合物溶液中，将所述混合物悬浮于水相中，该水相含有诸如聚(乙烯醇)的表面活性剂。搅拌所得的乳液，直至大多数有机溶剂蒸发，留下固体小球体，可以用水将该小球体洗涤，并在冷冻干燥器中干燥过夜。
在溶剂的去除中，将治疗剂或诊断剂分散于或溶于选定聚合物在挥发性有机溶剂(诸如二氯甲烷)中的溶液中。然后可以通过搅拌将混合物悬浮于诸如硅油的油中，形成乳液。由于所述溶剂扩散到油相中，则乳液小滴***，形成固体聚合物小球体。
在PCT WO 97/41833中描述了用于制备生物分子的超细颗粒的方法，即将所述大分子的液体溶液雾化，干燥在雾化步骤中形成的小滴，并收集所述颗粒。
通过使诸如治疗剂的物质和用于形成水凝胶的可聚合大分子单体的均相混合物通过喷嘴、旋转式圆盘或相当的装置，完成喷雾干燥，以将所述混合物雾化形成细滴。所述物质和所述可聚合大分子单体可以以溶液或悬浮液提供，诸如水溶液。将细滴暴露于光，以引起所述大分子单体聚合并形成掺入所述物质的水凝胶小滴。
在另一实施方案中，用油包水乳液法制备水凝胶颗粒，其中将所述可聚合大分子单体和待掺入物质悬浮于油包水乳液中，并暴露于光进行聚合，使所述大分子单体聚合形成掺入所述物质(诸如生物活性物质)的水凝胶颗粒。通常，聚合在室温下进行。
将用上述技术制备的小球体冷冻干燥，因此，它们的贮存期限长(无降解)，并且所述药物保持生物活性。在用于注射制剂之前，将所述小球体在合适的溶液诸如盐水或其它液体中重建(reconstituted)。对于肺部传递，可以使用冷冻干燥颗粒或重建颗粒。生物活性物质
可以掺入本发明组合物中的生物活性物质包括治疗剂、诊断剂和预防剂。它们可以是天然存在的化合物、合成有机化合物或无机化合物。可以掺入本发明制品的物质包括蛋白质、肽、糖类、无机物质、抗生素、抗肿瘤药物、局部麻醉剂、抗血管发生剂、血管活性剂、抗凝剂、免疫调节剂、细胞毒性剂、抗病毒剂、抗体、神经递质、影响精神行为的药物、寡核苷酸、脂质、细胞、组织、组织或细胞聚集体和它们的组合物。
典型的治疗剂包括降钙素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、睫状(ciliary)神经营养因子、甲状旁腺激素和囊性纤维化跨膜调节蛋白基因。
其它具体的治疗剂包括甲状旁腺激素相关肽、促生长素抑制素、睾酮、孕酮、***、烟碱、芬太尼、炔诺酮、可乐定、东莨菪碱、水杨酸盐、沙美特罗、formeterol、albeterol和***。
可以使用用于治疗肺炎的药物，包括羟乙磺酸戊氧苯脒。可以使用用于治疗肺部疾病诸如哮喘的药物，包括硫酸舒喘灵、β-激动剂、硫酸异丙喘宁、倍氯美松双丙酸酯、去炎松乙酰胺(triamcinoloneacetamide)、布地缩松丙酮化合物(budesonide acetonide)、异丙托溴铵、9-去氟肤轻松、色甘酸钠(cromolyn sodium)、酒石酸麦角胺和诸如TNF拮抗剂或白介素拮抗剂的蛋白质或肽药物。
其它治疗剂包括癌化疗剂，诸如细胞因子、淋巴因子和DNA以及疫苗，诸如减毒流感病毒。可以掺入的核酸包括基因、cDNAs编码蛋白、表达载体、结合至互补核酸序列以抑制转录或翻译的反义分子和核酶。例如，可以给予用于治疗诸如囊性纤维化的疾病的基因。也可以给予多糖，诸如肝素。
其它治疗剂包括组织纤溶酶原激活物(t-Pa)、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、促黄体生成激素释放激素(LHRH)拮抗剂、IL-11血小板因子、IL-4受体、enbrel、IL-1受体拮抗剂、TNF受体融合蛋白、巨核细胞生长发育因子(MGFD)、stemgen、抗HER-2和抗VEGF人源化单克隆抗体、抗Tac抗体、GLP-1糊精和GLP-1糊精类似物。
另外的治疗剂包括心钠素、心房肽、β-人绒毛膜促性腺素、碱性成纤维细胞生长因子、牛生长激素、骨形态发生蛋白、B细胞刺激因子-1、B细胞刺激因子-2、牛促生长素、癌破坏因子(carcinobreakingfactor)、软骨诱导因子、促肾上腺皮质激素释放因子、集落刺激因子、分化因子-1、内皮细胞生长因子、红细胞分化因子、延长因子1-α、表皮生长因子、***、成纤维细胞生长因子、促卵泡激素、粒细胞集落刺激因子、胶质原纤维酸性蛋白、生长激素释放因子、人α-1抗胰蛋白酶、人心钠素、人绒毛膜促性腺素、人生长激素、人白血病抑制因子、红细胞生成素-1、肝细胞生长因子、人转化生长因子、人促甲状腺激素、干扰素、免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E、***-1、***-II、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M、白介素-1、白介素-2、白介素-3、白介素-4、白介素-5、白介素-6、肾纤溶酶原激活物、凝集素细胞粘着分子、黄体生成激素、白血病抑制因子、单克隆抗体、巨噬细胞激活因子、巨噬细胞细胞毒性因子、巨噬细胞集落刺激因子、巨核细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子、巨噬细胞抑制因子、米勒(Mullerian)抑制物质、巨核细胞刺激因子、黑素细胞刺激因子、嗜中性白细胞趋化因子、神经生长因子、新纤溶酶原激活物、非类固醇抗炎药、成骨因子提取物、抗肿瘤淋巴因子、***特异性抗原、抗血小板激活因子、纤溶酶原激活物抑制剂、血小板衍生生长因子、血小板衍生伤口愈合配制物(formula)、原生质人白介素诱导蛋白、肿瘤血管生成因子、组织控制因子、T细胞生长因子、T细胞调节肽、转化生长因子、肿瘤生长抑制剂、肿瘤抑制因子、金属蛋白酶组织抑制剂、肿瘤坏死因子、组织纤溶酶原激活物、血小板生成素、促甲状腺激素、尿激酶-纤溶酶原激活物、血管内皮生长因子和血管活性肠肽。
典型的诊断剂包括用于正电子发射断层显象(PET)、计算机辅助断层显象(CAT)、单光子发射计算机化断层显象、X射线、荧光镜和磁共振成象(MRI)的气体和其它市售的显象剂。用作MRI中造影剂(contrast agent)的合适物质包括钆螯合剂以及铁、镁、锰、铜和铬的螯合剂。可用于CAT和X射线的物质实例包括基于碘的物质。
优选的生物活性物质是蛋白质。蛋白质定义为由100个或更多氨基酸残基组成；而肽少于100个个氨基酸残基。除非另有说明，否则术语蛋白质是指蛋白质和肽。可以例如通过从天然来源中分离产生所述蛋白质，或重组产生所述蛋白质。实例包括胰岛素和其它激素，包括生长激素，诸如人生长激素和牛生长激素。其它典型的蛋白质包括因子VIII、因子IX、因子VIIa和抗炎剂，诸如白介素，包括白介素-4、NSAID或皮质类固醇。其它典型的蛋白质包括酶，诸如DNase酶或蛋白酶。其它蛋白包括细胞因子、干扰素(包括干扰素α和干扰素β)、poetins、集落刺激因子、生长因子、ceredase、赤霉素、植物生长素和维生素和它们的片段。典型的生长因子包括血管内皮生长因子(VEGF)、内皮细胞抑制因子(ECGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血小板衍生抑制因子(PDGF)。
蛋白质在在本发明水凝胶中稳定。例如，如下面在实施例中讨论的，许多蛋白被保护免受二聚或聚集。通过共掺入肽酶抑制剂，可以进一步将蛋白质或肽的酶降解最小化。给药途径吸入
使用本发明的水凝胶颗粒可以增强药物至肺部的传递。给予肺部提供的药物传递可以跨肺部组织屏障输送，并输送到循环中，正如1997年7月18日申请的美国临时专利申请系列第60/053,029号中所述。
将活性物质传递至肺部的问题是，肺部巨噬细胞可以摄入所述物质，因此阻碍物质进入***循环和局部循环。当吸附至所述颗粒表面的蛋白质与巨噬细胞表面上的受体结合时，发生摄入。为了防止摄入，本发明提供非离子水凝胶，例如用基于聚乙二醇的聚合物形成的水凝胶。这些水凝胶吸附的蛋白质水平低，因此与细胞表面的结合差。用聚丙烯酸形成的阴离子水凝胶吸附的蛋白质水平也较低，因此与细胞表面的结合差。
在再一实施方案中，可以形成生物相容性微囊，并且表面提供诸如聚环氧乙烷(PEO)的水溶性非离子聚合物，以产生对细胞粘着的抗性，如1997年7月18日申请的美国专利第5,380,536号所述。
也可以选择所述颗粒的大小和密度，以使传递至肺部的活性物质的量最大化。例如，所述巨噬细胞不能如它们吸收小颗粒一样有效地吸收大颗粒。然而，大颗粒不如小颗粒一样很好地传递至肺部深处。为了克服这些矛盾的因素，本发明提供了水合时可以膨胀的小颗粒。将所述颗粒作为小的(即1-5μm)干燥或略湿的颗粒给予肺部深处；所述颗粒水合时膨胀，因此变为抗肺部巨噬细胞的摄入。当所述颗粒由干燥状态水合时，以及由于温度、pH、盐浓度的变化，或例如根据所述水凝胶聚合物的化学和物理性质而存在其它溶剂，由一种水合状态水合为另一种水合状态时，可以发生膨胀。
本文所用的术语“干燥”是指所述粉末颗粒的含水量使得所述粉末容易分散于吸入装置，以形成气溶胶。最好是，所述颗粒的含水量低于10％(重量)水，更优选低于约5％(重量)或可任选地低于约2％(重量)或更低。
所述颗粒的密度以堆积密度表示。堆积密度是包膜质量密度(envolepe mass density)的标准测量。各向同性颗粒的包膜质量密度定义为由最小球体包膜体积提供的它可以封装入内的颗粒质量。可以用GeoPyc(Micrometers Instrument Corp.，Norcross，GA)或AutoTap(Quantachrome Corp.，Boyton Beach，FL)测量颗粒的密度。
例如，3.4KL5颗粒的密度如下测量。将3.4KL5(1.0025g)、200mMTEOA的PBS pH7(1.0260g)和1000ppm曙红(0.1028g)混合。将200mg该溶液与滑石粉(0.1015g)混合。将所得的悬浮液置于100μl玻璃移液管中，用光聚合15秒钟(ILC Technology，Inc.配有光纤的氙光源)。推出该棒，置于铝箔上，进一步聚合3.5分钟。将硬化棒冻干(真空15E-3mbar，捕获温度-50℃)18小时。将干燥棒(含水量＜10％)切为小碎片，置于庚烷中，用匀浆器(Silverson L4RT-A)以5,000rpm切为小颗粒。将湿颗粒风干，然后用氮气流干燥。粒径范围为1μm-0.5mm。
将1.645g这些颗粒置于10ml量筒中。将量筒安装在Autotap密度计(Quantachrome)顶部。将样品轻击100次，读出颗粒的体积。重复该过程，直至没有观察到体积的变化。终体积为2.8ml。所述颗粒的堆积密度为1.6345g/2.8ml＝0.5870g/ml。
除所述颗粒外，可以提供适于传递至肺部深处的其它形状的聚合物。例如，使PEG乳液小球体在平面上经受高压和真空，以形成非常轻非常薄的层，例如具有雪片的稠度(snow flake consistency)，这对射流风力(fluidic wind force)有不同反应。所得的薄片可以例如厚0.01μm、1μm或10μm。
可以将所述颗粒单独给予呼吸***，或在任何合适的药学上可接受的赋形剂中给予呼吸***，所述赋形剂诸如液体，例如盐水或粉末。特定的治疗应用可以选择气溶胶剂量、制剂和传递***，如例如在Gonda，I.“用于将治疗剂和诊断剂传递至呼吸道的气溶胶”，CriticalReviews in Therapeutic Drug Carrier Systems，6：273-313，1990；和Moren，“气溶胶剂型和制剂”，Aerosols in Medicine.Principles，Diagnosis and Therapy，Moren等编辑，Elsevier，Amsterdam，1985中所述。
采用诸如液体雾化器、基于气溶胶的剂量给药吸入器和干粉分散装置，可以得到肺部药物传递。对于使用干粉分散装置，例如通过冻干或喷雾干燥，将掺入所述治疗剂的聚合物颗粒配制为干粉。PCR WO96/32149中描述了用于制备喷雾干燥的基于药物的干粉的方法，所述干粉包含药学上可接受量的治疗剂和载体。
可以给予肺部的药物实例包括但不限于胰岛素、抗胰蛋白酶、降钙素、α干扰素、β干扰素、GLP-1和DNA酶。经鼻传递
也可以用所述组合物经鼻给予化合物。例如，可以经鼻给予含疫苗的冷冻干燥或重建的小球体。肌内和皮下给药
本发明的制品可以用来通过肌内注射或皮下注射给予在数天至3个月内降解的小球体。
例如，可以皮下给予生长激素；所述激素在注射部位当小球体降解时离开小球体。生长激素进入***循环，在此进而直接发挥其作用，并通过在肝脏中诱导促生长素的产生间接发挥其作用。
对于此应用，使用大至0.5mm的粒径。
在其它实施方案中，所述活性药剂为疫苗，诸如破伤风疫苗、其它蛋白或肽或更复杂的免疫原。所述疫苗在1周至许多周的时间内释放，与大剂量注射后注射一次或多次加强注射相同总剂量的免疫原相比，导致对所述疫苗的免疫应答提高。不同类型小球体的混合物可以产生初次免疫以及加强注射型免疫。静脉内给药
含有可用于治疗凝血疾病的药物(诸如用于血友病的因子VIII或因子IX)的水凝胶小球体，可以通过静脉注射给予。所述药物在数天或数周内释放。维持治疗水平的所述药物，导致更好的临床结果。另外，有可能可以给予降低的总剂量的药物，并获得相应的经济益处。这些方法有助于促进患者的依从性。
在静脉注射的情况下，重要的是在可接受的药剂中配制小球体，因此所述小球体不聚集并且不阻塞血管。所述小球体的大小必须合适，使得它们不沉积在毛细管中。对于此应用，粒径最好为0.2-0.5μm。
在许多炎性病症中，作为由选择蛋白和ICAM表达/与嗜中性白细胞内渗(intravisation)结合介导的炎症过程的部分，血管在炎症部位变得渗漏。可以给予水凝胶小球体，这些小球体将在炎症部位渗漏出血管，然后在一段时间内局部释放其药物有效装载量。可使用该方法的疾病病症可以包括但不限于炎性肠道疾病、哮喘、类风湿性关节炎、骨关节炎、肺气肿和囊性纤维化(用DNA酶作为酶药物)。
含有细胞因子、淋巴因子或其它治疗癌症的化合物的水凝胶小球体可以通过静脉注射给予。大实体瘤内的血管一般为渗漏性的，在所述实体瘤内血流通常缓慢。因此，小球体将沉积在实体瘤内，并局部释放其抗癌药物，或者直接杀伤肿瘤细胞，或者通过局部激活免疫***间接杀伤肿瘤细胞。当所述***毒性和局部毒性为剂量限制性的，并且已经具有明显的副作用时，该方法可以与例如白介素-2的化合物一起使用。
本发明的小球体将相对缓慢地从循环中清除。或者，可以所述小球体通过渗漏的血管或通过更具活性的导向机制(例如受体介导的导向机制)导出循环***。口服
在胃肠道的某些部分中，蛋白质较好地通过肠粘膜转运到***循环和局部循环。因此，可以口服在合适的肠溶制剂中的例如含蛋白质的冷冻干燥小球体(粒径非常小)的本发明组合物，所述肠溶制剂保护含药物小球体不受酶和上胃肠道中发现的低pH的攻击。也可以用几种可利用的技术设计这种肠溶制剂，以当肠溶胶囊通过胃肠道时逐渐排出含药物小球体。这在临时申请USSN 60/053,029和Mathiowitz等，Nature 386(6623)：410-414(1997)中有更详细的描述。预期该方法有优于口服传递蛋白质和其它分子(甚至小分子)的其它方法的许多优点。首先，PEG和蛋白质是相容的，因此可以避免用其它药物传递方法发现的主要的生产和稳定性问题。第二，干燥的水凝胶对湿组织的粘着非常强。微粒将很好地结合至GI道，并通过胃肠道循环或在肠粘膜上释放其内容物而传递至***；进而所述药物进入***循环和胃肠循环。也可以包括利用特异性和非特异性生物转运机制以促进穿过GI道输送到***循环的含化学增强剂或制剂的组合物。导向
导向配体可以通过所述颗粒上的反应性官能团连接至所述颗粒。导向配体允许所述颗粒与特定的受***点(诸如肺内的受***点或机体微血管***中不同区域特异性的内皮细胞上的受***点)之间的结合相互作用。选择特异性或非特异性结合至特定靶的导向配体。典型的导向配体包括抗体及其片段(包括抗体可变区)、凝集素、激素或能够特异性结合至靶细胞表面上受体的其它有机分子。在Science，第279卷，323-324(1998)中描述了其它配体。
可以用药物和导向分子制备小球体。也可以制备双小球体，其中内部球体含有药物，而外部PEG壳含有导向分子或试剂。赋形剂和载体
掺入治疗剂或诊断剂的颗粒可以与本领域可利用的一种或多种药学上可接受的赋形剂一起提供，如例如在PCR WO 95/31479中所述。选择可以在某些应用中增强稳定性、分散性、稠度和膨胀的赋形剂，以确保均一的肺部传递。所述赋形剂可以是例如人血清白蛋白(HSA)、膨胀剂诸如糖类、氨基酸、肽、pH调节剂或缓冲剂和盐。其它赋形剂包括锌、抗坏血酸、甘露醇、蔗糖、海藻糖、环葡聚糖(cyclodextrans)、聚乙二醇和其它常用的药用赋形剂，包括在1995年United States Pharmacopeia Convention，Inc.出版的美国药典(参见第2205-2207页)中描述的那些赋形剂。典型的糖类包括单糖(诸如半乳糖)和双糖(诸如乳糖)。稳定蛋白质的赋形剂是特别有用的。
在某些情况下，所述赋形剂用作载体；即用它们来调节所述活性物质的释放速率。例如，可以用甘露醇促进或延迟释放。
以下是描述本发明组合物制备和本发明方法的具体实施例。提供这些实施例是为了说明本发明，不应该理解为限制性的。
在以下某些实施例中，使用由丙烯酸酯-PCL-PLA-PEG-PLA-丙烯酸酯的三单元组(triad)ABA嵌段共聚物制备的大分子单体。所述PEG的分子量为3,400；两端的聚(乳酸)平均每端具有约5个乳酸酯单元；因此将它们称为“3.4KL5”。当使用诸如2,000的分子量较低的PEG时，所得的大分子单体缩写为“2KL5”。
在其它实施例中，使用丙烯酸酯-PEG-PCL-丙烯酸酯大分子单体。所述PEG的MW为3,400，两端具有聚己内酯，平均每端约6个己酰基单元。所述聚合物本文称为“3.4KC6”。
本文描述的所有动物研究均经过Institutional Animal Care andUse Committee的批准进行。实施例1：大分子单体溶液的一般制备
称量所述蛋白，将以下组分加入所述蛋白：(i)90mM TEOA/PBS，pH8.0；(ii)35％正乙烯吡咯烷酮(n-VP)；和(iii)1000ppm曙红。用刮勺充分搅拌所得的混合物。但溶液保持在黑暗中约10分钟，或直至所述大分子单体吸附所有的溶液，或直至溶液为均相。
制备具有以下组分的大分子单体溶液。
蛋白量  90mMTEOA的量   35％n-VP的量   1000ppm曙红的量   3.4KL5的量   2KL5的量   总量
  15mg  57mg   15mg   3mg   45mg   0mg  135mg
  15mg  57mg   15mg   3mg   0mg   45mg  135mg
实施例2：由水水溶性大分子单体制备水凝胶
将0.5g 3.4KC6加入20-cc闪烁管制瓶内。加入0.5ml 200mMTEOA pH6.95/PBS缓冲液，让所述大分子单体膨胀。然后混合所述大分子单体，直至它形成均相混合物。向该混合物中加入20μl 1000 PPM曙红的PBS溶液、10μl 35％n-VP溶液和0.0845g ZnbST。
将所得溶液置于硅烷化玻璃玻片上。用厚度为约0.4±0.2mm的塑料布片作为间隔物，将另一硅烷化玻璃玻片置于顶部，用夹子保持固定。
用夹具和支架将光源(ILC Technology，Inc.配有光纤的氙光源)调至从光源至玻璃玻片约5-cm距离用于照明。对所述圆盘的两面每面照明2分钟，以形成不透明圆盘。实施例3：由水溶性和不溶性大分子单体的50∶50掺合物制备水凝胶
将0.56g 3.4KL5和0.56g置于闪烁管制瓶中。将管制瓶置于52℃烘箱中；混合物自发混合，直至形成均相组合物。然后将其冷却至室温。向0.5g上述混合物中加入0.5ml 200mM TEOA和pH6.95/PBS缓冲液。让所得大分子单体膨胀。
一旦膨胀后，将所述大分子单体混合，直至形成具有面团样稠度的均相组合物。向该组合物中加入20μl 1000-PPM曙红的PBS溶液和10μl 35％ n-VP溶液和0.0845g ZnbST。搅拌所得的溶液，然后置于硅烷化玻璃玻片上。用厚度为约0.4±0.2mm的塑料布片作为间隔物，将另一硅烷化玻璃玻片置于顶部，用夹子保持固定。
将光源(ILC Technology，Inc.配有光纤的氙光源)调至约5-cm的距。对所述圆盘中心照明；对所述圆盘的两面每面照明2分钟，以形成不透明圆盘。实施例4：用REDOX引发***生产小球体
将300mg 3.4KL5溶于1ml含0.5％过硫酸铵的PBS中。用氮气将30ml硅油(100cp)脱气。将含所述大分子单体的0.25ml水性介质加入所述油中，用配有5/8”头的Silverson匀浆器以2000rpm搅拌。充分混合所述组合物5分钟后，加入0.5ml四甲基乙二胺。将所得的乳液搅拌30分钟。30分钟后，加入20ml庚烷。将所得的悬浮液以2000rpm离心2分钟，从离心管底部收集。通过光学显微镜用相差于400倍分析所得的小球体。发现小球体的平均大小为2.5μm。实施例5：bST的长期释放
装置的制备：使用可降解大分子单体(3.4KL5)和非可降解大分子单体(PEG-二丙烯酸酯，MW3,400)的掺合物。所用的蛋白质为ZnbST(Monsanto/Protiva)。将蛋白质按重量计以20％的装载量装载。如下制备3种样品。
样品的制备：按实施例1所述，制备20μl bST前体溶液。用具有硅烷化玻璃吸头(tip)的正压移液管吸取混合物。将溶液置于硅烷化玻璃玻片上。用厚度为约0.4±0.2mm的塑料布片作为间隔物，将另一硅烷化玻璃玻片置于顶部，用夹子保持固定。用夹具和支架将光源(ILC Technology，Inc.配有光纤的氙光源)调至距玻璃玻片约5-cm距离。对所述圆盘中心照明；对所述圆盘的两面每面照明2分钟。
小心去除夹子、玻璃玻片和间隔物。用刮勺和镊子，取出圆盘并在干净配衡(tared)的玻璃玻片上称量。如下文更详细描述的，将圆盘置于热封膜袋中。在每个袋中放置一个20μl圆盘。将袋热封，置于2.0ml磷酸缓冲液释放介质(0.01％ NaN3、0.05M PBS，pH7.4)，置于以100rpm旋转的定轨摇床上，于39℃温育。
对于每个时间点，将袋置于新鲜的2.0ml PBS释放介质中。只要释放bST，则收集样品每天进行分析。
如下制备膜袋。将膜片切成约7×2.5cm的小片。将片对折。用Bunsen燃烧器或丙烷喷灯加热刮勺，直至变红。将膜片边缘对齐，用炽热的镊子切膜边以封边。一旦将圆盘置于袋中，用相同的热封技术密封最后一个边。
每日用SEC-HPLC分析样品。可以用该方法检测单体、二聚体和水溶性聚集体。所用的流动相是0.08M TFA的60/40％ CH3CN/H2O，调至pH2.0，恒溶剂洗脱，流速为1.5ml/min。于220nm波长检测信号。所用的柱子为Bio-Rad Bio-Sil SEC 250，5μ粒径，300×7.8mmID，配有保护柱(Bio-Rad Bio-Sil SEC 250 Guard，5μ粒径，300×7.8mm ID)。注射体积为10μl。标准校准曲线为流动相中的0、0.1、0.25、0.5、0.75和1mg/ml bST。
结果示于图3。如图所示，bST在14天内释放。在释放介质中没有明显的可检测水平的二聚体和可溶性聚集体。前两天每天最少初始释放12％，然后以中等释放速率释放。实施例6：胰岛素的短期释放
装置的制备：使用可降解大分子单体(3.4KL5)。所用的蛋白质是Zn-胰岛素(购自Sigma)。将该蛋白以47％(重量)的装载量装载。制备三种样品。
按实施例4所述制备样品。用实施例5所述的条件，经SEC-HPLC分析样品，以检测单体、二聚体和可溶性聚集体。
结果示于图4。胰岛素在24小时内释放。没有检测到二聚体和可溶性聚集体。在24小时内达到完全释放(100％)。实施例7：从不溶性大分子单体和可溶性大分子单体掺合物释放药物
如上所述制备装置。含可溶性大分子单体(3.4KL5)和不溶性大分子单体(3.4KC6)以50∶50的比率使用。所用的蛋白为ZnbST(Protiva/Monsanto)；将其以25％(重量)的装载量装载。制备6个样品。如上所述经SEC-HPLC分析样品。监测样品单体、二聚体和可溶性聚集体的存在。
结果示于图5。观察到ZnbST在20天内释放；监测到非常低浓度(低于2％)的二聚体或可溶性聚集体。另外，没有观察到初始的爆发释放。实施例8：药物从不溶性大分子单体和可溶性大分子单体掺合物中释放
如上所述制备装置。使用可溶性大分子单体(3.4KL5)和不溶性大分子单体(3.4KC6)的掺合物，比率为75∶25。将蛋白ZnbST(Protiva/Monsanto)以25％(重量)的装载量装载。制备6种样品。如上所述经SEC-HPLC分析样品，以检测单体、二聚体和可溶性聚集体。
结果示于图6和图7。观察到ZnbST的17天内的长时间释放；在13天的释放中，释放90％掺入的ZnbST。释放了非常少的二聚体或聚集体。实施例9：牛促生长素在垂体切除的大鼠中的控释
在垂体切除的大鼠模型中证实了活性牛促生长素(MW 20 Kd)的控制传递。垂体切除的雌性大鼠购自Taconic Labs(Germantown，NY)。每天早晨给大鼠称重。在研究开始之前，喂养大鼠7天，以证实缺乏生长。第一天，大鼠重118±1.5克(平均值±sem，n＝18)。将大鼠分为平均重量相等的3组。组1保持不处理，用作阴性对照。组2接受由3.4KL5和PEGFA(每种装置含有0.9-1.1mg bST)的3∶1掺合物制备的水凝胶中的bST移植。给组3大鼠在研究期间每天皮下注射100μg bST。
结果示于图8。未处理对照组在研究期间没有生长，11天后平均重119±2.9克。组3大鼠在研究期间每天接受100μg bST，表现出持续的生长，处理11天后重151±4克。组2大鼠的生长速率与组3相似，11天后重145±3.7克(对于与组3比较，t-检验p＝.32)。实施例10：bST的释放
用上述方法制备含约30％(w/w)bST的大分子单体混合物。将所述大分子单体/蛋白质混合物放入内径为1.12mm或0.61mm的玻璃杯内。将该***暴露于光下20秒，将其从玻璃杯中取出，置于铝箔上，再暴露于光下3.5分钟。将所得的水凝胶圆柱体置于1ml释放介质(PBS，pH7.4)中，经HPLC监测释放的bST。最初的数据显示，从直径较大的圆柱体中的释放紧随从小直径圆柱体的释放。另外，bST释放的特征显示受控***的降解/膨胀。***显示以下分数释放(fractionrelease)M/M∞为短时间的时间t的幂函数：M/M∞＝k’tn，其中k’为该***特征性常数，而n为转运模式特征性指数。对于n＝0.5，所述药物释放遵循Fickian扩散机制。对于n＞0.5，则观察不到Fickian行为。
当在侵蚀(erosion)/扩散释放机制方面分析示于图9的数据时，大圆柱体的值M/M∞＝1E-06t2，而小圆柱体的值M/M∞＝3E-05t2。因此，当n＝2时，观察不到Fickian行为。
在仅基于扩散的不同分析中，用以下Fickian公式分析从圆柱体的流出量：J＝D*A*ΔC/ΔX，其中J为流出量；D为扩散常数；A为表面积；C为圆柱体中的浓度；而S为距中心的距离。在该分析中，无论所述释放是从大直径圆柱体释放还是从小直径圆柱体释放，流出量均应该显著不同。理论分析预测，在Fickian扩散下，当直径较小的圆柱体释放20％时，直径较大的圆柱体可能释放7％掺入的药物。然而，我们观察到：当直径较小的圆柱体释放20％时，直径较大的圆柱体释放16％。因此，没有观察到Fickian行为。
在这些水凝胶***中，初始释放相涉及水摄入(膨胀)；结果，在基质内均相药物浓度的分布图变为S形曲线。高浓度的药物存在于圆柱体中心，在该装置周缘可得到的药物非常少或没有。这种圆柱体***产生的释放动力学与圆柱体的半径无关。在Ping I.Lee，“控制扩散的基质***”，Treatise on Controlled Drug Delivery，Kydonieus，A.编辑，第155-197页(1992)中可以找到对该现象的详细描述。实施例11：***在大鼠中的控释
在购自Taconic Labs(Germantown，NY)的雄性Sprague-Dauley大鼠中证实了活性人***(EPO)的控制传递。按实施例14所述制备水凝胶装置，以使其含有3000单位/装置。在缺乏乙烯吡咯烷酮，和其它可聚合的单乙烯基单体时，制备这些装置。将这些装置之一移植到3只大鼠中的每一只。其它3只大鼠每日接受皮下注射EPO(1000单位)3天。对照组3只大鼠不接受处理。
移植该装置或开始皮下注射后第5天，从每只大鼠获得静脉血样品，贮存于EDTA中。用吖啶橙染色后，用自动流式细胞仪测定网织红细胞(未成熟红细胞)分级组分(fraction)。
结果示于图10。如图所示，对照组中的大鼠有约2.5％网织红细胞。具有移植物的大鼠有约12％网织红细胞，而接受注射的大鼠在5天后有约19％网织红细胞。实施例12：胰岛素在糖尿病大鼠中的控释
Sprague-Dawley大鼠购自Taconic Labs(Germantown，NY)。通过用链脲菌素处理(65mg/kg，i.v.)诱导糖尿病，48小时后根据血液葡萄糖升高(＞300mg/dl)得到证实。用戊巴比妥(35mg/kg)麻醉大鼠后，将导管置于颈静脉中。取基线血样用于测定血样葡萄糖浓度后，皮下移植含1单位胰岛素的水凝胶装置。在缺乏乙烯吡咯烷酮和其它可聚合单乙烯单体的情况下制备所述装置。在移植该装置后15、30、60、120和180分钟时取血样，用来测定血样葡萄糖水平。
结果示于图11。如图所示，血样葡萄糖水平下降。这证明所述装置能够释放活性形式的胰岛素。
为了测试所述肺传递***，以中线切口打开颈部，通过钝器解剖法暴露气管。将切口切至气管，使小的聚乙烯管远侧进入肺。将小体积的含胰岛素水凝胶微粒(总剂量为3单位胰岛素)安装到肺部，取出管。取血样，并如上所述分析所述皮下装置。
结果示于图12。葡萄糖水平在30分钟内显著下降，在至少180分钟内保持低水平(低于150mg/dl)。实施例13：人生长激素在垂体切除大鼠中的控释
在垂体切除大鼠模型中证实了活性人生长激素(hGH，MW 20 Kd)的控制传递。将购自Taconic Labs(Germantown，NY)的垂体切除雌性大鼠每天早晨称重。在研究开始之前，喂养大鼠7天，以证实缺乏生长。将大鼠分为平均重量相等的3组。组1保持不处理，用作阴性对照。组2接受由3.4KL5和3.4KC6(每种装置含有约1mg hGH)的3∶1掺合物制备的水凝胶中的hGH移植。在研究期间给组3大鼠每天皮下注射100μg hGH。
初步结果表明，用hGH可重复先前用bST获得的结果。未处理对照组在在研究期间没有生长。组3大鼠在研究期间每天接受100μghGH，表现出持续的生长。组2大鼠的生长速率与组3大鼠相似。实施例14：EPO从大分子单体中的释放
向无菌20ml管制瓶中加入：0.0330g TEOA(纯净的)、1.0076g3.4KL5、0.0598g 1000ppm曙红(PBS溶液，pH7.0)和232g EPO溶液(10,000单位/ml)。不加入乙烯吡咯烷酮和其它可聚合单乙烯基单体。将所得的混合物混合，并用光(ILC Technology，Inc.配有光纤的氙光源)聚合。
通过将从含平均2500单位/圆盘的3个圆盘的释放量平均，计算体外释放速率。所述释放在4ml PBS(pH7.4)中于39℃进行。每日更换释放介质。通过尺寸排阻层析进行分析。(HPLC：waters的2690型，柱子：BioRad的SEX 250，流动相：0.8M TFA的60％乙腈溶液，于1.5ml/min下，检测器波长：220nm)。
结果示于图13。如图所示，EPO至少释放120小时。120小时后，仍在释放超过500单位的EPO。实施例15：胰岛素从大分子单体颗粒中的释放
向无菌20ml管制瓶中加入：0.2559g 200mM TEOA(在PBS缓冲液中，pH7.0)、0.2548g 3.4KL5、0.0206g 1000ppm曙红(PBS溶液，pH7.0)和0.0615g胰岛素(Sigma)。不加入乙烯吡咯烷酮和其它可聚合单乙烯基单体。将所得的混合物混合，并置于10ml玻璃试管中。将试管暴露于光(ILC Technology，Inc.配有光纤的氙光源)10秒。将半固化(semi-cured)水凝胶压出玻璃试管，进一步聚合3.5分钟。将固化的水凝胶棒置于15ml庚烷中，用匀浆器(Silverson L4RT-A)以5000rpm研磨30秒，然后以3000rpm研磨30秒。弃去庚烷，粉末在氮气下干燥。所得颗粒的大小分布为2mm-500mm。
将颗粒(16mg)置于多孔(0.8mm)“释放袋”(如实施例5所述)。通过将2个释放带的释放平均，计算体外释放。将所述释放带置于39℃的2ml PBS(pH7.4)中。前2小时每15分钟更换释放介质，此后每30分钟更换释放介质。通过尺寸排阻层析进行分析。(HPLC：waters的2690型，柱子：BioRad的SEX 250，流动相：0.8M TFA的60％乙腈溶液，于1.5ml/min下，检测器波长：220nm)。
结果示于图14。如图所示，胰岛素在90分钟内释放。90分钟后，仍在释放超过100μg的胰岛素。实施例16：黄体生成激素(LHRH)的释放
向20ml管制瓶中加入：0.2559g 200mM TEOA(在PBS缓冲液中，pH7.0)、0.2548g 1KC3、0.0206g 1000ppm曙红(PBS溶液，pH7.0)和0.0615g LHRH(Sigma)。不加入乙烯吡咯烷酮和其它可聚合单乙烯基单体。将所得的混合物置于两个玻璃片之间，用氙光(ILC Technology，Inc.配有光纤的氙光源)每面聚合2分钟。将最终的水凝胶片冷冻研磨，产生注射用粉末。实施例17：含人生长激素(hGH)的肺部装置
向20ml管制瓶中加入：0.2559g 200mM TEOA(在PBS缓中液中，pH7.0)、0.2548g 3.4KL5、0.0206g 1000ppm曙红(PBS溶液，pH7.0)和0.0615g hGH(Genentech的hGH注射制剂，通过MilliporeCentriconTM纯化)。不加入乙烯吡咯烷酮和其它可聚合单乙烯基单体。搅拌所得的混合物，并置于10ml玻璃试管中。将试管暴露于氙光(ILCTechnology，Inc.配有光纤的氙光源)10秒。将半固化水凝胶压出玻璃试管，进一步聚合3.5分钟。将固化的水凝胶棒放入15ml庚烷中，用匀浆器(Silverson L4RT-A)以5000rpm研磨30秒，然后以3000rpm研磨30秒。弃去庚烷，粉末在氮气下干燥。所述粉末用于肺部、经口或皮下持续传递hGH。实施例18：GLP-1的释放
GLP-1(胰高血糖素样肽-1)是已经表明在II型糖尿病治疗中有前途的肽药物。向20ml管制瓶中加入：0.2559g 200mM TEOA(在PBS缓冲液中，pH7.0)、0.2548g 1KC3、0.0206g 1000ppm曙红(PBS溶液，pH7.0)和0.0615g GLP-1。将所得的混合物置于两个玻璃片之间，用氙光(ILC Technology，Inc.配有光纤的氙光源)每面聚合2分钟。将最终的水凝胶片冷冻研磨，产生注射用粉末。实施例19：释放蛋白质的口服制剂
采用实施例15的步骤，将胰岛素、人生长激素、人α干扰素或***掺入大分子单体颗粒中。用冷冻研磨或实施例15的研磨方法，产生非常小的微粒，平均大小最好小于约500纳米。然后，采用导管输注到上胃肠道，将这种纳颗粒(nanoparticle)经手术引入大鼠GI道。这种纳颗粒的给予基于这样一种假设：考虑到每种药物的具体药理学，纳颗粒中约0.5％的所述药物将在这种大鼠的血样中可例如通过RIA检测到。
在胰岛素的情况下，于时间t＝-15、0、30、60、90、120和180分钟时取血样，通过RIA检测胰岛素，用葡萄糖计检测血液葡萄糖(当给予胰岛素时，使用糖尿病大鼠)。
对于其它药物，使用正常大鼠，在这些相同的时间点，用RIA或ELIZA技术测定血液药物水平。
除以上方法外，可以修饰含上述药物的小球体，以增强它们在小肠、结肠和其它GI道的合适区域中的吸收。这种修饰可以包括沉淀微囊周围的脂双层，使得它们显得象来自消化食物的脂肪样颗粒；将诸如铁蛋白的分子连接至所述颗粒；或将带电荷层置于所述微粒外部。
                    其它实施方案
根据以上描述，显然可以对本文描述的本发明进行改变和修改，以使其适于各种用途和疾病。这种实施方案也属于以下权利要求书的范围。
该说明书中所有出版物和专利均通过引用结合到本文中，其程度与各个出版物或专利具体而单独地指明通过引用结合到本文中一样。

Claims (58)

1.传递生物活性物质的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将所述活性物质与一种大分子单体混合；
(b)形成步骤(a)中形成的组合物的混合物；
(c)使所述混合物聚合形成制品；和
(d)将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中步骤(c)在缺乏可聚合的单乙烯基单体的情况下进行。
2.传递生物活性物质的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将所述活性物质与一种大分子单体混合；
(b)形成步骤(a)中形成的组合物的混合物；
(c)使所述混合物聚合形成制品；和
(d)将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中步骤(c)在缺乏水溶性可聚合的单乙烯基单体的情况下进行。
3.传递生物活性物质的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将所述活性物质与一种大分子单体混合；
(b)形成步骤(a)中形成的组合物的混合物；
(c)使所述混合物聚合形成制品；和
(d)将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中步骤(c)在缺乏乙烯吡咯烷酮单体的情况下进行。
4.权利要求1的方法，其中10％的所述可释放活性物质释放的时间大于t50的1/10。
5.权利要求1的方法，其中所述制品包含至少2.5％(重量)的活性物质。
6.权利要求1的方法，其中所述制品包含至少5％(重量)的活性物质。
7.权利要求1的方法，其中所述制品包含至少10％(重量)的活性物质。
8.权利要求1的方法，其中所述制品包含至少25％(重量)的活性物质。
9.权利要求1的方法，其中所述制品包含至少40％(重量)的活性物质。
10.权利要求1的方法，其中所述大分子单体包括：
(a)形成中心核心的水溶性区；
(b)连接至所述核心的至少两个可降解区；和
(c)至少两个可聚合端基，其中所述可聚合端基连接至所述可降解区。
11.权利要求10的方法，其中所述水溶性区包括选自以下的一种聚合物：聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙基噁唑啉)、聚(环氧乙烷)-co-聚(环氧丙烷)嵌段聚合物、多糖、糖类、蛋白质和它们的组合物。
12.权利要求10的方法，其中所述可降解区包括选自以下的一种聚合物：聚(α-羟基酸)、聚(内酯)、聚(氨基酸)、聚(酐)、聚(原酸酯)、聚(原碳酸酯)和聚(磷酸酯)。
13.权利要求10的方法，其中所述可降解区可以包括聚(碳酸亚丙基酯)。
14.权利要求10的方法，其中所述可降解区包括聚(己内酯)。
15.权利要求12的方法，其中所述聚(α-羟基酸)选自聚(乙醇酸)、聚(DL-乳酸)和聚(L-乳酸)。
16.权利要求12的方法，其中所述聚(内酯)选自聚(ε-己内酯)、聚(δ-戊内酯)和聚(γ-丁内酯)。
17.权利要求10的方法，其中所述可聚合端基含有能够使所述大分子单体聚合的碳-碳双键。
18.权利要求10的方法，其中所述核心包含聚(乙二醇)；所述可降解区包含一种生物可降解的聚(α-羟基酸)；和所述封端化合物包含一种丙烯酸酯寡聚物或单体。
19.权利要求1的方法，其中步骤(d)包括将所述制品给予所述哺乳动物的肺部。
20.权利要求1的方法，其中步骤(d)包括静脉给予所述制品。
21.权利要求1的方法，其中步骤(d)包括皮下给予所述制品。
22.权利要求1的方法，其中步骤(d)包括肌内给予所述制品。
23.权利要求1的方法，其中步骤(d)包括口服所述制品。
24.权利要求1的方法，其中步骤(d)包括经鼻给予所述制品。
25.权利要求1的方法，其中所述哺乳动物为人类。
26.权利要求1的方法，其中所述生物活性物质为蛋白质。
27.用权利要求1的方法形成的组合物。
28.用权利要求2的方法形成的组合物。
29.用权利要求3的方法形成的组合物。
30.传递生物活性物质的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将所述生物活性物质与一种大分子单体混合；
(b)形成步骤(a)中形成的组合物的混合物；
(c)使所述混合物聚合形成制品；和
(d)将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中所述制品释放至少80％的活性物质的时间比t50多2.5倍。
31.传递生物活性物质的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将所述生物活性物质与一种大分子单体混合；
(b)形成步骤(a)中形成的组合物的混合物；
(c)使所述混合物聚合形成制品；和
(d)将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中所述制品释放治疗剂量的活性物质的时间至少比t50多2.5倍。
32.用于传递生物活性物质的组合物，所述组合物包括包含一种水凝胶和一种生物活性物质的颗粒，其中所述颗粒的释放动力学与粒径无关，其中所述颗粒的质均直径为约50nm至约1mm。
33.制备用于控释生物活性物质的制品的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在引发剂存在下将所述生物活性物质与一种生物可降解可聚合的大分子单体混合，所述大分子单体包括至少一个水溶性区、至少一个在体内条件下可水解的可降解区和能够形成额外共价键、导致大分子单体聚合的可聚合端基，其中所述可聚合端基被至少一个可降解区分离；
(b)在缺乏光的情况下使所述大分子单体聚合，形成水凝胶并将所述生物活性物质掺入所述水凝胶中；和
(c)使所述水凝胶成型为能够控释所述生物活性物质的制品。
34.权利要求33的方法，其中所述引发剂是自由基引发剂。
35.权利要求33的方法，其中所述引发剂是离子型引发剂。
36.制备可聚合水凝胶的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将一种疏水、水不溶性大分子单体、引发剂和水混合；
(b)让所述大分子单体膨胀；
(c)将所述大分子单体混合，形成均相混合物；和
(d)使所述大分子单体聚合形成水凝胶。
37.权利要求36的方法，其中所述方法还包括在步骤(d)之前将生物活性物质加入所述混合物中。
38.制备聚合水凝胶的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将一种亲水大分子单体和一种疏水、水不溶性大分子单体混合；
(b)加热并搅拌在步骤(a)中形成的组合物，以形成均相混合物；
(c)将所述混合物冷却至室温；
(d)将水和引发剂加入所述混合物中，并让所述混合物膨胀；和
(e)使所述大分子单体聚合形成水凝胶。
39.权利要求38的方法，其中所述方法还包括在步骤(d)之前将生物活性物质加入所述混合物中。
40.传递蛋白质的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将所述蛋白质与一种可聚合亲水聚合物混合；
(b)形成在步骤(a)中形成的组合物的混合物；
(c)使所述混合物聚合形成制品；和
(d)将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中所述蛋白质保持完整，并且其中至少70％的所述蛋白质从所述制品释放。
41.传递生物活性物质的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在水溶液中，在自由基引发剂存在下，将所述生物活性物质与一种生物可降解可聚合的大分子单体混合；
(b)将所述溶液分散，形成包含所述大分子单体和所述生物活性物质的细滴，
(c)使所述细滴中的所述大分子单体聚合，由此形成所述生物活性物质掺入其中的水凝胶颗粒，其中所述颗粒能够控释所述生物活性剂；和
(d)将所述制品或其部分给予哺乳动物，其中步骤(c)在缺乏乙烯吡咯烷酮单体的情况下进行。
42.权利要求41的方法，其中所述溶液通过喷雾干燥或油包水乳液法分散。
43.权利要求41的方法，其中至少80％的所述颗粒的粒径小于约5μm。
44.包含封入生物可降解可聚合的大分子单体中的生物活性物质的组合物，所述大分子单体包括至少一个水溶性区、至少一个在体内条件下可水解的可降解区和能够形成额外共价键、导致大分子单体聚合的可聚合端基，其中所述可聚合端基被至少一个可降解区分离，其中所述组合物含有至少5％(重量)的所述生物活性物质。
45.权利要求44的组合物，其中所述组合物含有至少10％(重量)的所述生物活性物质。
46.权利要求44的组合物，其中所述组合物含有至少20％(重量)的所述生物活性物质。
47.不溶性大分子单体，它包括至少一个水溶性区、至少一个在体内条件下可水解的可降解区和能够形成额外共价键、导致大分子单体聚合的可聚合端基，其中所述可聚合端基被至少一个可降解区分离。
48.权利要求47的大分子单体，其中所述可降解区包含至少两种不同聚合物的掺合物。
49.权利要求47的大分子单体，其中所述可降解区包含至少两种不同单体的共聚物。
50.权利要求47的大分子单体，其中所述水溶性区包括至少两个臂。
51.权利要求47的大分子单体，其中所述水溶性区基本上由分子量约400-8000道尔顿的聚(乙二醇)组成。
52.用于持续传递蛋白质的组合物，其中所述组合物包含不溶性大分子单体，所述大分子单体包括至少一个水溶性区、至少一个在体内条件下可水解的可降解区和能够形成额外共价键、导致大分子单体聚合的可聚合端基，其中所述可聚合端基被至少一个可降解区分离。
53.一种大分子单体，所述大分子单体体包括至少一个水溶性区、至少一个在体内条件下可水解的可降解区和能够形成额外共价键、导致大分子单体聚合的可聚合端基，其中所述可聚合端基被至少一个可降解区分离，其中所述可降解区基本上由聚(碳酸亚丙基酯)组成。
54.用于皮下给予LHRH的组合物，其中所述组合物包括一个分子量约1000道尔顿的聚(乙二醇)核心和由聚(己内酯)组成的可降解区，其中所述组合物能够在30天以上的时间内传递治疗剂量的LHRH。
55.包含胰高血糖素(glucacon)样肽-1和一种大分子单体的组合物，所述大分子单体包括至少一个水溶性区、至少一个在体内条件下可水解的可降解区和能够形成额外共价键、导致大分子单体聚合的可聚合端基，其中所述可聚合端基被至少一个可降解区分离。
56.用于持续释放生物活性物质的水凝胶组合物，其中所述组合物包含的颗粒的堆积密度小于0.4g/cm3，其中至少50％的所述颗粒的质均直径小于约5μm，并且其中所述组合物被配制用于肺部给药。
57.用于持续释放生物活性物质的组合物，其中所述组合物包含的颗粒的堆积密度大于0.4g/cm3。
58.权利要求57的组合物，其中所述组合物被配制用于肺部给药。
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