JP4691230B2 - 光学活性1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタンの製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、特に向精神薬、抗うつ薬、抗パーキンソン病薬および抗アルツハイマー病薬として有用な光学活性1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタン誘導体の、実用性に優れた新しい製造方法に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
日本国特許出願平9−247445号に開示される1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタンを含む新規なフェニルエチルアミン誘導体は、カテコールアミン置換型放出促進作用と異なる膜電位依存性エクソサイトーシスの増強によるカテコールアミン作動系の活性増強効果(Catecholaminergic Activity Enhance効果:CAE効果)を有していることから、従来のモノアミンオキシダーゼ阻害薬、カテコールアミン取り込み阻害薬、アンフェタミン等の覚醒剤等のカテコールアミン置換型放出促進作用薬に見られる過剰なカテコールアミンの放出やカテコールアミン神経終末でのアミン枯渇を誘導しないという特徴を有する。そのため、本化合物は、行動量異常増加(興奮作用)、中枢神経に対する神経毒性等の副作用及び患者に対する応答性低下等の問題が少なく、安全で且つ有用な抗うつ薬、向精神薬、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬等として、優れた作用効果を示すことが明らかにされている。
【0003】
また、本化合物はその分子構造中に不斉炭素を有するが、日本国特許出願平9−247445号に開示された化合物のうち1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタンにあっては、(−)体が(+)体若しくはラセミ体に比して優れた薬理活性を有していることが、国際出願PCT/JP99/05729において開示されている。
【0004】
これまで、光学活性1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタンのような光学活性アミンを得る方法としては、ラセミ体を一旦合成しておいてこれを光学分割する方法、酵素を用いる方法、および不斉合成法等が知られている。このうち光学分割法は、光学活性酸等をアミンに対して等量以上必要とするだけでなく、晶析、分離、精製などの繁雑な操作が要求される。また、酵素を用いる方法や不斉合成法においては反応基質に限定があり、選択性、操作の繁雑さなどから、現時点では、その実用性は乏しい。
【0005】
一方、国際出願PCT/JP99/05729に開示された光学活性1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタンは、ラセミ体として合成したものを光学分割したものであるが、この光学分割は、ラセミ体をジアステレオマー塩や誘導体とする分割法では達成することができず、キラルカラムを用いる高速液体クロマトグラフィー分取により分割を行ったにすぎないものであった。そのため、分割には大量の溶媒と長時間を要し、その生産性は著しく低いものであった。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
この発明は、医薬、特に向精神薬、抗うつ薬、抗パ−キンソン病薬および抗アルツハイマー病薬として有用な光学活性1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタンの一方の光学異性体の高選択的かつ高収率な製造方法を提供することを目的とする。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、光学活性1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタン誘導体の工業的合成法を確立すべく鋭意研究を重ねた結果、極めて簡便な操作により、市販の光学活性アミノ酸からキラルプール的に合成し得る光学活性アジリジン化合物あるいは光学活性アミド化合物を用いて、対応する光学活性アミンを経由し、高選択的で且つ高収率な光学活性1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタン誘導体の合成方法を確立するに至った。
【0008】
本発明による光学活性1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタン誘導体の製造方法は、工業的に容易に入手可能な光学活性アミノ酸の一つである光学活性ノルバリンを出発原料とするものであり、合成中間体として光学活性アジリジン化合物を用いる第1の合成ルート及び同じく光学活性アミド化合物を用いる第2の合成ルートの独立した2つのルートに大別される。
【0009】
第1の合成ルートは、光学活性アジリジン化合物に2−ベンゾフランリチウムを反応させ、アジリジン環の開環を伴ったカップリングにより、不斉中心の絶対配置を保持したまま(いわゆるキラルプール的に)目的とする光学活性1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタン誘導体の基本骨格を構築しようとするものである。また、本合成ルートには、上記のカップリング成績体を遊離アミン化合物として一度単離する方法のほか、その変法としてカップリング成績体をリチウム塩のまま処理する方法がある。
【0010】
一方、第2の合成ルートは、光学活性N−メトキシ−N−メチルアミド化合物に2−ベンゾフランリチウムを反応させ、カルボニル基における縮合反応により対応するケトンを得、これを還元することにより、不斉炭素の絶対配置を保持したまま目的とする光学活性1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタン誘導体の基本骨格を構築しようとするものである。以下、本発明の実施の形態について、各合成ルートごとに説明する。
【0011】
【発明の実施の形態】
合成中間体として光学活性アジリジン化合物を用いる光学活性1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタンの製造方法の第1の合成ルートは、以下のa〜fの各工程によって構成される。
【0012】
すなわち、aの工程は、式(I)、
【化1】
[式中、*は不斉炭素原子の位置を示す]で表される光学活性ノルバリンに、還元剤を反応させることにより、カルボキシル基の還元を行い、式(II)、
【化2】
[式中、*は上記と同意義を示す]で表される光学活性ノルバリノールを得る工程である。この工程において、反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の有機溶媒、還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、ボラン錯体等を用いる。
【0013】
bの工程は、式(II)の光学活性ノルバリノールに塩基存在下、塩化メタンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニル等のスルホニルハライドを反応させることにより、アミノ基及び水酸基をスルホニル化し、一般式(III)、
【化3】
[式中、Rは炭素数1〜4のアルキル基、フェニル基、またはメチル基を有するフェニル基を示し、*は上記と同意義を示す]で表される光学活性ビススルホニル化合物を得る工程である。この工程において、塩基としてはピリジン等を用いるが、これは反応溶媒を兼ねることもでき、他の反応溶媒を併用する場合には、塩化メチレン、クロロホルム等を用いる。
【0014】
cの工程は、一般式(III)の化合物にテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒若しくは水又はこれらの混液中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基を反応させて閉環し、一般式(IV)、
【化4】
[式中、R及び*は上記と同意義を示す]で表される光学活性アジリジン化合物を得る工程である。
【0015】
dの工程は、一般式(IV)の化合物にテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の有機溶媒中で、n−ブチルリチウム等を用いて調製した2−ベンゾフランリチウムを反応させることにより、アジリジン環の開環を伴ったベンゾフランとのカップリングを行い、一般式(V)、
【化5】
[式中、R及び*は上記と同意義を示す]で表される光学活性ベンゾフリルスルホニルアミノペンタン化合物を得る工程である。
【0016】
eの工程は、一般式(V)の化合物に強塩基存在下、プロピルブロミド等のプロピルハライドを反応させて、N−プロピル化を行い、一般式(VI)、
【化6】
[式中、R及び*は上記と同意義を示す]で表される光学活性ベンゾフリルスルホニルプロピルアミノペンタン化合物を得る工程である。この工程において、反応溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、強塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、アルキルリチウム等を用いる。
【0017】
fの工程は、一般式(VI)の化合物にアルカリ金属及び多環式芳香族炭化水素を反応させて脱スルホニル化し、式(VII)、
【化7】
[式中、*は上記と同意義を示す]で表される光学活性1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタンを得る工程である。この工程において、反応溶媒としては、エチレングリコールジメチルエーテル等の有機溶媒、アルカリ金属としては、ナトリウム等、多環式芳香族炭化水素としては、ナフタレン、アントラセン等を用いる。
【0018】
上記aないしcの反応は、光学活性なノルバリンの不斉中心の絶対配置を保持しながら、光学活性アジリジン化合物を与えるものである。また、dの反応は、ベンゾフラン環上のヘテロ原子のα位プロトンをアルキルリチウムで脱プロトン化後、光学活性アジリジン化合物を求電子剤として反応させ、アジリジン環の開環を伴ったカップリングにより、キラルプール的に目的とする光学活性1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタン誘導体の基本骨格を構築するものである。続くeないしfの反応は、アミノ基の脱保護及びアミノ基のアルキル化により、最終目的物である光学活性1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタンへ導くものである。
【0019】
また、上記工程のdないしe段階に代えて、式(IV)のアジリジン化合物と2−ベンゾフランリチウムのカップリング反応後、一般式(VIII)、
【化8】
[式中、R及び*は上記と同意義を示す]で表されるリチウム塩を単離し、強塩基を用いずにプロピルハライドと反応させる工程を用いることによっても、光学活性1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタンの合成を達成することができる。尚、この場合における反応溶媒等は、上記工程d及びeと同じものでよい。このルートは、上記第1の合成ルートの変法として位置づけられるものであり、式(V)の化合物を得る操作及び塩基の添加を省略できる利点がある。
【0020】
次に、合成中間体として光学活性アミド化合物を用いる光学活性1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタンの製造方法(第2の合成ルート)は、以下のa〜fの各工程によって構成される。
【0021】
すなわち,aの工程は、式(I)、
【化1】
[式中、*は不斉炭素原子の位置を示す]で表される光学活性ノルバリンに塩基存在下クロロギ酸ベンジル(Z−クロリド)を反応させてアミノ基を保護し、式(IX)、
【化9】
[式中、Zはベンジルオキシカルボニル基を示し、*は上記と同意義を示す]で表される光学活性Z−ノルバリンを得る工程である。この工程における反応条件は、アミノ基への一般的な保護基の導入法に従って反応を行うが、例えば、反応溶媒としては、水若しくはメタノール等の有機溶媒又はこれらの混液、塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を用いる。
【0022】
bの工程は、式(IX)の光学活性Z−ノルバリンに塩基および縮合剤存在下塩酸N−メチル−O−メチルヒドロキシルアミンを反応させて、式(X)、
【化10】
[式中、Z及び*は上記と同意義を示す]で表される光学活性アミド化合物を得る工程である。この工程において、反応溶媒としては、塩化メチレン等の有機溶媒、塩基としては、N−メチルモルホリン等の弱塩基、縮合剤としては、塩酸1−エチル−3−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(WSCDI)等を用いる。また、このとき、副反応の防止及び収率の向上を図るため、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を添加剤として用いることができる。
【0023】
cの工程は、式(X)の化合物にテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の有機溶媒中で、n−ブチルリチウム等を用いて調製した2−ベンゾフランリチウムを反応させることにより、ベンゾフランとのカルボニル基における縮合反応を行い、式(XI)、
【化11】
[式中、Z及び*は上記と同意義を示す]で表される光学活性ベンゾフリルアミノペンタノン化合物を得る工程である。
【0024】
dの工程は、式(XI)の化合物に強酸中ヒドロシランを反応させ、カルボニル基の還元及びアミノ基の脱保護を行い、式(XII)、
【化12】
[式中、*は上記と同意義を示す]で表される光学活性ベンゾフリルアミノペンタン化合物を得る工程である。この工程において、強酸兼溶媒として、トリフルオロ酢酸等、ヒドロシランとしては、トリエチルシラン等を用いる。
【0025】
eの工程は、式(XII)の化合物に塩基存在下、塩化プロピオニル、無水プロピオン酸等を反応させてアミノ基をプロピオニル化し、式(XIII)、
【化13】
[式中、R及び*は上記と同意義を示す]で表される光学活性ベンゾフリルプロピオニルアミノペンタン化合物を得る工程である。この工程において、反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、クロロホルム、四塩化炭素等、塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等を用いる。
【0026】
fの工程は、式(XIII)の化合物に還元剤を反応させてアミド基を還元し、式(VII)、
【化7】
[式中、*は上記と同意義を示す]で表される光学活性1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタンを得る工程である。この工程において、反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の有機溶媒、還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム−塩化アルミニウム等を用いる。
【0027】
上記aないしbの反応は、光学活性なノルバリンの不斉中心の絶対配置を保持しながら、光学活性N−メトキシ−N−メチルアミド化合物を与えるものである。また、cないしdの反応は、ベンゾフラン環上のヘテロ原子のα位プロトンをアルキルリチウムで脱プロトン化後、光学活性N−メトキシ−N−メチルアミド化合物を求電子剤として反応させてカルボニル基における縮合反応を行い、これに続くアミノ基の脱保護を伴ったカルボニル基の還元により、キラルプール的に目的とする光学活性1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタン誘導体の基本骨格を構築するものである。続くeないしfの反応は、アミノ基へのアルキル基の導入により、最終目的物である光学活性1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタンへ導くものである。
【0028】
尚、以上の各工程において、反応温度及び反応時間に関する制限は特にないが、反応試薬の特性上一般的な反応条件に従うのが望ましい。例えば、反応温度は好ましくは−40℃から反応溶媒の還流温度であり、また反応時間は数十分から24時間が好ましい。
【0029】
かくして、これらの工程を実施することにより、光学活性ノルバリンから、純度99%以上、光学純度98%ee以上の高純度で、対応する光学活性1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタンの両異性体の合成を立体選択的に達成することができる。また、その収率も従来のHPLC分取による光学分割法に比して、飛躍的に向上させるものであった。
【0030】
また、本発明の実施により得られた光学活性1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタンの両異性体について比旋光度及びHPLC分析を行った結果、(R)−ノルバリンを出発原料として合成した(R)−1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタンは(−)−異性体であり、(S)−ノルバリンを出発原料として合成した(S)−1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタンは(+)−異性体であることが明らかとなった。
【0031】
【発明の効果】
以上の様に、市販の光学活性アミノ酸からキラルプ−ル的に合成し得る光学活性アジリジン化合物あるいは光学活性アミド化合物を用いて、対応する光学活性アミンを経由し、高選択的且つ高収率な光学活性1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタンの両異性体の合成方法を確立するに至った。しかも、従来技術では達成できなかった不斉中心の絶対配置の決定が可能となった。また、本法は、適当な光学活性アミノ酸の選択により、他の光学活性エチルアミン誘導体の合成にも応用できるものである。
【0032】
以下に実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【0033】
【実施例1】
1) (R)−ノルバリノール(II)の合成
水素化リチウムアルミニウム(14.8g, 389mmol)のテトラヒドロフラン(450ml)溶液に氷冷撹拌下、(R)−ノルバリン(I)(30.4g, 260mmol)を30分間で加え、2時間還流した。この灰色懸濁溶液に氷冷撹拌下、水素の発生が終わるまで水をゆっくり加え、不溶物をろ過で除いた。この不溶物を酢酸エチル(150ml)で6回洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、(R)−ノルバリノール(II)(26.8g, 定量的)を得た。無色油状物。
【0034】
1H-NMR (CDCl3):δ 0.93(t, J=7.1Hz, 3H), 1.11-1.57(m, 4H), 2.56-3.10(br, 4H), 3.27(dd, J=10.8, 7.7Hz, 1H), 3.56(dd, J=10.8, 3.7Hz, 1H)
【0035】
2) (R)−N,O−ビストシルノルバリノール(III:RSO2はトシル基)の合成
(R)-ノルバリノール(II)(26.8g, 260mmol)のピリジン(160ml)溶液に氷冷撹拌下、塩化p−トルエンスルホニル(124g, 649mmol)を30分間で加え、氷冷下2時間撹拌した。この褐色溶液に氷冷撹拌下、ジエチルエーテル(800ml)、水(200ml)を加え分液した。有機層を1M塩酸水溶液(250ml)で4回洗浄した。この有機層を次の反応に用いた。
【0036】
1H-NMR (CDCl3):δ 0.72(t, J=7.1Hz, 3H), 0.90-1.50(m, 4H), 2.42(s, 3H), 2.46(s, 3H), 3.30-3.40(m, 1H), 3.82(dd, J=10.1, 4.4Hz, 1H), 3.95(dd, J=10.1, 3.3Hz, 1H), 4.79(d, J=8.4Hz, 1H), 7.25-7.37(m, 4H), 7.71(t, J=8.1Hz, 4H)
【0037】
3) (R)−N−トシルアジリジン(IV:RSO2はトシル基)の合成
III(RSO2はトシル基)のジエチルエーテル(800ml)溶液に、氷冷撹拌下、2.5M水酸化ナトリウム水溶液(800ml)を15分間で加え、氷冷下過剰量の塩化p−トルエンスルホニルが分解するまで(17時間)撹拌した。反応終了後、この反応溶液を静置し、有機層を分取した。この有機層を水(200ml)で2回、次いで飽和食塩水(200ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣の褐色油状物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4)に付し、IV(RSO2はトシル基)(42.3g, 68%)を得た。淡黄色油状物。
【0038】
1H-NMR (CDCl3):δ 0.86(t, J=7.1Hz, 3H), 1.23-1.61(m, 4H), 2.06(d, J=4.4Hz, 1H), 2.44(s, 3H), 2.62(d, J=7.1Hz, 1H), 2.74(m, 1H), 7.34(d, J =9.4Hz, 2H), 7.82(dd, J=1.7Hz, 2H)
【0039】
4) (R)−1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−(トシルアミノ)ペンタン(V:RSO2はトシル基)の合成
アルゴン雰囲気下、ベンゾフラン(2.5ml, 22.8mmol)のジエチルエーテル(20ml)溶液に氷冷撹拌下、n−ブチルリチウム(14.8ml, 1.54M in hexane, 22.8mmol)を加え、30分間還流下撹拌した。この橙色溶液に氷冷撹拌下、(R)−N−トシルアジリジン(IV:RSO2はトシル基)(1.82g, 7.6mmol)のジエチルエーテル(15ml)溶液を加え、室温で2時間撹拌した。この褐色懸濁液に、氷冷撹拌下、水(30ml)を加え、を分液した。有機層を水(30ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣の橙色油状物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:5)で精製し、V(RSO2はトシル基)(2.01g, 74%)を得た。橙色結晶。
【0040】
1H-NMR (CDCl3):δ 0.82(t, J=7.1Hz, 3H), 1.25-1.82(m, 4H), 2.31(s, 3H), 2.76(dd, J=14.8, 6.4Hz, 1H), 2.84(dd, J=14.8, 6.4Hz, 1H), 3.61(m, 1H), 4.82(d, J=7.1Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 7.07(d, J=7.7Hz, 2H), 7.19-7.30(m, 2H), 7.33(d, J=7.4Hz, 1H), 7.43(d, J=7.2Hz, 1H), 7.64(d, J=7.4Hz, 2H)
【0041】
5) (R)−1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−(N−プロピル−N−トシルアミノ)ペンタン(VI:RSO2はトシル基)の合成
V(RSO2はトシル基)(9.60g, 26.9mmol)のジメチルホルムアミド(100ml)溶液に、氷冷撹拌下、60%水素化ナトリウム(1.61g, 40.3mmol)を加え、氷冷下10分間撹拌した。この褐色溶液に氷冷撹拌下、ブロモプロパン(3.7ml, 40.3mmol)を加え、70℃で1時間撹拌した。この褐色溶液を氷水(200ml)に注ぎ、室温で15分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水(50ml)で3回洗浄した。また、ろ液にジエチルエーテル(150ml)を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣の橙色油状物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:9)で精製し、これを先程ろ取したものと合わせ、VI(RSO2はトシル基)(8.97g, 84%)を得た。黄色結晶。
【0042】
1H-NMR (CDCl3):δ 0.83(t, J=7.3Hz, 3H), 0.89(t, J=7.1Hz, 3H), 1.20-1.84(m, 6H), 2.31(s, 3H), 2.78(m, 1H), 3.06(m, 1H), 4.19(dt, J=7.1Hz, 7.1Z, 1H), 6.35(s, 1H), 7.07(d, J=8.4Hz, 2H), 7.13-7.33(m, 2H), 7.42-7.50(m, 2H), 7.63(d, J=8.4Hz, 2H)
IR (KBr):2970, 2940, 2880, 1610, 1460, 1340, 1325, 1265, 1165, 1152, 1100, 1030, 1018, 965, 950, 940, 860, 820, 760, 718, 658, 580, 560 cm-1
【0043】
6) (R)−1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタン(VII)塩酸塩の合成
アルゴン雰囲気下、ナフタレン(17.8g, 139mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(90ml)溶液にアセトン−ドライアイス冷却下、ナトリウム(3.26g, 139mmol)を加え、超音波をかけた。この黒色溶液を室温で30分撹拌後、VI(13.9g, 34.8mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(70ml)溶液にアセトン−ドライアイス冷却撹拌下、30分間で滴加した。この褐色溶液をアセトン−ドライアイス冷却下30分間撹拌した。この褐色溶液にアセトン−ドライアイス冷却撹拌下、水を溶液の色が橙色になるまで加えた。また、この溶液にジエチルエーテル(300ml)加え、分液した。この有機層を水(100ml)で洗浄後、2M塩酸水溶液(120ml)で5回抽出した。水層をジエチルエーテル(100ml)で洗浄後、28%アンモニア水で塩基性にし、ジエチルエーテル(400ml)で抽出した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、淡黄色油状のVII(5.84g, 68%)を得た。これを塩化水素−ジエチルエーテルで処理をし、VIIの塩酸塩(5.97g, 89%)を得た。無色針状結晶。
【0044】
融点:167.0-168.0℃ (エタノール−エーテル)
1H-NMR (CDCl3):δ 0.91(t, J=7.4Hz, 3H), 0.94(t, J=7.4Hz, 3H), 1.35-1.72(m, 2H), 1.72-2.15(m, 4H), 2.88(m, 2H), 3.27(m, 1H), 3.57(m, 2H), 6.65(s, 1H), 7.10-7.38(m, 2H), 7.38-7.65(m, 2H), 9.62(br, 2H)
IR (KBr):3430, 2960, 2870, 2790, 2750, 2700, 2510, 2430, 1608, 1595, 1476, 1457, 1255, 1179, 952, 808, 777, 762 cm-1
【0045】
【実施例2】
1) (R)−1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−(トシルアミノ)ペンタン リチウム塩(VIII:RSO2はトシル基)の合成
アルゴン雰囲気下、ベンゾフラン(6.4ml, 59.4mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に氷冷撹拌下、n−ブチルリチウム(39.6ml, 1.50M in hexane, 59.4mmol)を加え、30分間還流下撹拌した。この反応溶液に氷冷撹拌下、(R)−N−トシルアジリジン(IV:RSO2はトシル基)(11.8g, 49.5mmol)のテトラヒドロフラン(17ml)溶液を20分間で滴下し、氷冷下30分間撹拌した。この反応溶液に氷冷撹拌下ジエチルエーテル(20ml)を加え、氷冷下10分間撹拌後、結晶をろ過した。この結晶をジエチルエーテル(50ml)で4回洗浄して、VIII(RSO2はトシル基)(12.5g, 70%)を得た。黄色結晶。
【0046】
融点:237.0℃〜(分解)
IR (KBr):3300, 2970, 2940, 2875, 1600, 1460, 1325, 1260, 1163, 1100, 950, 822, 760, 665, 590, 560, 485, 420 cm-1
1H-NMR (CDCl3):δ 0.83(t, J=7.1Hz, 3H), 1.20-1.55(m, 4H), 2.32(s, 3H), 2.75(dd, J=6.4, 15.1Hz, 1H), 2.85(dd, 1H, J=5.7, 15.1Hz, 1H), 3.61(m, 1H), 6.33(s, 1H), 7.08(d, J=8.1Hz, 2H), 7.14-7.49(m, 4H), 7.64(d, 2H)
【0047】
2) (R)−1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−(N−プロピル-N-トシルアミノ)ペンタン(VI:RSO2はトシル基)の合成
VIII(RSO2はトシル基)(37.0g, 101mmol)のジメチルホルムアミド(100ml)溶液に氷冷撹拌下、ブロモプロパン(11.1ml, 122mmol)を加え、70℃で3時間撹拌した。この反応溶液に氷冷撹拌下、水(100ml)、ジエチルエーテル(300ml)を加え分液した。有機層を水(100ml)で3回、次いで飽和食塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣の褐色アモルファスをカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4)で精製し、褐色結晶(31.86g)を得た。n−ヘキサンより再結晶し、VI(RSO2はトシル基)(20.64g, 51%) を得た。黄色結晶。
【0048】
【実施例3】
1) (R)−N−(ベンジルオキシカルボニル)ノルバリン(IX)の合成
(R)−ノルバリン(I)(7.00g, 59.8mmol)を2M水酸化ナトリウム水溶液(35ml)に溶解し、氷浴中で冷却した。クロロギ酸ベンジル(Z−クロリド)(8.45ml, 59.8mmol)と2M炭酸ナトリウム水溶液(53ml)を10分の1ずつ交互に加えた。添加終了後、氷浴中で30分撹拌を続け、さらに室温で1日撹拌した。エーテルでこのアルカリ性溶液を2回洗浄した。洗浄した水溶液を氷浴中冷却下、撹拌しながら濃塩酸を滴下、溶液のpH1とし、分離してきた油状物を酢酸エチルで抽出した。水層を食塩で飽和させ、酢酸エチルでもう一度抽出した。有機層を集め、これを水、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、IX(11.1g, 74%)を得た。白色結晶。
【0049】
1H-NMR (CDCl3):δ 0.94(t, J=7.1Hz, 3H), 1.60-2.00(m, 4H), 4.30-4.50(m, 1H), 5.12(s, 1H), 5.20-5.30(m, 1H), 7.35(s, 1H)
【0050】
2) (R)−N−(ベンジルオキシカルボニル)−N−メトキシ−N−メチルノルバリナミド(X)の合成
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.88g, 13.9mmol)及びN−メチルモルホリン(1.62ml, 17.4mmol)を-10℃の塩酸1−エチル−3−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]カルボジミド(WSCDI)(2.66g, 13.9mmol)の塩化メチレン溶液(70ml)に加えた。その混合物を室温まで昇温し、その混合物に(R)−N−(ベンジルオキシカルボニル)ノルバリン(IX)(3.50g,13.9mmol)の塩化メチレン溶液(28ml)を滴下し、30分間撹拌し、-10℃まで冷却した。塩酸N−メチル−O−メチルヒドロキシルアミン(1.37g, 14.1mmol)とN−メチルモルホリン(1.6ml, 17mmol)の塩化メチレン溶液(21ml)を滴下し、得られる混合物を室温まで上昇し、撹拌した。反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルで分離し、有機層を10%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、そして飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=40:1)にて精製し、X(3.9g, 94%) を得た。無色油状物。
【0051】
1H-NMR (CDCl3):δ 0.92(t, J=7.1Hz, 3H), 1.35-1.75(m, 4H), 3.21(s, 1H), 3.78(s, 3H), 4.70-4.80(m, 1H), 5.00-5.15(m, 2H), 5.40-5.50(m, 1H), 7.25-7.34(m, 5H)
【0052】
4) (R)−1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−{(ベンジルオキシカルボニル)アミノ}−1−ペンタノン(XI)の合成
ベンゾフラン(2.46g, 25.4mmmol)の-35℃のテトラヒドロフラン(90ml)溶液にn−ブチルリチウム(33ml, 1.54M in hexane, 51mmol)を3分以上かけて滴下し、その混合物を-30〜-25℃でさらに10分間撹拌した。X(3.00g, 10.2mmol)のテトラヒドロフラン(36ml)溶液を1分以内に素早く滴下して加え、-30℃で撹拌する。反応後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:塩化メチレン=1:1)にて精製し、XI(1.63g, 46%) を得た。無色油状物。
【0053】
1H-NMR (CDCl3):δ 0.94(t, J=7.1Hz, 3H), 1.40-2.10(m, 4H), 5.12(s, 2H), 5.26-5.30(m, 1H), 7.25-7.36(m, 5H), 7.48-7.75(m, 5H)
【0054】
4) (R)−1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−アミノペンタン(XII)の合成
XI(1.50g, 4.26mmol)をトリフルオロ酢酸(6.6ml)に溶解し、トリエチルシラン(3.0ml)を加えた後、55〜60℃にて2時間加熱した。反応液に水(1ml)とメタノール(1ml)を加え一晩撹拌した。溶媒を飽和炭酸水素水溶液に加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=20:1)にて精製し、XII(0.47g, 54%) を得た。無色油状物。
【0055】
1H-NMR (CDCl3):δ 0.91(t, J=7.0Hz, 3H), 1.35-1.80(m, 4H), 3.10-3.40(m, 2H), 3.68(m, 1H), 6.56(s, 1H), 7.10-7.50(m, 2H), 7.40-7.52(m, 2H), 7.64(s, 2H)
【0056】
5) (R)−1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピオニルアミノペンタン(XIII)の合成
XII(0.47g, 2.31mmol)およびトリエチルアミン(0.40ml)を塩化メチレンに溶解し、氷冷下プロピオン酸クロリド(0.48ml)を滴下した。その混合液を室温まで昇温し、さらに室温で撹拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=40:1)にて精製し、XIII(0.49g, 82%)を得た。無色油状物。
【0057】
1H-NMR (CDCl3):δ 0.91 (t, J=6.7Hz, 3H), 1.15(t, J=7.7Hz, 3H), 1.40-1.55(m, 4H), 2.19(q, J=7.7Hz, 2H), 2.80-3.10(m, 2H), 4.32(m, 1H), 5.43(m, 1H), 6.47(s, 1H), 7.10-7.40(m, 2H), 7.40-7.52(m, 2H)
【0058】
6) (R)−1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−プロピルアミノペンタン(VII)塩酸塩の合成
水素化アルミニウムリチウム(1.03g, 27.1mmol)のジエチルエ−テル(20ml)懸濁液に、氷冷下、XIII(1.76g, 6.79mmol)のジエチルエーテル(20ml)溶液を滴下した。30分間撹拌後、さらに還流した。反応後、氷冷下、反応液にふっ化ナトリウムを加えて撹拌し、水を加え、さらに、室温で撹拌した。5%エタノールを含むジクロロメタンおよび5%エタノールを含む酢酸エチルで順次洗浄し、その有機層を減圧留去して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ−で精製し、VII(1.40g, 84%)を得た。塩酸−ジエチルエーテルで処理し、VIIの塩酸塩(1.24g, 64%)を得た。無色針状晶。
【0059】
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、本発明による光学活性な1−(ベンゾフラン−2−プロピルアミノペンタン誘導体の合成ルートを示す工程図である。
Claims (5)
- 次のa〜cの各工程、
a.一般式(IV)、
b.一般式(V)の化合物に強塩基存在下プロピルハライドを反応させて、一般式(VI)、
c.一般式(VI)の化合物にアルカリ金属及び多環式芳香族炭化水素を反応させて、式(VII)、
- 次のa〜fの各工程、
a.式(I)、
b.式(II)の化合物に塩基存在下スルホニルハライドを反応させて、一般式(III)、
c.一般式(III)の化合物に強塩基を反応させて、一般式(IV)、
d.一般式(IV)の化合物に2−ベンゾフランリチウムを反応させて、一般式(V)、
e.一般式(V)の化合物に強塩基存在下プロピルハライドを反応させて、一般式(VI)、
f.一般式(VI)の化合物にアルカリ金属及び多環式芳香族炭化水素を反応させて、式(VII)、
- 次のa〜eの各工程、
a.式(I)、
b.式(II)の化合物に塩基存在下スルホニルハライドを反応させて、一般式(III)、
c.一般式(III)の化合物に強塩基を反応させて、一般式(IV)、
d.一般式(IV)の化合物に2−ベンゾフランリチウムを反応させて一般式(VIII)、
e.一般式(VI)の化合物にアルカリ金属及び多環式芳香族炭化水素を反応させて、式(VII)、
- 次のa〜dの各工程、
a.式(X)、
b.式(XI)の化合物に強酸存在下ヒドロシランを反応させて、式(XII)、
c.式(XII)の化合物に塩基存在下プロピオニルハライドまたは無水プロピオン酸を反応させて、式(XIII)、
d.式(XIII)の化合物に還元剤を反応させて、式(VII)、
- 次のa〜fの各工程、
a.式(I)、
b.式(IX)の光学活性Z−ノルバリンに塩基及び縮合剤の存在下、塩酸N−メチル−O−メチルヒドロキシルアミンを反応させて、式(X)、
c.式(X)の化合物に2−ベンゾフランリチウムを反応させて、式(XI)、
d.式(XI)の化合物に強酸存在下ヒドロシランを反応させて、式(XII)、
e.式(XII)の化合物に塩基存在下プロピオニルハライドまたは無水プロピオン酸を反応させて、式(XIII)、
f.式(XIII)の化合物に還元剤を反応させて、式(VII)、
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