CZ98999A3

CZ98999A3 - Dihydrát D olanzapinu

Info

Publication number: CZ98999A3
Application number: CZ99989A
Authority: CZ
Inventors: Samuel Dean Larsen; John Richard Nichols; Susan Marie Reutzel; Gregory Alan Stephenson
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1996-09-23
Filing date: 1997-09-18
Publication date: 1999-08-11
Also published as: RS49597B; US6251895B1; EP0831097A2; JP2001500878A; IL128956A0; CA2266444C; ATE221074T1; PL194074B1; PT831097E; AR009801A1; NZ334346A; EA001881B1; NO323979B1; DK0831097T3; KR20000048519A; EA199900325A1; CN1146567C; MY125467A; PE110298A1; TR199900639T2

Description

Oblast techniky \ Tento vynález se týká krystalického dihydrátu D 2-methyl-4-(4-methyl-1- piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepinu (zde uváděného jako „olanzapin“). Vynález se obzvláště týká nové krystalické formy, která je zvláště vhodná pro přípravu vodných olanzapinových léčiv.

Současný stav techniky

Stabilní krystalický dihydrát D je zvláště důležitý pro komerční vývoj nových složení léčiv obsahujících jako účinnou složku olanzapin. Olanzapin je vhodný pro léčbu psychotických pacientů. Často je žádoucí vodná forma nebo forma, která se připravuje za použití vodných směsí. Přihlašovatelé zjistili, že forma II olanzapinu je nejstálejší bezvodá forma olanzapinu zajišťující stabilní bezvodé formy s farmaceuticky žádoucími charakteristikami. Pro vytvoření farmaceuticky atraktivní vodné formy byl požadován stabilní dihydrát. .

Podstata vynálezu

Nyní byla syntetizována a charakterizována nová krystalická forma dihydrátu olanzapinu mající jasné výhody nad dříve známými formami tam, kde se vyžaduje vodná forma nebo stabilní vodný meziprodukt, která je vyrobena za použití způsobů popsaných v US patentu Č. 5,299,382 (zde na něj bude odkazováno jako na „patent , ‘382“ ). Tato nová krystalická forma dihydrátu olanzapinu je jasně odlišitelná práškovou metodou rentgenové difraktometrické analýzy. US patent 5,229,382 je zde uveden jako odkaz pro úplnost.

Přihlašovatelé zjistili, že dihydrát D olanzapinu je nezbytný k vytvoření atraktivní vodné lékové formy. Přihlašovatelé zjistili, že olanzapin vytváří

- 2·· ·

999 99«

9 • 9 ·· dihydrát B; tato forma se však jeví vzhledem k dihydrátu D jako zcela nestabilní. Dihydrát D při své přípravě vyžaduje řízené podmínky k tomu, aby se vyrobila značně čistá látka jako dihydrát D; přesto, jakmile již jednou vznikl, je překvapivě odolný a stabilní. Dihydrát D olanzapinu je proto nejvhodnější a jeví se jako nepostradatelný pro využití při přípravě odpovídajících stabilních a komerčně farmaceuticky atraktivních vodných olanzapínových lékových forem, rovněž tak jako pro atraktivní lékové formy připravované s použitím mnohých vodných směsí.

Žde nárokovaný vynález se týká stabilního krystalického polymorfního dihydrátu D olanzapinu (zde uváděného jako „dihydrát D“) s typickými hodnotami rentgenového difraktogramu získlaného práškovou metodou, s mezirovinnými vzdálenostmi (d) uvedenými v následující tabulce 1:

Tabulka 1 d

9,4511

7,7098

7,4482

6,9807

6,5252

5,7076

5,5539

5,223

4,9803

4,8908

4,784

4,6947

4,4271

4,3956

4,3492

4,2834

4,1156

3,7837

3,7118

3,5757

3,482 ’»

- 30 0 00·

0 · * 0 ·

0 0 0 0

0> ·^ι 0 · 00 0 · · ♦

0. 0 0 0 0·

3,3758

3,3274

3,2413

3,1879

3,135

3,0979

3,016

2,9637 \ 2,907

2,8256

.......2.7914

2,7317

2,6732

2,5863

Zde uvedený soubor hodnot získaných práškovou metodou difrakční rentgenové analýzy byl získán s použitím záření mědi o vlnové délce λ = 1,541 Λ. Mezirovinná vzdálenost ve sloupci označeném „d“ je uvedena v Ángstrómech. Detektorem byl křemíkolithiový polovodičový detektor Kevex.

Předkládaný vynález dále předkládá složení vodné formy sestávající z dihydrátuD jako účinné složky s jedním nebo více nosiči nebo ředidly.

Přihlašovatelé zjistili, že 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b] [1,5] benzodiazepin, který je sloučeninou vzorce (I):

(I) » a · · •·· ··♦

- 4existuje ve dvou dihydrátových formách rozlišitelných práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy. Méně stálý a tudíž méně žádoucí dihydrát byl označen jako dihydrát B. Přihlašovatelé zjistili, že pro přípravu odpovídající stabilní farmaceuticky atraktivní vodné formy je nutný stabilní dihydrát Obě dihydrátové “ slj formy jsou snadno rozlišitelné od polymorfní formy uváděné v patentu ‘382. j

X Polymorfní forma, kterou lze získat postupem podle patentu ‘382 je bezvodá forma, která není tak stabilní, jak by bylo zapotřebí a nehodí se tak dobře pro lékové formy. Bezvodá forma, která se získá podle postupu patentu ‘382 bude označována jako forma I a má dále uvedený typický rentgenový difraktogram získaný pomocí rentgenového difraktometru používajícího práškovou metodu Siemens D5000, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:

d

9,9463

8,5579

8,2445

6,8862

6,3787

6,2439

5,5895

5,3055

4,9815

4,8333

4,7255

4,6286

4,533

4,4624 ···

- 54,2915

4,2346

4,0855

3,8254

3,7489

3,6983

3,5817

3,5064 ' 3(3392

3,2806 3,2138 3,1118 3,0507 2,948 2,8172 2,7589 2,6597

4-. 2,6336

2,5956

Typickým příkladem rentgenového práškového difraktogramu formy I jsou hodnoty uvedené dále, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti a l/h typické relativní intenzity:

d	l/li
9,9463	100,00
8,5579	15,18
8,2445	1,96
8,8862	14,73
6,3787	4,25
6,2439	5,21
5,5895	1,10
5,3055	0,95
4,9815	6,14

• 99«

- 6• « ·· > 9 99· > » 9 > 9 * ·♦ · 9 9 ··· 999 «

• 9 »9

4,8333	68,37
4,7255	21,88
4,6286	3,82
4,533	17,83
4,4624	5,02
4,2915	9,19
4,2346	18,88
4,0855	17,29
3,8254	6,49
3,7489 o rnon	10,64 4 A &C
3,5817	l*t,UU 3,04
3,5064	9,23
3,3392	4,67
3,2806	1,96
3,2138	2,52
3,1118	4,81
3,0507	1,96
2,948	2,40
2,8172	2,89
2,7589	2,27
2,6597	1,86
2,6336	1,10
2,5956	1,73

Zde uvedený soubor hodnot získaných difrakční rentgenovou práškovou metodou byl získán s použitím čáry mědi K _α o vlnové délce λ = 1,541 Á. Mezírovinná vzdálenost ve sloupci označeném „d“ je uvedena v Ángstrómech. Typické relativní intenzity jsou ve sloupci označeném „l/l/.

Typickým příkladem rentgenového difraktogramu získaného práškovou metodou bezvodé polymorfní formy II (viz ĚP 733,635) jsou hodnoty uvedené dále, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti a l/lj typické relativní intenzity:

- 7• · ♦ ···

I 4 4 4 ► 4 4 4 •·· 444

d:	Ι/Ιι
10,2689	100,00
8,577	7,96
7,4721	1,41
7,125	6,50
6,1459	3,12
6,071	5,12
5,4849	0,52
5,2181	6,86
5.125Í	2,47
4,9874	7,41
4,7665	4,03
4,7158	6,80
4,4787	14,72
4,3307	1,48
4,2294	23,19
4,141	11,28
3,9873	9,01
3,7206	. 14,04
3,5645	2,27
3,5366	4,85
3,3828	3,47
3,2516	1.25
3,134	0,81
3,0848	0,45
3,0638	1,34
3,0111	3,51
2,8739	0,79
* 2,8102	1,47
2,7217	0,20
2,6432	1,26
2,6007	0,77

- 89*

Pokud je zde použito termínu „značně čistý“, odpovídá to dihydrátu D obsahujícím méně než 20% dihydrátu B, zvláště méně než 5% dihydrátu B a nejlépe méně než 2% dihydrátu B. „Značně čistý“ Dihydrát D dále obsahuje méně než 0,5% příbuzných látek, kde termín „příbuzné látky“ odkazuje na chemické nečistoty nebo zbytkové organické rozpouštědlo.

Předností nové polymorfní látky podle vynálezu je to, že je prostá chemických solvátů a existuje například jako značně čistý dihydrát D.

Lékové formy obsahující dihydrát D musejí obsahovat méně než kolem 20% polymorfního dihydrátu B, přednostně méně než 10% polymorfního dihydrátu B.

Olanzapin se používá pro jeho účinek na centrální nervový systém. Tento účinek byl demonstrován na dobře zavedených metodách, uvedených například v popisu patentu ‘382. Ukazuje se, že dihydrát podle tohoto vynálezu má stejný profil účinnosti na receptory a stejné terapeutické využití jako olanzapin popsaný v patentu ‘382. Dihydrát D je proto vhodný pro léčbu schizofrenie, různých forem

I schizofrenických poruch, psychóz, stavů mírné úzkosti a poruchami funkcí vnitřností. Dihydrát D je účinný za daných podmínek léčby v širokém rozsahu dávek a skutečně podávaná dávka závisí na stavu, který se léčí. Při léčbě dospělých osob se například použité dávky pohybují od přibližně 0,25 mg do 50 mg, přednostně od 1 mg do 30 mg a nejlépe od 1mg do 25 mg denně. Běžně je dostatečná jednorázová denní dávka, i když je možno podávané dávky rozdělit. Pro léčení onemocnění centrálního nervového systému jsou vhodné dávky v rozsahu od 1 mg do 30 mg, přednostně od 2,5 mg do 20 mg denně.

- 9• 4 4 4 4 4 •444 4 ·4 · • · 4 444 «44

4 · · · > · 444 44 44

Typický příklad rentgenového difraktogramu d i hydrátu D je v následující tabulce, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti a 1/1-, typické relativní intenzity:

d	I/I1
9,4511	100,00
7,7098	14,23.
7,4482	22,43
6,9807	5,73
6,5252	5,45
5,7076	4,24
. C CCOC	-1 cn x Ί,υυ
5,223	62,98
4,9803	. 22,21
4,8908	15,03
4,784	27,81
4,6947	5,15
4,4271	13,00
4,3956 .	16,63
4,3492	34,43
'4,2834	51,38
4,1156	18,32
3,7837	5,30
3,7118	1,56
3,5757	0,71
3,482	9,39
3,3758 ’	24,87
3,3274	13,49
3,2413	. 5,97
-3,1879	1,04
3,135	3,18
3,0979	1,43
3,016	1,95
2,9637	0,48
2,907	2,42
2,8256	7,46
2,7914	3,61
2,7317	1,47
2,6732	5,19
2,5863	10,62

- 109 · « · 9 v * · 9,9 9*9

9 * 9 9 ·

9 9 · « ·

999 99 9·9 · 9 9

V · · ·

999 999 ·

« · · «

Zde uvedený soubor hodnot získaných práškovou metodou difrakční rentgenové analýzy byl· získán s použitím čáry mědi K „ o vlnové délce λ = 1,541 Á. Mezirovinná vzdálenost ve sloupci označeném „d“ je uvedena v Ángstrómech. Typické relativní intenzity jsou ve sioupci označeném J/ΙΛ

Typickým příkladem rentgenového difraktogramu získaného práškovou metodou méně stabilního polymorfního dihydrátu B jsou hodnoty uvedené dále, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti a l/fi typické relativní intenzity:

d	l/h
9,9045	100,00
6,9985	0,39
6,763	0,17
6,4079	0,13
6,1548	0,85
6,0611	0,99
5,8933	0,35
5,6987	0,12
5,4395	1,30
5,1983	0,67
5,0843	0,24
4,9478	0,34
4,7941	6,53
4,696	1,26
4,5272	2,65
4,4351	2,18
4,3474	1,85
4,2657	0,49
4,1954	0,69
4,0555	0,42
3,9903	0,89
3,9244	1,52
3,8561	0,99
3,8137	1,44
3,7671	0,92
3,6989	1,78

• Β • Β • · ·

- 11 • · · Β Β Β • Β · Β Β · Β ΒΒΒ

3,6527	0,60
3,5665	0,34
3,4879	1,41
3,3911	0,27
3,3289	0,20
3,2316	0,31
3,1982	0,19
3,1393	0,35
3,0824.	0,18
2,9899	0,26
2,9484	0,38
ji Onoi_ 1	on
2,8551	0,37
2,8324	0,49
2,751	0,37
2,7323 ¹	0,64
2,6787	0,23
2,6424	0,38
2,5937 ’ '	• 0,21

Typickým příkladem rentgenového difraktogramu bezvodé polymorfní formy II jsou hodnoty uvedené dále, kde d představuje meziroviriné vzdálenosti a l/h typické relativní intenzity: *

:d	l/li
10,2689	100,00
8,577	7,96
7,4721	1,41
7,125	6,50
6,1459	3,12
6,071	5,12
5,4849	0,52
5,2181	6,86
5,1251	2,47
4,9874	7,41
4,7665	4,03
4,7158 '	6,80
4,4787	14,72

44··

- 12• * · *44 4444 « 4 β 444 4 - · 4 β

4 44 4 4 444444

4 4 4 4 ·<

444 44 444 4« ··

4,3307	1,48
4,2294	23,19
4,141	11,28
3,9873	9,01
3,7206	14,04
3,5645	2,27
3,5366 ’	4,85
3,3828	3,47
3,2516	1,25
3,134	0,81
3,0848	0,45
O ΛΟΟΟ	d O A _
	......
3,0111	3,51
2,8739	0,79
2,8102	1,47
2,7217	0,20
2,6432	1,26
2,6007	0,77

Zde používaným termínem „savec“ („mammal) je míněna třída savců vyšších obratlovců. Termín „savec“ zahrnuje i člověka, není však pouze na něj omezen. Zde používaný termín „léčba“ („treating“) zahrnuje profylaxi jmenovaného způsobu nebo zlepšování nebo eliminaci tohoto způsobu, pokud už nastal.

Sloučeniny a postupy předloženého vynálezu jsou vhodné pro přípravu sloučenin majících prospěšný vliv na činnost centrální nervové soustavy. V rozsahu tohoto vynálezu se dává přednost určitým sloučeninám a způsobům. Dále uvedený seznam způsobů, formy vynálezu a charakteristik sloučenin uvedených v tabelární formě se ukazují rozmanité možnosti využití vhodných sloučenin i postupů, které lze nezávisle kombinovat. Dále uvedený seznam využití tohoto vynálezu žádným způsobem neomezuje rozsah tohoto vynálezu.

- 13I « · > » o »· V I

Mezi některé důležité charakteristiky tohoto vynálezu, patří: *

Χ~’Ί· ' ’ϊ > ' · ·*!

A) Sloučenina, která je polymorfním dihydrátem D · 2-methyl-4-(4-methyl-;1- | piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b] [1,5] benzodiazepinu (polymorfní Dihydrát D); ·*

B) Sloučenina, která je značně čistým polymorfním dihydrátem D;

’ cysíožéní vodnéšuspenzeobsahupcí dihydrátĎ;

D) Tabletová směs obsahující značně čistý dihydrát D, vložený za vlhka do zpryšťovací náplasti;

E) Velmi stabilní atraktivní léková vodná forma obsahující značně čistý dihydrát D;

F) Značně čistý dihydrát D je obsažen ve formě dávkové jednotky;

G) Značně čistý dihydrát D je upraven pro rychlé rozpuštění;

H) Značně čistý dihydrát D se použije pro léčbu stavů volených ze skupiny, do níž patří psychóza, schizofrenie, formy schizofrenických poruch, mírné á akutní stavy mánie;

I) Složení vodné suspenze obsahující dihydrát D jako účinnou látku tam, kde je taková léková forma vhodná pro injekční podání;

J) Složení tablet obsahující značně čistý dihydrát D balený v obalu chráněném před vzduchem.

- 14Hlt t M ·*«« *9 99 ·♦· « · · · · · ♦ * « «»··· · · α a • « · « * ·« 000*00

0»· 00 V · ·

0«· 00 00» ·* 9»

V závislosti na způsobu podávání může být lékovou formou pro léčbu centrálního nervového systému tableta, kapsle, gel nebo suspenze pro transdermální podávání, suspenze nebo elixír pro orální použití nebo čípky. Pokud je touto lékovou formou tableta nebo kapsle, je potom nejlepší, pokud je balena za vlhka, a uzavřena v sáčku nebo blistrech [blister pack]_; které jsou nepropustné pro vzduch. Směs je upravována jako jednotlivá dávková forma, kde každá dávka obsahuje od 0,25 do 100 mg, častěji od i do 30 mg účinné složky. Pokud se vyžaduje zvýšené uvolňování účinné látky, může jednotková dávková forma obsahovat od 0,25 mg do 200 mg účinné látky. Lékovou formou podle tohoto vynálezu, jíž se dává přednost je vodná suspenze sestávající z 0,25 mg až 75 mg nebo z 1 mg až. 30 mg účinné složky společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Výchozí látky pro předložený vynález mohou být připraveny různými způsoby odborníkům dobře známými. Látky použité podle tohoto vynálezu jako výchozí mohou být připraveny podle obecného postupu uvedeného Chakrabartim v US patentu č. 5,229,382 (‘382), který je zde uveden jako odkaz na patent jako celek. Dihydrát D se připravuje vydatným mícháním technického olanzapinu, který se může připravit postupem podle odstavce Příprava 1, ve vodném prostředí. Termín „vodné prostředí“ odkazuje na vodné rozpouštědlo, kterým může být voda nebo směs rozpouštědel sestávající z vody a organického rozpouštědla dostatečně mísitelného s vodou tak, aby umožnilo přítomnost vody v odpovídajícím stechiometríckém poměru ve směsi. Pokud se použije rozpouštědlová směs, musí se potom organické rozpouštědlo odstranit a ponechat voda, a/nebo být vodou nahrazeno.

·· ···· » · · » · · ·♦ ·« ··· ··· · · I ♦ I ♦ · ··

- 15Termínem „vydatné míchání“ se musí rozumět doba od jedné (1) hodiny do asi šesti (6) dnů; odborníci budou přesto uvážlivě volit čas podle reakčních podmínek jako je teplota, tlak a rozpouštědlo. Přednost lze dávat míchání po dobu nejméně okolo čtyř (4) hodin. Dává se přednost tomu, aby podmínka vodného prostředí byla dodržena tím, že je přítomno vodné rozpouštědlo. Je nutno poznamenat, že pro vznik polymorfního dihydrátu D, oproti ostatním polymorfním dihydrátúm, je zapotřebí vydatnějšího míchání a/nebo promíchávání, zvláště alespoň 12 hodin, lépe 24 hodin. Dále lze k vodné směsi přidávat zvlhčovači činidla, aby se urychlila tvorba stabilního dihydrátu Ď.

Dihydrát D lze sušit na vzduchu nebo sušit jinými standardními technologiemi, které jsou dostatečně mírné, aby se zabránilo desolvataci dihydrátu D.

Ukončení reakce lze sledovat práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy a jinými metodami odborníkům známými. Několik takových technik je dále popsáno. Mezi metody charakterizující sloučeninu patří například prášková metoda rentgenové difrakční analýzy, termogravimetrická metoda (TGA), diferenční skenovací kalorimetrie (DSC), titracní metody pro stanovení vody a l-f-NMR analýza pro stanovení obsahu rozpouštědla.

Dále lze připravit farmaceutickou směs sestávající z dihydrátu D jako účinnou látku s farmaceuticky přijatelným nosičem. Při přípravě směsí podle tohoto vynálezu lze použít konvenční technologie pro přípravu farmaceutických směsí. Účinná složka se například může smísit s nosičem, nebo nosičem zředit, nebo do nosiče uzavřít, což může být forma kapsle, sáčku, papírového nebo jiného zásobníku. Pokud nosič působí jako zřeďovací látka, může to být pevná, polotuhá nebo kapalná látka, která

4444 « 44 4444 ·· ··

9 4 « 4 9 · · · · · 4 4 » 4 · · · '· ·

9 4* 9 · * 499949

949 9·· · · • 4 444 44 444 ·· ·*

-16působí jako vehikulum, excipient nebo medium pro účinnou složku. Účinná složka může být absorbována v granulovaném tuhém zásobníku, například ve váčku. Příklady některých nosičů jsou laktoza, dextróza, sacharoza, sorbitol, manitol, škroby, akaciová guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakant, želatina, sirup, methylceluloza, methyl- a propylhydroxybenzoát, talek, stearát hořečnatý nebo minerální olej. Pokud se to vyžaduje, může být směs podle vynálezu vytvořena tak, aby pacientovi po podání zajistila rychlé, trvající nebo zpožděné uvolňování účinné ¹ siožkýrúédnů^ táRove ^lozéhršTycfílymnJvolňovaliířrr'jé například popsánoVÚS patentu č. 4,305,502 a 4,371,516, zde uvedené jako odkaz.

Přednost ze zvláště dává tomu, aby tyto formy obsahovaly farmaceuticky přijatelnou aromatizační přísadu nebo kombinaci takových přísad včetně přírodních a syntetických aromatizačních přísad jako je ASPARTANE® a aromaticitu zvyšující látky jako je komerční výrobek VALTOL® (Pfitzer); dále se dává přednost ochranným látkám jako je methylparaben, propylparaben a jejich kombinaci.

Další formou, které se podle tohoto vynálezu dává přednost jsou způsoby přípravy popsané v US patentu č. 4,758,598, zde uvedené jako odkaz na patenty jako celek: Způsob, kterému se pro léčbu trpícím nebo, náchylným k psychotickým stavům dává. zvláště přednost, sestává v podávání léčiva ve vodné orální suspenzi sestávající z dihydrátu D olanzapinu a farmaceuticky přijatelného nosiče a/nebo excipiěntu.

Dále uvedené příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nesmějí být považovány, za omezující pro rozsah nároků vynálezu.

··**

4· ···♦

- 17* ·· ·· · ·· ·· « · · · • · · · ·· » ·· · ·· ♦·

Příprava 1

Olanzapin technické čistoty

Meziprodukt 1
Do vhodné tříhrdlé baňky bylu přidáno:
Dimethylsulfoxid (p.a.);	6 objemů
Meziprodukt 1:	75 g
N-methylpiperazin (ch.č. [reagent]):	6 ekvivalentů
Meziprodukt je možno připravit	způsoby odborníkům známým. Příprava

meziproduktu 1 je například popsána v patentu '382.

K odstranění amoniaku vznikajícího během reakce byla pod hladinu vložena probublávací trubička pro dusík. Reakční směs se zahřála na 120°C a při této teplotě udržováno po celou reakční dobu. Průběh reakce byl sledován kapalinovou chromatografií do té doby, kdy zůstalo < 5% meziproduktu nezreagovaného. Po ukončení reakce byla směs ponechána pomalu zchladnout na 20°C (asi 2 hodiny). Potom byla reakční směs převedena do vhodné tříhrdlé baňky s kulatým dnem ve vodní lázni. K tomuto roztoku bylo za promíchávání přidáno 10 objemů methanolu ch.č. [reagent grade] a reakční směs míchána při 20°C po dobu 30 minut, Během 30 minut byly pomalu přidávány tři objemy vody. Reakční kaše byla ochlazena k nule _ 9 9 9 * 9 * · * · ^,*·-’^Γι-—^ΓΤΓΓί ru -t-: «····»····· • « · 9 9 ····♦·«» • 9 9 9 9 · *9 >9 99* 99 ·· ·· ··

- 18na 5°C a mícháno po dobu 30 minut. Produkt byl zfiltrován a vlhký filtrační koláč promyt vychlázeným methanolem. Potom byl vlhký filtrační koláč přes noc sušen ve · vakuu při 45°C. Produkt byl označen jako technický olanzapin.

Výtěžek: 76,7%; Čistota 98,1%

Příklad 1

Dihydrát D

100 g vzorku olanzapinu technické čistoty (viz Příprava 1) bylo suspendováno ve vodě (500 ml). Směs byla míchána při přibližně 25°C po dobu 5 dnú. Produkt byl oddělen filtrací odsátím. Produkt byl práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy identifikován jako olanzapin dihydrát Ď. Výtěžek: 100 g. Ztráta hmotnosti metodou TGA byla 10,2%.

Příklad 2

Vzorek želatinového prášku (1 g) byl smísen s maltodextranem (2 g), želatinou: A (0,5 g), sacharozou (2 g) a ASPARTANEm® (1 g). Ke směsi byla přidána destilovaná voda k získáni celkového objemu 100 ml. Směs byla míchána a zahřívána přibližně na 60°C. Směs se musí míchat až do vzniku čirého roztoku. Potom se směs ochladí na přibližně 37°C. Zpuchýřovaná tavenina byla připravena promytím roztokem lecitinu (asi 10%) v asi 190 čistého obilného alkoholu. Tavenina takto připravená byla vysušena při laboratorní teplotě. Do každého dílu taveniny bylo přidána alikvotní část zchlazené směsi, Tavenina obsahující směs na dobu okolo 40 minut ochlazena na teplotu okolo -10°C nebo níže. Tavenina obsahující směs byla vyjmuta z prostředí o teplotě nižší než -10°C a na povrch každé tablety v tavenině přidáno asi 20 mg * 9 .

• * 44 • ·· 44 • ·4 4.

4 4 4

4 *4* 444

4 4 44 4 4 » •4 4*4 44 444 44 44

- 19bezvodého olanzapinu Tavenina musí zůstat chráněna před roztátím. Tavenina obsahující směs olanzapinu byla opět asi na 40 minut ochlazována na přibližně 10°C.

Tavenina je z prostředí teploty -10°C vyjmuta a na povrch každého dílu vyrobené taveniny přidána další alikvotní část směsi obsahující želatinu (ke které nebyl přidán' žádný olanzapin) stejně jako je popsáno výše. Tavenina se opět ochladí na dobu ^r407nihLírnFťeplbtupříbnžně -í0^oC7 ” ~~ *

Tablety se vyjmou z taveniny do síťovaného plastového sáčku. Sáček a jeho obsah se hermeticky uzavře do kontejneru s bezvodým ethanolem a udržuje na. teplotě 20°C. Tablety se ponechají v hermeticky uzavřeném sáčku až do jejich úplné dehydratace. V dehydrataci se pokračuje až do doby, kdy není z tablet cítit nebo nejeví žádné známky alkoholu. Pro ujištění, že jde o dostatečně čistý dihydrát D se zkouší složení metodou práškové rentgenové difrakční analýzy.

Příklad 3

Suspenze obsahující 5 mg léčiva na 5 ml dávku má toto složení:

	Na 5 ml suspenze
Dihydrát D	5 mg
Sodná sůk karboxymethylcelulozy	50 mg
Sirup	1,25 ml
Roztok kyseliny benzoové	0,10 ml
Aromatická přísada	dle potřeby
Barva	dle potřeby
Voda	do 5 ml

- 20···· « 99 ··»» 99 ·· . 9 O 9 ‘9 0 9 9 r «! O O • · · · · ·· · · ·' · 9 · 9 9 · · O ······ • o···· · · ·» ··· ·· 99« ·· ··

Léčivo se¹ proseje sítem č.45 (US mesh) a smísí se sodnou solí karboxymethylcelulozy a sirupem ke vzniku jemné pasty. Roztok kyseliny benzoové, aromatická přísada a barva se zředí trochou vody a za míchání přidají k pastě. Potom se přidá dostatek vody, aby se obdržel požadovaný objem.

Příklad 4

Suspenze obsahující 20 mg léčiva ná 5 ml dávku má toto složení:

	, Na 5 ml suspenze
Dihydrát D	J ' 20 mg
Sodná sůl karboxymethylcelulozy	50 mg
Sirup	1,25 ml
Roztok kyseliny benzoové	0,10 ml
Aromatická přísada	dle potřeby
Barva	dle potřeby
Voda	do 5ml

Léčivo se proseje sítem č.45 (US mesh) a smísí se sodnou solí karboxymethylcelulozy a sirupem ke vzniku jemné pasty. Roztok kyseliny benzoové, aromatická přísada a barva se zředí trochou vody a za míchání přidají k pastě. Potom se přidá dostatek vody, aby se obdržel požadovaný objem.

• tuftft· ο α o β α • * · · · · • · · · • · · «·« ·· · · ·

0 9 Ο • · 4 * ••4 444 • 4

9» ··

Claims

Patentové nároky:

1. Polymorfhí díhydrát D olanzapinu vyznačující se tím, že má charakteristický rentgenový difraktogram stanovený práškovou metodou představovaný mezirovinnými vzdálenostmi (d) v dále uvedené tabulce í;

Tabulka 1 d . 9,4511 — ------------------------------—„₇_7o_Qa,^..

2,5863 10,62

2,6732 5,19

2,7317 1,47

2,5863 ··«· 0

99• 0 • Φ

0« 0« «0* «0»0 β Ο 0

0 0·0

0 9 0

0 *

0 »00 ··

0 0 0 « * · 0 0 90· 00« «

«0 0«

- 222. Polymorfní dihydrát D podle nároku 1 vyznačující se tím, že je charakterizovaný v * podstatě dále uvedenými rentgenovými digraktogamy získanými práškovou metodou, kde d představuje mezirovinná vzdálenosti a l/h typické relativní intenzity:

d l/h 9,4511 100,00 · 7,7098 14,23 7,4482 22,43 -S_TS80-7~ * & r 6,5252 5,45. 5,7076 ¹ 4,24 5,5539 1,60 ¹ 5,223 62,98 4,9803 22,21 4,8908 15,03 4,784 27,81 4,6947 5,15 4,4271 13,00 4,3956 16,63 4,3492 34,43 4,2834 51,38 4,1156 18,32 3,7837 5,30 3,7118 1,56 3,5757 0,71 3,482 9,39 3,3758 24,87 3,3274 13,49 3,2413 5,97 3,1879 1,04 3,135 3,18 3,0979 1,43 3,016 1,95 2,9637 0,48 2,907 2,42 2,8256 7,46 2,7914 3,61

- 23• · ·« • · · · · « 4· «94

2,6732

3,9903 0,89 3,9244 1,52 3,8561 0,99 3,8137 1,44 3,7671 0,92 3,6989 1,78 3,6527 0,60 3,5665 0,34 3,4879 1,41 3,3911 0,27 3,3289 0,20 3,2316 . 0,31 • *>_ 4 rs OCi —-H ~ o; 1304.^^ —0J3- 3,1393. 0,35 3,0824 0,18 2,9899 0,26 2,9484 0,38 2,9081 0,29 2,8551 0,37 2,8324 0,49 2,751 0,37 2,7323 0,64 2,6787 0,23 2,6424 0,38 2,5937 0,21

3. Dihydrát D podle nároku 1, vyznačující se tím, že dihydrát D je značně čistý.

3,016 2,9637 2,907 2,8256 2,7914 ‘2,7317

3,135 | 3,0979

3,1879

3,2413

3,3274

3,3758

3,482

3,5757

3,7118

3,7837

4 44 » · · « » 4 4 «

444 441

4. Dihydrát D podle nároku 2, vyznačující se tím, že dihydrát D je značně čistý.

4,1156

4,2834

4,3492

4,3956

4,4271

4,6947

4,784

4,8908

4,9803

5. Dihydrát D podle nároku 2, vyznačující se tím, že _ termín. „znjčně čistý představuje méně než 2% dihydrátu B, a dihydrát B je charakterizován v tabulce 2 uvedenými rentgenovými digraktogamy získanými práškovou metodou, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:

d l/l, 9,9045 . 100,00 6,9985 0,39 6,763 0,17 6,4079 0,13 6,1548 0,85 6,0611 0,99 5,8933 0,35 5,6987 0,12 5,4395 1,30 5,1983 0,67 5,0843 0,24 4,9478 0,34 4,7941 6,53 4,696 1,26 4,5272 2,65 4,4351 2,18 4,3474 1,85 4,2657 0,49 4,1954 0,69 4,0555 0,42

- 244 444

5,223

5,5539

5,7076

6. Dihydrát D podle nároku 1, vyznačující se tím, že dihydrát D je stabilní krystalická farmaceuticky atraktivní polymorfní látka.

6,5252 .

6,9807

7, Dihydrát D podle nároku 2, vyznačující se tím, že dihydrát D je stabilní krystalická farmaceuticky atraktivní polymorfní látka.

I

8. Léčivo vyznačující se tím, že sestává z účinné složky sloučeniny podle nároku 1 spojené s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředidly nebo excipienty.

- 25a i «··i 9 · a * · ··· • k *9 ι o a 9 a · · 9

999 999

9

44

7,4482

9. Léčivo vyznačující se tím, že sestává z účinné složky sloučeniny podle nároku 2 spojené s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředidly nebo excipienty.

10. Léčivo podle nároku 8, vyznačující se tím, že lékovou formou je vodná suspenze.

11. Léčivo podle nároku 8, vyznačující Se tím, že lékovou formou je tableta.

. 12. Léčivoi vyznačující se tím, že sestává z účinné složky sloučeniny podle nároku 3 a s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředidly nebo excipienty.

‘13. Léčivo podle nároku 12, vyznačující se tím, že lékovou formou je vodná suspenze.

14. Způsob léčby psychotických stavů savců vyznačující se tím, že spočívá v podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1,

15, Způsob léčby stavů vybraných ze skupiny onemocnění sestávající z úzkosti, schizofrenie, onemocnění schizofrenickými formami, funkčními střevními poruchami a psychózami u savců a spočívající v podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1. .