CN103113322A - 噻二唑酰胺衍生物合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]酰胺衍生物（

）的合成方法。其步骤包括：在与水不互溶的溶剂中，2-亚砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑（

）和酰胺（

Description

噻二唑酰胺衍生物合成方法

技术领域

本发明属于噻二唑酰胺有机合成领域。更具体地说，本发明涉及噻二唑酰胺衍生物的合成方法。

背景技术

US4708731、US4645525和US4585471报道噻二唑酰胺衍生物具有除草活性。US4645525在1983年公开了N-甲基-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]-N-乙酰基苯胺的制备方法。该方法是：N-甲基-2-羟基-N-乙酰基苯胺和氧化钙在二甲基亚砜中50℃下反应1小时，往反应液中加入5-溴-2-三氟甲基-1,3,4-噻二唑，反应液50℃下搅拌40小时。混合物倒入水中，沉淀的油状物用二氯甲烷萃取，蒸除溶剂后得到目标产物，产率约90%。此制备方法以溴作为离去基团，但该方法所用原料5-溴-2-三氟甲基-1,3,4-噻二唑制备困难，反应时间长，溶剂二甲基亚砜难回收。

US4708731在1984年公开了一种5-氯代烷基-1,3,4-噻二唑基氧基乙酰胺具有除草活性，此类噻二唑乙酰胺是通过2-氯-1,3,4-噻二唑和羟基-N-乙酰基苯胺在甲苯下反应制备。US4708731公开了制备N-乙基-2-[(5-(三氯甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]-N-乙酰基乙胺的合成方案。其方案是：在-10℃下，往2-氯-5-三氯甲基-1,3,4-噻二唑与N-乙基-2-羟基-N-乙酰基乙胺的甲苯溶液中滴加氢氧化钠水溶液，滴加完毕后，在0-5℃下反应12小时。分离出甲苯相，并水洗涤至中性，真空除去溶剂，残余物在石油醚中打浆析出固体，抽滤，干燥后得到目标产物，产率大约42%。此制备方法以氯替代溴作为离去基团，原料成本比5-溴-2-三氟甲基-1,3,4-噻二唑工艺低，但反应时间长，最终反应收率仅有42%。

US4585471在1986年公开了制备2-[(5-（三氟甲基）-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰氨基-2-乙基哌啶的方法。该合成方法是：在叔丁醇钠存在下，N-（羟基乙酰基）-2-乙基哌啶和2-氯-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑在叔丁醇中反应3小时，反应温度20-30℃。加入二氯甲烷萃取，稀盐酸酸化，水洗涤，除去溶剂得到目标产物，产率约66%。此制备方法采用价格更高的叔丁醇钠，反应收率虽有所提高，但仍不理想。

US4968342在1990年公开了3’-氯-N-（异丙基）-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰苯胺的合成方案。该合成方案是：2-（甲磺酰基）-5-（三氟甲基）-1,3,4-噻二唑和3’-氯-N-异丙基-2-羟基乙酰苯胺溶解在丙酮溶液中，在-20℃下缓慢滴加氢氧化钠水溶液。在-20℃下反应3小时，反应物倒入水中，抽滤得到析出的固体，产率约85%。此制备方法虽然产率较以前工艺有所提高（～85%），但该工艺采用了水溶性溶剂，使原料2-（甲磺酰基）-5-（三氟甲基）-1,3,4-噻二唑容易水解，反应必需在低温下进行，且丙酮难回收。

US5895818和US5792872在1997年公开了4’-氟-N-异丙基-2-[(5-三氟甲基-l,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰苯胺的合成方法，根据该方法，以2-甲磺酰基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑和4’-氟-N-异丙基-2-羟基乙酰苯胺溶解在甲苯溶液中，在0-5℃下滴加氢氧化钠溶液，滴加完毕后在5-10℃下继续反应2小时。反应混合液用稀盐酸酸化pH至5.0，分离甲苯相，用甲苯萃取水相，合并甲苯相，除去溶剂后得到目标产物，产率大于93%。此制备方法以甲磺酰基作为离去基团，反应条件较温和，产率较高。但甲磺酰基需要从甲硫基氧化得到，其中硫原子从-2价态氧化到+2价态，需要从氧化剂中得到两个氧原子，要用两当量以上的氧化剂，原子经济性较差。同时，原料甲磺酰基噻二唑的制备使用高浓度的双氧水（US5856499）。大生产中使用高浓度双氧水具有相当高的安全隐患。

发明内容

在现有制备噻二唑乙酰胺类化合物技术中存在许多问题，例如原料难以制备、成本高、产率低、反应时间长、原子经济性不佳、高危险试剂的使用等。因此，经济安全便易的合成噻二唑酰胺类化合物的方法亟需开发。

本发明提供了噻二唑酰胺类化合物（I）的合成方法，化合物（I）通式如下

其中

R¹、R²、R³、R⁴是氢、（C₁-C₆）-的烷基、芳基（C₆-C₁₄）或含杂原子芳基（氮，氧、硫），

n是1-6，

方法包含化合物（II），化合物（II）通式如下

R是（C₁-C₆）-的烷基、芳基（C₆-C₁₄）或含杂原子芳基（氮，氧、硫），与化合物（III），化合物（III）通式如下

其中

R¹、R²、R³、R⁴如上述定义，

n是1-6，

R⁵是氢、（C₁-C₄）-烷酰基、芳基（C₆-C₁₄）酰基，

在溶剂中和碱存在下反应。此反应也可在催化剂下进行。

本发明的合成方法包括下列具体步骤：2-亚砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑（II）和酰胺(III)溶解在与水不互溶的溶剂中，在碱作用下反应。反应结束后分离出有机相，水洗，脱溶即可得到2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]酰胺(I)。此反应也可在催化剂作用下进行。

所述的化合物（II）中的R是（C₁-C₆）-的烷基、芳基（C₆-C₁₄）或含杂原子芳基（氮，氧、硫），优选的是（C₁-C₆）-的烷基，更优选的是甲基。

所述的化合物（III）中的R¹、R²、R³、R⁴是氢、（C₁-C₆）-的烷基、芳基（C₆-C₁₄）或含杂原子芳基（氮，氧、硫）。R¹、R²优选的是氢和（C₁-C₆）-的烷基，更优选的是氢。R³优选的是氢和（C₁-C₆）-的烷基，更优选的是（C₁-C₆）-的烷基，最优选的是异丙基。R⁴优选的是芳基（C₆-C₁₄）或含杂原子芳基（氮，氧、硫），更优选的是芳基（C₆-C₁₄），最优选的是4-氟苯基。n是1-6，优选的是1-3，最优选是1。

所述的与水不互溶的有机溶剂是正己烷、石油醚、二氯甲烷、二甲苯和甲苯。

所述的碱是有机碱和无机碱，优选是无机碱，更优选的是碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属的氢氧化物或碱土金属碳酸盐，最优选的是氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。

所述的催化剂是季铵盐类、季膦盐、冠醚类和聚醚类，优选的是季铵盐类，更优选的是四丁基卤化铵，最优选的是四丁基溴化铵。

本发明的原料2-亚砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑（II）可通过多种氧化方法制备，在现有技术中可参考US6437189中公开的合成方案。另一原料酰胺（III）也可通过多种的方法合成，在现有技术中可参考US5631403和US4334073的中公开的合成方案。

2-亚砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑（II）和酰胺(III)反应在较低温度下进行较合适，优选的反应温度是-20-25℃，较优选的温度是-10-15℃，最优的温度是0-10℃。反应中采用的溶剂与化合物（II）（或III）的摩尔比优选为5：1到60:1；更优的比例为5:1到30:1，最优的比例是10:1至20:1。

本发明的实施方案中，碱的质量含量为10%到100%，较优的是15%-50%。所用的碱与原料化合物（II）的摩尔比优选为1:1到1:2，较优的摩尔比为1：1到1:1.5。

本发明以2-亚砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑（II）和酰胺(III)为原料合成2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]酰胺(I)，具备诸多的优点，主要体现在：原子经济性高、原料制备安全简单、反应操作简单、反应快速、收率高、三废少、适合工业生产。

附图说明

图1：是4’-氟-N-（异丙基）-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰苯胺1H-NMR图谱。

图2：4’-氟-N-（异丙基）-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰苯胺高分辨质谱（ESI+）图谱。

具体实施方式

以下结合附图和实施例对本发明做进一步的说明。

实施例1合成4’-氟-N-（异丙基）-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰苯胺

往配有机械搅拌、温度计和50mL恒压滴液漏斗的500mL的三口烧瓶中加入21.9g（0.1mol）2-甲基亚砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑和21.5g（0.1mol）的4’-氟-N-异丙基-2-羟基乙酰苯胺，加入100mL甲苯，冰水浴冷却到5℃以下，在搅拌下往反应液中滴加含有4g氢氧化钠（0.1mol）的水溶液。滴加完毕后，继续搅拌反应1小时。分离甲苯相，水洗两次，减压下蒸除甲苯，得到36g白色固体，收率96%。从图1可知，¹H-NMR（CDCl₃）δ7.28(m,2H),7.20(m,2H),4.95(m,1H),4.73(s,1H),1.10(s,3H),1.08(s,3H);从图2可知，高分辨质谱（ESI⁺）m/z364.0740[C₁₄H₁₃F₄N₃O₂S+H requires 364.0737]

实施例2合成4’-氟-N-（异丙基）-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰苯胺

往配有机械搅拌、温度计和50mL恒压滴液漏斗的1000mL的三口烧瓶中加入21.9g（0.1mol）2-甲基亚砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑和21.5g（0.1mol）的4’-氟-N-异丙基-2-羟基乙酰苯胺，加入0.1g四丁基溴化铵和500mL甲苯，冰水浴冷却到5℃以下，在搅拌下往反应液中分批加入12g（0.3mol）氢氧化钠，加料完毕后，继续搅拌反应5小时。分离甲苯相，水洗涤两次，减压下蒸除甲苯，得到35.4g白色固体，收率91.8%。

实施例3合成4’-氟-N-（异丙基）-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰苯胺

往配有机械搅拌、温度计和50mL恒压滴液漏斗的500mL的三口烧瓶中加入21.9g（0.1mol）2-甲基亚砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑和21.5g（0.1mol）的4’-氟-N-异丙基-2-羟基乙酰苯胺，加入200mL二氯甲烷，冰水浴冷却到5℃以下，在搅拌下往反应液中滴加含有4.4g氢氧化钠（0.11mol）的水溶液。滴加完毕后，继续搅拌反应2小时。分离有机相，水洗涤两次，溶剂减压蒸除，得到36.5g白色固体，收率98.5%。

实施例4合成4’-氟-N-（异丙基）-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰苯胺

往配有机械搅拌、温度计和50mL恒压滴液漏斗的500mL的三口烧瓶中加入21.9g（0.1mol）2-甲基亚砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑和21.5g（0.1mol）的4’-氟-N-异丙基-2-羟基乙酰苯胺，加入200mL二氯甲烷，冰水浴冷却到5℃以下，在搅拌下往反应液中滴加含有4.4g氢氧化钠（0.11mol）的水溶液。滴加完毕后，继续搅拌反应2小时。分离有机相，水洗涤两次，溶剂减压蒸除，得到35.3g白色固体，收率93.5%。

实施例5合成4’-氟-N-（异丙基）-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰苯胺

往配有机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的三口烧瓶中加入2-甲基亚砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑和4’-氟-N-异丙基2-乙酰氧基乙酰苯胺，加入甲苯，冰水浴冷却到5℃以下，在搅拌下往反应液中滴加氢氧化钠水溶液。滴加完毕后，继续搅拌反应3小时。分离甲苯相，水洗涤两次，甲苯减压蒸除，得到目标产物。

虽然本发明已作了详细描述和说明，但应该清楚，其仅为示范性说明目的，本发明并非局限于此，在本发明的启示和教导下本领域普通技术人员对本发明进行的改动都应落在本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.一种噻二唑酰胺类化合物（I）的合成方法，化合物（I）通式如下

其中R¹、R²、R³、R⁴是氢、（C₁-C₆）-的烷基、芳基（C₆-C₁₄）或含杂原子芳基（氮，氧、硫），

n是1-6；

方法包含化合物（II），化合物（II）通式如下

R是（C₁-C₆）-的烷基、芳基（C₆-C₁₄）或含杂原子芳基（氮，氧、硫），与化合物（III），化合物（III）通式如下

其中

R¹、R²、R³、R⁴如上述定义，

n是1-6，

R⁵是氢、（C₁-C₄）-烷酰基、芳基（C₆-C₁₄）酰基，

在溶剂和碱存在下反应。

2.根据权利要求1所述的噻二唑酰胺类化合物（I）的合成方法，其特征在于，所述的化合物（II）中的R是（C₁-C₆）-的烷基、芳基（C₆-C₁₄）或含杂原子芳基（氮，氧、硫），优选的是（C₁-C₆）-的烷基，更优选的是甲基。

3.根据权利要求1所述的噻二唑酰胺类化合物（I）的合成方法，其特征在于，所述的化合物（III）中的R¹、R²、R³、R⁴是氢、（C₁-C₆）-的烷基、芳基（C₆-C₁₄）或含杂原子芳基（氮，氧、硫）；R¹、R²优选的是氢和（C₁-C₆）-的烷基，更优选的是氢；R³优选的是氢和（C₁-C₆）-的烷基，更优选的是（C₁-C₆）-的烷基，最优选的是异丙基；R⁴优选的是芳基（C₆-C₁₄）或含杂原子芳基（氮，氧、硫），更优选的是芳基（C₆-C₁₄），最优选的是4-氟苯基。

4.根据权利要求1所述的噻二唑酰胺类化合物（I）的合成方法，其特征在于，所述的化合物（III）中n是1-6，优选的是1-3，最优选是1。

5.根据权利要求1所述的噻二唑酰胺类化合物（I）的合成方法，其特征在于，所述的溶剂是与水不互溶的有机溶剂，优选为正己烷、石油醚、二氯甲烷、二甲苯或甲苯。

6.根据权利要求1所述的噻二唑酰胺类化合物（I）的合成方法，其特征在于，所述的碱是有机碱和无机碱，优选是无机碱，更优选的是碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属的氢氧化物或碱土金属碳酸盐，最优选的是氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。

7.根据权利要求1所述的噻二唑酰胺类化合物（I）的合成方法，其特征在于，所述的反应在催化剂条件下进行。

8.根据权利要求7所述的噻二唑酰胺类化合物（I）的合成方法，其特征在于，所述的催化剂是季铵盐类、季膦盐、冠醚类或聚醚类，优选的是季铵盐类，更优选的是四丁基卤化铵，最优选的是四丁基溴化铵。

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