CN1258501A - 缓释胶囊及制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及可***反刍动物瘤胃的一种缓释胶囊及滞留胶囊在瘤胃中的装置。

Description

缓释胶囊及制剂

本发明是关于一种缓释胶囊的，该胶囊可从反刍动物的食道***其瘤胃，并长期存留在瘤胃中不断释放出装入胶囊内的生物活性剂或组合物。

目前通用的一种装置其特征在于下述胶囊，该胶囊包括一端开孔的一空心管体，一由弹簧驱动向开孔推移管内所装治疗用固体组合物的柱塞，环绕开孔有一圆环形法兰，可防止驱动装置把固体组合物推出管体，管体的另一端有一密封帽，该帽上连有两弹性臂。

现有装置的一个问题是所述的帽是焊接在空心管体上的，而焊接常是无效的，能使水和胃液进入胶囊。治疗组份通常又是一种吸湿组份，在水存在时润胀，最终使胶囊破裂。焊接的不好也可导致胶囊破裂，这是不希望的，因为，本该缓释的治疗组合物突然全部释放出来，可能导致动物死亡。

另一个问题出在帽上的气孔。气孔是需要的，这样，当胶囊给药时不会形成真空。但是在胶囊给药之前和给药期间，润滑油有可能通过气孔渗漏，由气孔损失润滑油是不理想的。润滑油起密封作用，并提供一层阻隔膜。润滑油的任何损失都会造成治疗组合物不按定量释放。

现有装置的再一个问题是柱塞上的卷边使密封不良。密封差，随着柱塞沿管体移动，水进入胶囊，由此产生磨擦，这种磨擦造成治疗组合物不按定量释放。另外，柱塞的失灵会导致水进入胶囊，从而引起治疗组合物润胀，增大磨擦。

因此，需要一种能在瘤胃内滞留期间始终处于有效密封状态的缓释胶囊。还需要缓释胶囊能连续不断地向草场放养的反刍动物，如牛或羊释放治疗或生长促进组合物。

本发明的目的是提供一种改善了密封性能，具有易于移动的柱塞，能由胶囊连续释放治疗组合物的缓释胶囊。

按照本发明的第一种实施方式，提供了一种给反刍动物施用一组合物的胶囊，该胶囊包括：一带桶体的管形体和一帽，所述的帽和桶体分别有圆筒部分，一个套在另一个内形成紧密密封，其中一个筒身部分设有间隔的周槽，另一个筒身上有对应的间隔圆周波纹与所述的槽契合，一个筒身部分还有一圈密封环。

根据本发明的第种实施方式，提供了一种给反刍动物施用一组合物的装置，该装置包括一密封胶囊，所述的胶囊的外表面上至少有一个弹性滞留臂，该滞留臂其面向胶囊的臂表面上有一凸起，臂可弯曲得使该凸起与胶囊的一部分接触，所说的这部分可被凸起穿透形成气孔。

按照本发明的第三种实施方式，提供了一种给反刍动物施用一组合物的胶囊，该胶囊包括一端设有释放孔的一圆桶状体，所述组合物位于柱塞与开孔之间，由一弹簧压向开孔的柱塞，柱塞上环绕其外表面有一圈或多圈槽沟。

按照本发明的第四种实施方式，提供了一种给反刍动物施用一组合物的装置，该装置包括一筒形胶囊，该胶囊的一端有释放孔，而另一端通常是封闭的，筒体内有一柱塞，该柱塞由一弹簧圈推向释放孔。弹簧的一端紧密接触柱塞，另一端固定在一壳筒的边缘上。所说的壳筒有一筒芯，一端是锥圆形的，另一端形成凸缘，壳筒的圆头端***弹簧，凸缘处于弹簧与胶囊封闭端之间。

按照本发明的第五种实施方式，提供了一种组合两体胶囊的方法，所说的胶囊用于给反刍动物施用组合物，该方法包括以下步骤：把组合物装入胶囊的第一囊体，将一柱塞***该主胶囊体，把一壳筒插进至一螺旋弹簧的外端，所说的壳筒包括一筒体，一端是圆头状，在另一端有一凸缘，圆头端和筒体处于弹簧圈内，凸缘固定在弹簧外端，把弹簧的内端***上述第一囊体并插到柱塞处，使第二部分胶囊与第一部分啮合密封，由此使弹簧压缩得使其中一部分弹簧盘绕在所述筒体上。

按照本发明的第六种实施方式，提供了一种缓释胶囊，该胶囊可从反刍动物的食道***其瘤胃，并长期存在于瘤胃内，不断释放出装在胶囊内的生物活性组合物，该胶囊包括：

一包括一管的细长管体和一能确保管体一端基本上包封住生物活性组合物的端帽，胶囊的另一端是释放端，管体在释放端有一开孔以向瘤胃释放该组合物，所述的胶囊还包括数个与所述的帽相连或与帽为一整体的滞留臂，这些臂可由帽向外伸展使胶囊滞留于瘤胃，这些臂还是有弹性的，能由外伸位置弯向管体，从而位于管体侧边，使胶囊可通过动物食道而***。弹性臂由管体伸出，通常与管体轴线成75°-90°角，对于每一弹性臂来说，所述的帽有一相对于所述臂而设计的外曲面，这样，当臂弯向管体时，臂与曲面接触，曲面控制臂的弯曲，使其不致急剧弯曲。当胶囊到达瘤胃时，所述的臂可恢复到外伸位置，特征在于所述的帽通过至少两圈波纹固定在所说的一端上，波纹之间有至少一个密封环。

胶囊管体中可装有一涂有润滑油的迷宫式柱塞以及当胶囊给药时，向释放端推压柱塞使活性组合物朝释放孔移动的装置。

优选的柱塞可以在管体内密封式滑动，除了在释放孔外，可阻止胃液进入活性组合物供体。

所述的帽上一般有至少一减薄区域，所说的臂在与帽相邻的面上有至少一凸起，因此，当臂弯向管体侧边时，一个凸起(或数个)与帽壁接合，造成所说的壁上至少一个该区域破裂，由此产生至少一个气孔，使柱塞移动中形成的任何真空被泄掉。

本发明解决了如何提供带有可靠密封装置的缓释胶囊问题。本发明是这样做的，即提供一种防止胃液除了在释放孔外的其它区域与组合物栓发生接触。由于组合物释放，剩下的组合物栓被推向释放孔，胶囊内栓剂后面的空间可能充入胃液，由此使胶囊内的栓剂润胀或腐蚀。

本发明的优选实施方式解决了这一问题，并由此更好地控制长期而十分均匀地释放给药。更具体地说，在本发明的一些优选实施方式中，胶囊管形体内的给药孔被一截头圆锥体的环形连续表面所围，胶囊内的组合物栓紧靠该表面，形成密封。

在本发明的一较佳实施方式中，迷宫式柱塞向开孔推进组合物栓，并以与管体内壁成密封式而行动。润滑油填充在柱塞的沟槽内，使柱塞向开孔移动而不产生磨擦。没有磨擦即防止了治疗组合物不按定量释放的现象。

按另一较佳实施方式，胶囊臂上设置的凸起能使帽壁上的薄壁区破裂而形成气孔。在该优选胶囊的给药过程中，凸起把气孔密封住，从而防止了润滑油的渗漏。当胶囊位于瘤胃内时，所说的臂伸展开，从而使凸起脱离气孔，由此而防止真空的形成。

在另一优选实施方式中，推进装置是一螺旋弹簧，该弹簧通过把一壳筒放入其内可防止发生扭曲。

本发明胶囊可以使用的活性成份包括适于反刍动物给药的任何活性成份。优选的是那些能按要求直接进入瘤胃给药的组份。

适用的活性成份包括聚醚抗生素或离子载体，糖肽抗生素驱肠虫药和端外寄生虫杀虫剂。

聚醚抗生素或离子载体可用作生长促进剂，***剂，并可作为气胀病的治疗剂。可以使用的聚醚抗生素包括由微生物链霉菌属产生的那些抗生素。这些抗生素的特征在于其结构内有多种多样的环醚。其种类可参见Kirk-Othmer：Encyclopedia of chemical Technology，第3卷，第3版(John Wiley & Sons，1978)，第47页及后文；Annual Reportsin Medical Chemistry Volume 10(学术出版社，N.Y.1878)，第246页及后文；J.Chrom.Lib.，15卷(Elsevier ScientificPublishing CO.，N.Y.1978)第488页及后文。

可用于本发明组合物的聚醚抗生素的代表例包括反刍丙酸酯提高剂如莫能菌素(包括A、B和C各种因子，碱金属盐如莫能菌素钠，及其各种酯)、伊屋诺霉素、莱特洛霉素、尼日利亚菌素、灰争菌素、猎神霉素、化合物51，532、lenoremycin、盐霉素、甲基盐霉素、罗奴霉素、抗生素X206、白利辛霉素、昔帕塔霉素、抗生素A204、化合物47，224、醚霉素、拉沙里菌类)(因子A、B、C、D和E)、妙太罗霉素、K41、异拉沙里菌素A、溶胞菌素、tetronasin和抗生素X-14766A、A23187和A32887。

优选的聚醚抗生素包括莫能菌素、甲基盐霉素、拉沙里菌素、盐霉素、A-204、罗奴霉素、X-206、尼日利亚菌素和猎神霉素。特别优选莫能菌素、甲基盐霉素、拉沙里菌素和盐霉素。

按照本发明特别优选使用的聚醚是莫能菌素，它是在改善反刍动物饲料利用率方面广泛使用的化合物(见US3,839,557)。本文所说的“莫能菌素”包括各种活性因子，盐如莫能菌素钠和莫能菌素酯如氨基甲酸酯等等。

糖肽抗生素也可用作生长促进剂、***剂和作为气胀病的治疗剂。它们可以单独使用或与聚醚抗生素结合使用，如AU556,299所述。

典型的这类糖肽饲料利用率提高剂是阿克他菌素、阿伏霉素、A35512、A477、瑞斯西丁素、万古霉素，以及有关的糖肽。

可在本发明组合物中使用的优选糖肽包括阿克他菌素、阿伏霉素、瑞斯西丁素和万古霉素。

驱肠虫药可用于治疗血液吸虫病，存活于肺、肝和肠中的吸虫，并可治疗绦虫、肠蛔虫及血液和组织中蛔虫、或者同时治疗它们中的几种。优选的驱肠虫药包括酒石酸锑钾、羟萘酸苄酚宁、硫双二氯酚、氯喹、双氯酚、枸橼酸乙胺嗪、己基间苯二酚、甲磺酸羟胺硫蒽酮、盐酸胺甲硫蒽酮、甲苯咪唑、氯硝柳胺、硝噻哒唑、枸橼酸哌嗪、双羟萘酸噻嘧啶、扑蛲灵、盐酸阿的平、二巯琥珀酸锑钠、锑波劳、四氯乙烯、噻苯咪唑、吩噻嗪、六氯乙烷、二硫化碳或苯并咪唑。特别优选的驱肠虫药是苯并咪唑。适用的苯并咪唑实例有噻苯咪唑、丙硫咪唑、噻苯咪唑酯、苯硫哒唑、甲苯咪唑、磺唑氨酯和氧苯哒唑。

优选的端外寄生虫杀虫剂是有机磷酸盐和氨基甲酸酯，阿凡曼菌素，左旋驱虫净，硫乙胂胺钠。

在制剂中加入一种或几种非离子表面活性剂可增强包括聚醚抗生素和/或糖肽抗生素在内的活性组份的活性。优选的表面活性剂是脂肪醇乙氧基化物。常用的乙氧基化物是辛基一、壬基-和十二烷基酚乙氧基化物，天然和合成醇的、饱和和不饱和脂肪酸的以及嵌段和无规共聚物的乙氧基化物。脂肪醇乙氧基化物如Teric^系列或Pluronic^PE系列或它们的混合物是优选的。特别优选的非离子表面活性剂是Teric^12A23，其为月桂醇(十二烷醇)与23摩尔环氧乙烷的缩合物。

硅氧烷防沫剂也可加到制剂中以强化其性能。硅氧烷防沫剂可以是含水的，也可以是无水的，且以元水的为好。所说的防沫剂可以是二甲基硅氧烷的混合物。如Gensil^系列或Rhodorsil系列的混合物。特别优选的硅氧烷防沫剂是Gensil^800或Silbione^70451。

制剂中还可以包含有乳化剂或稳定剂。优选的乳化剂或稳定剂包括甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸六甘油酯、单硬脂酸三甘油酯、二棕榈酸十甘油酯、山梨醇酯如单硬脂酸山梨醇酯、三硬脂酸山梨醇酯，或乙氧基化酯如单月桂酸甘油酯，或者是它们的混合物。

一典型的制剂含：

表面活性剂50％

莫能菌素40％

甘油酯10％

如果典型的制剂含防沫剂的话，其为：

防沫剂10％

莫能菌素40％

甘油酯50％

现借助实施例及附图详细说明本发明的优选方式，其中：

图1是本发明胶囊的基本实际比例的纵剖图，设有滞留翼的臂用实线表示它们的正常伸展位置，用点画线表示胶囊通过食道***时臂的叠置给药位置。

图2是沿图1  2-2线的截面图。

图3是胶囊的臂翼和前端的正视图。

图4、5和6是沿图3  4-4、5-5、6-6线的截面图。

图7是类似于图1的纵剖图，但比例放大了，桶体的中间部分被省略，胶囊的前端部分示出的是部分分解状态。

图8示出一种将胶囊通过牛嘴***食道的给药工具的草图。

图9是胶囊臂翼和前端的侧视图。

图10是帽的侧视图。

图11是柱塞的侧视图。

图12是一种可用于防止弹簧扭曲的壳筒的侧视图。

图13是桶体沿中心线的截面图，示出了锥形口。

图1-7所示的缓释胶囊8包括一可封存生物活性组合物固体芯或栓32的管体10。管体10通常有一圆桶即管16以光滑曲线与胶囊释放端的端壁即端18相连。园桶或管有一圆筒形部分。为了控制不让胃液进入胶囊内的组合物，在端壁即18设有一狭窄的圆形释放孔20。为了向释放孔20推进芯即组合物32，并由此而在一很长期间内维持通过释放孔供给组合物，在胶囊内设有一柱塞36，推压芯即组合物32，并通过一加压装置如轻型螺旋弹簧38推向开孔20。

为了保持芯即组合物32与端壁即端18的密封配合，由此而控制不让胃液进入组合物，端壁上设有一释放孔。内面17在其圆弧处与光滑曲界面19接合。生物活性组合物32负载物即芯通过释放孔20而暴露于胃液，由此而在其邻近接触端面34处的体积缩小。界面19与组合物的预制芯的端缘为初级密封接触，在给药期间，能维持弧面密封并将负载物的端缘导向释放孔。与负载物缩小端相接合的面17的宽度及负载物的溶解性或流动性是可以改变的，以便控制负载物向释放孔20给进的速度，由此而控制胶囊释放组合物的速度。负载物的内端可受保护而不暴露于胃液中，如将胶囊的与释放孔端相对的那端密封或利用一密封塞，这将在下文作更详细的描述。

为了使胶囊滞留在所给药的动物瘤胃内，在胶囊上设有若干个滞留臂44。作为举例说明和优选的，臂44连接在管体与释放端相对一端上，文本中有时亦称其为前端。在附图所示的方案中，有两个臂，且基本是连续的，形成一所谓翼14。

为了控制连在管体上的滞留臂的弯曲程度，由此减小臂所承受的压力，管体上有根据臂而设计的曲面26(图9)，因此，当臂弯向管体时，与曲面26接触，从而以长弧形式弯曲，而不是在连接点突然弯折。在一举例说明的实施方式中，胶囊上与释放端相对的那端用一半球形端帽12封盖，所说的翼与之连为一体。帽的半球形外表面设计成所要求的曲面。

参见图7，桶即管16的前端有一圈锥形导口22导向沟槽24，沟槽可接受并与盖帽12上的对应波纹即螺纹锁合。所说的帽通常有一连到筒体28的半球形端壁，所说的筒体28最好有两圈外波纹30，以便进入所述桶的锥形导口22与沟槽24啮合，确保帽12机械地连接在管体上。一般双波纹能保证帽12与管体的密封，从而防止液体渗入胶囊。良好的密封可防止在包装、贮藏或运辅期间硅润滑油从所述装置泄漏。帽12还带有一密封环即完整的螺纹31，且最好是在两波纹之间(图7中未示出，见图9和10)。在一实施方式中，密封环的横截面是三角形的，其高小于圆周波纹30。桶即管16内装有预制筒状芯32给药负载物，如图1示出的形状，该筒状芯有圆端面34，可与桶的内面19形成初级密封配合。在图7中，所示的芯32的后端即释放端处于使用状态，其中，芯端已经由于压向释放孔20并抵住端壁即端18，吸收胃液而缩小。按要求，帽12的半球端壁内部带有一对横肋40，为弹簧38的反端提供了一平支座。

滞留翼14通过一横置并紧贴胶囊轴心区域上的连接件42与帽12联接为一体，所述的翼14与半球体壁26的最外端中心部分的胶囊体的轴心线邻接。翼14基本上正切于半球形帽12的中心轴线，并带有臂44，所说的臂44由连接点反向向外伸展，如图1和3所示。这样，在例举的实施方式中，臂与管体轴线成90°角。为了减小臂的应力，每一臂均应处于与管体成75°-90°角的范围内。所说的臂可沿帽12的半球形外曲表面向下弹性弯曲，并能基本上平靠在桶即管壁上，这样，当胶囊通过食道***动物瘤胃时，其横截面的有效直径不会比桶本身的截面直径大得太多。当胶囊由食道进入瘤胃时，翼14上的臂44外弹至它们的最大伸展位置，由此在胶囊通过食道的返回通道中形成阻碍，从而滞留了胶囊，阻止了反刍即阻止了由瘤胃的返回通道。

可以认为，翼臂44的突出的基本直角的位置在防止胶囊的反刍及减小臂在瘤胃中的弯曲程度和应力两方面是有优越性的。除了直角T-形外，如采用其它构型，不太可能出现所说的臂之间相对弯曲或向桶体弯曲的情况。更具体而言，这类收缩和使用状态是不太可能将两臂弯曲至可使胶囊的前端进入食道的位置。

理想的是，将翼14加固并制成使其臂44更易弯向并靠于胶囊侧壁，而不易朝相反方向，即离开胶囊的方向弯曲，如在需要使胶囊的尾端即释放端后通过食道时可能出现的情况那样。在某些情况下，翼可模制成小弧形，使其臂44朝胶囊尾部成弧形弯曲，由此，与将它的由相反方向弯至相应位置相比，只需较小的弯曲度即可使臂弯靠于胶囊侧壁。

所说翼的中心部分被加固，理想的是制成不对称横截面，以加大其臂向前方弯曲对翼的阻力。如图所示，在翼的外表面设置纵肋可得到不对称构型。因此，如图3-6所示，翼的基础横截面是如图4所示的一带宽矩形片簧的截面。由图4向内，如图5所示，翼上有两条沿其边缘竖立的侧肋46，其长度延伸到胶囊桶即管体16的大部分长度处。再向内，翼上有一根短些的中心肋48，其穿过翼与帽壁26的连联区域42。中心肋48的理想长度是，当臂弯向***位置时，其长度基本伸至半球形壁26的基部，如图8所示。所说的肋46和48能加强抵抗翼14朝前弯曲，使翼朝前弯曲的阻力比要求臂向后弯曲靠置于胶囊桶体16的侧壁上的向后弯曲的阻力大。

在一具体实施方式中，用于牛给药的胶囊其桶体长约145.2mm，外径33.35mm，翼宽12.9mm，长162.5mm，两侧肋46延伸复盖翼长的90％，中心肋48是侧肋长度的一半，翼与帽连接的圆形区域直径约为11.2mm。

所说翼的这种构形和结构及其与由半球形壁26所形成的胶囊曲面端之间的相互关系不仅能便于胶囊通过食道而***且滞留在瘤胃，而且能够加强胶囊耐受其长期滞留在瘤胃内所遭遇的各种条件。在瘤胃中，胶囊和所说的翼不仅要遇到其必须承受的生化条件，而且要受到来自瘤胃内未消化食物及在正常进食、反刍和消化过程中瘤胃运动而产生的连续不断的、强烈的机械压力。

在一优选实施方式中，凸起50设置在翼14的每一臂的靠近帽那一面上。一对凸起50相对置于臂上，这样，当翼14弯至***位置时，如图8所示，凸起50与半球形壁26的曲面部分接触。在我们的实施方式中，帽12的内壁27上设有两个槽52(图7)，这两个槽52使内壁27的此两区域厚度减薄，提供了可穿透的窗孔51。当凸起50与壁26的曲面发生接触时，窗孔51恰与凸起50相邻接，该凸起穿透窗孔使形成气孔。

所示的胶囊可以很方便地组合在一起，即，将预制的筒状芯即组合物32***管体10的桶即管16中，然后在胶囊后部插进柱塞36和弹簧38，压缩弹簧，把帽12压入桶体16的开口端，使帽上的圆周波纹30以咬合的方式与桶体上的槽沟24锁合，形成双向配合。

在组装之前，要求把润滑油如轻硅氧烷润滑油涂在桶即管16的内表面上，或涂在芯32的外表面上。此润滑油形成初级密封，使预制芯具有一定的防水作用，并且形成一阻隔膜，防止芯粘合到桶体上。其还将有助于确保芯32在桶体内的滑动，并确保芯32一开始在轻质弹簧38压力作用下，与端壁亦即端18形成密封配合，并在胶囊内组合物由释放孔20长期缓释期间始终保持这种配合。

胶囊的管体10和帽12均可方便而廉价地用塑料材料模制。当然，这类材料必须是动物的瘤胃可接受的，且必须具有抵抗瘤胃内化学、生物及物理条件的能力。聚乙烯和聚丙烯的聚合物，或最好是聚丙烯聚合物，是适用的材料。

胶囊可按常规方式模制成两部分，一部分包括桶体和释放孔，要求达到横截面是均匀一致的内表面，使胶囊具有预定的亮洁度，并使柱塞可滑动。另一部分由帽组成，即用于前端的封闭，其中翼是作为整体部分模制的。

在一些实例中，需要胶囊滞留在瘤胃中较长一段时间，因为在世界的某些地方，牛留在牧场渡过这一时期，在这段期间，可以定期给胶囊。给胶囊的牛体重可以在200Kg以上，这种动物的瘤胃可有100升以上的容量，因此，可容纳数个本发明所设计尺寸的胶囊，并长期滞留。

可用图8所示的给药工具方便地将胶囊***牛的瘤胃。该工具包括一管桶60，其敝口端可接受胶囊8，胶囊8的翼臂44处于叠置在其桶体16的侧壁上。在该位置，凸起58啮合窗孔51，起密封作用，以防水或胃液的进入。管桶60安在带一手柄64的管62之上，借助手柄62，可操纵管桶通过动物的嘴把胶囊8的一端放入食道。管64包括一止推棒即芯棒66，该芯棒66在其前端有一柱塞68，在其外端有一止推柄70，通过止推柄70，柱塞头68可以把胶囊10由桶60推出送入食道。当带叠置臂44的胶囊进入食道途中时，胶囊会通过食道而移入瘤胃，食道可夹持臂44处于叠置位置，直到胶囊到达瘤胃。然后，所述的臂将向外弹向它们的正常伸展位置，如图1实线所示，由此使胶囊滞留在瘤胃中并敝开气孔。

当翼14的臂44弯至叠置位置时，如图1虚线所示，这些臂以长半径的弧线形式光滑地沿着胶囊半球形壁26的外曲面弯曲，因而不会在某一点压得变形。当臂在瘤胃内由叠置位置放松时，它们很快又恢复到胶囊轴线的、沿径向方向各自向外伸展的位置上，最好稍带弧形，如图1所示。在此伸展位置，翼基本呈一平直的外表面，由此防止胶囊的前端进入食道，由瘤胃反刍出来。如果是胶囊的另一端进入瘤胃，那么伸展的臂翼及其反相弯曲的高阻力都将阻碍胶囊通过食道，并且由此而阻碍从该位置反刍出来。另外，伸展的翼臂44其臂相互之间及与胶囊之间成角度地占有如此宽的空间，致使瘤胃的运动不太可能使所说臂弯向胶囊，并且由于所说的臂相互之间及与桶体呈锐角，所以不容易将其压向胶囊。

当开始将预制芯即组合物32插进桶即管16时，把弹簧38压在它的端缘，使之与桶的端壁即端18呈密封配合，以便限制胃液与芯的端面34的接触。在正常过程中，胃液流进芯32的一端，使之软化和缩小，然后芯被弹簧38推向胶囊端壁的开孔20。因此，胶囊的端壁18在一较宽区域内处于密封状态，如图7所示，而胃液进入胶囊32端部的区域面积受限于开孔20的尺寸。在接触区域内，胶囊内组合物32如通过冲洗、侵蚀和溶解而排入胃液。同时，由于胃液或其组份流入芯的端部将进一步维持芯端软化物的平衡，而通过弹簧38将不断保持芯向释放孔的移动。这样，在一很长时期内，芯内所含的药物可以不断地释放给瘤胃。该给药速度部分取决于组合物芯32，也可以通过胶囊端壁18的构型控制，这点是很重要的，如本文所示和所描述的，特别是由其向外收缩的锥形部分17控制。开孔20的尺寸及锥面17的宽度和深度可根据给药速度的变化而改变。

如图12所示，壳筒71可被放入弹簧38，在图12画出。轮缘72将弹簧的一端与横肋40隔开。同时，轮缘72有助于防止螺旋弹簧侧移，并便于组装。壳筒有一筒状芯75和一圆形端头76，这将克服弹簧38碰撞帽12或柱塞36的侧端37的问题。因此，在组装中，特别在采用自动装配中，弹簧38是旋绕在壳筒上的，而不是卡在帽12与桶即管16之间。在图12中，壳筒71有一筒腔73、轮缘72和壁74。在一种方法中，壳筒71被***弹簧38，然后将两者***先行润滑的管16中，该管中已经放置好了芯即组合物32和柱塞36。这样，可将帽12咬合上而不会损坏。

要求保护胶囊内芯32的侧面和后端，以免和胃液接触，因为胃液可以造成芯过份润胀而附着在桶侧壁上，并且要防止芯32向端壁18的前移，以保持该端的密封接触。在图11中，柱塞36有一平面端35，并有一筒形侧壁37，在柱塞的外壁37上，沿其圆周有数道沟槽53。沟槽内注有润滑油，随着芯材料32被消耗，润滑油在桶内壁形成密封，以便保持芯与桶端壁18的连续密封状态。由于采用了这种迷宫式的柱塞36，移动段即柱塞后面的弹簧室不会被柱塞封住，因此，对于阻滞胃液的进入，这是一种理想的密封。

应该说明，采用密封胶囊，芯内即组合物负载物内所含的活性剂在开始阶段是波动式即脉冲式向动物释放的，然后给药速度降低，并在一较长时期内基本保持恒定。该起始阶段发生脉冲的原因尚不明，但据信，一定程度上可能是开始弹簧室内压力增大所致。所说的增压  可能是因温度的变化，即由室温变为瘤胃温度约39℃而造成的。压力增大还可能是由于气体如二氧化碳由瘤胃进入胶囊时，通过胶囊壁的扩散速度大于氮气由弹簧室所含空气向外扩散的速度所造成的。

胶囊可适用于较小的动物，特别是羊。

在一用于羊的具体实施方式中，胶囊全长95.3mm，直径18mm，其翼长约105mm，横截面6×1mm。桶体端部的开孔直径直径为6mm。所说的翼连接在帽的中心圆形区域上，该区域的直径稍大于翼的宽度。

较小的羊用胶囊给药方式类似于牛用胶囊的给药方式，作用方式也类似。较小的羊用胶囊其翼在整个长度上的横截面均一，没有加强肋，也不象牛用胶囊那样呈弓形弯曲。羊用胶囊已被成功地使用，并已发现其能在羊的瘤胃内滞留很长一段时间。

下面的制剂实例详细说明了可负载于缓释胶囊内的典型治疗用固体组合物。

实例1

一典型制剂含有：

Teric 12A23               50％

莫能菌素                  40％

甘油酯                    10％

将上述组份熔化，模压成适宜形状的芯以适于填入所述的装置。

冷却后，将芯放入塑料体，再放上柱塞和弹簧，把帽压盖在管体上，该过程由一为成套组装该装置所设计的全自动机器进行。

实例2

如果一典型的制剂含有防沫剂的话，其包括：

Gensil 800                10％

莫能菌素                  40％

甘油酯                    50％

按照实例1的步骤制备该制剂。

实例3

一典型的制剂含有：

Teric 12A23                30％

甲基盐霉素                 40％

甘油酯                     30％

按实例1的步骤制备该制剂。

实例4

如果一典型的制剂含有防沫剂的话，其包括：

Silbione 70451            20％

盐霉素                    30％

甘油酯                    50％

按照实例1的步骤制备上述制剂。

实例5一典型制剂含有Silbione^70451          20％Teric^12A23             40％阿伏霉素                  20％甘油酯                    20％按实例1的步骤制备该制剂。

实例6如果一典型的制剂含有防沫剂的话，其包括：Silbione^70451          20％万古霉素                  40％单月桂酸甘油酯            40％按照实例1的步骤制备上述制剂。

实例7一典型的制剂含有：Teric^12A23             40％甲苯咪唑                  20％甘油酯                    40％按照实例1的步骤制备该制剂。

实例8如果一典型的制剂中含有防沫剂的话，其包括：Gensil^800              20％双羟萘酸噻嘧啶            20％单硬脂酸山梨醇酯          60％

按照实例1的步骤制备上述制剂。

    实例9

一典型的制剂含有：

Teric 12A23               20％

阿凡曼菌素                20％

甘油酯                    60％

按照实例1的步骤制备该制剂。

    实例10

如果一典型的制剂中含有防沫剂的话，其包括：

Gensil 800                20％

左旋驱虫净                20％

甘油酯                    60％

按实例1的步骤制备该制剂。

    实例11

一典型的制剂含有：

莫能菌素                  70％

甘油酯                    30％

将莫能菌素熔化，模压成适宜形状的芯以恰好填入装置内。

冷却后，把芯放入塑料体内，加上柱塞和弹簧，再把帽压盖在管体上。该过程是在一为全套组装所述装置而设计的全自动机器上进行的。

    实例12

如果一典型的制剂含有防沫剂的话，其包括：

Gensil 800                20％

莫能菌素                  40％

单硬脂酸甘油酯             40％

按实例1的步骤制备上述制剂。

本发明的缓释胶囊易于被反刍动物利用，能十分有效地释放治疗组份，该胶囊容易制造，在贮运和包装期间不会发生渗漏。

Claims (6)

1.一种组合两体胶囊的方法，所说的胶囊用于给反刍动物施组合物，该方法包括以下步骤：将组合物装入胶囊的第一囊体部分，把一柱塞插进该装载的胶囊部分，把一壳筒插进至一螺旋弹簧的外端，所说的壳筒包括一筒体，一圆头端，且在另一端有一轮缘，圆头端和筒体处于弹簧圈内，轮缘固定在弹簧外端，把弹簧的内端***上述第一囊体，置于柱塞上，使第二部分胶囊与第一部分啮合密封，由此使弹簧压缩，致使其一部分盘绕在所述筒体上。

2.按照权利要求1的方法，其中所说的第一胶囊部分是一桶体即管体。

3.按照权利要求1或2的方法，其中所说的第二胶囊部分是一帽。

4.按照权利要求2或3的方法，其中所说的桶体即管体通常是圆筒形的，并有多圈沟槽。

5.按照权利要求3或4的方法，其中一滞留翼整体式地连接在所说的帽上。

6.按照权利要求3-5之一的方法，其中所说的帽上有圆周波纹即螺纹。

Images