CN1236356A - 新颖的乙胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

提供以通式(Ⅰ)(式中,R1表示氢、羟基、低级烷氧基或卤素;R2表示碳原子数2～5的烷基;R3表示氢、碳原子数2～5的烷基、碳原子数2～5的烷羰基、碳原子数6～10的芳基或碳原子数7～11的芳烷基,A表示双环化合物,其中至少有一个是苯环,另一个是含有或不含有杂原子的饱和或不饱和的5～6元环;但在A是吲哚和1,3－苯并间二氧杂环戊烯时,R2、R3不同时含有2个碳原子,并且在R3是氢时,A环是吲哚和苯并[b]噻吩以外的环状化合物,而且R2是碳原子数3～5的烷基)表示的新颖的乙胺衍生物及其药学上能允许的酸加成盐。它们对儿茶酚胺增强作用和CAE效果具有高的选择性,作为精神治疗药、抗忧郁药、抗帕金森病药和早老性痴呆症药是有效的。

Description

新颖的乙胺衍生物
技术领域
本发明提供作为精神治疗药、抗忧郁药、抗帕金森病药和早老性痴呆症药有希望的新颖乙胺衍生物。
背景技术
在刊物上已记载非常多的乙胺衍生物。例如，在欧洲专利第110781号中记载了6-(2-氨乙基)苯并噁唑啉酮衍生物作为抗焦虑药、抗心力衰竭治疗药是有效的，在法国专利第2035749号中记载了氨烷基苯并噁嗪酮衍生物作为中枢神经***障碍治疗药是有效的。另外，在日本专利公报第99420/1994号中记载了类似本发明化合物的烷基胺化合物作为精神治疗药。但是，这些化合物对中枢神经***的儿茶酚胺取代型释放具有促进效果，因此容易引起来自接合泡等贮藏部位的过剩儿茶酚胺的释放，类似于***的神经毒性和行动异常(在高用量使用时看到的兴奋作用：在条件回避反应测定时看到的信号间反应的增加)等副作用。另外，连续投给促进过剩的儿茶酚胺释放的药剂，会诱导儿茶酚胺受体的减少，使患者对药剂的应答性降低，结果不能得到充分的治疗效果。这样，作为帕金森病或早老性痴呆症所需或所要求的长时间连续治疗的药剂，是不能满足要求的。
另一方面，国际公开第88/2254号中公开了苯乙胺衍生物作为精神治疗药。该苯乙胺衍生物基于与上述儿茶酚胺取代型释放促进作用不同的新机制，具有儿茶酚胺作用***的活性增强效果(由膜电位依存性细胞排粒作用增强而产生的儿茶酚胺释放促进效果)：CAE(Catecholaminergic Activity Enhancer)效果，〔ラィフ·サィェンス(Life Sciences)58卷945-952页(1996)〕。但是，即使这样，也还没有解决使是行动异常的指标的条件回避反应测定寸看到的信号间反应增加的作用，因而有待开发对CAE效果保持更高选择性的药剂。
因此，本发明的目的就是要适应这种迫切要求，开发对中枢神经副作用小，作为精神治疗药、抗忧郁药、抗帕金森病药和抗早老性痴呆症药等药剂有效的化合物。
发明的公开
本发明人认为，上述苯乙胺衍生物等对中枢神经***的神经毒性和行动异常是由与作为***的***或甲基***的结构上的类似性引起的或者干预的，为了达到本发明的目的，反复进行了深入研究，结果发现，与***结构不同的某种特定的新颖乙胺衍生物及其酸加成盐对儿茶酚胺增强效果和CAE效果具有高的选择性，从而完成了以提供对中枢神经的神经毒性和行动异常等副作用小的精神治疗药、抗忧郁药、抗帕金森病药和抗早老性痴呆症药为目的的本发明。
在本发明中，提供以通式(I)
Figure A9880111900051
(式中，R1表示氢、羟基、低级烷氧基或卤素；R2表示碳原子数2～5的烷基；R3表示氢、碳原子数2～5的烷基、碳原子数2～5的烷羰基、碳原子数6～10的芳基或者碳原子数7～11的芳烷基，A环表示双环化合物，其中至少有一个是苯环，另一个是含有或不含有杂原子的饱和或不饱和的5～6元环。但在A环是吲哚和1，3-苯并间二氧杂环戊烯时，R2、R3不同时含有2个碳原子，并且在R3是氢时，A环是吲哚和苯并〔b〕噻吩以外的环状化合物，R2是碳原子数3～5的烷基)表示的新颖乙胺衍生物及其酸加成盐和含有该化合物作为有效成份的精神治疗药、抗忧郁药、抗帕金森病药或者抗早老性痴呆症药。
在此，作为酸加成盐，以药学上允许者为佳，作为具体的例子可举出如盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸、甲磺酸等无机酸的盐，或者葡糖酸、酒石酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸、苦杏仁酸等有机酸的盐。
在通式(I)中所说的低级烷氧基是碳原子数1～4的烷氧基，例如，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基等。
作为A环的具体例子可举出萘、吲哚、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、1，4-苯并二噁烷、茚满、茚、苯并呋喃、苯并〔d〕噻吩、2，3-二氢苯并呋喃、二氢萘或者萘满等，取代可以是任意的位置。
实施发明的最佳方式
通式(I)的最佳的化合物可举出1-(2-萘基)-2-丙氨基戊烷、1-(吲哚-3-基)-2-丙氨基戊烷、1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙氨基戊烷、1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-丙氨基戊烷、1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-丙氨基戊烷、1-(吲哚-6-基)-2-丙氨基戊烷、1-(吲哚-4-基)-2-丙氨基戊烷、1-(苯并〔b〕噻吩-2-基)-2-丙氨基戊烷和1-(苯并〔b〕噻吩-3-基)-2-丙氨基戊烷等。
本发明的化合物都是文献中未记载的新颖化合物，例如可以按照下述的任一种方法有利地进行制备。
[途径1]
使以通式(II)
Figure A9880111900071
(式中，R1表示氢、羟基、低级烷氧基或卤素；R2表示碳原子数2～5的烷基；A环表示双环化合物，其中至少有一个是苯环，另一个是含有或不含有杂原子的饱和或不饱和的5～6元环)表示的硝基化合物，在例如四氢呋喃(THF)的惰性溶剂中，在像氢化铝锂的还原剂存在下，从室温在回流下进行1～200小时反应，得到以通式(III)
(式中，R1、R2和A环与上述通式(I)相同)表示的胺化合物。
在该过程中得到的胺化合物内，A环是吲哚和苯并〔b〕噻吩以外的2环式化合物、而且R2是碳原子数3～5的烷基的化合物构成本发明的新颖目的化合物的一部分，并且和其它的通式(III)一起可以作为制备本发明的另外的新颖化合物的中间体化合物使用。
因此，在本发明中，以上述通式(III)表示的化合物，根据需要，使以通式(IV)
Figure A9880111900081
(式中，R4是碳原子数1～4的烷基或碳原子数6～10的芳基；X是卤素)表示的酰基卤在惰性溶剂中，在碱性缩合剂的存在下，于室温～回流温度的范围的温度下进行反应，最好在THF、氯仿、四氯化碳等惰性溶剂中，在像三乙胺或者吡啶的缩合剂存在下，从室温在回流下反应1～48小时，成为以通式(V)
(式中，R1、R2、R4和A环与上述相同)表示的化合物。
在该过程中得到的R4是碳原子数1～4的烷基的化合物构成本发明的新颖目的化合物的一部分，并且和其它的通式(V)的化合物一起可以作为制备本发明目的化合物的中间体化合物使用。再者，即使R4是碳原子数1～4的烷基的通式(V)化合物，A环是吲哚和1，3-苯并间二氧杂环戊烯、R2是碳原子数2的烷基，即乙基、R4是碳原子数1的烷基，即甲基的化合物，作为本发明范围外的化合物也被除外。
因此，在本发明中，以上述的通式(V)表示的化合物，进而根据需要，在惰性溶剂中，在还原剂存在下，在从室温在回流温度的范围内的温度进行反应处理，最好在像THF、***的惰性溶剂中，像氢化铝锂、氢化铝的还原剂存在下，从室温在回流下进行1～48小时反应，成为以通式(I)
Figure A9880111900091
表示的新颖乙胺衍生物，根据需要导入其药学上允许的盐中。
因此，在以途径1的方法得到的通式(I)表示的本发明化合物中，式中，R1是氢、羟基、低级烷氧基或卤素；R2是碳原子数2～5的烷基；R3是综合地表示在上述过程中得到的生成物的氨基氮原子的取代基，表示氢、碳原子数2～5的烷基、碳原子数2～5的烷羰基或者碳原子数7～11的芳烷基；A环表示双环化合物，其中至少有一个是苯环，另一个是含有或不含有杂原子的饱和或不饱和的5～6元环。但在A环是吲哚和1，3-苯并间二氧杂环戊烯寸，R2、R3不同时含有2个碳原子，并且在R3是氢时，A环是吲哚和苯并〔b〕噻吩以外的2环式化合物，而且R2是碳原子数3～5的烷基。
另外，在上述途径1的方法中作为原料化合物使用的以通式(II)表示的化合物，例如可以按照Journal of Medicinal Chemistry35卷280-285页(1992)中记载的方法合成。即，可以将以通式(VI)
Figure A9880111900092
(式中，R1和A与上述通式(I)相同)表示的化合物和硝基链烷进行缩合而得到。
[途径2]
本发明化合物，另外可以按照下述途径2的方法有利地进行制备。即，是使以通式(VII)
Figure A9880111900101
(式中，R1是氢、羟基、低级烷氧基或卤素；R2是碳原子数2～5的烷基；A环表示双环化合物，其中至少有一个是苯环，另一个是含有或不含有杂原子的饱和或不饱和的5～6元环)表示的酮化合物和以通式(VIII)
          R3--NH2         (VIII)
(式中，R3是碳原子数2～5的烷基、碳原子数6～10的芳基或碳原子数7～11的芳烷基)表示的胺化合物，在惰性溶剂中，在还原剂存在下，于室温～回流温度进行反应，最好在像THF、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷的惰性溶剂中，在像三乙酰基硼氢化钠、硼氢化钠、氢化铝锂的还原剂存在下，于室温～回流下反应1～200小时，成为以通式(I)
表示的乙胺衍生物的方法。
在以该方法得到的有关本发明的通式(I)的化合物中，式中，R1表示氢、羟基、低级烷氧基或卤素；R2表示碳原子数2～5的烷基；R3表示氢、碳原子数2～5的烷基、碳原子数6～10的芳基或碳原子数7～11的芳烷基；A环表示双环化合物，其中至少有一个是苯环，另一个是含有或不含有杂原子的饱和或不饱和的5～6元环，但在A环是吲哚和1，3-苯并间二氧杂环戊烯时，R2和R3同时含有2个碳原子的情况除外。
以作为原料化合物的通式(VII)表示的化合物，可以采用在Journal of Medicinal Chemistry29卷2009～2015页(1986)中记载的合成方法等进行合成。
本发明的化合物及其加成盐，作为CAE效果的结果，促进调节上的儿茶酚胺释放，可以作为抗帕金森病药、抗忧郁药、精神病治疗药和抗早老性痴呆症药等有效的、副作用少的医药使用。
即，本发明化合物，不具有在现有的抗帕金森病药、抗忧郁药等中看到的单胺氧化酶抑制作用、儿茶酚胺吸收抑制作用、取代型释放促进作用或者和精神细胞各种受体的亲和性，但投给是儿茶酚胺枯竭剂的丁苯那嗪，而有意地恢复降低了学习能力的小鼠的学习能力。本发明化合物的作用是根据随着动作电位和与传递物质释放相关的刺激的增强(膜依存性的细胞排粒作用的增强)，基于进行生理上调节的儿茶酚胺释放促进效果的CAE效果，对CAE的高选择性，根据在下述中记载的药理实验，特别是实施例30～32，可以确认在本发明化合物中没有儿茶酚胺取代型游离促进作用、单胺氧化酶抑制作用和与各种精神细胞受体的亲和作用。进而使蛙心脏的窦室结节纤维的滞后型向内钙电流(slow inward Ca2+ current)上升，另外，在将小鼠脑干浸渍在克雷布斯溶液中，测定静止电位时和电刺激时的儿茶酚胺释放量时，在静止时释放量不变化，仅在刺激时有意地增加，这也支持本发明物的CAE效果。
CAE效果是由膜电位依存性的细胞排粒作用的增强而产生的儿茶酚胺释放促进效果，对动作电位进行应答，遵从奏效的生理的作用机制，因此和在现有的单氧化酶抑制药、儿茶酚胺吸收抑制药、***等的***或者苯乙胺等中看到的儿茶酚胺取代型释放促进作用药完全不同，具有不诱导过剩的儿茶酚胺释放、向高浓度的急剧上升和儿茶酚胺神经末梢的胺枯竭的特异作用光谱，由此，也难以产生起因于过剩的儿茶酚胺存在的儿茶酚胺受体减少和障碍。
因此，本发明化合物的行动异常量增加(兴奋作用)少、对中枢神经的神经毒性等副作用小及患者的应答性降低少，作为抗忧郁药、精神治疗药、抗帕金森病药和抗早老性痴呆症药等，安全性高，具有良好的效果，并且，即使在长期连续地给药也是能够期待维持其效果的有用化合物。
在以本发明化合物及其药学上允许的酸加成盐作为上述医药使用的情况下，通常混合载体、赋形剂、稀释剂、助溶剂等，可以片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、注射剂等形态经口或者不经口给药。给药量可根据患者的症状、年龄、体重等变化，通常成人每天以经口给药是0.1～100mg的范围，可以分一次或数次给药。
以下，具体地说明本发明化合物，当然本发明不仅限于此。
实施例1
1-(2-萘基)-2-氨基戊烷盐酸盐(化合物No.1)的制备
在30ml无水THF中悬浮2.42g(63.8mmol)氢化铝锂，在冰冷却下经1小时滴入7.70g(31.9mmol)1-(2-萘基)-2-硝基-1-戊烯在40ml无水THF中形成的溶液，在室温下搅拌一昼夜。反应后，加入水，将过剩的氢化铝锂分解、过滤后，将滤液浓缩，加入100ml***，以0.5N盐酸50ml萃取3次。用28％氨水使得到的水层成为碱性后，以100ml***萃取3次。用无水硫酸钠将***层干燥后，进行浓缩，然后使用闪蒸柱色谱法以氯仿·甲醇(10∶1)进行洗脱，得到5.36g(79％)作为淡黄色油状物的1-(2-萘基)-2-氨基戊烷。将上述油状物溶解在无水***中，在冷却下加入饱和氯化氢***溶液，变换成盐酸盐。
熔点      175.0-177.0℃
MS        214〔M＋1〕+(m/z)
NMR(CDCl3)0.60-1.20(3H，m)1.30-2.10(4H，m)2.50-4.00
         (3H，m)7.20-8.10(7H，m)8.20-9.30(3H，br)
IR       2950，2910，1585，1500，820，760(cm-1)
元素分析 为C15H19N·HCl
理论值   C：72.12    H：8.07    N：5.61(％)
实测值   C：72.11    H：8.06    N：5.45(％)
实施例2
N-〔2-(1-(2-萘基))戊基〕丙酰胺(化合物No.2)的制备
在40ml无水TH F中溶解5.36g(25.1mmol)实施例1得到的1-(2-萘基)-2-氨基戊烷和3.81g(37.7mmol)三乙胺，冷却到0℃。向该溶液中滴入4.64g(50.1mmol)丙酰氯在10ml无水THF中形成的溶液，在室温下搅拌24小时。反应后浓缩，将残渣溶解于***中，依次用5％盐酸、5％碳酸钠和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥后进行浓缩，使用闪蒸柱色谱法以氯仿·己烷(5∶2)洗脱后，从***-己烷中进行再结晶，得到5.48g(81％)作为白色结晶的N-〔2-(1-(2-萘基))戊基〕丙酰胺。
熔点      92.0℃
MS        269〔M＋1〕+(m/z)
NMR(CDCl3)0.70-1.27(6H，m)1.27-1.85(4H，m)2.10
          (2H，q，J＝7.8Hz)2.93(2H，d，J＝7.2Hz)3.90-4.75
          (1H，br)5.20-5.75(1H，m)7.20-8.10(7H，m)
IR        3280，2950，1640，1540(cm-1)
元素分析  作为C18H23NO
理论值    C：80.26    H：8.61    N：5.20(％)
实测值    C：80.09    H：8.57    N：5.15(％)
实施例3
1-(2-萘基)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(化合物No.3)的制备
在30ml无水***中悬浮2.70g(71.1mmol)氢化铝锂，在冷却下滴加2.71g(20.3mmol)无水氯化铝在20ml无水***中形成的溶液，调制成氢化铝的无水***溶液。在冷却下向该溶液中滴入5.48g(20.3mmol)实施例2得到的N-〔2-(1-(2-萘基))戊基〕丙酰胺在40ml无水***中形成的溶液，在0℃下搅拌一会儿后，在室温下再搅拌一昼夜。反应后，在冷却下一点一点地加入水，然后加入5N氢氧化钠成为碱性，进行过滤。将滤液浓缩后，加入100ml***，用70ml的0.5N盐酸萃取4次。再用28％氨水使水层成为碱性后，用100ml***萃取3次，以无水硫酸钠干燥后，进行浓缩，使用闪蒸柱色谱法以氯仿·甲醇(30∶1)洗脱，得到2.40g(46％)作为淡黄色油状物的1-(2-萘基)-2-丙氨基戊烷。按照和实施例1相同的方法，将得到的油状物转变成盐酸盐。
熔点      181.5-182.5℃
MS        256〔M＋1〕+(m/z)
NMR(CDCl3)0.95(6H，t，J＝7.0Hz)1.15-2.40(6H，m)2.60-4.00
            (5H，m)7.25-8.10(7H，m)9.30-10.15(2H，br)
IR          2975，2880，2800，2750，1595，1465，
            765(cm-1)
元素分析    作为C18H25N·HCl
理论值      C：74.07    H：8.98    N：4.80(％)
实测值      C：73.98    H：8.94    N：4.87(％)
实施例4
1-(2-萘基)-2-丙氨基戊烷马来酸盐(化合物No.4)的制备
在0.7g(2.7mmol)实施例3得到的1-(2-萘基)-2-丙氨基戊烷中加入0.15g(1.3mmol)马来酸在2ml乙醇中形成的溶液。在约5℃放置后，滤取得到的析出结晶，得到0.33g(32％)1-(2-萘基)-2-丙氨基戊烷马来酸盐。
熔点      84.0-85.5℃
MS        256〔M＋1〕+(m/z)
NMR(CDCl3)0.92(6H，t，J＝6.0Hz)1.15-2.20(6H，m)2.75-3.90
          (5H，m)6.24(2H，s)7.15-8.10(7H，m)
IR        2980，2890，2820，2770，1600，1520，
          1405，1380，880(cm-1)
元素分析  作为C18H25C4H4O4
理论值    C：71.13    H：7.87    N：3.77(％)
实测值    C：71.30    H：7.92    N：3.77(％)
实施例5
使实施例1的化合物或者其衍生物和酰基氯进行反应，按照和实施例2和实施例3相同的方去得到对应的乙胺衍生物的盐酸盐、化合物No.5～No.17(表1)，化合物No.5～No.17的物理化学数据示于表2和表3中。
               表1化合物No.5～No.17
化合物No.   A环     R1     R2     R3 收率(％)
化合物No.5化合物No.6化合物No.7化合物No.8化合物No.9化合物No.10化合物No.11化合物No.12化合物No.13化合物No.14化合物No.15化合物No.16化合物No.17  1-萘基2-萘基2-萘基2-萘基2-萘基2-萘基2-萘基2-萘基2-萘基2-萘基2-萘基1-萘基1-萘基     HHHHHHHHHH6-OCH34-OCH32-OCH3 -CH2CH2CH3-CH2CH2CH3-CH2CH2CH3-CH2CH2CH3-CH2CH2CH3-CH2CH3-CH2CH2CH2CH3-CH2CH2CH2CH2CH3-CH2CH2CH3-CH2CH2CH3-CH2CH2CH3-CH2CH2CH3-CH2CH2CH3  -CH2CH2CH3-CH2CH3-CH2CH2CH2CH3-CH2CH(CH3)2-H2CH2CH2CH2CH3-CH2CH2CH3-CH2CH2CH3-CH2CH2CH3-CH2CH2CH(CH3)2-CH2C(CH3)3-CH2CH2CH3-CH2CH2CH3-CH2CH2CH3     43333928394652302638323714
表2化合物No.5～No.11的物理化学性质化合物No.5熔点(℃)      107.5-109.0MS(m/z)       256〔M＋1〕+NMR(CDCl3：δ)0.92(6H，t，J＝8.0Hz)，1.10-2.45(6H，m)，2.45-
          3.20(2H，b r)，3.20-4.50(3H，m)，7.25-8.45
          (7H，m)，9.20-10.15(2H，br)IR(cm-1)     2960，2870，2800，2750，770元素分析(％)  C18H25N·HCl
理论值    C：74.07    H：8.98    N：4.80
实测值    C：73.67    H：8.87    N：4.69化合物No.6熔点(℃)      165.0-165.5MS(m/z)       242〔M＋1〕+NMR(CDCl3：δ)0.65-1.10(3H，m)，1.10-2.30(7H，m)，
          2.65-4.10(5H，m)，7.25-8.10(7H，m)，
          9.25-10.15(2H，br)IR(cm-1)     2960，2830，2800，2740，1565，1455，760元素分析(％)  C17H23N·HCl
理论值    C：73.49    H：8.71    N：5.04
实测值    C：73.26    H：8.55    N：4.96化合物No.7熔点(℃)      141.5-142.5MS(m/z)       270〔M＋1〕+NMR(CDCl3：δ)0.65-1.15(6H，m)，1.15-2.35(8H，m)，2.50-4.00
          (5H，m)，7.30-8.10(7H，m)，9.30-10.15(2H，br)IR(cm-1)     2960，2870，2770，2730元素分析(％)  C19H27N·HCl
理论值    C：74.60   H：9.23    N：4.58
实测值    C：74.34   H：9.09    N：4.50化合物No.8熔点(℃)      156.5-157.5MS(m/z)       270〔M＋1〕+NMR(CDCl3：δ)0.60-1.25(9H，m)，1.25-2.10(4H，m)，
          2.10-3.05(3H，m)，3.05-4.00(3H，m)，
          7.30-8.00(7H，m)，9.20-10.00(2H，br)IR(cm-1)     2960，2860，2790，1585，1470元素分析(％)  C19H27N·HCl
理论值    C：74.60    H：9.23    N：4.58
实测值    C：74.36    H：9.08    N：4.42化合物No.9熔点(℃)      106.5-107.5MS(m/z)       284〔M＋1〕+NMR(CDCl3：δ)0.50-1.05(6H，m)，1.05-2.35(10H，m)，
          2.45-4.00(5H，m)，7.30-8.05(7H，m)，
          9.15-10.15(2H，br)IR(cm-1)     2950，2850，2780，1575，1450，810，745，475元素分析(％)  C20H29N·HCl
理论值    C：75.09    H：9.45    N：4.38
实测值    C：74.78    H：9.23    N：4.22化合物No.10熔点(℃)      180.5-182.0MS(m/z)       242〔M＋1〕+NMR(CDCl3：δ)0.95(3H，t，J＝7.0Hz)，1.07(3H，t，J＝7.0Hz)，
          1.50-2.50(4H，m)，2.60-4.00(5H，m)，
          7.25-8.05(7H，m)，9.20-10.15(2H，br)IR(cm-1)     2960，2800，2750，1600，1590，1460，820，760元素分析(％)  C17H23N·HCl
理论值    C：73.49   H：8.71    N：5.04
实测值    C：73.39   H：8.60    N：4.83化合物No.11熔点(℃)      124.5-126.5MS(m/z)       270〔M＋1〕+NMR(CDCl3：δ)0.65-2.45(14H，m)，2.60-4.00(5H，m)，
          7.30-8.10(7H，m)，9.30-10.15(2H，br)IR(cm-1)     2950，2860，2790，810元素分析(％)  C19H27N·HCl
理论值    C：74.60    H：9.23    N：4.58
实测值    C：74.40    H：9.08    N：4.43
表3化合物No.12～No.17的物理化学性质化合物No.12熔点(℃)      116.0-117.5MS(m/z)       284〔M＋1〕+NMR(CDCl3：δ)0.50-2.50(16H，m)，2.50-4.00(5H，m)，
          7.20-8.10(7H，m)，9.30-10.15(2H，br)IR(cm-1)   3420，2950，2850，2790元素分析(％)  C20H29N·HCl
理论值    C：75.09    H：9.45    N：4.38
实测值    C：74.95    H：9.30    N：4.31化合物No.13熔点(℃)      144.5-146.0MS(m/z)       284〔M＋1〕+NMR(CDCl3：δ)0.50-1.15(9H，m)，1.15-2.20(7H，m)，
          2.40-4.10(5H，m)，7.25-8.20(7H，m)，
          9.25-10.15(2H，br)IR(cm-1)     2950，2850，2770，1460元素分析(％)  C20H29N·HCl
理论值    C：75.09    H：9.45    N：4.38
实测值    C：74.87    H：9.28    N：4.03化合物No.14熔点(℃)      159.0-161.0MS(m/z)       284〔M＋1〕+NMR(CDCl3：δ)0.60-1.00(3H，m)，1.25(9H，s)，1.40-2.20
          (4H，m)，2.40-3.30(3H，m)，3.40-4.20(2H，m)，
          7.25-8.00(7H，m)，9.00-10.00(2H，br)IR(cm-1)     2940，2850元素分析(％)  C20H29N·HCl
理论值    C：75.09    H：9.45    N：4.38
实测值    C：74.66    H：9.27    N：4.18化合物No.15熔点(℃)      186.0-186.5MS(m/z)       286〔M＋1〕+NMR(CDCl3：δ)0.95(6H，t，J＝7.0Hz)，1.20-2.45(6H，m)，
          2.50-3.85(5H，m)，3.90(3H，s)，6.95-7.95
          (6H，m)，9.10-10.15(2H，br)IR(cm-1)     2960，2930，2860，2770，1600，1455，1265，
          1230.1030元素分析(％)  C19H27NO·HCl
理论值    C：70.90    H：8.77    N：4.35
实测值    C：70.68    H：8.58    N：4.36化合物No.16熔点(℃)      188.0-190.0MS(m/z)       286〔M＋1〕+NMR(CDCl3：δ)0.92(6H，t，J＝7.0Hz)，1.15-2.45(6H，m)，
          2.50-3.80(5H，m)，3.97(3H，s)，6.55-8.50
          (6H，m)，9.25-10.15(2H，br)IR(cm-1)     2950，2860，2770，1585，1460，1390，1270，1090元素分析(％)  C19H27NO·HCl
理论值    C：70.90    H：8.77    N：4.35
实测值    C：70.53    H：8.60    N：4.38化合物No.17熔点(℃)      133.5-135.0MS(m/z)       286〔M＋1〕+NMR(CDCl3：δ)0.50-1.20(6H，m)，1.20-2.50(6H，m)，
               2.60-3.30(2H，m)，3.35-3.85(3H，m)，
               3.94(3H，s)，7.00-8.50(6H，m)，
               9.15-10.10(2H，br)
IR(cm-1)      2960，2860，2770，1460，1265，1250
元素分析(％)   C19H27NO·HCl
    理论值     C：70.90    H：8.77    N：4.35
    实测值     C：70.55    H：8.56    N：4.22
实施例6
1-(1-萘基)-2-丙氨基戊烷马来酸盐(化合物No.18)的制备
使用和实施例4相同的方法，从0.5g(2.0mmol)是化合物No.5的游离型的1-(1-萘基)-2-丙氨基戊烷，得到0.4g(1.1mmol)1-(1-萘基)-2-丙氨基戊烷马来酸盐(收率55％)。
熔点      137.0-139.0℃
MS        256〔M＋1〕+(m/z)
NMR(CDCl3)0.90(6H，t，J＝8.0Hz)1.10-2.20(6H，m)
          2.70-4.00(5H，m)6.34(2H，s)7.20-
          8.20(7H，m)8.30-10.00(1H，br)
IR        2950，1570，1510，1380，1360(cm-1)
元素分析  作为C18H25N·C4H4O4
    理论值C：71.13    H：7.87    N：3.77(％)
    实测值C：71.10    H：7.83    N：3.63(％)
实施例7
1-(吲哚-2-基)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(化合物No.19)的制备
按照和实施例1～3相同的方法，从4.94g(21.5mmol)(1-吲哚-2-基)-2-硝基-1-戊烯，得到1.43g(5.1mmol)1-(吲哚-2-基)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(收率24％)。
熔点      61.0-62.0℃
MS        244〔M〕+(m/z)
NMR(CDCl3)0.60-1.15(6H，m)1.15-1.90(6H，m)2.30-3.20
          (5H，m)6.20(1H，s)6.80-7.75(4H，m)
IR        3278，2948，2918，2850，1449(cm-1)
元素分析  作为C16H24N2·HCl
  理论值  C：68.43    H：8.61    N：9.97(％)
  实测值  C：68.00    H：8.83    N：9.77(％)
实施例8
1-(吲哚-3-基)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(化合物No.20)的制备
按照和实施例1～3相同的方法，从4.73g(20.5mmol)1-(吲哚-3-基)-2-硝基-1-戊烯，得到0.46g(1.6mmol)1-(吲哚-3-基)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(收率8％)。
熔点      149.5-151.0℃
MS        245〔M＋1〕+(m/z)
NMR(CDCl3)0.50-1.15(6H，m)1.15-2.20(6H，m)2.30-4.40
          (5H，m)6.70-7.90(5H，m)8.50-9.90(3H，m)
IR        3225，2950，2775，1450，740(cm-1)
元素分析  作为C16H24N2·HCl
  理论值  C：68.43    H：8.97    N：9.97(％)
  实测值  C：68.07    H：8.83    N：9.71(％)
实施例9
1-(吲哚-4-基)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(化合物No.21)的制备
按照和实施例1～3相同的方法，从5.47g(23.8mmol)1-(吲哚-4-基)-2-硝基-1-戊烯，得到0.23g(0.8mmol)1-(吲哚-4-基)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(收率3％)。
熔点      151.0-152.0℃
MS        244〔M＋1〕+(m/z)
NMR(CDCl3)0.60-1.20(6H，m)1.20-2.10(6H，m)
          2.65-3.95(5H，m)6.60(1H，d，J＝3.0Hz)
          6.80-7.60(4H，m)
IR        3280，2974，2802，1587，1469，1334，1128，
          1100，778，768(cm-1)
元素分析  作为C16H24N2·HCl
  理论值  C：68.43    H：8.97    N：9.97(％)
  实测值  C：67.95    H：8.74    N：9.90(％)
实施例10
1-(吲哚-6-基)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(化合物No.22)的制备
按照和实施例1～3相同的方法，从1.74g(7.7mmol)1-(吲哚-6-基)-2-硝基-1-戊烯，得到0.054g(0.2mmol)1-(吲哚-6-基)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(收率3％)。
熔点      172.0-173.0℃
MS        244〔M〕+(m/z)
NMR(CDCl3)0.68-1.12(6H，m)1.12-2.10(6H，m)
           2.65-3.80(5H，m)6.42(1H，d，J＝3.4Hz)
            6.92(1H，d，J＝8.0Hz)7.21(1H，d，J＝3.4Hz)
            7.36(1H，s)7.53(1H，d，J＝8.0Hz)
IR          3250，2967，2824，1574，1458，1353，735(cm-1)
元素分析    作为C16H24N2·HCl
  理论值    C：68.43    H：8.97    N：9.97(％)
  实测值    C：68.22    H：8.82    N：9.92(％)
实施例11
1-(吲哚-7-基)-2-丙氨基戊烷(化合物No.23)的制备
按照和实施例1～3相同的方法，从7.43g(32.3mmol)1-(吲哚-7-基)-2-硝基-1-戊烯，得到0.84g(3.0mmol)1-(吲哚-7-基)-2-丙氨基戊烷(收率9％)。
MS        244〔M〕+(m/z)
NMR(CDCl3)0.60-1.15(6H，m)1.15-2.00(6H，m)2.50-3.40
          (5H，m)6.48(1H，d，J＝3.0Hz)6.70-7.30(3H，m)
          7.21(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)
IR        2960，2934，2876，1460，1432，1342，
          794，750(cm-1)
实施例12
1-(5-氯吲哚-3-基)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(化合物No.24)的制备
按照和实施例1～3相同的方法，从6.91g(26.1mmol)1-(5-氯吲哚-3-基)-2-硝基-1-戊烯，得到1.30g(4.1mmol)1-(5-氯吲哚-3-基)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(收率16％)。
熔点    66.0-67.0℃
MS      279〔M＋1〕+(m/z)
NMR(CDCl3)0.73-1.20(6H，m)1.20-2.20(6H，m)
          2.75-3.70(5H，m)6.95-7.95(4H，m)
IR        3226，2962，2870，2795，1579，1458，1099，
          885，800(cm-1)
元素分析  作为C16H23N2Cl·HCl
  理论值  C：60.95     H：7.67    N：8.89(％)
  实测值  C：60.11     H：7.48    N：8.77(％)
实施例13
1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(化合物No.25)的制备
按照和实施例1～3相同的方法，从7.54g(98.6mmol)1-(苯并呋喃-2-基)-2-硝基-1-戊烯，得到1.51g(5.4mmol)1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(收率5％)。
熔点      135.0-136.0℃
MS        264〔M＋1〕+(m/z)
NMR(CDCl3)0.70-1.20(6H，m)0.70-2.40(6H，m)
          2.60-3.90(5H，m)6.67(1H，s)
          7.00-7.70(4H，m)9.10-10.20(2H，br)
IR        2954，2868，2790，2736，2692，1600，1587，
          1454，771，759(cm-1)
元素分析  作为C16H23NO·HCl
理论值    C：68.19   H：8.58   N：4.97(％)
实测值    C：67.94   H：8.48   N：5.16(％)
实施例14
1-(1，3-苯并二噁唑-5-基)-2-氨基戊烷盐酸盐(化合物No.26)的制备
按照和实施例1相同的方法，从10.56g(44.9mmol)1-(1，3-苯并二噁唑-5-基)-2-硝基-1-戊烯，得到7.12g(34.4mmol)1-(1，3-苯并二恶唑-5-基)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(收率77％)。
熔点      199.0-201.0℃
MS        207〔M〕+(m/z)
NMR(CD3OD)0.60-1.95(6H，m)2.70-3.65(3H，m)
          5.93(2H，s)6.77(3H，s)
IR        3410，2960，2925，2760，1595，1495，1485，
          1440，1248，1195，1040，928(cm-1)
元素分析  作为C12H17NO2·HCl
理论值    C：59.13   H：7.03   N：5.75(％)
实测值    C：59.28   H：7.32   N：5.80(％)
实施例15
1-(1，3-苯并二恶唑-5-基)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(化合物No.27)的制备
使用7.12g(34.4mmol)实施例14得到的1-(1，3-苯并二噁唑-5-基)-2-氨基戊烷，按照和实施例2～3相同的方法，得到4.41g(15.4mmol)1-(1，3-苯并二恶唑-5-基)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(收率45％)。
熔点      139.5-141.5℃
MS        250〔M＋1〕+(m/z)
NMR(CDCl3)0.97(6H，t，J＝7.0Hz)1.20-2.50(6H，m)
          2.55-3.75(5H，m)5.93(2H，s)6.75(3H，m)
          9.05-10.05(2H，br)
IR          2950，2860，2760，1485，1440，1240，1030(cm-1)
元素分析    作为C15H23NO2·HCl
  理论值    C：63.04    H：8.46    N：4.90(％)
  实测值    C：62.96    H：8.26    N：4.88(％)
实施例16
1-(1，3-苯并二恶唑-4-基)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(化合物No.28)的制备
按照和实施例1～3相同的方法，从10.84g(46.3mmol)1-(1，3-苯并二噁唑-4-基)-2-硝基-1-戊烯，得到1.43g(5.0mmol)1-(1，3-苯并二噁唑-4-基)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(收率11％)。
熔点      103.5-105.0℃
MS        250〔M＋1〕+(m/z)
NMR(CDCl3)0.97(6H，t，J＝7.0Hz)1.20-2.40(6H，m)
          2.60-3.70(5H，m)5.95(2H，s)6.78(3H，s)
          9.00-10.00(2H，br)
IR        2986，2882，2820，2800，2748，1453，
          1246，1054(cm-1)
元素分析  作为C15H23NO2·HCl
理论值    C：63.04    H：8.46    O：4.90(％)
实测值    C：62.73    H：8.24    N：4.80(％)
实施例17
1-(1，3-苯并二噁唑-5-基)-2-丁氨基戊烷盐酸盐(化合物No.29)的制备
在氩气气氛下，在2.0g(9.70mmol)1-(1，3-苯并二噁唑-5-基)戊烷-2-酮、0.71g(9.7mmol)正丁胺在34ml 1，2-二氯乙烷中形成的溶液中，加入2.88g(13.6mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和0.58g(9.7mmol)乙酸，在室温下搅拌4天。向反应液中加入1N氢氧化钠，使其成为碱性，加入50ml水，用70ml***萃取3次，以饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥后，进行浓缩，使用柱色谱法(洗脱液：氯仿)，得到淡黄色油状物。使用和实施例1相同的方法，将该油状物转变成盐酸盐，得到1.42g(4.7mmol)1-(1，3-苯并二噁唑-5-基)-2-丁氨基戊烷盐酸盐(收率48％)。
熔点      113.5-115.0℃
MS        264〔M＋1〕+(m/z)
NMR(CDCl3)0.69-1.14(6H，m)1.15-2.29(8H，m)
          2.61-3.65(5H，m)5.94(2H，s)6.77(3H，s)
          9.10-10.10(2H，br)
IR        2952，2932，2866，2790，2744，1488，
          1449，1249，1039(cm-1)
元素分析  作为C16H25NO2·HCl
理论值    C：64.09    H：8.74    N：4.67(％)
实测值    C：64.01    H：8.56    N：4.64(％)
实施例18
使1-(1，3-苯并二恶唑-5-基)戊烷-2-酮和烷基胺进行反应，按照和实施例17相同的方法，得到对应的乙胺衍生物的盐酸盐的化合物No.30～32(表4)，化合物No.30～32的物理化学数据示于表5中。
                     表4化合物No.30～32的化合物
化合物No.     A环    R1     R2     R3 收率％
30  1，3-苯并二噁唑-5-基 H -CH2CH2CH3 -CH(CH3)CH2CH3 72
31  1，3-苯并二噁唑-5-基 H -CH2CH2CH3 -CH(CH2CH3)2 71
32  1，3-苯并二噁唑-5-基 H -CH2CH2CH3 -CH2CH2CH2CH2CH3 51
表5化合物No.30～32的物理化学性质化合物No.30熔点(℃)      166.0-167.0MS(m/z)       264〔M＋1〕+NMR(CDCl3：δ)0.60-1.20(6H，m)，1.20-2.40(9H，m)，
          2.50-3.70(4H，m)，5.95(2H，s)，6.79(3H，s)，
          8.70-9.90(2H，br)IR(cm-1)     2950，2872，2810，2772，2688，1500，
          1450，1255，1039，927元素分析值(％)C16H25NO2·HCl
理论值    C：64.09 H：8.74 N：4.67
实测值    C：64.25 H：8.54 N：4.46化合物No.31熔点(℃)      176.0-177.0MS(m/z)       278〔M＋1〕+
NMR(CDCl3：δ)1.03(9H，t，J＝8.0Hz)，1.20-2.20(8H，m)，
              2.40-3.30(4H，m)，5.96(2H，s)，6.79(3H，s)，
              8.60-9.80(2H，br)
IR(cm-1)     2972，2860，2748，2676，1582，1496，1445，
              1252，1136，922
元素分析值(％)C17H27NO2·HCl
    理论值    C：65.05    H：8.99    N：4.46
    实测值    C：64.60    H：8.83    N：4.56
化合物No.32
熔点(℃)      87.0-88.0
MS(m/z)       278〔M＋1〕+
NMR(CDCl3：δ)0.70-1.10(6H，m)，1.15-2.30(10H，m)，
              2.60-3.70(5H，m)，5.97(2H，s)，
              6.79(3H，s)，9.20-9.90(2H，br)
IR(cm-1)     2964，2935.2870，2772，2720，1504，
              1470，1449，1255，1040，937
元素分析值(％)C17H27NO2·HCl
      理论值  C：65.05    H：8.99    N：4.46
      实测值  C：64.66    H：8.80    N：4.52
实施例19
1-(1，3-苯并二恶唑-5-基)-2-对甲苯氨基戊烷盐酸盐(化合物No.33)的制备
按照和实施例1 7相同的方法，从2.0g(9.7mmol)1-(1，3-苯并二恶唑-5-基)戊烷-2-酮和1.04g(9.7mmol)对甲苯胺，得到2.49g(7.5mmol)1-(1，3-苯并二噁唑-5-基)-2-对甲苯氨基戊烷盐酸盐(收率77％)。
熔点      134.5-136.0℃
MS        297〔M〕+(m/z)
NMR(CDCl3)0.50-0.96(3H，m)0.98-1.92(4H，m)2.33(3H，s)
          2.55-3.80(3H，m)5.91(2H，s)6.35-6.88(3H，m)
          7.17(2H，d，J＝8.0Hz)7.59(2H，d，J＝8.0Hz)
IR        2964，2928，2740，2664，2468，1506，
          1489，1446，1250，1042(cm-1)
元素分析  作为C19H23NO2·HCl
理论值    C：68.35    H：7.25    N：4.20(％)
实测值    C：68.42    H：7.28    N：4.16(％)
实施例20
1-(1，3-苯并二恶唑-5-基)-2-苄氨基戊烷盐酸盐(化合物No.34)的制备
按照和实施例17相同的方法，从2.0g(9.7mmol)1-(1，3-苯并二噁唑-5-基)戊烷-2-酮和1.04g(9.7mmol)苄基胺，得到1.58g(4.7mmol)1-(1，3-苯并二噁唑-5-基)-2-苄氨基戊烷盐酸盐(收率48％)。
熔点      136.0-137.0℃
MS        298〔M＋1〕+(m/z)
NMR(CDCl3)0.60-1.05(3H，m)1.15-2.00(4H，m)2.65-3.60
          (3H，m)3.80-4.40(2H，br)5.93(2H，s)
          6.50-6.90(3H，m)7.25-7.80(5H，m)9.40-
          10.20(2H，br)
IR        3442，2958，2816，2720，1554，1486，
          1455，1260，1032，735(cm-1)
元素分析  作为C19H23NO2·HCl
  理论值  C：68.35    H：7.25    N：4.20(％)
  实测值  C：68.37    H：7.11    N：4.15(％)
实施例21
1-(1，4-苯并二恶唑-6-基)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(化合物No.35)的制备
按照和实施例1～3相同的方法，从6.02g(24.2mmol)1-(1，4-苯并二噁唑-6-基)-2-硝基-1-戊烯，得到1.25g(4.2mmol)1-(1，4-苯并二噁唑-6-基)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(收率17％)。
熔点      146.0-147.5℃
MS        264〔M＋1〕+(m/z)
NMR(CDCl3)0.97(6H，t，J＝7.0Hz)1.30-2.30(6H，m)2.50-3.60
          (5H，m)4.24(4H，s)6.79(3H，s)8.80-10.20(2H，br)
IR        2948，2930，2858，2774，2736，1578，1497，
          1294，1281，1253，1060(cm-1)
元素分析  作为C16H25NO2·HCl
  理论值  C：64.09    H：8.74    N：4.67(％)
  实测值  C：63.94    H：8.54    N：4.52(％)
实施例22
1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(化合物No.36)的制备
按照和实施例1～3相同的方法，从6.95g(29.8mmol)1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-硝基-1-戊烯，得到0.83g(2.9mmol)1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(收率10％)。
熔点      138.5-140.0℃
MS        248〔M＋1〕+(m/z)
NMR(CDCl3)0.96(6H，t，J＝7.0Hz)1.20-2.40(6H，m)
          2.50-3.65(7H，m)4.53(2H，t，J＝9.0Hz)
          6.55-7.35(3H，m)8.95-10.00(2H，br)
IR        3410，2960，2865，2780，2740，2520，2420，
          1580，1485，1460，1240，975，945(cm-1)
元素分析  作为C16H25NO·HCl
  理论值  C：67.71    H：9.23    N：4.93(％)
  实测值  C：67.72    H：9.06    N：4.92(％)
实施例23
1-(茚满-5-基)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(化合物No.37)的制备
按照和实施例1～3相同的方法，从2.96g(12.8mmol)1-(茚满-5-基)-2-硝基-1-戊烯，得到0.28g(1.0mmol)1-(茚满-5-基)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(收率8％)。
熔点      153.5-155.0℃
MS        246〔M＋1〕+(m/z)
NMR(CDCl3)0.65-1.20(6H，m)1.35-2.50(8H，m)2.50-3.85
          (9H，m)6.80-7.40(3H，m)9.00-10.00(2H，br)
IR          3420，2970，2865，2825，2730，2510，2415，
            1575，1492，1452，810(cm-1)
元素分析    作为C17H27N·HCl
  理论值    C：72.44   H：10.01   N：4.97(％)
  实测值    C：71.88   H：9.68    N：5.07(％)
实施例24
1-(2-苯并噻吩)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(化合物No.38)的制备
按照和实施例1～3相同的方法，从11.24g(45.5mmol)1-(2-苯并噻吩)-2-硝基-1-戊烯，得到2.68g(9.0mmol)1-(2-苯并噻吩)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(收率20％)。
熔点      157.0-159.0℃
MS        262〔M＋1〕+(m/z)
NMR(CDCl3)0.65-1.20(6H，m)1.20-2.40(6H，m)2.50-4.00
          (5H，m)6.95-7.50(3H，m)7.50-8.00(2H，m)9.20-
          10.00(2H，br)
IR        3472，2960，2866，2794，2740，2678，2508，
          2418，1603，1591，1455，1435，1120，839，773，
          762，732(cm-1)
元素分析  作为C16H23NS·HCl
  理论值  C：64.51   H：8.12  N：4.70(％)
  实测值  C：64.03   H：7.99  N：4.61(％)
实施例25
1-(3-苯并噻吩)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(化合物No.39)的制备
按照和实施例1～3相同的方法，从8.86g(35.8mmol)1-(3-苯并噻吩)-2-硝基-1-戊烯，得到0.90g(3.0mmol)1-(3-苯并噻吩)-2-丙氨基戊烷盐酸盐(收率8％)。
熔点      117.0-119.0℃
MS        262〔M＋1〕+(m/z)
NMR(CDCl3)0.35-1.10(6H，m)1.10-2.40(6H，m)2.40-4.30
          (5H，m)6.70-7.60(3H，m)7.60-8.15(2H，m)
          9.10-10.15(2H，br)
IR        3440，2964，2930，2860，2784，2738，1588，1579，
          1452，1424，577，561，530(cm-1)
元素分析  作为C16H23NS·HCl
  理论值  C：64.51    H：8.12    N：4.70(％)
  实测值  C：64.73    H：8.01    N：4.80(％)
下面，表示药理试验的结果。
实施例26
在利用电刺激的动作电位状态下来自小鼠摘出脑干的生物胺游离作用：
使用Life Sciences 58卷2101～2114页(1996)中记载的方法，强力击打体重280～350g的雄性小鼠的后头部，使其气绝，摘出脑干(平均重量约800mg)，在以95％O2、5％CO2通气的37℃的克雷布斯溶液中浸渍30分钟，然后，在检体中添加20μl的3H-降肾上腺素(Amersham，30-50Ci/mmol 1-〔7，8-3H〕-降肾上腺素)，放置45分钟后，吸收3H-降肾上腺素。克雷布斯溶液的组成(mmol/l)如下：Na+137.4、K+5.9、Ca2+2.5、Mg2+1.2、Cl-120.2、H2PO4 -1.2、HCO3 -25.0、SO4 2-1.2、葡萄糖11.5、抗坏血酸0.3、Na2EDTA 0.03和帕吉林12，在标识物质的吸收期间，为了抑制MAO活性，向克雷布斯溶液中添加帕茨林(12mmol)。
吸收3H-降肾上腺素后，将脑干固定在加入5ml的克雷布斯溶液(37℃)的器官浴中。接着使用以含有0.03mmol***的氧饱和的克雷布斯溶液、以8ml/分的流速将脑干洗净。100分钟后，将灌注速度减低至4ml/分，再变更成包含0.05mmol的皮质甾酮，在***和皮质甾酮存在下(在该状态，3H-降肾上腺素的86％不进行代谢，在神经内和神经外都不吸收)进行试验。每3分钟进行灌注液的分馏，在3分钟释放的3H-降肾上腺素量，在5ml的アクアセ-フ(Aquasafe)300プラス(PLUS)(ジンサ-：Zinsser)中力入1ml灌注液，以闪烁计数器(ペ ックマン：Bekmann，LS-900)进行测定。另外，关于血清素也进行同样的测定。给予3分钟电刺激(3Hz、1ms、60V)。在试验开始时，在最初的电刺激之前设定3个馏分的停止时间。然后，在刺激和刺激之间设定7个馏分的停止时间。本发明化合物溶解在成为0.5、1、2.5、5μg/ml的灌注液中。添加本发明化合物的灌注液在电刺激前进行3分钟灌注。
如图1和图2的结果所示，证实了在电刺激神经细胞的场合，本发明物质促进降肾上腺素和血清素的游离，增强细胞排粒作用。
实施例27
穿梭箱中的小鼠对条件回避反应的作用：
使用Life Sciences，58卷817～827页(1996)中记载的方法，通过丁苯那嗪处理，研究学习能力降低的雄性小鼠(200～220g)对穿梭箱中的条件回避反应(Conditioned Avoidance Reflex：CARs)的作用。
按照Psychopharmacologia 10卷1～5页(1996)组合装置，使用体重200～220mg的雄性小鼠，经受条件刺激(ConditionedStimulus：CS、光和蜂音)，要分批地进行训练。如果失败就给予是无条件刺激(Unconditioned Stimulus：US)的フットショックfootshock(1mA)。小鼠对于US，如果在5秒以内不反应，就逃避不成功(Escape Failures：EFs)。另外，以和条件无关系的行动量作为信号间反应(Intersignal Reactions：IRs)。对小鼠进行1日100次试验、5日的训练，各试验以15秒间隔进行。在生理食盐液中溶解丁苯那嗪，在试验的1小时前，以1mg/Kg的用量皮下投给，自动测定CARs、EFs和IRs。在生理食盐液中溶解本发明化合物，和丁苯那嗪同时以1、2、2.5或者5mg/Kg的用量皮下投给。统计的有意性按照一元配置分散分析进行解析。
在表6中示出该结果的有意差，进而在图3至图6中表示特征的结果。可看出，本发明化合物有意地改善了由投给丁苯那嗪而诱发的学习能力降低，改善忧郁状态和认识机能。另外，有意地降低逃避不成功(EFs)，因此也认为改善了在忧郁症和帕金森病中看到的惊惧(freezing)。而且，和国际公开第88/2254号中的代表化合物1-苯基-2-丙氨基戊烷(PPAP)等不同，没有有意地使显示无条件刺激时的行动异常(兴奋作用)的IRs反应上升。
     表6学习能力低下小鼠的条件回避反应(实施例25)
化合物No.     投药量mg/Kg 条件回避反应(CARs) 信号间反应(IRs) 逃避不成功(EFs)
PPAP     5     ****  ↑     **** ↑     ****  ↓
 No.3No.6No.15No.20No.21No.22No.25No.27No.28     122.55115512.5510.510.5151511     ****  ↑****  ↑****  ↑***   ↑****  ↑****  ↑*     ↑*     ↑****  ↑****  ↑****  ↑**    ↑****  ↑*     ↑***   ↑****  ↑****  ↑****  ↑***   ↑*     ↑     NSNS*    ↓NSNSNSNSNSNSNS*    ↓NSNSNSNSNSNSNS*    ↑NSNS     ****  ↓****  ↓***   ↓****  ↓****  ↓*     ↓*     ↓NSNS****  ↓*     ↓****  ↓NSNSNSNS*    ↓*    ↓*    ↓***  ↓NS
                   表6(续)
化合物No.     投药量mg/Kg   条件回避反应(CARs) 信号间反应(IRs) 逃避不成功(EFs)
 No.28No.29No.30No.33No.37No.38No.39     2.552.5555512.512.5     ****  ↑****  ↑*     ↑***   ↑****  ↑*     ↑*     ↑NS****  ↑NS****  ↑     NSNSNS*** ↓*   ↓*   ↓NSNS*   ↑NSNS     ****↓*** ↓NSNSNSNSNS****↓****↓*** ↓****↓
*：p＜0.05，**：P＜0.02，***：P＜0.01，****：P＜0.001，NS：无有意差↑：表示上升↓：表示下降
实施例28
蛙心脏的窦室纤维中的膜通过离子电流的测定：
使用Life Sciences 58卷2101～2114页(1996)中记载的双重蔗糖隔绝配列电位固定法的改进法(A modified version of the voltageclamp method on a double sucrose gap arrangement)。使用双筒显微镜从拉纳(Rana)食用蛙的心脏窦室间隔调制直径约100μm、3～4mm长的纤维。在已冷却的环境下(18±0.5℃)将纤维放置在试验用的器皿中，沿纤维的长度，在0.1mm的边界放置4个凡士林隔板，形成5个间隔(compartment)。中央的间隔用试验液(以不添加Na+的林格氏液(含有氯化胆碱)，将本发明化合物溶解成0.5、1、2、4或8μg/ml的溶液)进行灌注，2个外侧间隔用等渗的KCl溶液进行去极化。为了从外侧的间隔将中央间隔进行电的分离，以等渗的蔗糖溶液灌注邻近中央间隔的另外2个间隔。中央和外侧的2个间隔，利用非极化Hg/Hg2Cl2电极对膜加载指令电位(command potential)。累计型反馈放大器使膜电位保持一定，调整成和膜电流相等的补偿电流。通过以不添加Na+的林格氏液(含有氯化胆碱)灌注试验间隔测定滞后型向内钙电流。
其结果如图7所示，证实了使滞后型向内钙电流增强，具有膜依存性细胞排粒作用的增强作用。这是本发明物质的CAE效果的证据。
实施例29
从脑组织释放的生物胺的测定：
按照Life Sciences 56卷611～620页(1995)中记载的方法，将Wistar系小鼠断头后，立即摘出脑组织(线条体、黑质、嗅觉结节、蓝斑核和缝线核)，浸渍在以95％O2、5％CO2起泡的克雷布斯溶液中。克雷布斯溶液的组成(mmol/单位)如下：NaCl 111、KCl4.7、CaCl2 2.5、MgSO4 1.64、NaHCO3 25、KH2PO4 1.2、葡萄糖12、抗坏血酸和20mg/l Na2EDTA。线条体、黑质和嗅觉结节分成4等份，蓝斑核和缝线核分成8等份浸入恒温槽中。将目的的组织培养20分钟后，更换克雷布斯溶液，在溶解有本发明化合物的克雷布斯溶液中浸渍20分钟，测定在该时间内释放的单胺量。本发明化合物和对照物质PPAP溶解在生理食盐液中，在脑摘出30分钟前皮下投给，为了测定降肾上腺素和多巴胺，按照J.Pharmacal.Exp.Ther.138卷360～372页(1962)中记载的方法，使用含有60mg氧化铝的微型柱(BDH Chemicals Ltd.)将试料纯化，为了测定血清素，使用15mg的交联葡聚糖G-10微型柱(Pharmacia)将试料纯化。使用带有电化学检测器(Waters 460 ECD)的高性能液相色谱法(Waters764)测定多巴胺、降肾上腺素和血清素。分离柱使用WatersResolve，5μ Spherical C18 3.9×150mm，移动相使用在6％乙腈中添加200mg/l辛烷磺酸钠、18mg/l Na2EDTA的pH5.2的三乙胺-磷酸盐缓冲液。各自的胺的释放量作为在20分钟释放的nmol/g(组织)表示。平均值的差按照Student’s t-检定进行检定，有意水平为p＜0.05。
其结果，如表7所示，本发明化合物，在线条体、黑质和嗅觉结节中，有意地使多巴胺的游离上升，即使在蓝斑核的降肾上腺素和缝线核的血清素中它们的游离也升高。
表7自脑组织释放的单胺量(nmol/g组织，20分钟)
  投药量(mg/Kg)                       多巴胺
    线条体     黑质     嗅觉结节
(±)-PPAP     00.251.00     2.9±0.123.5±0.19*3.6±0.19**     3.4±0.084.0±0.24**4.0±0.21**     2.8±0.073.7±0.10****3.2±0.21
化合物No.3     01.00     2.9±0.203.9±0.12****     3.4±0.084.5±0.07****     2.8±0.075.2±0.12****
    00.251.005.00     3.4±0.063.4±0.033.2±0.063.8±0.04****  3.8±0.084.9±0.07****8.2±0.46****9.0±0.50**** 3.5±0.094.3±0.09****5.0±0.16****5.1±0.39****
化合物No.5     00.251.00     3.0±0.034.3±0.14****3.2±0.14  3.1±0.065.6±0.18****4.4±0.16**** 3.8±0.066.0±0.16****4.6±0.13***
化合物No.6     01.00     3.2±0.113.6±0.12*  4.5±0.086.7±0.26**** 3.5±0.105.3±0.19****
化合物No.10     01.00     3.2±0.113.3±022  4.5±0.086.2±0.31*** 3.5±0.105.6±0.35****
化合物No.20     00.0050.01     3.8±0.155.8±0.11****6.5±0.12****  6.7±0.318.7±0.13**10.3±0.23**** 4.6±0.1 57.0±0.25****8.0±0.17****
    00.251.005.00     3.2±0.113.2±0.054.2±0.15***4.7±0.13****  4.5±0.085.2±0.26*6.7±0.19****5.7±0.18**** 3.5±0.013.5±0.214.3±0.07***4.8±0.09****
    00.010.05     3.2±0.045.8±0.18****5.6±0.13****  5.6±0.2710.0±0.14****7.7±0.15**** 3.7±0.165.5±0.20****5.8±0.19****
化合物No.21     00.01     4.2±0.175.4±0.17***  5.3±0.2210.0±0.30**** 5.2±0.257.4±0.15****
化合物No.22     00.01     4.2±0.176.5±0.06****     5.3±0.2211.9±0.39**** 5.2±0.259.7±0.17****
化合物No.25     00.01     4.2±0.175.3±0.14***     5.3±0.226.6±0.04*** 5.2±0.256.5±0.20***
化合物No.27     00.100.25     3.2±0.113.4±0.104.1±0.24**     4.5±0.087.8±0.44****9.5±0.32**** 3.5±0.104.7±0.13****5.2±0.23****
    00.251.005.00     3.2±0.113.4±0.164.0±0.18***3.1±0.13     4.5±0.086.1±0.35***5.4±0.27**4.9±0.17 3.5±0.103.8±0.224.6±0.22***3.1±0.14
化合物No.38     00.01     4.2±0.177.9±0.19***     5.3±0.2214.0±0.23**** 5.2±0.2511.5±0.14****
化合物No.39     00.01     4.2±0.177.1±0.15****     5.3±0.2212.0±0.34**** 5.2±0.2510.9±0.25***
                        表7(续)
    投药量 降肾上腺素     血清素
    (mg/Kg)     蓝斑核     缝线核
(±)-PPAP     00.251.00     3.5±0.183.8±0.304.6±0.15*     0.425±0.020.416±0.030.741±0.01***
化合物No.3     01.00     3.5±0.182.6±0.10*     0.425±0.020.312±0.01*
    00.251.005.00     3.6±0.104.4±0.10*3.2±0.152.2±0.11     0.434±0.010.958±0.03****0.976±0.06****1.215±0.14****
化合物No.5     00.251.00     3.2±0.153.9±0.254.4±0.50     0.406±0.020.425±0.020.571±0.01*
化合物No.6     01.00     3.5±0.103.1±0.05     0.473±0.020.708±0.07*
化合物No.10     01.00     3.5±0.102.9±0.15     0.473±0.020.603±0.10*
化合物No.20     00.0050.01     3.9±0.305.3±0.304.3±0.10     0.400±0.010.492±0.020.961±0.02
    00.251.005.00     3.0±0.024.3±0.15****4.4±0.25*3.5±0.20     0.473±0.020.481±0.050.355±0.050.565±0.01
    00.010.05     3.3±0.052.2±0.15*3.2±0.15     0.541±0.010.938±0.01****1.203±0.08**
化合物No.21     00.01     4.5±0.254.6±0.40     0.428±0.010.354±0.00**
化合物No.22     00.01     4.5±0.254.8±0.05     0.428±0.010.322±0.01**
化合物No.25     00.01     4.5±0.254.3±0.20 0.428±0.010.457±0.04**
化合物No.27     00.100.25     3.5±0.103.8±0.153.5±0.20 0.473±0.020.399±0.000.414±0.01
化合物No.28     00.251.005.00     3.0±0.013.6±0.353.7±0.10**3.9±0.10** 0.473±0.021.031±0.03***1.017±0.06**1.436±0.01****
化合物No.38     00.01     4.5±0.253.6±0.05 0.428±0.010.375±0.02**
化合物No.39     00.01     4.5±0.254.1±0.15 0.428±0.010.256±0.01***
*：p＜0.05，**：p＜0.02，***：p＜0.01，*****：p＜0.001，v.s.对照(0mg/Kg)
实施例30
对小鼠脑突触体中的单胺游离作用
像以下那样调制成突触体。从8周龄的雄性Wistar系小鼠(日本ェス·ェル·シ-)摘出新鲜线条体(多巴胺测定用)或者前脑(降肾上腺素和血清素测定用)。向该组织中添加10倍量的冰冷0.32M蔗糖(pH7.4)，使用具备马达转动式聚四氟乙烯制研棒的玻璃制均化器进行均化。然后，在4℃，以900×g离心分离10分钟，再以11500×g将所得到的上清液离心分离20分钟。将产生的颗粒再悬浮在冰冷缓冲液中。突触体试料调整成最终浓度0.6mg protein/ml。此外，蛋白定量按照Journal of Biological Chemistry 193卷265～275页(1951)中记载的方法进行，在标准中使用牛血清白蛋白。来自突触体的单胺游离根据Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 241卷27～33页(1987)中记载的方法，用以下的方法进行。在95％O2、5％CO2混合空气下，在35℃将0.6mg/ml的突触体溶液培养5分钟。接着，向突触体溶液中添加25nM 3H-单胺，在35℃培养5分钟。培养后的突触体放入容器中，在35℃，以一定的流速(0.7ml/min)用缓冲液(Superfusion buffer)灌注25分钟，然后除去剩余的标识物。25分钟后，经20分钟每2分钟回收自0.25ml突触体溶液游离出的3H-单胺。再者，本发明化合物都以最终浓度10-5M、从馏分5(10分钟)添加并溶解于缓冲液中，以便暴露在突触体中。在回收的缓冲液中添加3.5ml闪烁鸡尾酒剂(EMULSIFIERSClNTLLATOR PLUSTM〔Packard〕)，使用闪烁计数器测定自突触体游离的3H-量。
以被检验物质添加前的缓中液灌注时作为100％，测定来自使用被检验物质的突触体的3H-单胺的游离作用，由缓冲液计算出半成品。
所使用的缓冲液的组成如下：NaCl 115mM、CaCl2 2mM、MgSO4 1.5mM、KH2PO4 1.5mM、NaHCO3 25mM、D-葡萄糖10mM、乙二醇二(2-氨乙基醚)四乙酸(EGTA)0.5mM和L-抗坏血酸0.1mM(pH7.4)。
其结果示于图8和图9中。本发明化合物不仅不显示像突触体中的酪胺作用，同时在添加的场合，也对抗由酪胺产生的效果。这种突触体中的作用，在本发明化合物中，意味着没有儿茶酚胺取代型的儿茶酚胺游离效果或者抑制该效果，显示对本发明化合物的CAE效果具有高的选择性。
实施例31
对单胺氧化酶(MAO)的作用：
将添加3.8％柠檬酸的人血液以950rpm离心分离10分钟，得到富血小板血浆(PRP)，以3000rpm将残留的血球部分离心分离10分钟，得到贫血小板血浆(PPP)。取PRP的一部分测定血小板后，在-20℃冻结该PRP和PPP，然后在MAO活性测定时解冻，用超声波进行分散悬浮，作为血小板MAO的检体。另外可知，人血小板的MAO的大部分是B型。
MAO-B的测定按照Biochem.Pharmacol.，第14卷第1684～1685页(1965)的方法进行。对于880μl的62.5mM磷酸盐缓冲液，在62.5mM磷酸盐缓中液中将比较物selegiline和本发明化合物调整成各浓度后，添加120μl，在37℃培养5分钟。再添加80μlPRP或者PPP，在37℃培养20分钟。接着，添加120μl基质(kynyraminedihydrobromide 0.33mg/ml)，在37℃培养30分钟后，添加10％三氯乙酸800μl，使反应停止，以3000rpm离心分离10分钟，在1ml上清液中添加2ml的1N氢氧化钠，在Ex312nm和Em380nm测定荧光。在62.5mM磷酸盐缓中液中PRP调整成血小板数25万细胞/μl，4-羟基喹啉作为测定时的标准。
如表8的结果所示，是比较物的selegiline在10-7M的浓度是98.1％的抑制率，但本发明化合物即使在10-5M的浓度，抑制率是50％以下。这表示在本发明化合物中没有MAO-B抑制作用，并且支持本发明化合物的CAE效果的高选择性。
表8人血小板MAO-B抑制作用
    化合物     浓度     抑制率
 Selegiline     10-7M     98.1％
 化合物No.5化合物No.6化合物No.10化合物No.20化合物No.27化合物No.28     10-5M10-5M10-5M10-5M10-5M10-5M     17.3％24.5％37.2％6.4％34.0％22.2％
实施例32
对神经细胞受体α1、α2、D1、D2、5-HT1和5-HT2的亲和性：
受体溶液的调制如下：将小鼠断头后，立即摘出脑，测定重量。在其重量的10倍量的冰冷的0.32M蔗糖溶液(pH7.4)中进行均化(备有马达转动式聚四氟乙烯制研棒的玻璃制均化器)，制备均浆液，在4℃，以900×g离心分离10分钟。所得到的上清液在4℃，以22000×g离心分离20分钟，在沉渣中添加5mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)，进行悬浮。在37℃将该悬浮液培养30分钟后，再在4℃，以22000×g离心分离20分钟，在该沉渣中添加10ml的5mM磷酸盐缓冲液(pH8.0)，作为受体溶液。
在配位体中使用3H-哌唑嗪，在试管中加入以5mM磷酸盐缓冲液(pH8.0)调制成的0.25nM 3H-哌唑嗪、本发明化合物和受体溶液，在25℃培养90分钟。另外，以0.1μM哌唑嗪共存下的3H-哌唑嗪的结合值作为非特异的结合。在反应中使用B/F分离装置(Brandel公司制造，USA)，将以玻璃纤维过滤器(孔径大小：0.5μm，WhatmanGF/C)结合了受体的3H-哌唑嗪(结合型：B)和游离型的3H-哌唑嗪(游离型：F)分离，仅回收结合型。用冰冷生理食盐液将吸附在玻璃纤维过滤器上的结合型洗净，将玻璃纤维过滤器移到管形瓶中，添加10ml闪烁鸡尾酒剂，测定放射能，从α1受体和其配位体的结合抑制率求出本发明化合物的亲和性。进行同样的操作，关于对α2、D1、D2、5-HT1和5-HT2受体的亲和性，作为配位体溶液各自使用0.7nM3H-萝芙素、1.4nM 3H-SCH-23390盐酸溶菌酶、2.0nM 3H-螺哌隆、2nM 3H-5-HT和0.5nM 3H-氟哌喹酮，作为顶替液各自使用1μM育亨宾、10μM(+)-丁克吗、10μM氟哌啶醇、10μM 5-HT和1μM氟哌喹酮，求出各自的受体中的本发明化合物的亲和性。
如果提高和受体的亲和性，就抑制配位体和受体的结合。一般说来，为了配位体和受体的结合抑制50％所需要的摩尔浓度，在10-6M左右，被看作不能足以发挥生理活性的化合物。本发明化合物如表9所示，无论在哪一个受体中，都需要10-6M至10-5M以上的浓度，没有看到与为了发挥生理活性所必要的受体的亲和性。
表9对受体的亲和性*
化合物 α1  α2  D1  D2 5-HT1 5-HT2
selegiline溴麦角环肽 ＞10-510-8  2×10-610-7 ＞10-510-5 ＞10-510-8 ＞10-510-7 ＞10-510-6
化合物No.20化合物No.21化合物No.25 8×10-5＞10-5＞10-5  9×10-77×10-710-6 ＞10-5＞10-5＞10-5 ＞10-5＞10-5＞10-5 7×10-6＞10-5＞10-5 ＞10-5＞10-52×10-5
*表示将各种配位体对受体的亲和性抑制50％的摩尔浓度(mol)
以下.表示安全性试验的结果
实施例33
使用肝细胞第一代培养的毒性试验
用胶原酶灌注法从小鼠采集肝细胞，调制5×105细胞/ml的细胞悬浮液。进行24小时培养，本发明化合物在含有100和10μM的威廉斯培养基E(GIBCO BRL)进行交换。交换后每24小时测定在培养基中释放的乳酸脱氢酶(LDH)。
将其结果作为对溶剂对照(0.5％生理食盐液或者0.5％DMSO)的百分率示于表10中。在试料浓度达到100μM进行处理的场合，本发明化合物表示和PPAP相同程度或者其以下的LDH的游离，但达到10μM的场合，仅在PPAP看到有意义的LDH的游离。
表10来自本发明化合物处理的第一代培养肝细胞
    的乳酸脱氢酶游离量对溶剂对照的百分率
处理浓度     100μM     10μM
    PPAP化合物No.5化合物No.14化合物No.19化合物No.20化合物No.21化合物No.25化合物No.27化合物No.28化合物No.29化合物No.30化合物No.31化合物No.33化合物No.35化合物No.36化合物No.37  151.83±11.08***195.47±9.16###130.81±7.08##179.88±5.54#185.30±3.45##129.98±9.68#112.10±36.98113.97±11.19147.58±6.55###101.47±2.94138.36±4.57###152.88±4.35###151.81±5.71###147.28±5.07###110.66±6.58193.03±8.51###     126.80±5.45*110.63±4.02107.84±4.1882.38±8.3492.72±5.31109.71±4.4290.28±2.85115.35±10.7692.98±6.92103.19±6.0299.46±5.44102.47±0.8494.00±4.16103.28±10.57101.43±2.2483.80±5.65
*：p＜0.05，**：p＜0.01，***：p＜0.001，v.s.0.5％生理食盐液#：p＜0.05，##：p＜0.01，###：p＜0.001，v.s.0.5％DMSO化合物No.23的10μM处理浓度的一项是进行20μM处理时的结果。
实施例34
在一次投药中小鼠的急性毒性试验：
对小鼠一次皮下投给50mg/Kg的本发明化合物(化合物No.3、25、27和28)后，观察2周期间的一般症状。其结果，对于所有的化合物都是PPAP的LD50值的50mg/Kg来说，在3例中，3例都生存。
附图的简单说明
图1表示化合物No.3、23、25和27对降肾上腺素从受电刺激的小鼠摘出脑干游离出的量的影响。
图2表示化合物No.20和25对降肾上腺素从受电刺激的小鼠摘出脑干游离出的量的影响。并且在图1、图2中，·表示电刺激，U表示添加化合物时。
图3表示在投给丁苯那嗪的小鼠中化合物No.3对条件回避反应率(CARs)、逃避不成功率(EFs)和信号间反应数(IRs)的作用。
图4表示在投给丁苯那嗪的小鼠中化合物No.20对条件回避反应率(CARs)、逃避不成功率(EFs)和信号间反应数(IRs)的作用。
图5表示在投给丁苯那嗪的小鼠中化合物No.25对条件回避反应率(CARs)、逃避不成功率(EFs)和信号间反应数(IRs)的作用。
图6表示在投给丁苯那嗪的小鼠中化合物No.27对条件回避反应率(CARs)、逃避不成功率(EFs)和信号间反应数(IRs)的作用。
图7表示化合物No.3、20和27对蛙心脏的窦室纤维中的膜透过钙离子电流影响。
图8表示化合物No.3和27对来自突触体的单胺游离量的影响。
图9表示化合物No.27对酪胺的对抗作用。在图中A表示从馏分No.8至12添加酪胺(10-6M)，B表示从馏分No.8至12添加化合物27(5×10-5M)，再从No.8至12添加酪胺(10-6M)。

Claims (9)

1.以通式(Ⅰ)
Figure A9880111900021
(式中，R1表示氢、羟基、低级烷氧基或卤素；R2表示碳原子数2～5的烷基；R3表示氢、碳原子数2～5的烷基、碳原子数2～5的烷羰基、碳原子数6～10的芳基或碳原子数7～11的芳烷基，A表示双环化合物，其中至少有一个是苯环，另一个是含有或不含有杂原子的饱和或不饱和的5～6元环；但在A是吲哚和1，3-苯并间二氧杂环戊烯寸，R2、R3不同时含有2个碳原子，并且在R3是氢寸，A是吲哚和苯并〔b〕噻吩以外的环状化合物，R2是碳原子数3～5的烷基)表示的新颖的乙胺衍生物及其药学上能允许的酸加成盐。
2.权利要求1所述的新颖的乙胺衍生物及其药学上能允许的酸加成盐，其中，R3是碳原子数2～5的烷基、碳原子数6～10的芳基或者碳原子数7～11的芳烷基中的任一种。
3.权利要求1所述的新颖的乙胺衍生物及其药学上能允许的酸加成盐，其中，R1是氢，R2和R3是丙基。
4.权利要求1～3中任一项所述的新颖的乙胺衍生物及其药学上能允许的酸加成盐，其中，A环是萘、吲哚、苯并呋喃或者1，3-苯并间二氧杂环戊烯中的任一种。
5.权利要求1所述的新颖的乙胺衍生物及其药学上能允许的酸加成盐，其中，以通式(I)表示的化合物是1-(2-萘基)-2-丙氨基戊烷、1-(6-甲氧基萘-2-基)-2-丙氨基戊烷、1-(吲哚-3-基)-2-丙氨基戊烷、1-(吲哚-4-基)-2-丙氨基戊烷、1-(吲哚-6-基)-2-丙氨基戊烷、1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙氨基戊烷、1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-丙氨基戊烷或者1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-丙氨基戊烷中的任一种。
6.含有以权利要求1～5中任一项所记载的化合物作为有效成份的精神治疗药。
7.含有以权利要求1～5中任一项所记载的化合物作为有效成份的抗忧郁药。
8.含有以权利要求1～5中任一项所记载的化合物作为有效成份的抗帕金森病药。
9.含有以权利要求1～5中任一项所记载的化合物作为有效成份的抗早老性痴呆症药。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100383126C (zh) * 2000-04-18 2008-04-23 H.伦德贝克公司 作为儿茶酚胺前体药物的苯乙胺和稠环变体及其用途
CN114028616A (zh) * 2021-09-28 2022-02-11 遵义医科大学 一种用于牙槽骨缺损修复的组织工程化材料制备方法

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4499208B2 (ja) * 1998-10-29 2010-07-07 株式会社フジモト・コーポレーション 新規な光学活性アミノペンタン誘導体
FR2792313A1 (fr) * 1999-04-13 2000-10-20 Synthelabo Derives de 2-aminoethyl-indole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1196380A2 (en) * 1999-07-15 2002-04-17 NPS Allelix Corp. Indoles and indazoles for the treatment of migraine
JP4691230B2 (ja) * 2000-04-11 2011-06-01 株式会社フジモト・コーポレーション 光学活性１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンの製造方法
JP4888751B2 (ja) * 2001-09-14 2012-02-29 株式会社フジモト・コーポレーション トリフルオロプロピルアミノペンタン誘導体及びその製造方法
JP4953041B2 (ja) * 2001-09-19 2012-06-13 株式会社フジモト・コーポレーション アポトーシス抑制剤
US7022492B2 (en) * 2003-12-15 2006-04-04 Dade Behring Inc. Ecstasy haptens and immunogens
US20050130243A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-16 Zheng Yi F. Assay for entactogens
US6991911B2 (en) * 2003-12-15 2006-01-31 Dade Behring Inc. Assay for entactogens
US7037669B2 (en) * 2004-03-22 2006-05-02 Dade Behring Inc. Assays for amphetamine and methamphetamine using stereospecific reagents
US7115383B2 (en) * 2004-03-22 2006-10-03 Dade Behring Inc. Assays for amphetamine and methamphetamine
US9155792B2 (en) 2006-02-13 2015-10-13 Trustees Of Boston University RecA inhibitors with antibiotic activity, compositions and methods of use
KR101500022B1 (ko) * 2007-06-21 2015-03-06 가부시키가이샤 후지모토 코포레이션 경피 또는 경점막 투여용 조성물
WO2013152105A1 (en) * 2012-04-04 2013-10-10 IVAX International GmbH Pharmaceutical compositions for combination therapy
AU2014371437B2 (en) * 2013-12-25 2020-01-30 Fujimoto Co., Ltd. Prophylactic and therapeutic agent for attention-deficit/hyperactivity disorder
HUE050756T2 (hu) 2014-12-05 2021-01-28 Semmelweis Univ Arilalkilamin vegyületek rák megelõzésében vagy kezelésében történõ alkalmazásra
WO2024064825A1 (en) * 2022-09-21 2024-03-28 Axsome Therapeutics, Inc. Compounds and combinations thereof for treating neurological and psychiatric conditions
WO2024108179A2 (en) * 2022-11-18 2024-05-23 Tactogen Inc 2-ethylamine substituted benzofuran and benzothiophene compositions for mental disorders or enhancement

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB855115A (en) * 1958-07-11 1960-11-30 Smith Kline French Lab Improvements in or relating to ª‰-aminoalkylthianaphthene and ª‰-aminoalkylbenzofuran derivatives
GB901919A (en) * 1959-02-12 1962-07-25 Upjohn Co Therapeutic compositions comprising alpha-alkyl-tryptamines
GB893707A (en) * 1960-03-01 1962-04-11 Roche Products Ltd Novel tryptamine derivatives and a process for the manufacture thereof
FR1344579A (fr) * 1961-11-23 1963-11-29 Sandoz Sa Nouveaux dérivés de l'indole et leur préparation
US3296072A (en) * 1962-06-11 1967-01-03 Upjohn Co Method of treating mental depression
US3472870A (en) * 1966-08-29 1969-10-14 Mead Johnson & Co Sulfonamidotryptamines
US3883560A (en) * 1973-07-05 1975-05-13 Colgate Palmolive Co Salicylamidophenethanolamines
FR2536749A1 (fr) * 1982-11-25 1984-06-01 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay (amino-2 ethyl)-6 benzoxazolinones substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique
HU207280B (en) * 1986-09-25 1993-03-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them
US5220068A (en) * 1986-09-25 1993-06-15 Chinoin Gyogyszer - Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Psychostimulant agent
TW270114B (zh) * 1993-10-22 1996-02-11 Hoffmann La Roche
US5627200A (en) * 1994-09-26 1997-05-06 Pfizer Inc β3 -Adrenoceptor agonists and antagonists for the treatment of intestinal motility disorders, depression, prostate disease and dyslipidemia
FR2729147A1 (fr) * 1995-01-11 1996-07-12 Adir Nouveaux composes (hetero) cycliques alkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2734814B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes alkoxy-aryles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2734816B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux aryl (alkyl) propylamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9702310D0 (en) 1997-02-05 1997-03-26 Univ Hertfordshire Invention

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100383126C (zh) * 2000-04-18 2008-04-23 H.伦德贝克公司 作为儿茶酚胺前体药物的苯乙胺和稠环变体及其用途
CN114028616A (zh) * 2021-09-28 2022-02-11 遵义医科大学 一种用于牙槽骨缺损修复的组织工程化材料制备方法

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