CN1106806A - 粘结受体拮抗剂iii - Google Patents

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Abstract

新的式I噁唑烷酮衍生物及其生理无害盐，式中 各基团定义详见说明书。该式I化合物可抑制血纤 维蛋白原与相应受体的结合，从而可用于治疗血栓， 中风，心肌梗塞，炎症，动脉硬化，骨质疏松及肿瘤。

Description

本发明涉及式Ⅰ噁唑烷酮（Oxazolidinone）衍生物及其生理无害盐
其中，R1为未被取代或被-CN、H2N-CH2-、A2N-CH2-、H2N-C（＝NH）-、H2N-C（＝NH）-NH-、H2N-C（＝NH）-NH-CH2-、HO-NH-C（＝NH）-或HO-NH-C（＝NH）-NH-基团单一取代的苯基，
X为O、S、SO、SO2、-NH-或-NA-，
B为
Figure 941153568_IMG6
A为含1-6个碳原子的烷基，
R2为H，A，Li，Na，K，NH4或苯甲基，
R3为H或（CH2）-COOR2，
E为相互独立的CH或N，
Q为O、S或NH，
m为1、2或3，
n为0，1，2或3。
EP-A1-0381033公开了类似化合物。本发明的目的在于研制出新型的有价值的化合物，特别是用于制药方面的化合物。
本发明使这个目的得以实现。现已发现：式Ⅰ化合物及其溶剂化物和盐有良好的耐受性且具有有价值的药理作用。特别是，它们既可抑制血纤维蛋白原、粘连蛋白和VonWillabrand因子与血小板的血纤维蛋白原受体（糖蛋白Ⅱb/Ⅲa）的结合，又可抑制这些化合物及其他粘着蛋白，如胞外连系蛋白（Vitronectin）、胶原蛋白和昆希氨酸（laminin），在各种细胞表面上与相应受体的结合。因而该化合物对细胞与细胞和细胞与基质间的相互作用施加影响。特别是，它们可抑制血小板的凝结从而用于治疗血栓、中风、心肌梗塞、发炎和动脉硬化。除此之外，该化合物具有阻止肿瘤细胞转移的作用。因而，它们也被用作抗肿瘤剂。
可用EP-A1-0462960所述方法证实该化合物的这些性质。可用EP-Al-0381033所述方法证实该化合物可抑制血纤维蛋白与血纤维蛋白原受体的结合。在体外用Bom法（Nature  4832，927-929，1962）可证实该化合物对血小板凝聚的抑制作用。
本发明还涉及制备所述式Ⅰ化合物及其盐的方法，其特征在于：将式Ⅱ化合物
其中，R1如权利要求1所述定义
Z为Cl，Br，I，OH或酯化的羟基，
与式Ⅲ化合物反应
其中，B为上述定义
Y为OH、SH、NH2，NAH或从OH、SH衍生的盐类基团，
或将式Ⅳ的化合物或其反应活性衍生物之一，
其中R1、B和X为上述定义，
与碳酸的反应衍生物反应，
或为制备式Ⅰ的胍基化合物（R1为被H2N-C（＝NH）-NH-单取式的苯基），用脒化剂处理对应于式Ⅰ的R1位为氨苯基的氨基化合物，
或用溶剂化剂或氢化剂将式Ⅰ化合物从其功能衍生物上脱离，
和/或在式Ⅰ化合物中，R1和/或B基团之一或两者转化为其他R1和/或B基团，和/或用酸或碱处理，将式Ⅰ化合物转化为盐。
式Ⅰ化合物至少含有一个手性中心，固而可有几种对映体的形式。所有这些形式（如D型和L型）及其混合物（如DL型）均包括在式Ⅰ内。
在上文和下文中，除非特别指出，基团和/或参数B、X、R1到R3、A、E、Q、Y、Z、m和n为式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ所述定义。
在上式中，式A有1-6，优选1，2，3或4个碳原子。具体地讲，A优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、戊基、1-2-或3-甲基丁基、1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基或1-，2-，3-或4-甲基戊基。
X优选O、S、NH、或NA，如N-CH3，或SO和SO2。
R1优选上述在4位或2位、3位取代的苯基，特别优选2-、3-或特别是4-脒基苯基;2-、3-或4-氨基甲基苯基;2-3-或4-胍基甲基苯基;2-、3-或4-氰基苯基，2-、3-或4-N-烷基氨基甲基苯基，此时烷基优选为甲基或乙基。
B优选单取代或双取代的苯基或吡咯基或单取代噻吩基、或未取代或取代的吡啶基、呋喃基或嘧啶基，取代基如上文所述。B特别优选2-、3-或4-羧甲基，2-，3-或4-甲氧基羧基、乙氧基羰基苯基，还优选2-羧甲基噻吩-4-基、2-羧甲基吡咯-4-基，3-羧甲基吡咯-4-基，2，5-二羧甲基或2，3-二羧甲基吡咯-4-基，2-羧甲基-3-羧基或2-羧基甲基-5-羧基吡咯-4-基或2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-、或3，5-二羧甲基苯基，还优选前述优选基团的甲酯或乙酯或从其衍生的Li、Na、K或铵盐基团。
R2优选氢、A或Na，而R3特别优选H或羧甲基，E优选CH、Q优选A或NH。
参数m和n优选1、2或3。此外，可变化的n也可为O，
优选那些式Ⅰ化合物，其中至少上述残基，基团和/或参数之一具有上述优选定义之一。一些优选化合物如式Ia到Ij化合物，其与式Ⅰ相同，但
在Ia中，X为O;
在Ib中，X为O;
B为2-，3-或4-羧甲基苯基;
在Ic中，X为O，
R1为2-，3-或4-脒基苯基;
在Id中，X为NH或NA，
R1为2-，3-或4-脒基苯基;
在Ie中，X为S，
R1为2-，3-或4-脒基苯基;
在If中，X为O，
B为2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二羧甲基苯基;
在Ig中，X为O，
B为2-羧甲基或3-羧甲基-噻吩-4-基或吡咯-4-基;
在Ih中，X为O，
B为2，3-或2，5-二羧甲基或2-羧甲基-3-羧基或二-羧甲基-5-羧基吡咯-4-基;
在Ii中，X为O，
B为2-，3-或4-羧苯基，R1为2-，3-或4-脒基苯基;
在Ij中，X为O，
B为2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-、或3，5-二羧甲基苯基
R1为2-、3-或4-脒基苯基。
除此之外，优选与式Ia到Ij相同、只是其中的B基的羧基被甲氧羰基或乙氧羰基代替的化合物。
可用文献（如在经典著作中，如Honben-Weyl，Methoden  der  organischen  Chemie（Methods  of  Organic  Chemistry）.Geory-Thieme-Vereay，Stuttgart;还有EP-Al-0381033和EP-A1-0462960）所述方法制备式Ⅰ化合物以及用于制备的初始化合物，专一使用已知的且适于上述反应的条件。在上下文中，还可使用已知但尚未在此评述的其他条件。
如有必要，也可在原位合成初始化合物以便不将它们从反应混合物分离出来而立即进行下一步反应，生成式Ⅰ化合物。
可通过溶剂化，特别是水解或氢解，使式Ⅰ化合物从其功能衍生物脱离而得到它们。
用于溶剂解或氢解的初始化合物优选那些与式Ⅰ相同但一个或多个游离氨基和/或羟基变为相应的保护的氨基和/或羟基，优选那些以氨基保护基团取代与N原子相连的H的化合物，特别是那些以R′-N基团，其中R′为氨基保护基团，取代HN基团的化合物，和/或那些以羟基保护基团取代羟基的氢原子的化合物，如，那些与式Ⅰ相同但以-COOR″基团，其中R″为羟基保护基，取代-COOH基团的化合物。
在初始化合物分子中可有几种相同或不同的保护氨基和/或羟基。如果存在的保护基团互相不同，它们大多数可被选择性消除。
“氨基保护基团”一词已被熟知，指适于保护（阻碍）氨基使其不参加化学反应而一旦在分子的另一部位发生完所需化学反应后可被容易除去的基团。这样基团的典型实例为未取代或取代的酰基，芳基（如2，4-二硝基苯基（DNP），芳烷氧基甲基（如，苯甲氧基甲基（BOM），或芳烷基（如，苯甲基，4-硝基苯甲基或三苯基甲基）。由于氨基保护基团在所需反应（或反应阶段）后被除去，其性质和大小并无界限，然而优选那些具有C1-20特别是C1-8的基团。根据现有的方法，“酰基”一词可在很宽的范围内解释。它包括从脂肪酸、芳香脂肪酸、芳香酸或杂环羧酸或磺酸衍生的酰基，具体讲有：烷氧羰基、芳氧羰基、特别是芳烷氧羰基。这种酰基的实例为烷酰基、如乙酰基、丙酰基或丁酰基;芳烷酰基，如果苯乙酰基，芳酰基，如苯甲酰基或甲苯酰基;芳氧烷酰基，如苯氧乙酰基，烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，2、2、2-三氯乙氧羰基，异丙氧羰基、叔丁氧羰基（BOC）或2-碘乙氧羰基，芳烷氧羰基，如苯甲氧基羰基（CBZ），4-甲氧苯甲氧羰基或9-芴甲氧羰基（FMOC）。氨基保护基优选BOC、DNP和BOM和CBZ、苯甲基和乙酰基。
“羟基保护基团”一词已被熟知，指适于保护羟基使其不参加化学反应并且一旦在分子内的另一部位进行的所需化学反应完成后可轻易除去的基团。这种基团的典型实例为上述未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基、烷基。由于所需化学反应或反应阶段后又将羟基保护基团除去，其性质和大小并无界限;优选C1-20，特别是C1-10的基团。羟基保护基团的实例为为叔丁基，苯甲基、对-硝基苯甲酰基、对-甲苯磺酰基和乙酰基，特别优选苯甲基和乙酰基
可用所述的常规方法制备用作初始化合物的式Ⅰ化合物的功能衍生物，如，在已知经典著作和专利申请中，如通过将与式Ⅱ和Ⅲ相同的化合物与至少以保护基团取代H原子的那些化合物之一反应而制备。
如，完成式Ⅰ化合物从其功能衍生物的脱离需根据所用的保护基团而使用各种强酸，用三氟乙酸或高氯酸较为方便，但也使用其他无机酸，如盐酸或硫酸;强有机羧酸，如三氟乙酸或碳酸，苯磺酸或对-甲苯磺酸。也可但不是总需加入情性溶剂。
适宜的惰性溶剂优选有机酸，如羧酸，如乙酸，醚，如四氢呋喃或二噁烷;酰胺，如二甲基甲酰胺（DMF），卤代烃，如二氯甲烷，和醇，如甲醇、乙醇或异丙醇和水。此外，上述溶剂的混合物也同样适宜。三氟乙酸优选过量使用并不加其他溶剂，高氯酸以乙酸和70%高氯酸以9：1混合使用。裂解反应温度以约0-50℃为佳，优选15-30℃（室温）。
如，优选在15-60℃使用40%三氟乙酸的二氯甲烷溶液或约3-5N盐酸的二恶烷溶液可消除BOC基团，和在15-50℃，使用约5-20%的二甲基胺、二乙基胺或哌啶的DMF溶液消除FMOC基团。如，也可在15-30℃，使用约3-10%2-巯基乙醇的DMF/水溶液消除DNP基团。
如，可通过在催化剂（如贵金属催化剂如，钯，以在载体，如碳，上为佳）存在下与氢气反应，可消除那些可通过氢解而移去的保护基团（如BOM，CBZ或苯甲基）。此反应的适宜溶剂为上述溶剂，特别是，如，醇，如甲醇或乙醇，或酰胺，如DMF。氢解通常在0-100℃和1-200巴气压下进行，优选20-30℃和1-10巴进行。如，在20-30℃，在5-10%Pd-c甲醇中可顺利实现CBZ基团的氢解。
也可优选将式Ⅱ的噁唑烷酮与Ⅲ化合物反应从而得到式Ⅰ化合物。如此最好使用已知的酯化或胺的N-烷基化的方法。
式Ⅱ的离去基团Z优选Cl、Br、I、C1-6烷基磺酰氧基，如甲基磺酸氧基或乙基磺酰氧基，或C6-10芳基磺酰氧基，如苯基磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基或1-或2-萘磺酰氧基。
本反应优选在附加碱存在下，如碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐，如钠、钾或钙氢氧化物，或钠、钾或钙碳酸盐，在惰性溶剂中，如卤代烃，如二氯甲烷，醚，如THF或二噁烷，酰胺，如DMF或二甲乙酰胺，或腈，如乙腈，在约-10-200℃，优选0-120℃的温度下进行。如果离去基团Z不同于Ⅰ，最好加入磺化物，如碘化钾。
通常式Ⅱ初始化合物是新制的。如，通过将式R1-NH2的取代苯胺，其中R1为上述定义，与式R5CH2CHR6-CH2OH的化合物反应（其中R5为Z，R6为OR7，R7为保护基团，R5和R6合在一起也可为O）而合成出式R1-NH-CH2-CHR8-CH2OH（其中R8为OR7或OH）化合物，适当消除保护基R7而得到式R1-NH-CH2-CH（OH）-CH2OH化合物，与碳酸衍生物反应如碳酸二乙基酯，得到3-R1-5-羟甲基-2-噁唑烷酮，如用SOCl22、SOBr2、甲基磺酰氯或对-甲苯磺酰氯，将羟甲基转化为CH2Z基团，从而制备出初始化合物。式Y-B（Ⅲ）化合物已被公开或用与已知化合物类似的方法制备。
也可通过式Ⅳ化合物（或其反应衍生物）与碳酸反应衍生物反应而得到式Ⅰ化合物。
具体来说，适宜的碳酸衍生物为碳酸二烷基酯，如碳酸二乙酯和氯甲酸烷基酯，如氯甲酸乙酯。过量使用适宜的碳酸衍生物也可用作溶剂或悬浮剂。然而，所述溶剂之一也可被选用只要它在反应中是惰性。而且可加入碱，特别是碱金属醇化物，如叔丁氧化钾。反应温度一般为0-150℃，优选70-120℃。
式Ⅳ初始化合物通常为新制的。它们可通过，如，将式R′-NH-CH2-CH（OH）-CH2OH的上述化合物功能化而得到式R′-NH-CH2-CH（OH）-CH2-Z化合物并使其与式B-Y（Ⅲ）化合物反应而制备。
为制备R1为胍苯基的式Ⅰ化合物，可将相应的氨苯基化合物与脒化剂反应。脒化剂优选1-脒基-3，5-二甲基吡唑，特别是当其以硝酸酯的形式使用时。本反应可加入碱，如三乙胺或乙基二异丙基胺，并在惰性溶剂或溶剂混合物中，如水/二噁烷，在0-120℃，优选60-120℃的温度下顺利进行。
也可在式Ⅰ化合物中，将R1和/或B之一或两者转化为其它的R1和/或B。
具体地说，氰基可被还原为氨甲基或转变为脒基，羧基可被酯化，酯基可被分解，苯甲基可被氢化除去和氨甲基可被转化为胍甲基。
氰基可通过催化氢解被顺利还原为氨甲基，如，在阮内镍上，温度为0-100℃，优选10-30℃，压力为1-200巴，优选标准大气压，使用惰性溶剂，如低级醇，如甲醇或乙醇，最好在氨的存在下进行。如果反应是在，如约20℃和1巴的条件下进行，在初始化合物中的苯甲酯或N-苯甲基被保留下来。如需要通过氢化分解这些基团时，最好选用贵金属催化剂，优选Pd-c，也可向溶液中加入酸，如乙酸和水。
为制备式Ⅰ脒（R1为脒苯基），向式I腈（R1为腈苯基）加入氨。此加入可通过以下几步已知方法顺利完成：a）用H2S将腈转化为硫代酰胺，用烷基化剂，如CH3I，将其转变为相应的S-烷基亚氨硫代酯，使其部分与NH3反应而得到脒，b）在HCl存在下用醇，如乙醇，将腈转化为相应的亚氨酯并使之与氨反应，或c）用（三甲基甲硅烷基）氨基化锂与腈反应并将产物水解。
用相类似的方法，可从腈制备相应的式IVN-羟基脒（R1为被HO-NH-C（＝NH）-取代的苯基），只需进行a）或（b）两步反应，但用羟基胺替代氨。
为进行酯化，将式Ⅰ酸（R2＝H）与过量式R2-OH醇（R2＝A或苯甲基）反应，反应应在强酸的存在下，如盐酸或硫酸，温度在0-100℃，优选20-50℃。
相反地，通过上述的水解法，可将式Ⅰ酯（R2＝A或苯甲基）转变为相应的式Ⅰ酸（R2＝H），如选用NaOH或KOH的水/二噁烷溶液，温度选择0-40℃，优选10-30℃。
用酸可将式Ⅰ碱变为相应的酸加成盐。特别适用于此反应的酸为那些能生成生理无害盐的酸。因此，可选用无机酸，如硫酸、硝酸、氢卤酸、如盐酸或氢溴酸、磷酸、如正磷酸，或氨基磺酸，和有机酸，特别是脂肪酸、脂环酸，芳基脂肪酸，芳香酸或杂环单元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、萄糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对一甲苯磺酸，萘磺酸、萘二磺酸和月桂基硫酸。可用非生理适用酸加成盐，如苦味酸盐，分离和/或纯化式Ⅰ化合物。
如有必要，可用强碱，如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，将式Ⅰ盐释出成游离碱。
也可通过与相应碱反应，将式Ⅰ羧酸（R2＝H）变为其金属或胺盐，如，钠盐、钾盐或钙盐。
式Ⅰ化合物有一个或多个手性中心，因而具有外消旋或光学活性形式。通过已知方法可将得到的外消旋物用物理或化学方式解析为对映体。通过与光活性解析剂反应，可将外消旋混合体变为非对映体。如，适宜的解析剂为光活性酸，如D或<的酒石酸、二乙酰酒石酸，二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苯果酸或乳酸，或各种光活性樟脑磺酸，如β-樟脑磺酸。
另一有效解析对映体的方法是用一种以光活性解析剂装填的柱子（如用二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸）;已烷/异丙醇/乙腈的混合物为适宜洗脱剂的一个实例。
也可按照上述方法由已有光学活性的初始化合物（如式Ⅱ化合物）而得到式Ⅰ的光活性化合物。
新的式Ⅰ化合物和其生理无害盐可被用于制备药物制剂，即与至少一种赋形物质或辅助物质一起配成一种适宜制剂，如有必要，与一种或多种附加的活性化合物一起配成一种适宜制剂。由此得到的制剂可在人类医学和兽医学中用作药物。适宜的赋形物质为那些适于肠内（如口服或直肠）或胃肠外给药成适于吸入喷雾给药且不与新型化合物反应的有机或无机物，如水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯和其他脂肪酸甘油酯、明胶、大豆卵磷脂，碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和纤维素。剂型选用片剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、糖汁剂或滴剂，特别是口服给药;特别优选有外包衣或胶囊壳的薄膜片剂和胶囊剂。栓剂用于直肠给药，溶液剂优选为油剂和水剂，而悬浮剂、乳剂或植入剂用于胃肠道外给药。
为以吸入喷雾给药，使用含有溶于或悬浮于气体推进剂混合物的活性化合物的喷雾剂。此时宜将活性化合物制成细小颗粒且可加入一种或多种生理耐受溶剂，如乙醇。可借助常规吸气器输入吸入液。可冷冻干燥此新化合物，得到的冷冻干燥物用于制备注射剂。这些制剂可进行灭菌消毒和/或含有辅料，如防腐剂、稳定剂和/或润温剂、乳化剂、控制渗透压的盐，缓冲物质、着色剂和/或调味剂或香料。如有必要，还可包含一种或多种附加活性物质，如一种或多种维生素。
通常以与已知的市售药物类似的方式服用本发明物质，特别是与EP-A-459256所述化合物类似的方式服用，即优选5mg/剂量单位。每日服药量优选0.1-20g/kg体重K，特别是1-10mg/kg体重量。然而对于每个患者的特殊用量决定于很多因素，如所用特殊化合物的活性、年龄、体重、健康状况和性别、食物、给药时间和途径、***速度、联合使用的药物、实施治疗的各种疾病的严重性。优选口服给药。
在上下文中，所有温度都用℃表示。在下面实例中，常规操作是指：根据最终产物的组成，需要时加水，调PH值在2-8之间，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，将两相分离，用硫酸钠干燥有机相并蒸发浓缩，用硅胶层析和/或结晶法纯化产物。
实例1
将1当量的NaH加到含1.7g对一甲氧基羰基甲基苯酚钠（通过将对-羟苯甲基氰化物变为相应的羧酸，用甲醇酯化得到对-甲氧羰基甲基苯酚，再将其变为酚盐而制备）的20ml二甲基甲酰胺（DMF）溶液，在室温搅拌此混合物30分钟。然后加入溶于10mlDMF的3.0g3-对-氰基苯基-5-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮（“A”）[通过将对-氨基苯基氰与2，3-环氧丙-1-醇反应得到对-（N-2，3-二羟丙氨基）-苯基氰，再将其与碳酸二乙酯，在叔丁氧钾的存在下反应得到3-对-氰基苯基-5-羟甲基噁唑烷-2-酮，再用甲磺酰氯将其酯化而制备]，再在室温搅拌混合物15分钟。除去溶剂，常规操作而得到3-对-氰基苯基-5-（对-甲氧羰基甲基苯氧基甲基噁唑烷-2-酮，M.P.114-115℃
类似地，通过将“A”
与邻-甲氧羰基甲基苯酚钠反应;可得到：
3-对-氰基苯基-5-（邻-甲氧羰基甲基苯氧基甲基）噁唑烷-2-酮，M++1＝366;
与间-甲氧羰基甲基苯酚钠反应，可得到：
3-对-氰基苯基-5-（间-甲氧羰基甲基苯氧基甲基）噁唑烷-2-酮，M.P.129-130℃
与2，4-双（甲氧羰基甲基）苯酚钠反应，可得列：3-对-氰基苯基-5-[2，4-双（甲氧羰基甲基）-苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
与2，5-双（甲氧羰基甲基）苯酚钠反应，可得到：3-对-氰基苯基-5-[2，5-双（甲氧羰基甲基）-苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
与2，6-双（甲氧羰基甲基）苯酚钠反应，可得到：3-对-氰基苯基-5-[2，6-双（甲氧羰基甲基）-苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
与3，4-双（甲氧羰基甲基）苯酚钠反应，可得到：3-对-氰基苯基-5-[3，4-双（甲氧羰基甲基）-苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
与3，5-双（甲氧羰基甲基）苯酚钠反应，可得到：3-对-氰基苯基-5-[3，5-双（甲氧羰基甲基）-苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
与2-甲氧羰基甲基-4-羟基噻吩钠盐反应可得到：
3-对-氰基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
与3-甲氧羰基甲基-4-羟基噻吩钠盐反应，可得到：
3-对-氰基苯基-5-（3-甲氧羰基基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
与2-甲氧羰基甲基-3-羟基噻吩钠盐反应到：
3-对-氰基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基噻吩-3-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
与2-甲氧羰基甲基-4-羟基吡咯钠盐反应，得到：
3-对-氰基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
与3-甲氧羰基甲基-4-羟基吡咯钠反应，得到：
3-对-氰基苯基-5-（3-甲氧羰基甲基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
与2-甲氧羰基甲基-3-羧基-4-羟基吡咯钠盐反应，可得到：
3-对-氰基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基-3-羧基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
与2-羧基-3-羟基-5-甲氧羰基甲基吡咯钠盐反应，可得到：
3-对-氰基苯基-5-（2-羧基-5-甲氧羰基甲基吡咯-3-基氧甲基）噁唑烷-2-酮。
实例2
在室温和1巴压力下，用0.6g阮内镍氢化40ml溶有0.9g3-对-氰基苯基-5-（对-甲氧羰基甲基苯氧基甲基）噁唑烷-2-酮（M.P.114-115℃）的10%氨的甲醇溶液，直到出氢完全。过滤异蒸发浓缩，常规操作后得到3-对-氨基甲基苯基-5-（对-甲氧羰基甲基苯氧甲基）噁唑烷-2-酮。
通过类似方法氢化相应的腈，可以得到下列化合物：
3-对-氨基甲基苯基-5-（邻-甲氧羰基甲基苯氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-氨基甲基苯基-5-（间-甲氧羰基甲基苯氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-氨基甲基苯基-5-[2，4-双（甲氧羰基甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-氨基甲基苯基-5-[2，5-双（甲氧羰基甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-氨基甲基苯基-5-[2，6-双（甲氧羰基甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-氨基甲基苯基-5-[3，4-双（甲氧羰基甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-氨基甲基苯基-5-[3，5-双（甲氧羰基甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-氨基甲基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-氨基甲基苯基-5-（3-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-氨基甲基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基噻吩-3-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-氨基甲基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-氨基甲基苯基-5-（3-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-氨基甲基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基噻吩-3-羧基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-氨基甲基苯基-5-（2-羧基-5-甲氧羰基甲基吡咯-3-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
实施例3
将2，4g3-对-氨基甲基苯基-5-（对-甲氧羰基甲基苯氧甲基）恶唑烷-2-酮溶于20ml二氯甲烷中，加入12ml三氟乙酸，在室温下搅拌混合物20分钟。蒸发浓缩后，经过常规操作，得到3-对-氨基甲基苯基-5-（对-羧基甲基苯氧基甲基）噁唑烷-2-酮。
用类似方法水解相应的酯，可得到下列羧酸：
3-对-氰基苯基-5-（对-羧基甲基苯氧基甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-氰基苯基-5-（邻-羧甲基苯氧基甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-氰基苯基-5-（间-羧甲基苯氧基甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-氰基苯基-5-[2，4-双（羧甲基）苯氧基甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-氰基苯基-5-[2，5-双（羧甲基）苯氧基甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-氰基苯基-5-[2，6-双（羧甲基）苯氧基甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-氰基苯基-5-[3，4-双（羧甲基）苯氧基甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-氰基苯基-5-[3，5-双（羧甲基）苯氧基甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-氰基苯基-5-（2-羧甲基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-氰基苯基-5-（2-羧甲基噻吩-3-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-氰基苯基-5-（2-羧甲基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-氰基苯基-5-（3-羧甲基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-氰基苯基-5-（2-羧甲基-3-羧基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-氰基苯基-5-（2-羧基-5-羧甲基吡咯-3-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-氰基苯基-5-（对-羧甲基苯氧基甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-氨基甲基苯基-5-（邻-羧甲基苯氧基甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-氨基甲基苯基-5-（间-羧甲基苯氧基甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-氨基甲基苯基-5-[2，4-双（羧甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-氨基甲基苯基-5-[2，5-双（羧甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-氨基甲基苯基-5-[2，6-双（羧甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-氨基甲基苯基-5-[3，4-双（羧甲基）苯氧基甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-氨基甲基苯基-5-[3，5-双（羧甲基）苯氧基甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-氨基甲基苯基-5-[2-羧甲基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-氨基甲基苯基-5-（3-羧甲基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-氨基甲基苯基-5-（2-羧甲基噻吩-3-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-氨基甲基苯基-5-（2-羧甲基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-氨基甲基苯基-5-（3-羧甲基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-氨基甲基苯基-5-（2-羧甲基-3-羧基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-氨基甲基苯基-5-（2-羧基-5-羧甲基吡咯-3-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
实施例4
将20ml20%NaOH溶液加到20ml含0.6g3-对-氨基甲基苯基-5-（对-羧甲基苯氧甲基）噁唑烷-2-酮的THF的溶液中，在室温搅拌此混合物24小时，得到3-对-氨基甲基苯基-5-（对-羧甲基苯氧甲基）噁唑烷-2-酮钠盐，M.P.286-287℃
实施例5
将0.17ml乙基二异丙胺加到由17ml二噁烷和5ml水组成的溶有0.2g1-脒基-3，5-二甲基吡唑硝酸酯的溶液中，搅拌此混合物15分钟。再加入0.4g3-对-氨基甲基苯基-5-（对-甲氧羰基甲基苯氧甲基）噁唑烷-2-酮，使此混合物沸腾30小时，蒸发浓缩并进行常规操作。从而得到3-对-胍基甲基苯基-5-（对-甲氧羰基甲基苯氧甲基）噁唑烷-2-酮。
类似地，可得下列产物：
从3-对-氨基甲基苯基-5-（邻-甲氧羰基甲基苯氧基甲基）噁唑烷-2-酮，可得到：
3-对-胍基甲基苯基-5-（邻-甲氧羰基甲基苯氧基甲基）噁唑烷-2-酮;
从3-对-氨基甲基苯基-5-（间-甲氧羰基甲基苯氧基甲基）噁唑烷-2-酮，可得到：
3-对-胍基甲基苯基-5-（间-甲氧羰基甲基苯氧甲基）噁唑烷-2-酮;
从3-对-氨基甲基苯基-5-[2，4-双（甲氧羰基甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮，可得到：
3-对-胍基甲基苯基-5-[2，4-双（甲氧羰基甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
从3-对-氨基甲基苯基-5-[2，5-双（甲氧羰基甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮，可得到：
3-对-胍基甲基苯基-5-[2，5-双（甲氧羰基甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
从3-对-氨基甲基苯基-5-[2，6-双（甲氧羰基甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮，可得到：
3-对-胍基甲基苯基-5-[2，6-双（甲氧羰基甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
从3-对-氨基甲基苯基-5-[3，4-双（甲氧羰基甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮，可得到：
3-对-胍基甲基苯基-5-[3，4-双（甲氧羰基甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
从3-对-氨基甲基苯基-5-[3，5-双（甲氧羰基甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮，可得到：
3-对-胍基甲基苯基-5-[3，5-双（甲氧羰基甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
从3-对-氨基甲基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮，可得到：
3-对-胍基甲基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
从3-对-氨基甲基苯基-5-（3-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-胍基甲基苯基-5-（3-甲氧羰基甲基噻吩-3-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
从3-对-氨基甲基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基噻吩-3-基氧甲基）噁唑烷-2-酮，可得到：
3-对-胍基甲基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基噻吩-3-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
从3-对-氨基甲基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮，可得到：
3-对-胍基甲基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
从3-对-氨基甲基苯基-5-（3-甲氧羰基甲基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮，可得到：
3-对-胍基甲基苯基-5-（3-甲氧羰基甲基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
从3-对-氨基甲基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基-3-羧基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮，得到：
3-对-胍基甲基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基-3-羧基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
从3-对-氨基甲基苯基-5-（2-羧基-5-甲氧羰基甲基吡咯-3-基氧甲基）噁唑烷-2-酮，得到：
3-对-胍基甲基苯基-5-（2-羧基-5-甲氧羰基甲基吡咯-3-基氧基甲）噁唑烷-2-酮。
实例6
在10℃，将H2S气体通入由50ml吡啶和7ml三乙胺组成的含1.2g3-对-氰基苯基-5-（对-甲氧羰基甲基苯氧甲基）恶唑烷-2-酮（如实例1制备）的溶液中。然后在室温搅拌此混合物14小时并蒸发浓缩;将底液溶于50ml丙酮并用9ml甲基碘处理。将此混合物再搅拌6天后，过滤，用5ml丙酮洗涤底液，并将其溶于30ml甲醇;向此液加入4.6g乙酸铵并在室温搅拌24小时。经过常规操作，得到3-对-脒基苯基-5-（对-甲氧羰基甲基苯氧甲基）噁唑烷-2-酮（半氢碘酸盐），M.P.151-152℃，
类似地，可得到下列产物：
从3-对-氰基苯基-5-（邻-甲氧羰基甲基苯氧甲基）噁唑烷-2-酮，可得到：
3-对-脒基苯基-5-（邻-甲氧羰基甲基苯氧甲基）噁唑烷-2-酮（氢碘酸盐），M++1＝384;
从3-对-氰基苯基-5-[2，4-双（甲氧羰基甲基苯氧甲基]噁唑烷-2-酮，可得到：
3-对-脒基苯基-5-[2，4-双（甲氧羰基甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
从3-对-氰基苯基-5-[2，5-双（甲氧羰基甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮，可得到：
3-对-脒基苯基-5-[2，5-双（甲氧羰基甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
从3-对-氰基苯基-5-[2，6-双（甲氧羰基甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮,可得到：
3-对-脒基苯基-5-[2，6-双（甲氧羰基甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
从3-对-氰基苯基-5-[3，4-双（甲氧羰基甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮，可得到：
3-对-脒基苯基-5-[3，4-双（甲氧羰基甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
从3-对-氰基苯基-5-[3，5-双（甲氧羰基甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮，可得到：
3-对-脒基苯基-5-[3，5-双（甲氧羰基甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
从3-对-氰基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮，可得到：
3-对-脒基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
从3-对-氰基苯基-5-（3-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮，可得到：
3-对-脒基苯基-5-（3-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
从3-对-氰基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基噻吩-3-基氧甲基）噁唑烷-2-酮，可得到：
3-对-脒基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基噻吩-3-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
从3-对-氰基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮，可得到：
3-对-脒基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
从3-对-氰基苯基-5-（3-甲氧羰基甲基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮，可得到：
3-对-脒基苯基-5-（3-甲氧羰基甲基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
从3-对-氰基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基-3-羧基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮，可得到：
3-对-脒基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基-3-羧基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
从3-对-氰基苯基-5-（2-羧基-5-甲氧羰基甲基吡咯-3-基氧甲基）噁唑烷-2-酮，可得到：
3-对-脒基苯基-5-（2-羧基-5-甲氧羰基甲基吡咯-3-基氧甲基）噁唑烷-2-酮。
实例7
用与实例3类似方法，通过水解由实例6得到的相应的酯，可得到下列羧酸：
3-对-脒基苯基-5-（对-羧甲基苯氧甲基）噁唑烷-2-酮，M.P.281℃;
3-对-脒基苯基-5-（邻-羧甲基苯氧甲基）噁唑烷-2-酮，M.P.274℃;
3-对-脒基苯基-5-（间-羧甲基苯氧甲基）噁唑烷-2-酮（盐酸盐）M.P.271℃
3-对-脒基苯基-5-[2，4-双（羧甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-[2，5-双（羧甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-[2，6-双（羧甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-[3，4-双（羧甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-[3，5-双（羧甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-（2-羧甲基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-（3-羧甲基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-（2-羧甲基噻吩-3-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-（2-羧甲基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-（3-羧甲基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-（2-羧甲基-3-羧基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-（2-羧基-5-羧甲基吡咯-3-基氧甲基）噁唑烷-2-酮。
实例8
用与实例3类似方法，通过水解由实例5得到的相应酯，可得到下列羧酸：
3-对-胍基甲基苯基-5-（对-羧甲基苯氧甲基）噁唑烷-2-酮，M.P.＞300℃;
3-对-胍基甲基苯基-5-（邻-羧甲基苯氧基甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-胍基甲基苯基-5-（间-羧甲基苯氧基甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-胍基甲基苯基-5-[2，4-双（羧甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-胍基甲基苯基-5-[2，5-双（羧甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-胍基甲基苯基-5-[2，6-双（羧甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-胍基甲基苯基-5-[3，4-双（羧甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-胍基甲基苯基-5-[3，5-双（羧甲基）苯氧甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-胍基甲基苯基-5-（2-羧甲基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-胍基甲基苯基-5-（3-羧甲基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-胍基甲基苯基-5-（2-羧甲基噻吩-3-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-胍基甲基苯基-5-（2-羧甲基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-胍基甲基苯基-5-（3-羧甲基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-胍基甲基苯基-5-（2-羧甲基吡咯-3-羧基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-胍基甲基苯基-5-（2-羧基-5-羧甲基吡咯-（3-基氧甲基）噁唑烷-2-酮。
实例9
与实例1类似，将对-甲氧羰基甲基硫代苯酚钠[通过将对-巯基苯甲基氰化物变为相应羧酸，用甲醇酯化成对-甲氧羰基甲基硫代苯酚并将其变为硫代苯酚盐而得到]与3-对-氰基苯基-5-甲磺酰氧甲基噁唑烷-2-酮（“A”）（由实例1制）备反应，可得到3-对-氰基苯基-5-（对-甲氧羰基甲基苯基硫代甲基）噁唑烷-2-酮。
类似地，将“A”
与邻-甲氧羰基甲基硫代苯酚钠反应，可得到：
3-对-氰基苯基-5-（邻-甲氧羰基甲基苯基硫代甲基）噁唑烷-2-酮;
与间-甲氧羰基甲基硫代苯酚钠反应，可得到：
3-对-氰基苯基-5-（间-甲氧羰基甲基苯基硫代甲基）噁唑烷-2-酮;
与2，4-双（甲氧羰基甲基）硫代苯酚钠反应，得到：
3-对-氰基苯基-5-[2，4-双（甲氧羰基甲基）苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
与2，5-双（甲氧羰基甲基）硫代苯酚钠反应，得到：
3-对-氰基苯基-5-[2，5-双（甲氧羰基甲基）苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
与2，6-双（甲氧羰基甲基）硫代苯酚钠反应，得到：
3-对-氰基苯基-5-[2，6-双（甲氧羰基甲基）苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
与3，4-双（甲氧羰基甲基）硫代苯酚钠反应，得到：
3-对-氰基苯基-5-[3，4-双（甲氧羰基甲基）苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
与3，5-双（甲氧羰基甲基）硫代苯酚钠反应，得到：
3-对-氰基苯基-5-[3，5-双（甲氧羰基甲基）苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
与2-甲氧羰基甲基-4-羟基噻吩钠盐反应，得到：
3-对-氰基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
与3-甲氧羰基甲基-4-羟基噻吩钠反应，得到：
3-对-氰基苯基-5-（3-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
与2-甲氧羰基甲基-4-羟基噻吩钠盐反应，得到：
3-对-氰基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基噻吩-3-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
与2-甲氧羰基甲基-4-羟基吡咯钠盐反应，得到：
3-对-氰基苯盐-5-（2-甲氧羰基甲基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
与3-甲氧羰基甲基-4-羟基吡咯钠盐反应，得到：
3-对-氰基苯基-5-（3-甲氧羰基甲基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
与2-甲氧羰基甲基-3-羧基-4-羟基吡咯钠盐反应，得到：
3-对-氰基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基-3-羧基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
与2-羧基-3-羟基-5-（甲氧羰基甲）基吡咯钠盐反应，得到：
3-对-氰基苯基-5-（2-羧基-5-甲氧羰基甲基吡咯-3-基氧甲基）噁唑烷-2-酮。
实例10
类似于实例6，由实例9所得腈可得到下列脒基苯基噁唑烷-2-酮衍生物：
3-对-脒基苯基-5-（对-甲氧羰甲基苯基硫代甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-（邻-甲氧羰甲基苯基硫代甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-（间-甲氧羰甲基苯基硫代甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-[2，4-双（甲氧羰基甲基）苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-[2，5-双（甲氧羰基甲基）苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-[2，6-双（甲氧羰基甲基）苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-[3，4-双（甲氧羰基甲基）苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-[3，5-双（甲氧羰基甲基）苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-（3-甲氧羰基甲基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-（3-甲氧羰基甲基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-（2-甲氧羰基甲基-3-羧基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-（2-羧基-5-甲氧羰甲基吡咯-3-基氧甲基）噁唑烷-2-酮。
实例11
类似于实例3，通过水解由实例10得到的相应酯，可得到下列羧酸：
3-对-脒基苯基-5-（对-羧甲基苯基硫代甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-（邻-羧甲基苯基硫代甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-（间-羧甲基苯基硫代甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-[2，4-双（羧甲基）苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-[2，5-双（羧甲基）苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-[2，6-双（羧甲基）苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-[3，4-双（羧甲基）苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-[3，5-双（羧甲基）苯基硫代甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-（2-羧甲基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对脒基苯基-5-（3-羧甲基噻吩-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-（2-羧甲基噻吩-3-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-（2-羧甲基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-（3-羧甲基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;3-对-脒基苯基-5-（2-羧甲基-3-羧基吡咯-4-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-（2-羧基-5-羧甲基吡咯-3-基氧甲基）噁唑烷-2-酮;
实例12
类似于实例1，将对-甲氧羰基甲基苯胺[通过将对一氨基苯甲基氰化物变为对-氨基苯基乙酸并用甲醇将其酯化而制备]与3-对-氰基苯基-5-甲磺酰氧甲基恶唑烷-2-酮（“A”）[由实例1得到]反应，可得到3-对-氰基苯基-5-（对-甲氧羰基甲基苯基氨基甲基）噁唑烷-2-酮。
类似地，将“A”
与邻-甲氧羰基甲基苯胺反应，可得到：
3-对-氰基苯基-5-（邻-甲氧羰基甲基苯基氨基甲基）噁唑烷-2-酮;
与间-甲氧羰基甲基苯胺反应，可得到：
3-对-氰基苯基-5-（间-甲氧羰基甲基苯基氨基甲基）噁唑烷-2-酮;
与2，4-双（甲氧羰基甲基）苯胺反应，可得到：
3-对-氰基苯基-5-[2，4-双（甲氧羰基甲基）苯基氨基甲基]噁唑烷-2-酮;
与2，5-双（甲氧羰基甲基）苯胺反应，可得到：
3-对-氰基苯基-5-[2，5-双（甲氧羰基甲基）苯基氨基甲基]噁唑烷-2-酮;
与3，4-双（甲氧羰基甲基）苯胺反应，可得到：
3-对-氰基苯基-5-[3，4-双（甲氧羰基甲基）苯基氨基甲基]噁唑烷-2-酮。
实例13
类似于实例6，由实例9制备的腈，可得到下列脒基苯基恶唑烷-2-酮衍生物：
3-对-脒基苯基-5-（对-甲氧羰基甲基苯基氨基甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-（邻-甲氧羰基甲基苯基氨基甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-（间-甲氧羰基甲基苯基氨基甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-[2，4-双（甲氧羰基甲基）苯基氨基甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-[2，5-双（甲氧羰基甲基）苯基氨基甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-[3，4-双（甲氧羰基甲基）苯基氨基甲基]噁唑烷-2-酮。
实例14
类似于实例3，通过水解由实例13制备的相应酯，可得到下列羧酸：
3-对-脒基苯基-5-（对-羧甲基苯基氨基甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-（邻-羧甲基苯基氨基甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-（间-羧甲基苯基氨基甲基）噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-[2，4-双（羧甲基）苯基氨基甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-[2，5-双（羧甲基）苯基氨基甲基]噁唑烷-2-酮;
3-对-脒基苯基-5-[3，4-双（羧甲基）苯基氨基甲基]噁唑烷-2-酮;
实例15
类似于实例1，将对-甲氧羰基甲基-N-甲基苯胺[通过将对-N-甲基氨基苯甲基氰化物变成对-甲基氨基苯基乙酸并用甲醇将其酯化]与3-对-氰基苯基-5-甲磺酰氧甲基噁唑烷-2-酮（“A”）[由实例1制备]反应，可得到3-对-氰基苯基-5-（对-甲氧羰基甲基苯基N-甲基氨基甲基）噁唑烷-2-酮。
实例16
类假于实例6，由实例15制备的腈，可得到3-对-脒基苯基-5-（对-甲氧羰基甲基苯基-N-甲基氨基甲基）噁唑烷-2-酮。
实例17
类似于实例3，通过水解由实例16制备的酯，可得到3-对-脒基苯基-5-（对-羧甲基苯基-N-甲基氨基甲基）噁唑烷-2-酮。
下列实例涉及药物制剂：
实例A：注射瓶剂
用2N盐酸，将3升含有100g式Ⅰ活性化合物和5g磷酸氢二钠的双蒸水溶液调至PH6.5，过滤灭菌后装入注射瓶中，冷冻干燥，将瓶无菌封口。每支注射瓶含5mg活性化合物。
实例B：栓剂
将20mg式Ⅰ活性化合物混合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂一起熔融，将此混合物倒入模具并冷却。每个栓剂含20mg活性化合物。
实例C：溶液剂
将1g式Ⅰ活性化合物、9.38gNaH2PO4.2H2O、28.48g Na2HPO4.12H2O和0.1g氯苄烷胺溶于940ml双蒸水中制成溶液。将溶液调至PH6.8，加到1升并光照灭菌。此溶液可用于滴眼剂。
实例D：膏剂
在无菌条件下，将500mg式Ⅰ活性化合物与99.5g凡士林混合。
实例E：片剂
将含1kg式活性Ⅰ化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方法压制成片，使每片含10mg活性化合物。
实例F：包衣片剂
类似于实例E压制成片，然后按常规方法用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄蓍胶和着色剂制成的包衣包上。
实例G：胶囊剂
将2kg式Ⅰ活性化合物按常规方法分别装入硬明胶胶囊中，使每个胶囊含20mg活性化合物。
实例H：安瓿瓶剂
将60升含有1kg式Ⅰ活性化合物的双蒸水溶液分别装入安瓿瓶并在无菌条件下冷冻干燥，将安瓿瓶无菌封口。每支安瓿瓶含10mg活性化合物。

Claims (8)

1、式Ⅰ噁唑烷酮衍生物及其生理无害盐
Figure 941153568_IMG2
其中，R1为未被取代或被下列基团取代的苯基：CN、H2N-CH2-、A2N-CH2-、H2N-C(=NH)-、H2N-C(=NH)-NH-、H2N-C(=NH)-NH-CH2-、HO-NH-C(=NH)-或HO-NH-C(=NH)-NH-。
X为O、S、SO、SO2、-NH-或-NA-，
B为
Figure 941153568_IMG3
A为C1-C6烷基，
R2为H、A、Li、Na、K、NH4或苯甲基，
R3为H或(CH2)n-COOR2，
E为相互独立的CH或N，
Q为O、S或NH，
m为1，2或3
n为0、1、2或3。
2、权利要求1的化合物可选自：（a）3-对-脒基苯基-5-（对-羧甲基苯氧甲基）噁唑烷-2-酮;
（b）3-对-脒基苯基-5-（对-甲氧羰基甲基苯氧甲基）噁唑烷-2-酮;
（c）3-对-氨基甲基苯基-5-（对-羧甲基苯氧甲基）噁唑烷-2-酮钠盐;
（d）3-对-胍基甲基苯基-5-（对-羧甲基苯氧甲基）噁唑烷-2-酮。
3、权利要求1所述的式Ⅰ对映体化合物或其盐。
4、制备权利要求1所述式Ⅰ化合物及其盐的方法，其特征在于：式Ⅱ化合物
Figure 941153568_IMG4
其中，R1定义如权利要求1所述，
Z为Cl、Br、I、OH或反应活性酯化的羟基，
与式Ⅲ化合物反应
Y-B    （Ⅲ）
其中，B为上述定义
Y为OH、SH、NH2、NAH或可从OH或SH衍生的盐类基团;或式Ⅳ化合物或其反应衍生物之一
R1-NH-CH2-CH（OH）-CH2-X-B （Ⅳ）
其中，R1、B和X为上述定义，与碳酸的反应衍生物反应;
或为制备式Ⅰ的胍基化合物，R1为H2N-C（＝NH）-NH-单取代的苯基，将以氨苯基取代R1基的式Ⅰ相应的氨基化合物与脒化剂反应;
或通过用溶剂化剂或氢解剂处理，使式Ⅰ化合物从其功能衍生物之一脱离;和/或在式Ⅰ化合物中，将R1和/或B之一或两者变成其他R1和/或B基，和/或通过用酸或碱处理，将式Ⅰ化合物变成其盐的一种。
5、制备药物制剂的方法，其特征在于：将权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理无害盐的一种，与至少一种固态、液态或半液态赋形物质或辅助物质制成一种合适剂量的剂型。
6、药物制剂，包含至少一种权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理无害盐之一。
7、权利要求1所述式Ⅰ化合物，或其生理无害盐用于制备药物。
8、将权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其生理无害盐用于治疗血栓、心肌梗塞、中风、骨质蔬松、动脉硬化、发炎和/或肿瘤。
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