CN1262611A - 用含二氯苯基咪唑并二氧戊环的组合物治疗溢脂性皮炎、头皮屑、牛皮癣和痤疮的方法及其组合物 - Google Patents

用含二氯苯基咪唑并二氧戊环的组合物治疗溢脂性皮炎、头皮屑、牛皮癣和痤疮的方法及其组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及含有二氯苯基咪唑并二氧戊环的组合物,如身体和头发清洁产品,特别是洗发液。本发明也涉及用这种组合物缓解与头皮屑、溢脂性皮炎、痤疮和牛皮癣有关症状的方法。

Description

用含二氯苯基咪唑并二氧戊环的组合物治疗溢脂性 皮炎、头皮屑、牛皮癣和痤疮的方法及其组合物
                   相关申请的交叉引证
本申请要求了1997年7月2日提交的美国临时申请No.60/051,418的优先权，该临时申请全文纳入本文作参考。
                        发明背景
1.发明领域
本发明涉及用含二氯苯基咪唑并二氧戊环的组合物治疗溢脂性皮炎、头皮屑、牛皮癣和痤疮的方法及所用的组合物。
2.背景技术的描述
治疗皮肤和头皮疾病(如头皮屑、溢脂性皮炎、牛皮癣和痤疮)的传统方法包括局部施用能1)抑制皮肤表面微生物生长、2)减少皮肤表面刺激和/或3)减少皮肤表面上皮脂产生的药剂。
在通过抑制微生物生长(特别是糠秕马拉色氏霉菌(糠秕马拉色氏霉菌(卵状糠疹癣菌))生长)来治疗这些疾病的第一种方法中，产品中加入了一种或多种已知的糠秕马拉色氏霉菌抑制剂，如酮康唑、硫化硒、吡硫翁锌、煤焦油和羟甲辛吡酮氨乙醇。
美国专利4,569,935揭示酮康唑可用于局部治疗牛皮癣和溢脂性皮炎。已知含有2％酮康唑的洗发液在局部施用后对治疗溢脂性皮炎具有良好的效果。也已知道，已经配制出含有2％以下活性成分的稳定洗发液。这种洗发液具有更好的化妆品性质(如起泡沫和调理)。参见美国专利5,456,851。
另一种治疗一种或多种上述疾病的已知方法包括减轻与这些疾病有关的症状，如起鳞、脱屑、发痒。一种方法是局部施用溶角蛋白剂，即一种能有效地除去皮肤表面上积累的过量细胞的药剂。参见IL113057。减轻发痒、刺激和皮肤干燥的其它方法包括调节所用洗涤剂的类型和用量。参见WO-96/29983(含有约4-12％重量阴离子表面活性剂、两性表面活性剂(每重量份上述阴离子表面活性剂至少0.75重量份的两性表面活性剂)以及所列11种治疗剂中一种或多种的温和洗涤剂水组合物)。
虽然煤焦油仅对抑制糠秕马拉色氏霉菌繁殖有点效果，但已知它能有效地抑制DNA合成，从而也抑制了细胞的***。因为细胞增殖和累积产生起鳞、脱屑和发痒的症状，所以煤焦油抑制细胞***的能力似乎缓解了这些症状。例如，WO-96/29045概括性地揭示了用于治疗头皮溢脂性皮炎的含细胞毒素剂和抗真菌剂的组合物。然而，它具体地揭示了组合使用含1.8％煤焦油的未经确认的组合物和含2％酮康唑的未经确认的溶液。
治疗溢脂性皮炎、头皮屑、牛皮癣和痤疮的第三种方法是减少皮肤表面上皮脂的生成(患有这些病症的皮肤的常见症状)。据认为，由于表面皮肤细胞的增殖在皮肤表面上大量积聚的皮脂为微生物提供了有利的繁殖环境。为了减少皮脂的生成曾在各种治疗剂中加入了醇、溶剂和表面活性剂之类的试剂，但这些试剂对皮肤有很强的刺激作用，且不能有效地抑制糠秕马拉色氏霉菌的繁殖。
因此，需要有一种用于治疗溢脂性皮炎、头皮屑、牛皮癣、痤疮等的组合物。这种组合物不仅能抑制微生物的繁殖，而且也有效地除去皮肤表面上的过量皮肤细胞和减少皮肤表面上的皮脂生成，而没有上述任何缺点。
                    发明概述
本发明提供一种治疗溢脂性皮炎、头皮屑和牛皮癣的方法，该方法包括、基本上由如下步骤组成或由如下步骤组成：
a)在皮肤或头发上施用有效量的含有如下组分的组合物：
1)二氯苯基咪唑并二氧戊环；和
2)治疗组分，它选自水杨酸、煤焦油及其衍生物、羟甲辛吡酮氨乙醇(Octopirox)、硫化硒、环己吡酮氨乙醇或其混合物。
本发明的另一个实施方案涉及含有、基本上由下列组分组成或由下列组分组成的组合物；
1)二氯苯基咪唑并二氧戊环；和
2)治疗剂，它选自水杨酸、煤焦油及其衍生物、羟甲辛吡酮氨乙醇、硫化硒、环己吡酮氨乙醇或其混合物。
这种组合物可以与本领域中已知的身体或头发清洁产品组分混合，形成各种身体和头发清洁产品，如肥皂、凝胶和洗发液。
本发明的另一个实施方案涉及一种身体和头发清洁制剂的制备方法，该方法包括、基本上由如下步骤组成或由如下步骤组成：
(a)在足以形成第一混合物的条件下混合阴离子表面活性剂和去离子水；
(b)在足以形成第二混合物的条件下将有效量的二氯苯基咪唑并二氧戊环和抗氧化剂与第一混合物混合；
(c)在加入治疗组分之前将第二混合物冷却至足够的温度；
(d)在足以形成第三混合物的条件下将治疗组分与冷却的第二混合物混合；
(e)在足以形成第四混合物的条件下将缓冲剂和两性表面活性剂与第三混合物混合。
另一个实施方案涉及抑制皮肤表面上细菌繁殖的方法，该方法包括、基本上由如下步骤组成或由如下步骤组成：
在皮肤上局部施用有效量的含有二氯苯基咪唑并二氧戊环的组合物。
我们意想不到地发现，二氯苯基咪唑并二氧戊环及含有它的组合物能很好地抑制微生物(如糠秕马拉色氏霉菌和疮疱丙酸杆菌(P.acne)生长。另外，相对于仅含有一种组分的现有洗发液和清洁剂，二氯苯基咪唑并二氧戊环与一种或多种治疗组分的组合物常常提供显著的改进和/或增效作用。因此，可以降低一种或两种不同组分的浓度，从而增加使用者的容许量。
                       优选实施方案的描述
在如下描述中，用洗发液作为例子对本发明进行说明，但本领域中的普通技术人员清楚本发明的组合物可用于其它身体或头发清洁产品中，包括沐浴液、肥皂条、凝胶等。
术语“MEA”包括通式为RCO-NH-CH2CH2-OH的单乙醇酰胺，“DEA”包括通式为RCO-N(CH2CH2-OH)2的二乙醇酰胺，“MIPA”包括通式为RCO-NH-CH2-CHOH-CH3的单异丙醇酰胺，式中每个RCO基团是脂肪酸残基，如C13-19烷基羰基或C13-19链烯基羰基；“TEA”是指三乙醇铵。本申请中所用的术语“两性”是指1)既含有酸性双含有碱性部位的分子，如含有氨基(碱性)和酸(如羧酸，酸性)官能团的氨基酸；或2)在同一分子中既有正电荷又有负电荷的两性分子。后一种分子的电荷可以与组合物的pH值有关或无关。
二氯苯基咪唑并二氧戊环购自Janssen Pharmaceutica，N.V.，商品名称为“Elubiol”。虽然本发明组合物中二氯苯基咪唑并二氧戊环的用量例如取决于症状的类型和其它混合组分的用量，但本领域中的普通技术人员无需太多的实验就可确定二氯苯基咪唑并二氧戊环的用量，按组合物的总重量计，约为0.1-2％，较好约为0.25-1％，更好为0.25-1％。如下所述，在该范围的下限处，必须采取特别的措施，以确保洗发液不会由于抗真菌化合物在储存时的降解而失去功效。超过上述范围的浓度不会进一步改善治疗效果，且总体上弊大于利。
本发明的组合物还含有在治疗头皮屑、溢脂性皮炎和牛皮癣时能有效地获得治疗效果的治疗组分，该治疗组分选自水杨酸、煤焦油及其衍生物(如蒽地酚)、羟甲辛吡酮氨乙醇(Octopirox)、硫化硒、环己吡酮氨乙醇、其它已知的抗头皮屑药剂或它们的混合物。水杨酸是优选的治疗组分。虽然治疗组分的用量可根据上述的类似原因变化，但本领域的普通技术人员无需太多的实验就可确定按组合物的总重量计治疗组分的用量约为0.5-3％，较好为1-2％。
在一个优选的实施方案中，二氯苯基咪唑并二氧戊环和治疗组分的用量不仅对抑制皮真菌(特别是与头皮屑和溢脂性皮炎有关的真菌(即糠秕马拉色氏霉菌(卵状糠疹癣菌))的生长，而且对抑制例如与头癣、体癣等有关的真菌(如表皮癣菌、小孢子菌和癣菌)的生长产生显著的改进和/或相互增效作用。二氯苯基咪唑并二氧戊环和治疗组分的用量之比取决于治疗组分的性质和防治菌种。具体地说，二氯苯基咪唑并二氧戊环和治疗组分的重量：重量比预计为0.1∶3-2∶0.5，较好为0.25∶2-0.5∶1.0。在抑制皮真菌(特别是糠秕马拉色氏霉菌)增殖时特别有效的是重量比约为0.5∶2.0-1∶1的二氯苯基咪唑并二氧戊环与水杨酸的组合物。意想不到的是，这种组合物也对抑制致病酵母、白色念球菌产生相互增效作用。
在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物可含有二氯苯基咪唑并二氧戊环、水杨酸以及按组合物的总重量计约为0-1％(较好约为0.25-1％，更好约为0.50-0.75％)羟甲辛吡酮氨乙醇(Octopirox)。
本发明的洗发液通常可用本领域中已知的洗发液基料配制；本领域中已知的洗发液组分包括一种或多种表面活性剂、发泡剂、室温下足以使最终制剂的粘度为4000-9000mPa.s的增稠剂、防腐剂、抗氧化剂体系、以及足以使洗发液的pH范围为3-8的酸或碱或缓冲剂。一种组分可以有两种或多种作用，如表面活性剂和发泡剂。
适用于本发明洗发液的表面活性剂包括市售的任何非离子表面活性剂、两性表面活性剂、阴离子表面活性剂或它们的混合物。
一类适用于本发明的非离子表面活性剂包括多元醇酯的聚氧乙烯衍生物。该多元醇酯的聚氧乙烯衍生物(1)由(a)含约8-22个(较好为10-14个)碳原子的脂肪酸和(b)选自山梨醇、脱水山梨醇、葡萄糖、α-甲基葡糖苷、每个分子平均有1-3个葡萄糖残基的聚葡萄糖、甘油、季戊四醇以及它们的混合物的多元醇制成，(2)平均含有约10-120，较好约20-80个氧乙烯单元；(3)每分子(mole)多元醇酯的聚氧乙烯衍生物平均有1-3个脂肪酸残基。
另一类合适的非离子表面活性剂包括长链烷基葡糖苷或聚葡糖苷，它们是(a)约含6-22个(较好为8-14)碳原子的长链醇与(b)葡萄糖或含葡萄糖的聚合物的缩合产物。每分子烷基葡糖苷约含有1-6个葡萄糖残基。
适用于本发明的两性表面活性剂包括，但不限于两性羧酸盐、烷基甜菜碱、酰氨基烷基甜菜碱、酰氨基烷基磺基甜菜碱(sultaines)、两性磷酸盐、磷酸甜菜碱、焦磷酸甜菜碱、羧基烷基烷基多胺以及它们的混合物。
合适的阴离子表面活性剂可选自烷基硫酸盐、烷基醚硫酸盐、烷基一甘油基醚硫酸盐、烷基一甘油酯硫酸盐、烷基一甘油酯磺酸盐、烷基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、丁二酸烷基酯磺酸盐、烷基醚磺基丁二酸盐、磺基丁酰胺酸烷基酯、氨基磺基丁二酸烷基酯、烷基羧酸盐、烷基酰氨基醚羧酸盐、烷基丁二酸盐、脂族酰基肌氨酸盐、脂族酰基氨基酸、脂族酰基牛磺酸盐、脂族烷基磺基乙酸盐、烷基磷酸盐、以及它们的混合物。
优选的表面活性剂包括烯烃含有14-16个碳原子的烯属磺酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸三乙醇胺、月桂基(聚氧乙烯)醚硫酸钠(sodium laurethsulfate)、椰油酰氨基丙基氧化胺(cocamidopropylamine oxide)、氧化十二烷基胺、月桂酰二乙醇胺、椰油酰氨基丙基甜菜碱(cocamidopropyl betaine)、月桂基二甲基甜菜碱、椰子油基二甲基磺丙基甜菜碱、椰子油基肌氨酸钠、油酰氨基MIPA磺基丁二酸二钠、椰油酰氨基MIPA磺基丁二酸二钠、月桂基(聚氧乙烯)醚磺基丁二酸二钠、椰油基两性羧基甘氨酸盐、油酰氨基单乙醇胺磺基丁二酸二钠、甘氨酸胺、丙酸胺和胺磺基甜菜碱(amine sultaines)、以及它们的混合物。其中的烯属磺酸钠是最优选的。
在本发明洗发液的一个优选实施方案中，可以使用两种或多种不同表面活性剂的混合物，更好使用阴离子表面活性剂和两性表面活性剂的混合物，特别是月桂基(聚氧乙烯)醚磺酸钠和椰油基肌氨酸、或十二烷基磺酸钠、月桂基(聚氧乙烯)醚磺酸钠、十二烷基磺酸三乙醇胺、椰油酰氨基丙基氧化胺和椰油酰氨基丙基甜菜碱的混合物。
在本发明的组合物中，按组合物的总重量计，表面活性剂的总量可以约为30-60％，较好约为40-50％。按洗发液的总重量计，洗发液较好含有15-30％(较好约为20-25％)阴离子表面活性剂、约5-20％(较好约10-15％)非离子表面活性剂和约10-30％(较好约20-25％)两性表面活性剂。两性表面活性剂的重量较好少于表面活性剂总重量的15％重量。按组合物的总重量计，洗发液最好含有约20-25％阴离子表面活性剂(如烯属磺酸钠)和约20-25％两性表面活性剂。按两性表面活性剂的总重量计，它含有1.0-5.0％椰油酰氨基丙基氧化胺和约20-25％椰油酰氨基丙基甜菜碱。
适用于本发明组合物中的发泡剂(增泡剂和稳定剂)包括，但不限于脂肪酸单和二链烷醇酰胺及其混合物。这些酰胺的实例是椰油酰单乙醇胺、椰油酰二乙醇胺、油酰单乙醇胺、油酰二乙醇胺以及它们的混合物。发泡剂的用量约为0-10％(重量)(w/w)、较好约为2-6％(重量)，最好为4-5％(重量)。这些组分一般对制剂也有增稠作用。
适用于本发明洗发液的防腐剂是皮肤病学上可接受的防腐剂，如乙二胺四乙酸钠、羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、羟苯甲酸丁酯、羟苯甲酸乙酯、咪唑烷基脲、二偶氮烷基脲(diazolidinyl urea)、苯氧基乙醇、quaternium 15、柠檬酸，较好是它们的混合物。乙二胺四乙酸钠和柠檬酸也用作螯合剂。为了获得足够长的储存期，按能有效地抑制最终组合物降解的用量使用防腐剂。
当二氯苯基咪唑并二氧戊环的浓度在上述范围的下限处，加入小心控制量的抗氧化剂(选自丁基化羟基甲苯(″BHT″)、丁基化羟基茴香醚(″BHA″)、抗坏血酸、N-乙酰基半胱氨酸和偏亚硫酸氢钠)能有效地稳定洗发液中的二氯苯基咪唑并二氧戊环，防止它在50℃加速老化13周时间内的降解。据认为这种加速老化试验结果可预测室温下储存2年时间的性能。参见美国专利5,456,851。有效的稳定性认为是在储存期间活性组分的损失不超过10％。现已发现，最有效的BHT或BHA比例约为0.01-1％(重量)。大于这个量的比例不能在13周加速老化期间有效地稳定二氯苯基咪唑并二氧戊环。然而，政府管理部门以及药物和化妆品工业上一致认为，50℃时的13周稳定性试验足以预测室温下正常储存2年期间的产品稳定性。出于安全的原因(即最大程度地降低皮肤过敏的可能性)，同样重要的是需要尽可能少的BHT或BHA。
因为洗发液使用者希望洗发液有点粘性，所以在制剂中通常加入一种或多种增稠剂，这种增稠剂在室温下能产生4000-9000mPa.s的粘度。合适的增稠剂是卡波姆(carbomer)或聚羧酸，如CarbopolTM 1342。这种增稠剂在制备结束时通过加入氢氧化钠或氯化钠进行增稠。其它适用的增稠剂是黄原胶、硅酸镁铝(veegum)以及上述的发泡剂(较好是椰油酰单乙醇胺)。虽然增稠剂的用量取决于所需的粘度，但按洗发液的总重量计，增稠剂的用量一般为0-2％，较好为0.2-1.3％。
适用于本发明的pH调节剂或缓冲剂包括，但不限于柠檬酸钠、柠檬酸以及它们的混合物。本发明洗发液的pH通常用皮肤病学上可接受的酸、碱和缓冲剂进行调节。pH范围可为3.0-8.0，但较好为3.5-5.0，特别好为3.7-4.2。
任选地用于本发明的增溶剂包括，但不限于己二醇、丙二醇、丁二醇以及它们的混合物。这些增溶剂应按能有效地溶解给定溶液中基本上所有固体的量使用。
洗发液可任选地含有调理剂(conditioner)。按洗发液的总重量计，它的用量约为0-5％，较好约为1-3％。合适调理剂的实例包括，但不限于阳离子纤维素衍生物；阳离子瓜耳胶衍生物；硅氧烷物质(如环二甲基硅氧烷(cyclomethicone)、聚二甲基硅氧烷(dimethicone))和甘油基衍生物(如氯化亚油酰氨基丙基聚乙二醇二甲铵(linoleamidopropyl polyglycol dimonium chloride))以及它们的混合物)；选自下列一组阳离子单体的均聚物或共聚物：
a.具有通式I的单体
式中R是H或CH3，
Y是O或NH，
R1是约含2-6个(较好约含2-3个)碳原子的亚烷基，
R2、R3和R4分别是约含1-22个(较好约含1-4个)碳原子的烷基，和
X是选自卤素或烷基硫酸盐的单价阴离子，或
b.氯化二烯丙基二甲基铵；或它们的混合物。
按组合物的总重量计，每种调理剂组分的用量约为0.01-1.0％，较好为0.01-0.5％，更好为0.01-0.2％。
阳离子纤维素衍生物较好包括高分子季铵盐，如polyquaternium-7、polyquaternium-22、polyquaternium-10、或它们的混合物。其中优选的是polyquaternium-22。
阳离子瓜耳胶衍生物较好是以商品名“Jaguar C-17″购自Rhone-Poulenc Inc.，of Cranbury，New Jersey的氯化瓜耳胶羟丙基三甲铵(guar hydroxypropyl-trimonium chloride)。
另一种优选的阳离子聚合物包括由具有如下结构式的氯化丙烯酰氨基丙基三甲铵衍生的化合物：
Figure A9880683700131
而且更好是该单体与丙烯酰胺的共聚物。后者以商品名称″Salcare SC60″购自Allied Colloids，of Suffolk，Virginia。
其它优选的阳离子调理聚合物是由单体氯化二烯丙基二甲基铵衍生的聚合物。这种单体的均聚物是以商品名称″Salcare SC30″购自Allied Colloids，ofSuffolk，Virginia的Polyquaternium-6。氯化二烯丙基二甲基铵与丙烯酰胺的共聚物称为polyquaternium-7，它也以商品名称″Salcare SC10″购自AlliedColloids。
本发明洗发液可任选地含有珠光剂。按洗发液的总重量计，珠光剂的含量约为0-3％，较好约为1-1.5％。合适珠光剂的实例包括，但不限于乙二醇二硬脂酸酯、乙二醇一硬脂酸酯以及它们的混合物。
该洗发液还可任选地含有一种或多种香料和/或着色剂。
本发明的组合物应按改善与头皮屑、溢脂性皮炎、牛皮癣和/或痤疮有关症状的有效量进行施用。本申请所用的“有效量”是指足以覆盖症状所在皮肤表面区域且能改善与各种疾病有关症状所需的量。
本发明的组合物应定期局部施用在受感染的身体部位上，较好为每周1-7次。更优选的是，在治疗的最初阶段较频繁地使用本发明的组合物，例如每周4-7次，直到达到所需的效果，然后在需要维持时，较少施用，例如每周1-2次。本发明的组合物例如可以润肤露、护肤霜或凝胶等形式施用于所需的区域。这些形式的组合物在施用后留在皮肤上且在短期内不会洗掉。或者，本发明的组合物例如可以洗液、洗膏、凝胶、肥皂、洗发液等形式施用于所需的区域。这些形式的组合物在施用后一定时间内漂洗掉。
在一个将该组合物加入洗发液的优选实施方案中，将洗发液施用在湿的头发上，然后按已知的方法洗涤头发。更好在漂洗前，本发明的组合物留在头发上0-10分钟以上，更好约为4-7分钟。
在本发明中，我们意想不到地发现，当将含二氯苯基咪唑并二氧戊环(一种已知的皮脂减少剂，参见WO-93/18743)的组合物局部施用在哺乳动物的皮肤或头发上时，明显抑制了糠秕马拉色氏霉菌和痤疮丙酸杆菌的增殖。因此，由于含二氯苯基咪唑并二氧戊环的组合物不仅有皮脂减少性质，而且也有优良的糠秕马拉色氏霉菌和痤疮丙酸杆菌生长抑制性能，所以它们在改善头皮屑、痤疮等有关症状方面优于其它已知的治疗剂。另外，当这些组合物也含有水杨酸(一种已知的溶角蛋白剂)时，所得的组合物具有通过所有三种传统方法有效治疗头皮屑等的性质。
在本申请中说明性地揭示的本发明可以在没有在本申请中具体揭示的组分、成分或步骤存在的条件下适当地实施。下列的几个实施例用于进一步说明本发明的本质和实施方式。然而，不应认为本发明受这些具体细节的限制。
                            实施例
实施例1：制备洗发液基料
在环境温度和压力下将467克纯水和250克购自Witco公司的″WitconateAOS″表面活性剂(约含39％C14-C16烯属磺酸钠)加入合适的机械混合容器中。当该容器的螺旋桨速度达到50转/分钟后，将该混合物的内温度加热至70℃，将该容器的内压力升高至1巴。在保持恒定内温度和内压力的条件下将该混合物搅拌15分钟左右后，将该混合物冷却到45℃左右，然后加入5克柠檬酸钠、5克购自Mona Industries，Incorporated的″Phospholipid EFA″化合物(约含30％氯化亚油酰氨基丙基聚乙二醇二甲铵(linoleamidopropyl PG dimonium chloride))和3克己二醇。
在保持恒定内温度和内压力的条件下将所得的混合物搅拌15分钟左右后，在搅拌下加入购自Chemron公司的″Chembetaine″表面活性剂(约含30％椰油酰氨基丙基甜菜碱)、10克购自Henkel公司的″Standamox CAW″化合物(约含30％椰油酰氨基丙基氧化胺)和20克以商品名″Merquate 280″购自Calgon公司的polyquaternium-22。在恒定的温度和压力下将所得的混合物再混合20分钟。然后在加入足量的水以补充损失的水之前，将该混合物内的温度降低到35左右。
本实施例中所用组分的重量百分数表示在下表1中：
表1：洗发液配方
组分 实施例1：洗发液基料 实施例2：pH4时的基料和DI 实施例3：pH7时的基料和DI 实施例3：基料、水杨酸和羟甲辛吡酮氨乙醇 实施例3：基料、DI、水杨酸和羟甲辛吡酮氨乙醇
纯水     79.80     79.30     79.30     77.05     76.55
烯属磺酸钠     9.75     9.75     9.75     9.75     9.75
二氯苯基咪唑并二氧戊环     --     0.50     0.50     --     0.50
水杨酸     --     --     --     2.00     2.00
柠檬酸钠     0.50     0.50     0.50     0.50     0.50
氯化亚油酰氨基丙基聚乙二醇二甲铵     0.15     0.15     0.15     0.15     0.15
己二醇     0.30     0.30     0.30     0.30     0.30
椰油酰氨基丙基甜菜碱     7.20     7.20     7.20     7.20     7.20
椰油酰氨基丙基氧化胺     0.30     0.30     0.30     0.30     0.30
polyquaternium-22     2.00     2.00     2.00     2.00     2.00
羟甲辛吡酮氨乙醇     --     --     --     0.75     0.75
总量     100.00     100.00     100.00     100.00     100.00
DI＝二氯苯基咪唑并二氧戊环
实施例2：制备含有二氯苯基咪唑并二氧戊环的洗发液基料
重复实施例1所述的方法，所不同的是在纯水和烯属磺酸钠的混合物中加入5克以商品名″Elubiol″购自Janssen Pharmaceutical N.V.的二氯苯基咪唑并二氧戊环。
将所得的混合物混合40分钟左右，直到所有的固体基本上溶解为止。然后加入柠檬酸钠、氯化亚油酰氨基丙基聚乙二醇二甲铵和己二醇。所得混合物的pH约为7。用足量的柠檬酸将pH调节到4左右。在本实施例中所用组分的重量百分数列于表1中。
实施例3：制备含有水杨酸和羟甲辛吡酮氨乙醇的洗发液基料
按实施例1所述的步骤制备水-烯属磺酸钠混合物，所不同的是使用440克纯水。
在保持恒定内部温度和压力的条件下将该混合物搅拌40分钟左右后，将该混合物冷却到50℃左右。然后在搅拌下在约15分钟内加入20克购自SpectrumChemicals的水杨酸，直到基本上所有的固体被溶解为止。温度和压力保持不变。
然后将5克柠檬酸钠、5克实施例1中的″Phospholipid EFA″化合物和3克己二醇搅拌到该混合物中。在保持恒定内部温度和压力的条件下将该混合物搅拌15分钟左右后，搅拌下加入240克实施例1中所用的″Chembetaine″表面活性剂、10克实施例1中所用的″Standamox CAW″化合物、20克实施例1中所用的polyquaternium-22和7.5克以商品名″Octopirox″购自Hoechst公司的羟甲辛吡酮氨乙醇。在恒定温度和压力下将所得的混合物再搅拌20分钟后，将该混合物内的温度降低到35℃左右。然后加入足量的水，以补充失去的水。本实施例中所用组分的重量百分数列于表1中。
实施例4；制备含二氯苯基咪唑并二氧戊环、水杨酸和羟甲辛吡酮氨乙醇的洗发液基料
重复实施例4所述的步骤，所不同的是在搅拌下在纯水和烯属磺酸钠的混合物中加入5克实施例2中所用的二氯苯基咪唑并二氧戊环，然后在冷却到50℃之前，将所得的混合物再搅拌40分钟，直到基本上所有的固体被溶解为止。
实施例5：洗发液对卵状糠疹癣菌和白色念珠菌的最小抑制浓度
研究实施例1-5中的洗发液和两种市售对比洗发液抑制五种糠秕马拉色氏霉菌ATCC编号42132、44337、44340、44342和44343以及一种白色念珠菌H29的体外活性。对比洗发液″A″是含有0.5％煤焦油的抗头皮屑洗发液，它以商品名″T-Gel″购自Neutrogena公司。对比洗发液″B″是含1％酮康唑的抗头皮屑洗发液，它以商品名″Neutrogena长效抗头皮屑洗发液″购自Neutrogena公司。
将这些洗发液直接稀释到培养基(加入了Tween 80(2毫升/升)和甘油一硬脂酸酯(2.5克/升)的诊断敏感性试验琼脂(DST；Oxoid，UK))中，使培养基中洗发液的浓度为0.1-40％。因此，最小抑制浓度(MIC)值是对于整个洗发液而言的，而不是仅对活性组分而言的。这里所用的″MIC″是指观察到全部抑制微生物生长时洗发液的最低浓度。
以107细胞/毫升(糠秕马拉色氏霉菌)和106细胞/毫升(白色念珠菌)的浓度将微生物加上装有琼脂介质的板上。在37℃培养这些板，并在1、2和3天后计数。所有的洗发液都试验两次。最小抑制浓度结果列于表2中。
表2：实施例1-4中洗发液的最小抑制浓度
糠秕马拉色氏霉菌ATCC42132 糠秕马拉色氏霉菌ATCC44337 糠秕马拉色氏霉菌ATCC44340 糠秕马拉色氏霉菌ATCC44342 糠秕马拉色氏霉菌ATCC44343 白色念珠菌H29
实施例1：洗发液基料   1％   1％   2.5％   1％   2.5％   20％
实施例2：pH4时的基料和二氯苯基咪唑并二氧戊环   0.1％   0.1％   0.5％   0.1％   0.5％   0.1％
实施例2：pH7时的基料和二氯苯基咪唑并二氧戊环   0.1％   0.1％   0.1％   0.1％   0.1％   0.5％
实施例3：基料、水杨酸和羟甲辛吡酮氨乙醇   0.5％   0.5％   0.5％   0.5％   0.5％   0.5％
实施例4：基料、二氯苯基咪唑并二氧戊环、水杨酸和羟甲辛吡酮氨乙醇   0.1％   0.1％   0.1％   0.1％   0.1％   0.5％
对比A：T-Gel   2.5％   2.5％   2.5％   2.5％   2.5％   10％
对比B：1％酮康唑   0.1％   0.1％   0.1％   0.1％   0.1％   0.5％
如表2所示，我们惊奇地发现含有二氯苯基咪唑并二氧戊环、羟甲辛吡酮氨乙醇和水杨酸的洗发液(实施例4)在抑制糠秕马拉色氏霉菌生长方面的效力与含有酮康唑的洗发液(对比B)相当，且优于含煤焦油的洗发液(对比A)。
我们还惊奇地发现含有二氯苯基咪唑二氧戊环/羟甲辛吡酮氨乙醇/水杨酸的洗发液(实施例4)在抑制白色念珠菌生长方面的效力与含有酮康唑的洗发液(对比B)相当，且优于含煤焦油的洗发液(对比A)。
总之，很明显，含有二氯苯基咪唑并二氧戊环的洗发液，特别是含有二氯苯基咪唑并二氧戊环/羟甲辛吡酮氨乙醇/水杨酸的洗发液(实施例4)在抑制糠秕马拉色氏霉菌和白色念珠菌生长方面比其它市售洗发液有效得多。
实施例6：洗发液对糠秕马拉色氏霉菌的最小抑制浓度
研究实施例5中的洗发液和另一种市售对比洗发液抑制二十九种糠秕马拉色氏霉菌的体外活性。对比洗发液″C″是含2％酮康唑的抗头皮屑洗发液，它以商品名″Nizoral″购自Janssen Pharmaceutica N.V.公司。将这些洗发液用消毒水稀释50倍，然后按两倍浓度等级用消毒水进一步稀释，产生一系列稀释液。
将从有或没有头皮屑或溢脂性皮炎的人群中收集得到的29种糠秕马拉色氏霉菌酵母分离物培养在变型Dixon琼脂中。按1升蒸馏水计，该琼脂含有36克购自Difco Laboratories的麦芽萃取物、6克购自Unipath，Ltd的Oxoid真菌胨、20克购自Difco Laboratories的bacto-oxgall、10毫升以商品名″Tween 40″购自ICI Americas公司的聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(polysorbate 40)、2.5毫升甘油、和20克琼脂。Dixon肉汤与其组成相同，但不含琼脂。
然后在30℃时将这些酵母放在装有Dixon肉汤和消毒玻璃球的玻璃试管(直径＝13毫米)中生长2天，并按20转/分钟的速度旋转培养物，制备接种体。通过加入消毒水将这些悬浮液标准化至530纳米处光学密度为1.0。光学密度用UV-160A Shimadzu分光光度计测量，光程为1厘米。
在放在平底塑料微量稀释板中的50微升每种试验洗发液稀释液中加入50微升所得接种体悬浮液的33倍稀释液，这产生从1∶100开始的最终洗发液稀释液系列。
30℃时将所得的培养物放在培养器中培养4天后，用设定在570纳米的3550型生物放射自动板读数器(Bio-Rad automatic plate reader)测量这些池的光学密度。将在试验洗发液的存在下糠秕马拉色氏霉菌的生长(浊度)计算为每种分离物的无药对比池中的生长浊度百分数。糠秕马拉色氏霉菌分离物的产物的最大抑制稀释液定义为按分光光度计读数将生长减少到对照物的50％以下的试验洗发液的最高稀释度。最大抑制稀释度列于表3中。
表3：抑制的分离物的累积百分数
稀释度 对比例C 实施例3 实施例4 实施例2(高pH) 实施例2(低pH) 实施例1 对比例A 对比例B
 3276800     0     0     0     0     0     0     0     0
 1638400     0     0     0     0     0     0     0     0
 819200     0     0     0     3     0     0     0     0
 409600     0     0     0     7     3     0     0     0
 204800     24     0     41     41     59     0     0     0
 102400     59     0     100     100     93     0     0     17
 51200     100     0     100     100     100     0     0     59
 25600     100     0     100     100     100     0     0     100
 12800     100     0     100     100     100     0     0     100
 6400     100     0     100     100     100     0     0     100
 3200     100     0     100     100     100     0     0     100
 1600     100     0     100     100     100     0     0     100
 800     100     3     100     100     100     0     0     100
 400     100     17     100     100     100     17     0     100
 200     100     100     100     100     100     86     0     100
 100     100     100     100     100     100     97     97     100
 ＜100     100     100     100     100     100     100     100     100
 N＝     29     29     29     29     29     29     29     29
由表3可知，含有二氯苯基咪唑并二氧戊环的三种洗发液对活体外部的糠秕马拉色氏霉菌有很强的抑制活性，在稀释度为1∶102400时抑制90％的2090试验分离物。本实施例表明，含有二氯苯基咪唑并二氧戊环的组合物能有效地抑制糠秕马拉色氏霉菌的生长，该微生物据认为是引起角化过的头皮屑病症的病因。因此，该组合物配方能有效地治疗这种病症。
实施例7：制剂对疮疱丙酸杆菌的最小抑制浓度
按实施例5所述的步骤制备培养介质，但使用二氯苯基咪唑并二氧戊环在水中的制剂，而不是用洗发液。
按约107细胞/毫升的浓度在装有琼脂介质的板上加入疮疱丙酸杆菌，然后按实施例5所述的步骤对该板进行培养和读数。用另两种不同的疮疱丙酸杆菌重复本实施例。
对于两种菌株，所得的最小抑制浓度(它是本实施例中观察到完全抑制微生物生长时的最低二氯苯基咪唑并二氧戊环浓度)为1毫克/毫升，对于第三种菌株，它为10毫克/毫升。本实施例表明，二氯苯基咪唑并二氧戊环对抑制与痤疮发病机理有关的微生物的生长是活性的。
实施例8：对Elubiol、水杨酸和过氧化苯甲酰的对比试验
分派107个成人(32％是男性，年龄为14-31岁，且具有几乎相同程度的痤疮)施用指定的护肤霜，每天两次，共12周。约1/3的人施用以商品名″BeBe Reinund Klar Gel″购自Penaten公司的含0.1％Elubiol的护肤霜(″E护肤霜″)；另1/3左右的成人施用以商品名″CLEAN AND CLEAR Invisible Blemish Treatment″购自Johnson & Johnson Consumer Companies，Inc.的含有2％水杨酸的护肤霜(″SA护肤霜″)；而其余的成人施用以商品名″Clearasil Maximum Strength VanishingCream″购自Procter & Gamble公司的含有10％过氧化苯甲酰的护肤霜(″BPO护肤霜″)。
治疗开始前，计数每个成人的开始(baseline)绝对损害数目，即总的黑头粉刺、开口黑头粉刺、闭口黑头粉刺、丘疹、脓疱、囊肿和结节的数目。根据开始痤疮症状(即油性、红斑、干性、脱皮、炎症、刺痛、发痒和不透气性)对每个成人定性确定一个0(没有)-3(严重)的等级。根据开始痤疮程度(即I级(黑头粉刺痤疮)、II级(丘疹和脓疱痤疮)或III级(聚会性痤疮))对每个人进一步分级。开始时，所有的成人分类为具有II级痤疮和具有基本相同的痤疮症状。用这种方法治疗1、2、4、8和12周后，重新计算每个成人的绝对损害数目、痤疮症状和痤疮程度。
治疗开始后，相对于开始，所有成人的黑头粉刺总数明显下降。使用BPO护肤霜的一组下降得最快，2周后下降46％。2周后，用E护肤霜治疗的一组也下降了8％，而用SA护肤霜治疗的一组的黑头粉刺数目仅下降了2％。
12周后，用BPO护肤霜治疗的一组的黑头粉刺数目减少了67％，而用E护肤霜和SA护肤霜治疗的两组分别减少了36％和37％。对开口或闭口的黑头粉刺观察到相似的结果。
本实施例表明，在防治黑头粉刺方面，含10％过氧化苯甲酰的护肤霜比含有1％elubiol或2％水杨酸的护肤霜具有更快和更显著的效果。本实施例也表明，elubiol比水杨酸具有快一点的疗效。
含10％过氧化苯甲酰的护肤霜在防治丘疹方面也有最快和更显著的疗效。对于BPO护肤霜的使用者，最后损害数目减少了2/3，而另两组仅减少了1/3。在所有这些成人身上，很少看到脓疱、囊肿和结节。
在治疗开始一周内，使用BPO护肤霜的一组，油性减少了75％，而E护肤霜使用者的油性减少了55％，SA护肤霜使用者油性减少了35％。在12周治疗期结束时，用elubiol治疗的一组的油性减少了73％，而用水杨酸和过氧化苯甲酰治疗的两组的油性分别减少51％和71％。
在治疗开始1周内，elubiol一组的红斑减少了39％，而水杨酸一组的红斑减少了30％，过氧化苯甲酰一组的红斑增加了13％。12周结束时，三组中的红斑分别减少了48％、48％和55％。本实施例表明，与开始相比，仅用elubiol治疗的患者在第一周起明显减少了红斑。
在治疗的前两周内，各组成人的刺激伤痕都较明显。在最初两周后，刺激的症状减轻了。在12周结束时，elubiol一组显示最低程度的刺激(0/3.0)，而水杨酸一组(0.3/3.0)和过氧化苯甲酰一组(0.38/3.0)有明显的刺激。本实施例表明在过氧化苯甲酰一组中观察到最大程度的刺激，依次为水杨酸一组和elubiol一组。
也用相同的严重等级评价干性和脱皮。具体地说，过氧化苯甲酰一组比水杨酸一组或elubiol一组显示程度严重得多的干性和脱皮。
刺痛不能证明是与使用者有关的问题，在对3组的研究过程中，发痒都改善了。在使用E护肤霜的一组中观察到最快的发痒减轻。
开始时，皮肤不透气性不成很大的问题，但第一周治疗期间内在使用BPO护肤霜的一组中皮肤的不透气性明显变差。
总之，本实施例表明，含有0.1％elubiol的护肤霜比含2％水杨酸的护肤霜作用更快，且更有效。而含有0.1％elubiol的护肤霜不如含10％过氧化苯甲酰的护肤霜作用快。相比之下，elubiol护肤霜具有最少的副作用，且总体上比过氧化苯甲酰护肤霜更好地被使用者接受。

Claims (40)

1.一种治疗溢脂性皮炎、头皮屑和牛皮癣的方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
a)在皮肤或头发上施用有效量的含有如下组分的组合物：
1)二氯苯基咪唑并二氧戊环；和
2)治疗组分，它选自水杨酸、煤焦油及其衍生物、羟甲辛吡酮氨乙醇、硫化硒、环己吡酮氨乙醇或其混合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的治疗组分是水杨酸。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的治疗组分还含有羟甲辛吡酮氨乙醇。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的二氯苯基咪唑并二氧戊环和治疗组分的用量能有效地抑制真菌的生长。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于按组合物的总重量计，所述二氯苯基咪唑并二氧戊环的用量为0.25-2％，所述治疗组分的用量为0.5-3％。
6.一种组合物，其特征在于它含有如下组分：
a)二氯苯基咪唑并二氧戊环；和
b)治疗组分，它选自水杨酸、煤焦油及其衍生物、羟甲辛吡酮氨乙醇、硫化硒、环己吡酮氨乙醇或其混合物。
7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于所述的治疗组分是水杨酸。
8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于它还含有羟甲辛吡酮氨乙醇。
9.如权利要求6所述的组合物，其特征在于所述的二氯苯基咪唑并二氧戊环和治疗组分的用量能在抑制皮肤真菌生长方面有效地产生相互增效作用。
10.如权利要求6所述的组合物，其特征在于按组合物的总重量计，所述二氯苯基咪唑并二氧戊环的用量为0.25-2％，所述治疗组分的用量为0.5-3％。
11.一种制品，其特征在于它含有权利要求6所述的组合物。
12.如权利要求11所述的制品，其特征在于它是洗发液。
13.如权利要求11所述的制品，其特征在于它还含有一种或多种如下组分：
a.)至少一种表面活性剂；
b.)发泡剂；
c.)室温下足以使最终制剂的粘度为4000-9000mPa.s的增稠剂；
d.)防腐剂；
e.)抗氧化剂；以及
f.)足以使洗发液的pH范围为3-8的酸或碱或缓冲剂。
14.如权利要求11所述的制品，其特征在于它还含有一种或多种表面活性剂，该表面活性剂选自C14-16烯属磺酸钠、十二烷基硫酸钠、月桂基(聚氧乙烯)醚硫酸钠、椰油酰氨基丙基氧化胺、氧化十二烷基胺、月桂酰二乙醇胺、椰油酰氨基丙基甜菜碱、月桂基二甲基甜菜碱、椰油基二甲基磺基丙基甜菜碱、椰油基肌氨酸钠、油酰氨基MIPA磺基丁二酸二钠、椰油酰氨基MIPA磺基丁二酸二钠、月桂基(聚氧乙烯)醚磺基丁二酸二钠、椰油基两性羧基甘氨酸盐、油酰氨基单乙醇胺磺基丁二酸二钠、甘氨酸胺、丙酸胺和胺磺基甜菜碱、以及它们的混合物。
15.如权利要求11所述的制品，其特征在于所述的表面活性剂含有4-12％阴离子表面活性剂和3-10％两性表面活性剂。
16.如权利要求11所述的制品，其特征在于所述的阴离子表面活性剂包括烯属磺酸钠、十二烷基硫酸钠、月桂基(聚氧乙烯)醚硫酸钠或它们的混合物，所述的两性表面活性剂包括椰油酰氨基丙基氧化胺、椰油酰氨基丙基甜菜碱或它们的混合物。
17.如权利要求11所述的制品，其特征在于所述的发泡剂选自脂肪酸单或二链烷醇酰胺，它选自椰油酰单乙醇胺、椰油酰二乙醇胺、油酰单乙醇胺、油酰二乙醇胺以及它们的混合物。
18.如权利要求11所述的制品，其特征在于所述的抗氧化剂是丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、抗坏血酸、N-乙酰基半胱氨酸、偏亚硫酸氢钠或它们的混合物，按洗发液的总重量计，它的用量为0.01-1％。
19.如权利要求11所述的制品，其特征在于它还含有调理剂。
20.如权利要求11所述的制品，其特征在于它还含有一种或多种珠光剂，该珠光剂选自乙二醇二硬脂酸酯、乙二醇一硬脂酸酯以及它们的混合物。
21.一种制品，其特征在于它含有权利要求7所述的组合物。
22.一种制品，其特征在于它含有权利要求8所述的组合物。
23.一种身体和头发清洁制剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
(a)在足以形成第一混合物的条件下混合阴离子表面活性剂和去离子水；
(b)在足以形成第二混合物的条件下将二氯苯基咪唑并二氧戊环和抗氧化剂与所述的第一混合物混合；
(c)在加入治疗组分之前将第二混合物冷却至足够的温度；
(d)在足以形成第三混合物的条件下将所述治疗组分与所述冷却的第二混合物混合；
(e)在足以形成第四混合物的条件下将缓冲剂和两性表面活性剂与所述第三混合物混合。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于所述的阴离子表面活性剂包括烯属磺酸钠、十二烷基硫酸钠、月桂基(聚氧乙烯)醚硫酸钠或它们的混合物。
25.如权利要求23所述的方法，其特征在于所述的两性表面活性剂是椰油酰氨基丙基氧化胺或其混合物。
26.如权利要求23所述的方法，其特征在于所述的治疗组分是水杨酸。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于它还包括在所述的第三混合物中加入羟甲辛吡酮氨乙醇。
28.如权利要求23所述的方法，其特征在于它还包括冷却所述的第四混合物。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于它还包括在足以形成调理的第四混合物的条件下将调理剂加入到所述的第四混合物中。
30.如权利要求23所述的方法，其特征在于它还包括在调理的第四混合物中加入第二种两性表面活性剂。
31.如权利要求30所述的方法，其特征在于所述的第二种两性表面活性剂是椰油酰氨基丙基甜菜碱或其混合物。
32.一种抑制皮肤表面上细菌生长的方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
在皮肤上局部施用有效量的含有二氯苯基咪唑并二氧戊环的组合物。
33.如权利要求32所述的方法，其特征在于所述的组合物还含有治疗组分，该治疗组分选自水杨酸、煤焦油及其衍生物、羟甲辛吡酮氨乙醇、硫化硒、环己吡酮氨乙醇或其混合物。
34.一种治疗痤疮、头癣和体癣的方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
在皮肤上局部施用有效量的含有二氯苯基咪唑并二氧戊环的组合物。
35.如权利要求34所述的方法，其特征在于该方法用于治疗痤疮。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于按组合物的总重量计，该组合物含有0.1-2％二氯苯基咪唑并二氧戊环。
38.如权利要求35所述的方法，其特征在于所述的组合物还含有水杨酸。
39.如权利要求38所述的方法，其特征在于在所述的组合物中二氯苯基咪唑并二氧戊环与水杨酸的重量比为0.5∶2.0-1∶1。
40.一种缓解皮肤或头皮的如下一种或多种症状的方法：发痒、发红或红斑，其特征在于该方法包括如下步骤：
在皮肤上局部施用有效量的含有二氯苯基咪唑并二氧戊环的组合物。
41.如权利要求40所述的方法，其特征在于所述的组合物还含有水杨酸。
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