JP4691230B2 - 光学活性１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンの製造方法 - Google Patents
光学活性１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4691230B2 JP4691230B2 JP2000109622A JP2000109622A JP4691230B2 JP 4691230 B2 JP4691230 B2 JP 4691230B2 JP 2000109622 A JP2000109622 A JP 2000109622A JP 2000109622 A JP2000109622 A JP 2000109622A JP 4691230 B2 JP4691230 B2 JP 4691230B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- optically active
- compound
- obtaining
- reacted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、特に向精神薬、抗うつ薬、抗パーキンソン病薬および抗アルツハイマー病薬として有用な光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタン誘導体の、実用性に優れた新しい製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
日本国特許出願平９−２４７４４５号に開示される１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンを含む新規なフェニルエチルアミン誘導体は、カテコールアミン置換型放出促進作用と異なる膜電位依存性エクソサイトーシスの増強によるカテコールアミン作動系の活性増強効果(Catecholaminergic Activity Enhance効果：ＣＡＥ効果)を有していることから、従来のモノアミンオキシダーゼ阻害薬、カテコールアミン取り込み阻害薬、アンフェタミン等の覚醒剤等のカテコールアミン置換型放出促進作用薬に見られる過剰なカテコールアミンの放出やカテコールアミン神経終末でのアミン枯渇を誘導しないという特徴を有する。そのため、本化合物は、行動量異常増加(興奮作用)、中枢神経に対する神経毒性等の副作用及び患者に対する応答性低下等の問題が少なく、安全で且つ有用な抗うつ薬、向精神薬、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬等として、優れた作用効果を示すことが明らかにされている。
【０００３】
また、本化合物はその分子構造中に不斉炭素を有するが、日本国特許出願平９−２４７４４５号に開示された化合物のうち１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンにあっては、(−)体が(＋)体若しくはラセミ体に比して優れた薬理活性を有していることが、国際出願ＰＣＴ/ＪＰ９９/０５７２９において開示されている。
【０００４】
これまで、光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンのような光学活性アミンを得る方法としては、ラセミ体を一旦合成しておいてこれを光学分割する方法、酵素を用いる方法、および不斉合成法等が知られている。このうち光学分割法は、光学活性酸等をアミンに対して等量以上必要とするだけでなく、晶析、分離、精製などの繁雑な操作が要求される。また、酵素を用いる方法や不斉合成法においては反応基質に限定があり、選択性、操作の繁雑さなどから、現時点では、その実用性は乏しい。
【０００５】
一方、国際出願ＰＣＴ/ＪＰ９９/０５７２９に開示された光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンは、ラセミ体として合成したものを光学分割したものであるが、この光学分割は、ラセミ体をジアステレオマー塩や誘導体とする分割法では達成することができず、キラルカラムを用いる高速液体クロマトグラフィー分取により分割を行ったにすぎないものであった。そのため、分割には大量の溶媒と長時間を要し、その生産性は著しく低いものであった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
この発明は、医薬、特に向精神薬、抗うつ薬、抗パ−キンソン病薬および抗アルツハイマー病薬として有用な光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンの一方の光学異性体の高選択的かつ高収率な製造方法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタン誘導体の工業的合成法を確立すべく鋭意研究を重ねた結果、極めて簡便な操作により、市販の光学活性アミノ酸からキラルプール的に合成し得る光学活性アジリジン化合物あるいは光学活性アミド化合物を用いて、対応する光学活性アミンを経由し、高選択的で且つ高収率な光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタン誘導体の合成方法を確立するに至った。
【０００８】
本発明による光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタン誘導体の製造方法は、工業的に容易に入手可能な光学活性アミノ酸の一つである光学活性ノルバリンを出発原料とするものであり、合成中間体として光学活性アジリジン化合物を用いる第１の合成ルート及び同じく光学活性アミド化合物を用いる第２の合成ルートの独立した２つのルートに大別される。
【０００９】
第１の合成ルートは、光学活性アジリジン化合物に２−ベンゾフランリチウムを反応させ、アジリジン環の開環を伴ったカップリングにより、不斉中心の絶対配置を保持したまま(いわゆるキラルプール的に)目的とする光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタン誘導体の基本骨格を構築しようとするものである。また、本合成ルートには、上記のカップリング成績体を遊離アミン化合物として一度単離する方法のほか、その変法としてカップリング成績体をリチウム塩のまま処理する方法がある。
【００１０】
一方、第２の合成ルートは、光学活性Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド化合物に２−ベンゾフランリチウムを反応させ、カルボニル基における縮合反応により対応するケトンを得、これを還元することにより、不斉炭素の絶対配置を保持したまま目的とする光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタン誘導体の基本骨格を構築しようとするものである。以下、本発明の実施の形態について、各合成ルートごとに説明する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
合成中間体として光学活性アジリジン化合物を用いる光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンの製造方法の第１の合成ルートは、以下のａ〜ｆの各工程によって構成される。
【００１２】
すなわち、ａの工程は、式(I)、
【化１】
［式中、＊は不斉炭素原子の位置を示す］で表される光学活性ノルバリンに、還元剤を反応させることにより、カルボキシル基の還元を行い、式(II)、
【化２】
［式中、＊は上記と同意義を示す］で表される光学活性ノルバリノールを得る工程である。この工程において、反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の有機溶媒、還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、ボラン錯体等を用いる。
【００１３】
ｂの工程は、式(ＩＩ)の光学活性ノルバリノールに塩基存在下、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等のスルホニルハライドを反応させることにより、アミノ基及び水酸基をスルホニル化し、一般式(III)、
【化３】
［式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、またはメチル基を有するフェニル基を示し、＊は上記と同意義を示す］で表される光学活性ビススルホニル化合物を得る工程である。この工程において、塩基としてはピリジン等を用いるが、これは反応溶媒を兼ねることもでき、他の反応溶媒を併用する場合には、塩化メチレン、クロロホルム等を用いる。
【００１４】
ｃの工程は、一般式(III)の化合物にテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒若しくは水又はこれらの混液中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基を反応させて閉環し、一般式(IV)、
【化４】
［式中、Ｒ及び＊は上記と同意義を示す］で表される光学活性アジリジン化合物を得る工程である。
【００１５】
ｄの工程は、一般式(IV)の化合物にテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の有機溶媒中で、ｎ−ブチルリチウム等を用いて調製した２−ベンゾフランリチウムを反応させることにより、アジリジン環の開環を伴ったベンゾフランとのカップリングを行い、一般式(V)、
【化５】
［式中、Ｒ及び＊は上記と同意義を示す］で表される光学活性ベンゾフリルスルホニルアミノペンタン化合物を得る工程である。
【００１６】
ｅの工程は、一般式(V)の化合物に強塩基存在下、プロピルブロミド等のプロピルハライドを反応させて、Ｎ−プロピル化を行い、一般式(VI)、
【化６】
［式中、Ｒ及び＊は上記と同意義を示す］で表される光学活性ベンゾフリルスルホニルプロピルアミノペンタン化合物を得る工程である。この工程において、反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、強塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、アルキルリチウム等を用いる。
【００１７】
ｆの工程は、一般式(VI)の化合物にアルカリ金属及び多環式芳香族炭化水素を反応させて脱スルホニル化し、式(VII)、
【化７】
［式中、＊は上記と同意義を示す］で表される光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンを得る工程である。この工程において、反応溶媒としては、エチレングリコールジメチルエーテル等の有機溶媒、アルカリ金属としては、ナトリウム等、多環式芳香族炭化水素としては、ナフタレン、アントラセン等を用いる。
【００１８】
上記ａないしｃの反応は、光学活性なノルバリンの不斉中心の絶対配置を保持しながら、光学活性アジリジン化合物を与えるものである。また、ｄの反応は、ベンゾフラン環上のヘテロ原子のα位プロトンをアルキルリチウムで脱プロトン化後、光学活性アジリジン化合物を求電子剤として反応させ、アジリジン環の開環を伴ったカップリングにより、キラルプール的に目的とする光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタン誘導体の基本骨格を構築するものである。続くｅないしｆの反応は、アミノ基の脱保護及びアミノ基のアルキル化により、最終目的物である光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンへ導くものである。
【００１９】
また、上記工程のｄないしｅ段階に代えて、式(IV)のアジリジン化合物と２−ベンゾフランリチウムのカップリング反応後、一般式(VIII)、
【化８】
［式中、Ｒ及び＊は上記と同意義を示す］で表されるリチウム塩を単離し、強塩基を用いずにプロピルハライドと反応させる工程を用いることによっても、光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンの合成を達成することができる。尚、この場合における反応溶媒等は、上記工程ｄ及びｅと同じものでよい。このルートは、上記第１の合成ルートの変法として位置づけられるものであり、式(V)の化合物を得る操作及び塩基の添加を省略できる利点がある。
【００２０】
次に、合成中間体として光学活性アミド化合物を用いる光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンの製造方法(第２の合成ルート)は、以下のａ〜ｆの各工程によって構成される。
【００２１】
すなわち，ａの工程は、式(I)、
【化１】
［式中、＊は不斉炭素原子の位置を示す］で表される光学活性ノルバリンに塩基存在下クロロギ酸ベンジル(Ｚ−クロリド)を反応させてアミノ基を保護し、式(IX)、
【化９】
［式中、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示し、＊は上記と同意義を示す］で表される光学活性Ｚ−ノルバリンを得る工程である。この工程における反応条件は、アミノ基への一般的な保護基の導入法に従って反応を行うが、例えば、反応溶媒としては、水若しくはメタノール等の有機溶媒又はこれらの混液、塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を用いる。
【００２２】
ｂの工程は、式(IX)の光学活性Ｚ−ノルバリンに塩基および縮合剤存在下塩酸Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンを反応させて、式(X)、
【化１０】
［式中、Ｚ及び＊は上記と同意義を示す］で表される光学活性アミド化合物を得る工程である。この工程において、反応溶媒としては、塩化メチレン等の有機溶媒、塩基としては、Ｎ−メチルモルホリン等の弱塩基、縮合剤としては、塩酸１−エチル−３−[３−(ジエチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(WSCDI)等を用いる。また、このとき、副反応の防止及び収率の向上を図るため、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を添加剤として用いることができる。
【００２３】
ｃの工程は、式(X)の化合物にテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の有機溶媒中で、ｎ−ブチルリチウム等を用いて調製した２−ベンゾフランリチウムを反応させることにより、ベンゾフランとのカルボニル基における縮合反応を行い、式(XI)、
【化１１】
［式中、Ｚ及び＊は上記と同意義を示す］で表される光学活性ベンゾフリルアミノペンタノン化合物を得る工程である。
【００２４】
ｄの工程は、式(XI)の化合物に強酸中ヒドロシランを反応させ、カルボニル基の還元及びアミノ基の脱保護を行い、式(XII)、
【化１２】
［式中、＊は上記と同意義を示す］で表される光学活性ベンゾフリルアミノペンタン化合物を得る工程である。この工程において、強酸兼溶媒として、トリフルオロ酢酸等、ヒドロシランとしては、トリエチルシラン等を用いる。
【００２５】
ｅの工程は、式(XII)の化合物に塩基存在下、塩化プロピオニル、無水プロピオン酸等を反応させてアミノ基をプロピオニル化し、式(XIII)、
【化１３】
［式中、Ｒ及び＊は上記と同意義を示す］で表される光学活性ベンゾフリルプロピオニルアミノペンタン化合物を得る工程である。この工程において、反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、クロロホルム、四塩化炭素等、塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等を用いる。
【００２６】
ｆの工程は、式(XIII)の化合物に還元剤を反応させてアミド基を還元し、式(VII)、
【化７】
［式中、＊は上記と同意義を示す］で表される光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンを得る工程である。この工程において、反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の有機溶媒、還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム−塩化アルミニウム等を用いる。
【００２７】
上記ａないしｂの反応は、光学活性なノルバリンの不斉中心の絶対配置を保持しながら、光学活性Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド化合物を与えるものである。また、ｃないしｄの反応は、ベンゾフラン環上のヘテロ原子のα位プロトンをアルキルリチウムで脱プロトン化後、光学活性Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド化合物を求電子剤として反応させてカルボニル基における縮合反応を行い、これに続くアミノ基の脱保護を伴ったカルボニル基の還元により、キラルプール的に目的とする光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタン誘導体の基本骨格を構築するものである。続くｅないしｆの反応は、アミノ基へのアルキル基の導入により、最終目的物である光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンへ導くものである。
【００２８】
尚、以上の各工程において、反応温度及び反応時間に関する制限は特にないが、反応試薬の特性上一般的な反応条件に従うのが望ましい。例えば、反応温度は好ましくは−４０℃から反応溶媒の還流温度であり、また反応時間は数十分から２４時間が好ましい。
【００２９】
かくして、これらの工程を実施することにより、光学活性ノルバリンから、純度９９％以上、光学純度９８％ｅｅ以上の高純度で、対応する光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンの両異性体の合成を立体選択的に達成することができる。また、その収率も従来のＨＰＬＣ分取による光学分割法に比して、飛躍的に向上させるものであった。
【００３０】
また、本発明の実施により得られた光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンの両異性体について比旋光度及びＨＰＬＣ分析を行った結果、(Ｒ)−ノルバリンを出発原料として合成した(Ｒ)−１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンは(−)−異性体であり、(Ｓ)−ノルバリンを出発原料として合成した(Ｓ)−１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンは(＋)−異性体であることが明らかとなった。
【００３１】
【発明の効果】
以上の様に、市販の光学活性アミノ酸からキラルプ−ル的に合成し得る光学活性アジリジン化合物あるいは光学活性アミド化合物を用いて、対応する光学活性アミンを経由し、高選択的且つ高収率な光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンの両異性体の合成方法を確立するに至った。しかも、従来技術では達成できなかった不斉中心の絶対配置の決定が可能となった。また、本法は、適当な光学活性アミノ酸の選択により、他の光学活性エチルアミン誘導体の合成にも応用できるものである。
【００３２】
以下に実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３３】
【実施例１】
１) (Ｒ)−ノルバリノール(II)の合成
水素化リチウムアルミニウム(14.8g, 389mmol)のテトラヒドロフラン(450ml)溶液に氷冷撹拌下、(Ｒ)−ノルバリン(I)(30.4g, 260mmol)を30分間で加え、２時間還流した。この灰色懸濁溶液に氷冷撹拌下、水素の発生が終わるまで水をゆっくり加え、不溶物をろ過で除いた。この不溶物を酢酸エチル(150ml)で６回洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、(Ｒ)−ノルバリノール(II)(26.8g, 定量的)を得た。無色油状物。
【００３４】
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.93(t, J=7.1Hz, 3H), 1.11-1.57(m, 4H), 2.56-3.10(br, 4H), 3.27(dd, J=10.8, 7.7Hz, 1H), 3.56(dd, J=10.8, 3.7Hz, 1H)
【００３５】
２) (Ｒ)−Ｎ，Ｏ−ビストシルノルバリノール(III：RSO2はトシル基)の合成
(Ｒ)-ノルバリノール(II)(26.8g, 260mmol)のピリジン(160ml)溶液に氷冷撹拌下、塩化ｐ−トルエンスルホニル(124g, 649mmol)を30分間で加え、氷冷下２時間撹拌した。この褐色溶液に氷冷撹拌下、ジエチルエーテル(800ml)、水(200ml)を加え分液した。有機層を１Ｍ塩酸水溶液(250ml)で４回洗浄した。この有機層を次の反応に用いた。
【００３６】
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.72(t, J=7.1Hz, 3H), 0.90-1.50(m, 4H), 2.42(s, 3H), 2.46(s, 3H), 3.30-3.40(m, 1H), 3.82(dd, J=10.1, 4.4Hz, 1H), 3.95(dd, J=10.1, 3.3Hz, 1H), 4.79(d, J=8.4Hz, 1H), 7.25-7.37(m, 4H), 7.71(t, J=8.1Hz, 4H)
【００３７】
３) (Ｒ)−Ｎ−トシルアジリジン(IV：RSO2はトシル基)の合成
III(RSO2はトシル基)のジエチルエーテル(800ml)溶液に、氷冷撹拌下、2.5Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(800ml)を15分間で加え、氷冷下過剰量の塩化ｐ−トルエンスルホニルが分解するまで(17時間)撹拌した。反応終了後、この反応溶液を静置し、有機層を分取した。この有機層を水(200ml)で２回、次いで飽和食塩水(200ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣の褐色油状物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４)に付し、IV(RSO2はトシル基)(42.3g, 68%)を得た。淡黄色油状物。
【００３８】
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.86(t, J=7.1Hz, 3H), 1.23-1.61(m, 4H), 2.06(d, J=4.4Hz, 1H), 2.44(s, 3H), 2.62(d, J=7.1Hz, 1H), 2.74(m, 1H), 7.34(d, J =9.4Hz, 2H), 7.82(dd, J=1.7Hz, 2H)
【００３９】
４) (Ｒ)−１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−(トシルアミノ)ペンタン(V：RSO2はトシル基)の合成
アルゴン雰囲気下、ベンゾフラン(2.5ml, 22.8mmol)のジエチルエーテル(20ml)溶液に氷冷撹拌下、ｎ−ブチルリチウム(14.8ml, 1.54M in hexane, 22.8mmol)を加え、30分間還流下撹拌した。この橙色溶液に氷冷撹拌下、(Ｒ)−Ｎ−トシルアジリジン(IV：RSO2はトシル基)(1.82g, 7.6mmol)のジエチルエーテル(15ml)溶液を加え、室温で２時間撹拌した。この褐色懸濁液に、氷冷撹拌下、水(30ml)を加え、を分液した。有機層を水(30ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣の橙色油状物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５)で精製し、V(RSO2はトシル基)(2.01g, 74%)を得た。橙色結晶。
【００４０】
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.82(t, J=7.1Hz, 3H), 1.25-1.82(m, 4H), 2.31(s, 3H), 2.76(dd, J=14.8, 6.4Hz, 1H), 2.84(dd, J=14.8, 6.4Hz, 1H), 3.61(m, 1H), 4.82(d, J=7.1Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 7.07(d, J=7.7Hz, 2H), 7.19-7.30(m, 2H), 7.33(d, J=7.4Hz, 1H), 7.43(d, J=7.2Hz, 1H), 7.64(d, J=7.4Hz, 2H)
【００４１】
５) (Ｒ)−１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−(Ｎ−プロピル−Ｎ−トシルアミノ)ペンタン(VI：RSO2はトシル基)の合成
V(RSO2はトシル基)(9.60g, 26.9mmol)のジメチルホルムアミド(100ml)溶液に、氷冷撹拌下、60%水素化ナトリウム(1.61g, 40.3mmol)を加え、氷冷下10分間撹拌した。この褐色溶液に氷冷撹拌下、ブロモプロパン(3.7ml, 40.3mmol)を加え、70℃で１時間撹拌した。この褐色溶液を氷水(200ml)に注ぎ、室温で15分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水(50ml)で３回洗浄した。また、ろ液にジエチルエーテル(150ml)を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣の橙色油状物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９)で精製し、これを先程ろ取したものと合わせ、VI(RSO2はトシル基)(8.97g, 84%)を得た。黄色結晶。
【００４２】
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.83(t, J=7.3Hz, 3H), 0.89(t, J=7.1Hz, 3H), 1.20-1.84(m, 6H), 2.31(s, 3H), 2.78(m, 1H), 3.06(m, 1H), 4.19(dt, J=7.1Hz, 7.1Z, 1H), 6.35(s, 1H), 7.07(d, J=8.4Hz, 2H), 7.13-7.33(m, 2H), 7.42-7.50(m, 2H), 7.63(d, J=8.4Hz, 2H)
IR (KBr)：2970, 2940, 2880, 1610, 1460, 1340, 1325, 1265, 1165, 1152, 1100, 1030, 1018, 965, 950, 940, 860, 820, 760, 718, 658, 580, 560 cm-1
【００４３】
６) (Ｒ)−１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタン(VII)塩酸塩の合成
アルゴン雰囲気下、ナフタレン(17.8g, 139mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(90ml)溶液にアセトン−ドライアイス冷却下、ナトリウム(3.26g, 139mmol)を加え、超音波をかけた。この黒色溶液を室温で30分撹拌後、VI(13.9g, 34.8mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(70ml)溶液にアセトン−ドライアイス冷却撹拌下、30分間で滴加した。この褐色溶液をアセトン−ドライアイス冷却下30分間撹拌した。この褐色溶液にアセトン−ドライアイス冷却撹拌下、水を溶液の色が橙色になるまで加えた。また、この溶液にジエチルエーテル(300ml)加え、分液した。この有機層を水(100ml)で洗浄後、２Ｍ塩酸水溶液(120ml)で５回抽出した。水層をジエチルエーテル(100ml)で洗浄後、28%アンモニア水で塩基性にし、ジエチルエーテル(400ml)で抽出した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、淡黄色油状のVII(5.84g, 68%)を得た。これを塩化水素−ジエチルエーテルで処理をし、VIIの塩酸塩(5.97g, 89%)を得た。無色針状結晶。
【００４４】
融点：167.0-168.0℃ (エタノール−エーテル)
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.91(t, J=7.4Hz, 3H), 0.94(t, J=7.4Hz, 3H), 1.35-1.72(m, 2H), 1.72-2.15(m, 4H), 2.88(m, 2H), 3.27(m, 1H), 3.57(m, 2H), 6.65(s, 1H), 7.10-7.38(m, 2H), 7.38-7.65(m, 2H), 9.62(br, 2H)
IR (KBr)：3430, 2960, 2870, 2790, 2750, 2700, 2510, 2430, 1608, 1595, 1476, 1457, 1255, 1179, 952, 808, 777, 762 cm-1
【００４５】
【実施例２】
１) (Ｒ)−１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−(トシルアミノ)ペンタン リチウム塩(VIII：RSO2はトシル基)の合成
アルゴン雰囲気下、ベンゾフラン(6.4ml, 59.4mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に氷冷撹拌下、ｎ−ブチルリチウム(39.6ml, 1.50M in hexane, 59.4mmol)を加え、30分間還流下撹拌した。この反応溶液に氷冷撹拌下、(Ｒ)−Ｎ−トシルアジリジン(IV：RSO2はトシル基)(11.8g, 49.5mmol)のテトラヒドロフラン(17ml)溶液を20分間で滴下し、氷冷下30分間撹拌した。この反応溶液に氷冷撹拌下ジエチルエーテル(20ml)を加え、氷冷下10分間撹拌後、結晶をろ過した。この結晶をジエチルエーテル(50ml)で４回洗浄して、VIII(RSO2はトシル基)(12.5g, 70%)を得た。黄色結晶。
【００４６】
融点：237.0℃〜(分解)
IR (KBr)：3300, 2970, 2940, 2875, 1600, 1460, 1325, 1260, 1163, 1100, 950, 822, 760, 665, 590, 560, 485, 420 cm-1
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.83(t, J=7.1Hz, 3H), 1.20-1.55(m, 4H), 2.32(s, 3H), 2.75(dd, J=6.4, 15.1Hz, 1H), 2.85(dd, 1H, J=5.7, 15.1Hz, 1H), 3.61(m, 1H), 6.33(s, 1H), 7.08(d, J=8.1Hz, 2H), 7.14-7.49(m, 4H), 7.64(d, 2H)
【００４７】
２) (Ｒ)−１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−(Ｎ−プロピル-N-トシルアミノ)ペンタン(VI：RSO2はトシル基)の合成
VIII(RSO2はトシル基)(37.0g, 101mmol)のジメチルホルムアミド(100ml)溶液に氷冷撹拌下、ブロモプロパン(11.1ml, 122mmol)を加え、70℃で３時間撹拌した。この反応溶液に氷冷撹拌下、水(100ml)、ジエチルエーテル(300ml)を加え分液した。有機層を水(100ml)で３回、次いで飽和食塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣の褐色アモルファスをカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４)で精製し、褐色結晶(31.86g)を得た。ｎ−ヘキサンより再結晶し、VI(RSO2はトシル基)(20.64g, 51%) を得た。黄色結晶。
【００４８】
【実施例３】
１) (Ｒ)−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)ノルバリン(IX)の合成
(Ｒ)−ノルバリン(I)(7.00g, 59.8mmol)を2M水酸化ナトリウム水溶液(35ml)に溶解し、氷浴中で冷却した。クロロギ酸ベンジル(Ｚ−クロリド)(8.45ml, 59.8mmol)と２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(53ml)を10分の１ずつ交互に加えた。添加終了後、氷浴中で30分撹拌を続け、さらに室温で１日撹拌した。エーテルでこのアルカリ性溶液を２回洗浄した。洗浄した水溶液を氷浴中冷却下、撹拌しながら濃塩酸を滴下、溶液のpH１とし、分離してきた油状物を酢酸エチルで抽出した。水層を食塩で飽和させ、酢酸エチルでもう一度抽出した。有機層を集め、これを水、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、IX(11.1g, 74%)を得た。白色結晶。
【００４９】
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.94(t, J=7.1Hz, 3H), 1.60-2.00(m, 4H), 4.30-4.50(m, 1H), 5.12(s, 1H), 5.20-5.30(m, 1H), 7.35(s, 1H)
【００５０】
２) (Ｒ)−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルノルバリナミド(X)の合成
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.88g, 13.9mmol)及びＮ−メチルモルホリン(1.62ml, 17.4mmol)を-10℃の塩酸１−エチル−３−[３−(ジエチルアミノ)プロピル]カルボジミド(WSCDI)(2.66g, 13.9mmol)の塩化メチレン溶液(70ml)に加えた。その混合物を室温まで昇温し、その混合物に(Ｒ)−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)ノルバリン(IX)(3.50g,13.9mmol)の塩化メチレン溶液(28ml)を滴下し、30分間撹拌し、-10℃まで冷却した。塩酸Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン(1.37g, 14.1mmol)とＮ−メチルモルホリン(1.6ml, 17mmol)の塩化メチレン溶液(21ml)を滴下し、得られる混合物を室温まで上昇し、撹拌した。反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルで分離し、有機層を10%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、そして飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール＝４０：１)にて精製し、X(3.9g, 94%) を得た。無色油状物。
【００５１】
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.92(t, J=7.1Hz, 3H), 1.35-1.75(m, 4H), 3.21(s, 1H), 3.78(s, 3H), 4.70-4.80(m, 1H), 5.00-5.15(m, 2H), 5.40-5.50(m, 1H), 7.25-7.34(m, 5H)
【００５２】
４) (Ｒ)−１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−{(ベンジルオキシカルボニル)アミノ}−１−ペンタノン(XI)の合成
ベンゾフラン(2.46g, 25.4mmmol)の-35℃のテトラヒドロフラン(90ml)溶液にｎ−ブチルリチウム(33ml, 1.54M in hexane, 51mmol)を３分以上かけて滴下し、その混合物を-30〜-25℃でさらに10分間撹拌した。X(3.00g, 10.2mmol)のテトラヒドロフラン(36ml)溶液を１分以内に素早く滴下して加え、-30℃で撹拌する。反応後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：塩化メチレン＝１：１)にて精製し、XI(1.63g, 46%) を得た。無色油状物。
【００５３】
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.94(t, J=7.1Hz, 3H), 1.40-2.10(m, 4H), 5.12(s, 2H), 5.26-5.30(m, 1H), 7.25-7.36(m, 5H), 7.48-7.75(m, 5H)
【００５４】
４) (Ｒ)−１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−アミノペンタン(XII)の合成
XI(1.50g, 4.26mmol)をトリフルオロ酢酸(6.6ml)に溶解し、トリエチルシラン(3.0ml)を加えた後、55〜60℃にて２時間加熱した。反応液に水(1ml)とメタノール(1ml)を加え一晩撹拌した。溶媒を飽和炭酸水素水溶液に加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール＝２０：１)にて精製し、XII(0.47g, 54%) を得た。無色油状物。
【００５５】
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.91(t, J=7.0Hz, 3H), 1.35-1.80(m, 4H), 3.10-3.40(m, 2H), 3.68(m, 1H), 6.56(s, 1H), 7.10-7.50(m, 2H), 7.40-7.52(m, 2H), 7.64(s, 2H)
【００５６】
５) (Ｒ)−１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピオニルアミノペンタン(XIII)の合成
XII(0.47g, 2.31mmol)およびトリエチルアミン(0.40ml)を塩化メチレンに溶解し、氷冷下プロピオン酸クロリド(0.48ml)を滴下した。その混合液を室温まで昇温し、さらに室温で撹拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール＝４０：１)にて精製し、XIII(0.49g, 82%)を得た。無色油状物。
【００５７】
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.91 (t, J=6.7Hz, 3H), 1.15(t, J=7.7Hz, 3H), 1.40-1.55(m, 4H), 2.19(q, J=7.7Hz, 2H), 2.80-3.10(m, 2H), 4.32(m, 1H), 5.43(m, 1H), 6.47(s, 1H), 7.10-7.40(m, 2H), 7.40-7.52(m, 2H)
【００５８】
６) (Ｒ)−１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタン(VII)塩酸塩の合成
水素化アルミニウムリチウム(1.03g, 27.1mmol)のジエチルエ−テル(20ml)懸濁液に、氷冷下、XIII(1.76g, 6.79mmol)のジエチルエーテル(20ml)溶液を滴下した。30分間撹拌後、さらに還流した。反応後、氷冷下、反応液にふっ化ナトリウムを加えて撹拌し、水を加え、さらに、室温で撹拌した。５%エタノールを含むジクロロメタンおよび５%エタノールを含む酢酸エチルで順次洗浄し、その有機層を減圧留去して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ−で精製し、VII(1.40g, 84%)を得た。塩酸−ジエチルエーテルで処理し、VIIの塩酸塩(1.24g, 64%)を得た。無色針状晶。
【００５９】
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明による光学活性な１−(ベンゾフラン−２−プロピルアミノペンタン誘導体の合成ルートを示す工程図である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、特に向精神薬、抗うつ薬、抗パーキンソン病薬および抗アルツハイマー病薬として有用な光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタン誘導体の、実用性に優れた新しい製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
日本国特許出願平９−２４７４４５号に開示される１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンを含む新規なフェニルエチルアミン誘導体は、カテコールアミン置換型放出促進作用と異なる膜電位依存性エクソサイトーシスの増強によるカテコールアミン作動系の活性増強効果(Catecholaminergic Activity Enhance効果：ＣＡＥ効果)を有していることから、従来のモノアミンオキシダーゼ阻害薬、カテコールアミン取り込み阻害薬、アンフェタミン等の覚醒剤等のカテコールアミン置換型放出促進作用薬に見られる過剰なカテコールアミンの放出やカテコールアミン神経終末でのアミン枯渇を誘導しないという特徴を有する。そのため、本化合物は、行動量異常増加(興奮作用)、中枢神経に対する神経毒性等の副作用及び患者に対する応答性低下等の問題が少なく、安全で且つ有用な抗うつ薬、向精神薬、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬等として、優れた作用効果を示すことが明らかにされている。
【０００３】
また、本化合物はその分子構造中に不斉炭素を有するが、日本国特許出願平９−２４７４４５号に開示された化合物のうち１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンにあっては、(−)体が(＋)体若しくはラセミ体に比して優れた薬理活性を有していることが、国際出願ＰＣＴ/ＪＰ９９/０５７２９において開示されている。
【０００４】
これまで、光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンのような光学活性アミンを得る方法としては、ラセミ体を一旦合成しておいてこれを光学分割する方法、酵素を用いる方法、および不斉合成法等が知られている。このうち光学分割法は、光学活性酸等をアミンに対して等量以上必要とするだけでなく、晶析、分離、精製などの繁雑な操作が要求される。また、酵素を用いる方法や不斉合成法においては反応基質に限定があり、選択性、操作の繁雑さなどから、現時点では、その実用性は乏しい。
【０００５】
一方、国際出願ＰＣＴ/ＪＰ９９/０５７２９に開示された光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンは、ラセミ体として合成したものを光学分割したものであるが、この光学分割は、ラセミ体をジアステレオマー塩や誘導体とする分割法では達成することができず、キラルカラムを用いる高速液体クロマトグラフィー分取により分割を行ったにすぎないものであった。そのため、分割には大量の溶媒と長時間を要し、その生産性は著しく低いものであった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
この発明は、医薬、特に向精神薬、抗うつ薬、抗パ−キンソン病薬および抗アルツハイマー病薬として有用な光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンの一方の光学異性体の高選択的かつ高収率な製造方法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタン誘導体の工業的合成法を確立すべく鋭意研究を重ねた結果、極めて簡便な操作により、市販の光学活性アミノ酸からキラルプール的に合成し得る光学活性アジリジン化合物あるいは光学活性アミド化合物を用いて、対応する光学活性アミンを経由し、高選択的で且つ高収率な光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタン誘導体の合成方法を確立するに至った。
【０００８】
本発明による光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタン誘導体の製造方法は、工業的に容易に入手可能な光学活性アミノ酸の一つである光学活性ノルバリンを出発原料とするものであり、合成中間体として光学活性アジリジン化合物を用いる第１の合成ルート及び同じく光学活性アミド化合物を用いる第２の合成ルートの独立した２つのルートに大別される。
【０００９】
第１の合成ルートは、光学活性アジリジン化合物に２−ベンゾフランリチウムを反応させ、アジリジン環の開環を伴ったカップリングにより、不斉中心の絶対配置を保持したまま(いわゆるキラルプール的に)目的とする光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタン誘導体の基本骨格を構築しようとするものである。また、本合成ルートには、上記のカップリング成績体を遊離アミン化合物として一度単離する方法のほか、その変法としてカップリング成績体をリチウム塩のまま処理する方法がある。
【００１０】
一方、第２の合成ルートは、光学活性Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド化合物に２−ベンゾフランリチウムを反応させ、カルボニル基における縮合反応により対応するケトンを得、これを還元することにより、不斉炭素の絶対配置を保持したまま目的とする光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタン誘導体の基本骨格を構築しようとするものである。以下、本発明の実施の形態について、各合成ルートごとに説明する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
合成中間体として光学活性アジリジン化合物を用いる光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンの製造方法の第１の合成ルートは、以下のａ〜ｆの各工程によって構成される。
【００１２】
すなわち、ａの工程は、式(I)、
【化１】
［式中、＊は不斉炭素原子の位置を示す］で表される光学活性ノルバリンに、還元剤を反応させることにより、カルボキシル基の還元を行い、式(II)、
【化２】
［式中、＊は上記と同意義を示す］で表される光学活性ノルバリノールを得る工程である。この工程において、反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の有機溶媒、還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、ボラン錯体等を用いる。
【００１３】
ｂの工程は、式(ＩＩ)の光学活性ノルバリノールに塩基存在下、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等のスルホニルハライドを反応させることにより、アミノ基及び水酸基をスルホニル化し、一般式(III)、
【化３】
［式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、またはメチル基を有するフェニル基を示し、＊は上記と同意義を示す］で表される光学活性ビススルホニル化合物を得る工程である。この工程において、塩基としてはピリジン等を用いるが、これは反応溶媒を兼ねることもでき、他の反応溶媒を併用する場合には、塩化メチレン、クロロホルム等を用いる。
【００１４】
ｃの工程は、一般式(III)の化合物にテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒若しくは水又はこれらの混液中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基を反応させて閉環し、一般式(IV)、
【化４】
［式中、Ｒ及び＊は上記と同意義を示す］で表される光学活性アジリジン化合物を得る工程である。
【００１５】
ｄの工程は、一般式(IV)の化合物にテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の有機溶媒中で、ｎ−ブチルリチウム等を用いて調製した２−ベンゾフランリチウムを反応させることにより、アジリジン環の開環を伴ったベンゾフランとのカップリングを行い、一般式(V)、
【化５】
［式中、Ｒ及び＊は上記と同意義を示す］で表される光学活性ベンゾフリルスルホニルアミノペンタン化合物を得る工程である。
【００１６】
ｅの工程は、一般式(V)の化合物に強塩基存在下、プロピルブロミド等のプロピルハライドを反応させて、Ｎ−プロピル化を行い、一般式(VI)、
【化６】
［式中、Ｒ及び＊は上記と同意義を示す］で表される光学活性ベンゾフリルスルホニルプロピルアミノペンタン化合物を得る工程である。この工程において、反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、強塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、アルキルリチウム等を用いる。
【００１７】
ｆの工程は、一般式(VI)の化合物にアルカリ金属及び多環式芳香族炭化水素を反応させて脱スルホニル化し、式(VII)、
【化７】
［式中、＊は上記と同意義を示す］で表される光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンを得る工程である。この工程において、反応溶媒としては、エチレングリコールジメチルエーテル等の有機溶媒、アルカリ金属としては、ナトリウム等、多環式芳香族炭化水素としては、ナフタレン、アントラセン等を用いる。
【００１８】
上記ａないしｃの反応は、光学活性なノルバリンの不斉中心の絶対配置を保持しながら、光学活性アジリジン化合物を与えるものである。また、ｄの反応は、ベンゾフラン環上のヘテロ原子のα位プロトンをアルキルリチウムで脱プロトン化後、光学活性アジリジン化合物を求電子剤として反応させ、アジリジン環の開環を伴ったカップリングにより、キラルプール的に目的とする光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタン誘導体の基本骨格を構築するものである。続くｅないしｆの反応は、アミノ基の脱保護及びアミノ基のアルキル化により、最終目的物である光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンへ導くものである。
【００１９】
また、上記工程のｄないしｅ段階に代えて、式(IV)のアジリジン化合物と２−ベンゾフランリチウムのカップリング反応後、一般式(VIII)、
【化８】
［式中、Ｒ及び＊は上記と同意義を示す］で表されるリチウム塩を単離し、強塩基を用いずにプロピルハライドと反応させる工程を用いることによっても、光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンの合成を達成することができる。尚、この場合における反応溶媒等は、上記工程ｄ及びｅと同じものでよい。このルートは、上記第１の合成ルートの変法として位置づけられるものであり、式(V)の化合物を得る操作及び塩基の添加を省略できる利点がある。
【００２０】
次に、合成中間体として光学活性アミド化合物を用いる光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンの製造方法(第２の合成ルート)は、以下のａ〜ｆの各工程によって構成される。
【００２１】
すなわち，ａの工程は、式(I)、
【化１】
［式中、＊は不斉炭素原子の位置を示す］で表される光学活性ノルバリンに塩基存在下クロロギ酸ベンジル(Ｚ−クロリド)を反応させてアミノ基を保護し、式(IX)、
【化９】
［式中、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示し、＊は上記と同意義を示す］で表される光学活性Ｚ−ノルバリンを得る工程である。この工程における反応条件は、アミノ基への一般的な保護基の導入法に従って反応を行うが、例えば、反応溶媒としては、水若しくはメタノール等の有機溶媒又はこれらの混液、塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を用いる。
【００２２】
ｂの工程は、式(IX)の光学活性Ｚ−ノルバリンに塩基および縮合剤存在下塩酸Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンを反応させて、式(X)、
【化１０】
［式中、Ｚ及び＊は上記と同意義を示す］で表される光学活性アミド化合物を得る工程である。この工程において、反応溶媒としては、塩化メチレン等の有機溶媒、塩基としては、Ｎ−メチルモルホリン等の弱塩基、縮合剤としては、塩酸１−エチル−３−[３−(ジエチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(WSCDI)等を用いる。また、このとき、副反応の防止及び収率の向上を図るため、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を添加剤として用いることができる。
【００２３】
ｃの工程は、式(X)の化合物にテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の有機溶媒中で、ｎ−ブチルリチウム等を用いて調製した２−ベンゾフランリチウムを反応させることにより、ベンゾフランとのカルボニル基における縮合反応を行い、式(XI)、
【化１１】
［式中、Ｚ及び＊は上記と同意義を示す］で表される光学活性ベンゾフリルアミノペンタノン化合物を得る工程である。
【００２４】
ｄの工程は、式(XI)の化合物に強酸中ヒドロシランを反応させ、カルボニル基の還元及びアミノ基の脱保護を行い、式(XII)、
【化１２】
［式中、＊は上記と同意義を示す］で表される光学活性ベンゾフリルアミノペンタン化合物を得る工程である。この工程において、強酸兼溶媒として、トリフルオロ酢酸等、ヒドロシランとしては、トリエチルシラン等を用いる。
【００２５】
ｅの工程は、式(XII)の化合物に塩基存在下、塩化プロピオニル、無水プロピオン酸等を反応させてアミノ基をプロピオニル化し、式(XIII)、
【化１３】
［式中、Ｒ及び＊は上記と同意義を示す］で表される光学活性ベンゾフリルプロピオニルアミノペンタン化合物を得る工程である。この工程において、反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、クロロホルム、四塩化炭素等、塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等を用いる。
【００２６】
ｆの工程は、式(XIII)の化合物に還元剤を反応させてアミド基を還元し、式(VII)、
【化７】
［式中、＊は上記と同意義を示す］で表される光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンを得る工程である。この工程において、反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の有機溶媒、還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム−塩化アルミニウム等を用いる。
【００２７】
上記ａないしｂの反応は、光学活性なノルバリンの不斉中心の絶対配置を保持しながら、光学活性Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド化合物を与えるものである。また、ｃないしｄの反応は、ベンゾフラン環上のヘテロ原子のα位プロトンをアルキルリチウムで脱プロトン化後、光学活性Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド化合物を求電子剤として反応させてカルボニル基における縮合反応を行い、これに続くアミノ基の脱保護を伴ったカルボニル基の還元により、キラルプール的に目的とする光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタン誘導体の基本骨格を構築するものである。続くｅないしｆの反応は、アミノ基へのアルキル基の導入により、最終目的物である光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンへ導くものである。
【００２８】
尚、以上の各工程において、反応温度及び反応時間に関する制限は特にないが、反応試薬の特性上一般的な反応条件に従うのが望ましい。例えば、反応温度は好ましくは−４０℃から反応溶媒の還流温度であり、また反応時間は数十分から２４時間が好ましい。
【００２９】
かくして、これらの工程を実施することにより、光学活性ノルバリンから、純度９９％以上、光学純度９８％ｅｅ以上の高純度で、対応する光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンの両異性体の合成を立体選択的に達成することができる。また、その収率も従来のＨＰＬＣ分取による光学分割法に比して、飛躍的に向上させるものであった。
【００３０】
また、本発明の実施により得られた光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンの両異性体について比旋光度及びＨＰＬＣ分析を行った結果、(Ｒ)−ノルバリンを出発原料として合成した(Ｒ)−１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンは(−)−異性体であり、(Ｓ)−ノルバリンを出発原料として合成した(Ｓ)−１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンは(＋)−異性体であることが明らかとなった。
【００３１】
【発明の効果】
以上の様に、市販の光学活性アミノ酸からキラルプ−ル的に合成し得る光学活性アジリジン化合物あるいは光学活性アミド化合物を用いて、対応する光学活性アミンを経由し、高選択的且つ高収率な光学活性１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタンの両異性体の合成方法を確立するに至った。しかも、従来技術では達成できなかった不斉中心の絶対配置の決定が可能となった。また、本法は、適当な光学活性アミノ酸の選択により、他の光学活性エチルアミン誘導体の合成にも応用できるものである。
【００３２】
以下に実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３３】
【実施例１】
１) (Ｒ)−ノルバリノール(II)の合成
水素化リチウムアルミニウム(14.8g, 389mmol)のテトラヒドロフラン(450ml)溶液に氷冷撹拌下、(Ｒ)−ノルバリン(I)(30.4g, 260mmol)を30分間で加え、２時間還流した。この灰色懸濁溶液に氷冷撹拌下、水素の発生が終わるまで水をゆっくり加え、不溶物をろ過で除いた。この不溶物を酢酸エチル(150ml)で６回洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、(Ｒ)−ノルバリノール(II)(26.8g, 定量的)を得た。無色油状物。
【００３４】
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.93(t, J=7.1Hz, 3H), 1.11-1.57(m, 4H), 2.56-3.10(br, 4H), 3.27(dd, J=10.8, 7.7Hz, 1H), 3.56(dd, J=10.8, 3.7Hz, 1H)
【００３５】
２) (Ｒ)−Ｎ，Ｏ−ビストシルノルバリノール(III：RSO2はトシル基)の合成
(Ｒ)-ノルバリノール(II)(26.8g, 260mmol)のピリジン(160ml)溶液に氷冷撹拌下、塩化ｐ−トルエンスルホニル(124g, 649mmol)を30分間で加え、氷冷下２時間撹拌した。この褐色溶液に氷冷撹拌下、ジエチルエーテル(800ml)、水(200ml)を加え分液した。有機層を１Ｍ塩酸水溶液(250ml)で４回洗浄した。この有機層を次の反応に用いた。
【００３６】
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.72(t, J=7.1Hz, 3H), 0.90-1.50(m, 4H), 2.42(s, 3H), 2.46(s, 3H), 3.30-3.40(m, 1H), 3.82(dd, J=10.1, 4.4Hz, 1H), 3.95(dd, J=10.1, 3.3Hz, 1H), 4.79(d, J=8.4Hz, 1H), 7.25-7.37(m, 4H), 7.71(t, J=8.1Hz, 4H)
【００３７】
３) (Ｒ)−Ｎ−トシルアジリジン(IV：RSO2はトシル基)の合成
III(RSO2はトシル基)のジエチルエーテル(800ml)溶液に、氷冷撹拌下、2.5Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(800ml)を15分間で加え、氷冷下過剰量の塩化ｐ−トルエンスルホニルが分解するまで(17時間)撹拌した。反応終了後、この反応溶液を静置し、有機層を分取した。この有機層を水(200ml)で２回、次いで飽和食塩水(200ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣の褐色油状物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４)に付し、IV(RSO2はトシル基)(42.3g, 68%)を得た。淡黄色油状物。
【００３８】
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.86(t, J=7.1Hz, 3H), 1.23-1.61(m, 4H), 2.06(d, J=4.4Hz, 1H), 2.44(s, 3H), 2.62(d, J=7.1Hz, 1H), 2.74(m, 1H), 7.34(d, J =9.4Hz, 2H), 7.82(dd, J=1.7Hz, 2H)
【００３９】
４) (Ｒ)−１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−(トシルアミノ)ペンタン(V：RSO2はトシル基)の合成
アルゴン雰囲気下、ベンゾフラン(2.5ml, 22.8mmol)のジエチルエーテル(20ml)溶液に氷冷撹拌下、ｎ−ブチルリチウム(14.8ml, 1.54M in hexane, 22.8mmol)を加え、30分間還流下撹拌した。この橙色溶液に氷冷撹拌下、(Ｒ)−Ｎ−トシルアジリジン(IV：RSO2はトシル基)(1.82g, 7.6mmol)のジエチルエーテル(15ml)溶液を加え、室温で２時間撹拌した。この褐色懸濁液に、氷冷撹拌下、水(30ml)を加え、を分液した。有機層を水(30ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣の橙色油状物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５)で精製し、V(RSO2はトシル基)(2.01g, 74%)を得た。橙色結晶。
【００４０】
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.82(t, J=7.1Hz, 3H), 1.25-1.82(m, 4H), 2.31(s, 3H), 2.76(dd, J=14.8, 6.4Hz, 1H), 2.84(dd, J=14.8, 6.4Hz, 1H), 3.61(m, 1H), 4.82(d, J=7.1Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 7.07(d, J=7.7Hz, 2H), 7.19-7.30(m, 2H), 7.33(d, J=7.4Hz, 1H), 7.43(d, J=7.2Hz, 1H), 7.64(d, J=7.4Hz, 2H)
【００４１】
５) (Ｒ)−１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−(Ｎ−プロピル−Ｎ−トシルアミノ)ペンタン(VI：RSO2はトシル基)の合成
V(RSO2はトシル基)(9.60g, 26.9mmol)のジメチルホルムアミド(100ml)溶液に、氷冷撹拌下、60%水素化ナトリウム(1.61g, 40.3mmol)を加え、氷冷下10分間撹拌した。この褐色溶液に氷冷撹拌下、ブロモプロパン(3.7ml, 40.3mmol)を加え、70℃で１時間撹拌した。この褐色溶液を氷水(200ml)に注ぎ、室温で15分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水(50ml)で３回洗浄した。また、ろ液にジエチルエーテル(150ml)を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣の橙色油状物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９)で精製し、これを先程ろ取したものと合わせ、VI(RSO2はトシル基)(8.97g, 84%)を得た。黄色結晶。
【００４２】
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.83(t, J=7.3Hz, 3H), 0.89(t, J=7.1Hz, 3H), 1.20-1.84(m, 6H), 2.31(s, 3H), 2.78(m, 1H), 3.06(m, 1H), 4.19(dt, J=7.1Hz, 7.1Z, 1H), 6.35(s, 1H), 7.07(d, J=8.4Hz, 2H), 7.13-7.33(m, 2H), 7.42-7.50(m, 2H), 7.63(d, J=8.4Hz, 2H)
IR (KBr)：2970, 2940, 2880, 1610, 1460, 1340, 1325, 1265, 1165, 1152, 1100, 1030, 1018, 965, 950, 940, 860, 820, 760, 718, 658, 580, 560 cm-1
【００４３】
６) (Ｒ)−１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタン(VII)塩酸塩の合成
アルゴン雰囲気下、ナフタレン(17.8g, 139mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(90ml)溶液にアセトン−ドライアイス冷却下、ナトリウム(3.26g, 139mmol)を加え、超音波をかけた。この黒色溶液を室温で30分撹拌後、VI(13.9g, 34.8mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(70ml)溶液にアセトン−ドライアイス冷却撹拌下、30分間で滴加した。この褐色溶液をアセトン−ドライアイス冷却下30分間撹拌した。この褐色溶液にアセトン−ドライアイス冷却撹拌下、水を溶液の色が橙色になるまで加えた。また、この溶液にジエチルエーテル(300ml)加え、分液した。この有機層を水(100ml)で洗浄後、２Ｍ塩酸水溶液(120ml)で５回抽出した。水層をジエチルエーテル(100ml)で洗浄後、28%アンモニア水で塩基性にし、ジエチルエーテル(400ml)で抽出した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、淡黄色油状のVII(5.84g, 68%)を得た。これを塩化水素−ジエチルエーテルで処理をし、VIIの塩酸塩(5.97g, 89%)を得た。無色針状結晶。
【００４４】
融点：167.0-168.0℃ (エタノール−エーテル)
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.91(t, J=7.4Hz, 3H), 0.94(t, J=7.4Hz, 3H), 1.35-1.72(m, 2H), 1.72-2.15(m, 4H), 2.88(m, 2H), 3.27(m, 1H), 3.57(m, 2H), 6.65(s, 1H), 7.10-7.38(m, 2H), 7.38-7.65(m, 2H), 9.62(br, 2H)
IR (KBr)：3430, 2960, 2870, 2790, 2750, 2700, 2510, 2430, 1608, 1595, 1476, 1457, 1255, 1179, 952, 808, 777, 762 cm-1
【００４５】
【実施例２】
１) (Ｒ)−１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−(トシルアミノ)ペンタン リチウム塩(VIII：RSO2はトシル基)の合成
アルゴン雰囲気下、ベンゾフラン(6.4ml, 59.4mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に氷冷撹拌下、ｎ−ブチルリチウム(39.6ml, 1.50M in hexane, 59.4mmol)を加え、30分間還流下撹拌した。この反応溶液に氷冷撹拌下、(Ｒ)−Ｎ−トシルアジリジン(IV：RSO2はトシル基)(11.8g, 49.5mmol)のテトラヒドロフラン(17ml)溶液を20分間で滴下し、氷冷下30分間撹拌した。この反応溶液に氷冷撹拌下ジエチルエーテル(20ml)を加え、氷冷下10分間撹拌後、結晶をろ過した。この結晶をジエチルエーテル(50ml)で４回洗浄して、VIII(RSO2はトシル基)(12.5g, 70%)を得た。黄色結晶。
【００４６】
融点：237.0℃〜(分解)
IR (KBr)：3300, 2970, 2940, 2875, 1600, 1460, 1325, 1260, 1163, 1100, 950, 822, 760, 665, 590, 560, 485, 420 cm-1
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.83(t, J=7.1Hz, 3H), 1.20-1.55(m, 4H), 2.32(s, 3H), 2.75(dd, J=6.4, 15.1Hz, 1H), 2.85(dd, 1H, J=5.7, 15.1Hz, 1H), 3.61(m, 1H), 6.33(s, 1H), 7.08(d, J=8.1Hz, 2H), 7.14-7.49(m, 4H), 7.64(d, 2H)
【００４７】
２) (Ｒ)−１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−(Ｎ−プロピル-N-トシルアミノ)ペンタン(VI：RSO2はトシル基)の合成
VIII(RSO2はトシル基)(37.0g, 101mmol)のジメチルホルムアミド(100ml)溶液に氷冷撹拌下、ブロモプロパン(11.1ml, 122mmol)を加え、70℃で３時間撹拌した。この反応溶液に氷冷撹拌下、水(100ml)、ジエチルエーテル(300ml)を加え分液した。有機層を水(100ml)で３回、次いで飽和食塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣の褐色アモルファスをカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４)で精製し、褐色結晶(31.86g)を得た。ｎ−ヘキサンより再結晶し、VI(RSO2はトシル基)(20.64g, 51%) を得た。黄色結晶。
【００４８】
【実施例３】
１) (Ｒ)−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)ノルバリン(IX)の合成
(Ｒ)−ノルバリン(I)(7.00g, 59.8mmol)を2M水酸化ナトリウム水溶液(35ml)に溶解し、氷浴中で冷却した。クロロギ酸ベンジル(Ｚ−クロリド)(8.45ml, 59.8mmol)と２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(53ml)を10分の１ずつ交互に加えた。添加終了後、氷浴中で30分撹拌を続け、さらに室温で１日撹拌した。エーテルでこのアルカリ性溶液を２回洗浄した。洗浄した水溶液を氷浴中冷却下、撹拌しながら濃塩酸を滴下、溶液のpH１とし、分離してきた油状物を酢酸エチルで抽出した。水層を食塩で飽和させ、酢酸エチルでもう一度抽出した。有機層を集め、これを水、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、IX(11.1g, 74%)を得た。白色結晶。
【００４９】
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.94(t, J=7.1Hz, 3H), 1.60-2.00(m, 4H), 4.30-4.50(m, 1H), 5.12(s, 1H), 5.20-5.30(m, 1H), 7.35(s, 1H)
【００５０】
２) (Ｒ)−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルノルバリナミド(X)の合成
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.88g, 13.9mmol)及びＮ−メチルモルホリン(1.62ml, 17.4mmol)を-10℃の塩酸１−エチル−３−[３−(ジエチルアミノ)プロピル]カルボジミド(WSCDI)(2.66g, 13.9mmol)の塩化メチレン溶液(70ml)に加えた。その混合物を室温まで昇温し、その混合物に(Ｒ)−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)ノルバリン(IX)(3.50g,13.9mmol)の塩化メチレン溶液(28ml)を滴下し、30分間撹拌し、-10℃まで冷却した。塩酸Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン(1.37g, 14.1mmol)とＮ−メチルモルホリン(1.6ml, 17mmol)の塩化メチレン溶液(21ml)を滴下し、得られる混合物を室温まで上昇し、撹拌した。反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルで分離し、有機層を10%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、そして飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール＝４０：１)にて精製し、X(3.9g, 94%) を得た。無色油状物。
【００５１】
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.92(t, J=7.1Hz, 3H), 1.35-1.75(m, 4H), 3.21(s, 1H), 3.78(s, 3H), 4.70-4.80(m, 1H), 5.00-5.15(m, 2H), 5.40-5.50(m, 1H), 7.25-7.34(m, 5H)
【００５２】
４) (Ｒ)−１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−{(ベンジルオキシカルボニル)アミノ}−１−ペンタノン(XI)の合成
ベンゾフラン(2.46g, 25.4mmmol)の-35℃のテトラヒドロフラン(90ml)溶液にｎ−ブチルリチウム(33ml, 1.54M in hexane, 51mmol)を３分以上かけて滴下し、その混合物を-30〜-25℃でさらに10分間撹拌した。X(3.00g, 10.2mmol)のテトラヒドロフラン(36ml)溶液を１分以内に素早く滴下して加え、-30℃で撹拌する。反応後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：塩化メチレン＝１：１)にて精製し、XI(1.63g, 46%) を得た。無色油状物。
【００５３】
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.94(t, J=7.1Hz, 3H), 1.40-2.10(m, 4H), 5.12(s, 2H), 5.26-5.30(m, 1H), 7.25-7.36(m, 5H), 7.48-7.75(m, 5H)
【００５４】
４) (Ｒ)−１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−アミノペンタン(XII)の合成
XI(1.50g, 4.26mmol)をトリフルオロ酢酸(6.6ml)に溶解し、トリエチルシラン(3.0ml)を加えた後、55〜60℃にて２時間加熱した。反応液に水(1ml)とメタノール(1ml)を加え一晩撹拌した。溶媒を飽和炭酸水素水溶液に加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール＝２０：１)にて精製し、XII(0.47g, 54%) を得た。無色油状物。
【００５５】
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.91(t, J=7.0Hz, 3H), 1.35-1.80(m, 4H), 3.10-3.40(m, 2H), 3.68(m, 1H), 6.56(s, 1H), 7.10-7.50(m, 2H), 7.40-7.52(m, 2H), 7.64(s, 2H)
【００５６】
５) (Ｒ)−１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピオニルアミノペンタン(XIII)の合成
XII(0.47g, 2.31mmol)およびトリエチルアミン(0.40ml)を塩化メチレンに溶解し、氷冷下プロピオン酸クロリド(0.48ml)を滴下した。その混合液を室温まで昇温し、さらに室温で撹拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール＝４０：１)にて精製し、XIII(0.49g, 82%)を得た。無色油状物。
【００５７】
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.91 (t, J=6.7Hz, 3H), 1.15(t, J=7.7Hz, 3H), 1.40-1.55(m, 4H), 2.19(q, J=7.7Hz, 2H), 2.80-3.10(m, 2H), 4.32(m, 1H), 5.43(m, 1H), 6.47(s, 1H), 7.10-7.40(m, 2H), 7.40-7.52(m, 2H)
【００５８】
６) (Ｒ)−１−(ベンゾフラン−２−イル)−２−プロピルアミノペンタン(VII)塩酸塩の合成
水素化アルミニウムリチウム(1.03g, 27.1mmol)のジエチルエ−テル(20ml)懸濁液に、氷冷下、XIII(1.76g, 6.79mmol)のジエチルエーテル(20ml)溶液を滴下した。30分間撹拌後、さらに還流した。反応後、氷冷下、反応液にふっ化ナトリウムを加えて撹拌し、水を加え、さらに、室温で撹拌した。５%エタノールを含むジクロロメタンおよび５%エタノールを含む酢酸エチルで順次洗浄し、その有機層を減圧留去して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ−で精製し、VII(1.40g, 84%)を得た。塩酸−ジエチルエーテルで処理し、VIIの塩酸塩(1.24g, 64%)を得た。無色針状晶。
【００５９】
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明による光学活性な１−(ベンゾフラン−２−プロピルアミノペンタン誘導体の合成ルートを示す工程図である。
Claims (5)
- 次のａ〜ｃの各工程、
ａ．一般式(IV)、
ｂ．一般式(V)の化合物に強塩基存在下プロピルハライドを反応させて、一般式(VI)、
ｃ．一般式(VI)の化合物にアルカリ金属及び多環式芳香族炭化水素を反応させて、式(VII)、
- 次のａ〜ｆの各工程、
ａ．式(Ｉ)、
ｂ．式(II)の化合物に塩基存在下スルホニルハライドを反応させて、一般式(III)、
ｃ．一般式(III)の化合物に強塩基を反応させて、一般式(IV)、
ｄ．一般式(IV)の化合物に２−ベンゾフランリチウムを反応させて、一般式(V)、
ｅ．一般式(V)の化合物に強塩基存在下プロピルハライドを反応させて、一般式(VI)、
ｆ．一般式(VI)の化合物にアルカリ金属及び多環式芳香族炭化水素を反応させて、式(VII)、
- 次のａ〜ｅの各工程、
ａ．式(I)、
ｂ．式(II)の化合物に塩基存在下スルホニルハライドを反応させて、一般式(III)、
ｃ．一般式(III)の化合物に強塩基を反応させて、一般式(IV)、
ｄ．一般式(IV)の化合物に２−ベンゾフランリチウムを反応させて一般式(VIII)、
ｅ．一般式(VI)の化合物にアルカリ金属及び多環式芳香族炭化水素を反応させて、式(VII)、
- 次のａ〜ｄの各工程、
ａ．式(X)、
ｂ．式(XI)の化合物に強酸存在下ヒドロシランを反応させて、式(XII)、
ｃ．式(XII)の化合物に塩基存在下プロピオニルハライドまたは無水プロピオン酸を反応させて、式(XIII)、
ｄ．式(XIII)の化合物に還元剤を反応させて、式(VII)、
- 次のａ〜ｆの各工程、
ａ．式(I)、
ｂ．式(IX)の光学活性Ｚ−ノルバリンに塩基及び縮合剤の存在下、塩酸Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンを反応させて、式(X)、
ｃ．式(X)の化合物に２−ベンゾフランリチウムを反応させて、式(XI)、
ｄ．式(XI)の化合物に強酸存在下ヒドロシランを反応させて、式(XII)、
ｅ．式(XII)の化合物に塩基存在下プロピオニルハライドまたは無水プロピオン酸を反応させて、式(XIII)、
ｆ．式(XIII)の化合物に還元剤を反応させて、式(VII)、
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000109622A JP4691230B2 (ja) | 2000-04-11 | 2000-04-11 | 光学活性１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンの製造方法 |
| PCT/JP2001/003057 WO2001077074A1 (fr) | 2000-04-11 | 2001-04-09 | Procede de preparation de derives d'aminopentane optiquement actifs |
| AU44742/01A AU4474201A (en) | 2000-04-11 | 2001-04-09 | Process for preparing optically active aminopentane derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000109622A JP4691230B2 (ja) | 2000-04-11 | 2000-04-11 | 光学活性１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001294583A JP2001294583A (ja) | 2001-10-23 |
| JP4691230B2 true JP4691230B2 (ja) | 2011-06-01 |
Family
ID=18622288
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000109622A Expired - Fee Related JP4691230B2 (ja) | 2000-04-11 | 2000-04-11 | 光学活性１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンの製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4691230B2 (ja) |
| AU (1) | AU4474201A (ja) |
| WO (1) | WO2001077074A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2360142A1 (en) * | 2004-03-11 | 2011-08-24 | Elan Pharmaceuticals Inc. | N-substituted benzene sulfonamides |
| JP5030194B2 (ja) * | 2004-11-25 | 2012-09-19 | 国立大学法人九州大学 | 薬物依存症治療剤 |
| CN101213173B (zh) | 2005-06-28 | 2011-06-29 | 藤本株式会社 | 光学活性氨基戊烷衍生物的制造方法、以及中间体以及其制造方法 |
| JP5862949B2 (ja) * | 2012-02-15 | 2016-02-16 | 国立大学法人 名古屋工業大学 | ９−エピアミノピコリンアミド触媒 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999007667A1 (fr) * | 1997-08-07 | 1999-02-18 | Fujimoto Brothers Co., Ltd. | Nouveaux derives d'ethylamine |
| WO2000026204A1 (fr) * | 1998-10-29 | 2000-05-11 | Fujimoto Brothers Co., Ltd. | Nouveau derive d'aminopentane optiquement actif |
-
2000
- 2000-04-11 JP JP2000109622A patent/JP4691230B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-09 AU AU44742/01A patent/AU4474201A/en not_active Abandoned
- 2001-04-09 WO PCT/JP2001/003057 patent/WO2001077074A1/ja active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999007667A1 (fr) * | 1997-08-07 | 1999-02-18 | Fujimoto Brothers Co., Ltd. | Nouveaux derives d'ethylamine |
| WO2000026204A1 (fr) * | 1998-10-29 | 2000-05-11 | Fujimoto Brothers Co., Ltd. | Nouveau derive d'aminopentane optiquement actif |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4474201A (en) | 2001-10-23 |
| WO2001077074A1 (fr) | 2001-10-18 |
| JP2001294583A (ja) | 2001-10-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7939660B2 (en) | Process and intermediates for preparing emtricitabine | |
| JP2009542624A (ja) | スルホキシド化合物の光学的に純粋な又は光学的に富化されたエナンチオマーの調製方法 | |
| MX2007014781A (es) | Proceso para la resolucion dinamica de acido (r) o (s)-mandelico (substituido). | |
| JP4691230B2 (ja) | 光学活性１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンの製造方法 | |
| JP2003502296A (ja) | スルホニルアミド及びカルボキサミド並びに不斉触媒作用におけるそれらの使用 | |
| JP2006500407A (ja) | チュブリン阻害剤の合成に有用な中間体の合成方法 | |
| EP1348684B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse de l'acide (2S)-indoline-2-carboxilique, et application à la synthèse du perindopril | |
| WO2003051852A1 (fr) | Produit intermediaire et procede permettant de produire un compose a activite optique a partir de ce produit intermediaire | |
| CN111943945B (zh) | 一种苏沃雷生中间体及其制备方法 | |
| JPH06296498A (ja) | ２−ピペリジンカルボン酸アルキルの酵素による分割および得られた化合物の合成中間体としての使用 | |
| JP2000327659A (ja) | 光学活性ピリジルアルコール類の製造方法 | |
| JP4056565B2 (ja) | 炭素環式立体異性体混合物の分割方法 | |
| JP2010508334A (ja) | アミノベンゾシクロヘプテン誘導体、その調製方法及び治療におけるその使用 | |
| JP4380325B2 (ja) | 光学活性カルボン酸の製造方法 | |
| JP3699769B2 (ja) | ペプチド型化合物 | |
| EP0915867B1 (fr) | Derives du thienylcyclohexane pour la synthese de thienylcyclohexyles | |
| JP2020536898A (ja) | スピロ誘導体を調製するためのプロセス | |
| JP5410677B2 (ja) | 光学活性アミノペンタン誘導体の製造方法、および中間体とその製造方法 | |
| JP2020502148A (ja) | ジアゼピン誘導体の製造のための方法 | |
| WO2002020461A1 (fr) | 3-amino-1-indanole, technique de synthese de ce compose et procede de resolution optique | |
| JPH05279326A (ja) | 光学活性３−ヒドロキシピロリジンの製法 | |
| JP4768145B2 (ja) | 光学活性２−フェノキシプロピオン酸の光学精製方法 | |
| JP4109446B2 (ja) | ジアステレオ異性体として純粋なトランス−２−［（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールの製造方法 | |
| JP4126921B2 (ja) | 光学活性なβ−フェニルアラニン誘導体の製造方法 | |
| JP3875315B2 (ja) | 光学活性なアシルスルホンアミド類の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070405 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20070405 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101124 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110112 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110202 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110221 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140225 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |