CN1224007A - 制备噻二唑乙酰胺类衍生物化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备N－(4－氟苯基)－N－(1－甲基乙基)－2－[(5－三氟甲基)－1,3,4－噻二唑－2－基)－氧基]乙酰胺的方法,该方法包括下述步骤:使2－(甲基磺酰基)－5－(三氟甲基)－1,3,4－噻二唑与N－(4－氟苯基)－N－(1－甲基乙基)－2－羟基乙酰胺和含水的碱在质子惰性的芳族溶剂存在下反应,形成水相和有机相,分离水相和有机相,从有机相中回收N－(4－氟苯基)－N－(1－甲基乙基)－2－[(5－三氟甲基)－1,3,4－噻二唑－2－基)－氧基]乙酰胺。优选的溶剂和含水碱分别是甲苯和含水的氢氧化钠。
Description
本发明的技术领域是乙酰胺类除草剂的合成，更具体地说，本发明涉及制备N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺的方法。
已知一些通式为R-O-CH(R1)-CO-N(R3)(R3)的杂芳基氧基-羧酸的酰胺和杂芳基氧基-乙酰胺具有除草活性(参见USP 4,756,741和5,101,034)。USP 5,101,034公开了一类特定的杂芳基氧基乙酰胺，即具有除草活性的噻二唑乙酰胺。此类噻二唑乙酰胺是通过使噻二唑砜与羟基-N-乙酰基苯胺在丙酮中反应制备的。和本发明特别相关的是已经公开的制备N-甲基-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]-N-乙酰基苯胺的合成方案。根据该合成方案，使2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑与N-甲基-2-羟基-N-乙酰基苯胺、碳酸钾和四乙基溴化铵进行反应，丙酮被用做反应溶剂，该反应在20℃-25℃下进行20小时。过滤出不溶解的盐并用丙酮洗涤。真空除去滤液中的溶剂，将得到的残余物溶于***，用稀盐酸洗涤、干燥和过滤。在除去滤液的溶剂后由油性残余物结晶出目的产物。报告的产率为大约90％。
USP 4,756,741和USP 4,645,525也公开了N-甲基-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]-N-乙酰基苯胺的合成方法。按照此方法，N-甲基-2-羟基-N-乙酰基苯胺与二甲亚砜和氧化钙在50℃反应1小时，然后在反应混合物中加入5-溴-2-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑，混合物于50℃搅拌40小时。之后将混合物倾入水，沉淀的油用二氯甲烷萃取。蒸出二氯甲烷后以大约90％的产率得到目的产物。
USP 4,585,471公开了制备2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酸N-酰基-2-乙基哌啶(piperidide)和2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酸N-酰基-2-甲基哌啶的合成方案和方法。按照此合成方法，N-酰基-乙基哌啶化合物是在有叔丁醇钾存在下，于20-30℃使N-(羟基乙酰)-2-乙基哌啶与2-氯-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑在叔丁醇中反应3小时而制备的，N-酰基-甲基哌啶胺化合物是在有氢氧化钠存在下，在甲苯中使2-氯-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑与N-(羟基乙酰)-2-甲基哌啶反应而制备的。在两种情况下，均可以通过将反应混合物用盐酸酸化、干燥、除去溶剂和结晶来回收目的产物。报告中目的产物的产率为66％(N-酰基-2-乙基哌啶)和54％(N-酰基-2-甲基哌啶)。
USP 4,968,342和USP 5,090,991公开了N-(3-氯苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺的合成方法。按照此方法，使2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑溶于丙酮，并使其与N-(3-氯苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-羟基乙酰胺在氢氧化钠和水存在下，于-20℃反应3小时。在反应混合物中加入水，通过结晶以85％的产率得到目的产物结晶。
由上文可知，制备乙酰胺类除草剂的已知方法的产率低(54％-85％)，反应时间长(20-40小时)，或者使用的溶剂(丙酮)有问题。因此，在此领域仍然需要有能够避免现有技术中存在问题的制备这类除草剂的实用方法。
本发明提供了制备N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺的方法，该方法包括以下步骤：使2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(“TDA-砜”)与N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-羟基乙酰胺在质子惰性的芳族溶剂和含水的碱存在下反应，形成水相和有机相；分离水相和有机相，和由有机相中回收N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺。
可列举的和优选的质子惰性芳族溶剂是甲苯、枯烯、二甲苯或，最优选甲苯；优选的碱是碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐，优选的碱金属是钠、钾或锂。优选的碱金属氢氧化物是氢氧化钠。
水相的pH是约11至约14，优选约pH12至约14。在将有机相与水相分离后酸化有机相，从酸化的有机相中除去溶剂，从此有机相中回收得到N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺。Ⅰ．本发明
本发明涉及合成、回收和分离除草剂N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺的方法。合成方法的步骤包括在质子惰性的芳族溶剂中并优选在含水碱存在下使2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑与N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-羟基乙酰胺进行反应，以形成两相。通过相分离，接着酸化有机相可回收所形成的N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺。按照这种方法，也有可能使用较低品质的TDA-砜，因为其中的不纯物留在碱性的水相中，另外，反应的大部分副产物是酸性的，它们也被留在碱性的水相中。通过除去溶剂和使熔融残余物成片(flaking)来完成分离。Ⅱ．应用质子惰性的芳族溶剂制备N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺的方法
制备N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺的方法包括了在质子惰性的芳族溶剂中使2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑与N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-羟基乙酰胺进行反应的步骤。优选的溶剂是甲苯、二甲苯、枯烯或，最优选甲苯。
在本发明的方法中使用的2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(“TDA-砜”)与N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-羟基乙酰胺(“FOE-羟基”)可用各种方法制备，优选两种反应物用能使反应物溶解于本发明方法所使用的质子惰性芳族溶剂的方法制备。制备TDA-砜的某些方法可见于同时提交的，题目为“用钼或钨催化剂使2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑氧化合成2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑”，和“用乙酸使2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑氧化合成2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑”的美国专利申请。制备FOE-羟基的优选方法可见于同时提交的，题目为“使N-(4-氟苯基)-2-羟基-N-(1-甲基乙基)乙酰胺乙酸酯转化制备N-(4-氟苯基)-2-羟基-N-(1-甲基乙基)乙酰胺”，和“用甲酸钠制备N-(4-氟苯基)-2-羟基-N-(1-甲基乙基)乙酰胺的方法”的美国专利申请。这4篇专利申请公开的内容都引用作为本发明的参考。2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑与N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-羟基乙酰胺的摩尔比为大约1.5∶1至大约1∶1.5，优选大约1∶1。
当溶剂中不含有TDA-砜或FOE-羟基时，将该溶剂加入反应混合物。溶剂(如甲苯)与TDA-砜或FOE-羟基的摩尔比为大约1∶1至大约5∶1。溶剂的摩尔量相对于TDA-砜或FOE-羟基最好是过量的。
TDA-砜和FOE-羟基的反应通常在相对较低的温度下进行，优选的反应温度是约-10℃至约30℃，更优选的反应温度是约-5℃至约15℃，最优选约0℃至约10℃。
在一个优选的实施方案中，反应是在含水的碱存在下进行的。可列举的和优选的含水的碱是含水的碱金属氢氧化物或碳酸盐。碱金属氢氧化物和碳酸盐是本领域已知的，可列举的和优选的碱金属是钾、钠和锂，钠是最优选的。含水的碱(如氢氧化钠)与基本反应物(如TDA-砜和FOE-羟基)的摩尔比为大约1∶1至大约2∶1，优选大约1.25∶1至大约1.75∶1。含水碱以氢氧化物或碳酸盐水溶液的形式加入反应混合物。优选的碱金属氢氧化物或碳酸盐溶液的浓度(重量比)是大约15％至大约60％，更优选的浓度(重量比)是大约15％至大约50％。
可以把含水碱一次加入，也可以在延长的时间内分批加入。在加碱的整个时间内，搅拌TDA-砜和FOE-羟基的混合物。使用足够量的碱以使反应混合物的pH值保持在大约10至大约14。
在一特别优选的实施方案中，本发明方法的步骤包括在反应容器中加入2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的甲苯溶液和N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-羟基乙酰胺的甲苯溶液以形成反应混合物，将反应混合物冷却至约0℃-5℃，用0小时至3小时的时间慢慢加入氢氧化钠水溶液，并使反应混合物在大约0℃至大约5℃下保持约0-3小时。
本发明的方法还包括回收N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺的步骤。此回收可用任何已知的回收方法完成。回收的过程如下文所述。Ⅲ．在相分离之后通过酸化回收N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺
另一方面，本发明还提供了从反应混合物中回收N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺的方法，此回收方法可用于回收以任何方法制得的N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺。但是，本发明的回收方法由溶解或悬浮于含有机相(例如质子惰性芳族溶剂的甲苯)和碱性水相的反应混合物中的N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺出发。在一个优选的实施方案中，N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺是用上述第Ⅱ部分的方法制备的。
分离有机相和水相，从有机相中回收N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺。在除去溶剂之前酸化含有N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺的有机相。酸化是通过向有机相中加酸来完成的。适当的酸是例如盐酸，硝酸和硫酸。优选硫酸。
可用任何本领域已知的任何方法由酸化后的有机相中回收N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺。这些方法的实例包括在除去溶剂后进行结晶、成片(flaking)和过滤。优选的分离方法是如下文所述的成片。如下文实施例所述，采用酸化的方法回收可使产率超过约90％。
在一个特定的优选实施方案中，按照包括下述步骤的方法制备和回收N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺：在反应容器中加入2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的甲苯溶液和N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-羟基乙酰胺的甲苯溶液以形成反应混合物，将反应混合物冷却至0℃-5℃，向反应混合物中加入氢氧化钠水溶液，并使反应混合物在大约0℃至大约15℃下保持约0-约3小时，以形成具有水相和有机相的反应产物，分离水相和有机相，在有机相中加入硫酸，从有机相中回收N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺。Ⅳ．通过成片分离N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1.3.4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺
另一方面，本发明提供了一种分离N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺的方法。按照该方法，用任何方法得到的N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺在溶剂如甲苯之中。蒸发除去溶剂，通过成片(flaking)操作由其熔融形式中分离出固体产物。正如本领域已知的，这里所使用的术语“成片”是指固化或结晶。
可用本领域已知的任何方法除去溶液中的溶剂。除去溶剂的一种优选方法是真空蒸馏或蒸汽蒸馏。然后在固体表面上将熔融物质展开成薄层，冷却至大约20℃至大约30℃(室温)，并保持此温度直到结晶完成。该产物在固体表面上结晶成聚集的片状。
下面的实施例说明了本发明的优选实施方案，但是不以任何方式限制本发明的权利要求书和说明书。实施例1合成N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺(Fluthiamide)
在反应容器中加入FOE-羟基(“FOEH”)、TDA-砜(“TDAS”)和甲苯，缓慢地加入氢氧化钠，搅拌反应混合物一段时间。反应条件如下所述：甲苯/FOEH的摩尔比 5.90-6.60TDAS/FOEH的摩尔比 1.00-1.15NaOH/FOEH的摩尔比 1.00-1.75NaOH浓度(重量百分数) 15-60NaOH的加入时间 1-3小时反应温度 -10-30℃反应时间 0-3小时实施例2回收Fluthiamide
在基本反应完成后(见实施例1)，将温度调节至所需的水平。形成三相：瓶底相-含水NaOH(弃去)；中间相-混层(rag)(保留下来，进行处理)；以及顶层相-含于甲苯中的Fluthiamide。按照下面归纳的条件分离各相。
将混层相保留下来，并如下文所述进行处理。向此相中加入工业用水和硫酸以降低pH。将得到的酸化混合物加热至所需温度，并在此温度下过滤。
相分离条件归纳如下：水/混层的重量比 0.50-1.50相分离pH 1.0-4.0相分离温度 50-70℃
在fluthiamide/甲苯中加入硫酸(70％，重量百分数)以把此相中的pH降低至1.5。保留此酸化的相以分离fluthiamide，可用两种不同的方法分离fluthiamide(实施例3和4)。降低温度可减少混层的量。实施例3通过固化分离fluthiamide
用实施例2的有机相来分离fluthiamide。通过常压蒸汽汽提除去甲苯。除去甲苯以后，fluthiamide留在熔融的fluthiamide/水相混合物中。除去水相，固化有机相后得到fluthiamide。当使用此分离方法时，所得到的fluthiamide的平均纯度为96.2％。实施例4合成fluthiamide
一个2升的四口园底烧瓶中含有悬浮于甲苯中的632.2g TDA-砜(1.0M，大约99％A.I.的TDA-砜，以无溶剂为基础计算)，该烧瓶配备有柱头搅拌器、温度计、250ml气压补偿式加料漏斗和干冰丙酮浴。将甲苯TDA-砜的浆液在搅拌下冷却至0℃。在0-5℃和搅拌下向TDA-砜的甲苯浆液中加入415.7g FOE-羟基的甲苯溶液(1.0M，大约98％A.I.的FOE-羟基，以无溶剂为基础计算)。如果用固体TDA-砜代替TDA-砜的甲苯悬浮液，反应所需甲苯的量可以减少大约50％。
在恒定的搅拌下，于0-5℃，在1-5小时的时间内向反应混合物中加入25％的氢氧化钠溶液。在不同时间内加入氢氧化钠不会产生不利的结果。使整个反应混合物在0-5℃继续反应1小时。
将混合物转移至分液漏斗中，于0-10℃分离各相。水相用两份甲苯萃取(每份大约50g)。把所有的有机相合并，用大约1g浓盐酸或1g浓硫酸处理(pH4.5)。在用水泵抽真空的情况下(大约20mmHg)，用旋转蒸发器脱除溶剂甲苯，最大浴温80℃。把熔融的产物例在搪瓷盘上使之成片。粉碎成片的物料，在室温下真空干燥。按照TDA-砜计算，得到的fluthiamide的纯度为98.2％，净产率(N.Y.)为93.2％。
在另一项研究中，试验了反应温度和FOE-羟基的纯度对fluthiamide生产的影响。使用的方法与上文所述相同。此研究的结果归纳在下表。
| exper# | RxnTemp(℃) | Fluthiamide A.I. | 以FOE-氯化物为基础的净产率(％) |
| 1 | 0-5 | 98.2 | 95.5 |
| 2 | 5-10 | 98 | 95.1 |
| 3 | 10-15 | 98.1 | 94.7 |
| 4 | 15-20 | 97.8 | 94 |
| 4 | 20-30 | 96.8 | 93.6 |
exper#=试验编号；RxnTemp=反应温度；FOE-氯化物=N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-氯乙酰胺(FOE-羟基的前体)
由上表的数据可以看出，随着反应温度在0℃至30℃之间提高，fluthiamide的纯度和净产率降低。
| exper# | FOE-羟基A.I.(％) | fluthiamideA.I. | 以FOE-氯化物为基础的净产率*(％) |
| 1 | 98.2 | 98.2 | 95.5 |
| 2 | 97.3 | 96.8 | 94.8 |
| 3 | 96.4 | 95.5 | 93.5 |
| 4 | 95.2 | 95.1 | 93.4 |
| 5 | 94.8 | 94.3 | 93.2 |
*FOE-氯化物是FOE-羟基的前体
由上表的数据可以看出，fluthiamide的纯度和产率与反应中所用的FOE-羟基的纯度成正比。
虽然在前文中详细地描述了本发明作为说明，但是应该清楚，这些详述仅供用于说明，除了权利要求书所限定的之外，在不违背本发明的精神和范围的情况下本领域技术人员可以进行各种改进。
Claims (10)
1．制备N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺的方法，该方法包括使2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑与N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-羟基乙酰胺在含水碱和质子惰性的芳族溶剂存在下反应，形成水相和有机相，分离水相和有机相，从有机相中分离出N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺。
2．根据权利要求1的方法，其中的质子惰性芳族溶剂是甲苯、枯烯、二甲苯或。
3．根据权利要求2的方法，其中的溶剂是甲苯。
4．根据权利要求1的方法，其中的含水碱是含水的碱金属氢氧化物或含水的碱金属碳酸盐。
5．根据权利要求4的方法，其中的碱金属是钠、钾或锂。
6．根据权利要求5的方法，其中的碱金属氢氧化物是氢氧化钠。
7．根据权利要求1的方法，其中的含水碱是重量百分数为大约15至大约50的氢氧化钠水溶液。
8．根据权利要求1的方法，其中反应混合物的pH值为大约8至大约14。
9．根据权利要求1的方法，该方法还包括在把有机相与水相分离之后酸化有机相的步骤。
10．根据权利要求1的方法，其中的回收是通过从酸化的有机相中除去溶剂，接着使熔融的产物固化来完成的。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103113322A (zh) * | 2013-02-05 | 2013-05-22 | 浙江省诸暨合力化学对外贸易有限公司 | 噻二唑酰胺衍生物合成方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| DE3422861A1 (de) * | 1984-06-20 | 1986-01-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von heteroaryloxyacetamiden |
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| DE3821600A1 (de) * | 1988-06-27 | 1989-12-28 | Bayer Ag | Heteroaryloxyessigsaeure-n-isopropylanilide |
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103113322A (zh) * | 2013-02-05 | 2013-05-22 | 浙江省诸暨合力化学对外贸易有限公司 | 噻二唑酰胺衍生物合成方法 |
| CN103664824A (zh) * | 2013-11-19 | 2014-03-26 | 泸州东方农化有限公司 | 噻二唑酰胺类化合物的制备方法 |
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