CN1219794C - 血小板糖蛋白受体阻抑物、含其的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及血小板糖蛋白受体阻抑物，具体地说是一类新的由多肽衍生的化合物，其能特异性地与血小板糖蛋白受体二B三A结合，阻抑该受体与纤维蛋白原的结合，本发明开公开了含其的药物组合物及其用于制备治疗血小板凝集有关的疾病药物的用途。
Description
一、技术领域
本发明涉及血小板糖蛋白受体阻抑物，具体地说是一类新的由多肽衍生的化合物，还涉及含其的药物组合物及其用于制备治疗血小板凝集有关的疾病药物的用途。
二、背景技术
心脏病是西方发达国家最为主要的致死性疾病。由于生活水平提高，或高能量，高脂饮食在中国人中的增加，心脑血管病也已成为首要的致死疾病。
血小板凝集是引起心血管血栓，导致心脏疾病的主要因素，当正常血管壁受损时，一系列的反应会立即发生，激活血小板导致止血反应，这种止血反应是必要的，正常的生理反应。然而，在病理条件下，血栓形成，引起堵塞部位缺血，而导致组织坏死。如果这种堵塞发生在冠状动脉，会引起心肌缺血。冠状动脉血栓形成是引起冠心病综合症候群临床特征的主要原因。冠心病综合症包括胸闷，胸绞痛、心肌梗塞，以及心肌缺血引起的突然死亡。
无数研究表明，血小板表面糖蛋白受体二B三A是引起血小板凝集所必需的分子受体。很多细胞内外因子可以激活此受体，导致该受体与血液中纤维蛋白原结合，从而纤维蛋白原与血小板交织一起，形成血小板凝集，形成血栓。在没有激活的血小板中，糖蛋白二B三A是没有活性的。激活血小板的因子很多，包括ADP、凝血酶、胶原蛋白等。这些因子与其本身特异的受体结合后，引发由里致外的信息传递，从而导致糖蛋白受体二B三A发生构象变化，这种构象变化是糖蛋白受体二B三A对纤维蛋白原的亲合力成千倍的增加(见Williams等，1995，Seminais in Cell Biology，6：305-314；Shattil等，1998 Blood，91，2645-2657；Phillips等，1991，Cell，653：359-362)。如果这种血小板凝集引起动脉血栓形成，就会引起一些心脑疾病，包括心肌梗塞，脑中风。为了减少血栓的形成或治疗血栓引起的疾病，近年来，阿斯匹林和肝素获得了广泛的应用，取得了一定的效果。但这些药物通常副作用大。血小板在血栓中起着重要的作用，而血小板表面糖蛋白受体二B三A又是特异地引起血小板交织一起的受体。因而，寻求特异阻抑靶点的药物很有必要。这类新药将更安全，更有效。
三、发明内容
为了筛选血小板受体二B三A的阻抑剂，我们首先克隆了血小板二B三A的基因。然后将血小板受体二B三A的基因分别表达在动物细胞表达载体pHS，形成表达质粒pHS2B和pHS3A。pHS2B和pHS3A然后共同表达在中国仓鼠卵巢上皮细胞表面，形成功能性受体。我们发现这些受体能和纤维蛋白原结合。这些体外生长的细胞株可以用来筛选特异受体的阻抑剂，这些受体阻抑剂可能是生物活性分子，如蛋白质、抗体、多肽、核酸，或者是天然的化学物质、人工合成的化学物质，或者半人工合成的小分子、大分子物质。本项发明是包括有多肽在内组成的一个环形分子如下式(I)及其药学上可接受的盐。
根据本发明，药学上可接受的盐包括：铵盐或/和羧酸盐。
上述的化合物，其中酰胺基与羧基可互换，硫桥中烷基可为同系物。
本发明化合物可以多种途径合成。氨基用Boc or Fmoc保护好的氨基酸可以作为原料氨基酸。这些氨基保护的氨基酸可以从供应商买到，或制备。它们的制备方法，是所属技术领域的技术人员都熟悉的。合成可以是人工合成，或者用多肽合成仪。先合成链形化合物，然后再环化。
本发明化合物能与细胞分子受体特异性结合，亲合力强，该细胞受体糖蛋白二B三A是已证明直接引起血栓的分子受体，因而本发明化合物能有效地抑制血栓形成。本化合物属小分子生物活性物质，可以生物合成，也可以化学合成。
其功能试验如下：
1、结合抑制检验。糖蛋白受体二B三A可以从表达的中国仓卵巢上皮细胞，或者其他细胞，或者直接从人的血小板中分离，提纯。然后结合到微量平板。固定的糖蛋白二B三A，然后和纤维蛋白原结合。本发明可以阻抑该受体蛋白与纤维蛋白原的结合，而对照物不会阻抑。因此，可以测定抑制剂的抑制效率。这种抑制效率可用百分比来描述。即以纤维蛋白原与二B三A受体蛋白的结合在对照物的实验条件下为百分之百来计算。50％的抑制浓度(IC50)是常用来表达阻抑剂抑制效果的。我们测定到本发明化合物的50％的有效抑制浓度为2-4微摩尔。
2、中国仓鼠卵巢上皮细胞结合抑制的测定。人血小板糖蛋白受体二B三A表达在中国仓鼠卵巢上皮细胞表面，能与纤维蛋白原结合。本发明可以用来抑制纤维蛋白原与表达受体的中国仓鼠卵巢上皮细胞的结合。因而，这些细胞株可以用来测定本发明的效率，没有表达该受体的中国仓鼠卵巢上皮细胞，或表达其它糖蛋白受体的细胞都不会与纤维蛋白原结合，因而可以用来作为对照，用以测定本发明对受体的专一性及特异性。
本发明化合物对上皮细胞受体粘附的影响是按以下测定的：
首先将纤维蛋白原在磷酸缓冲液中稀释到每毫升20微克，pH值为7.4，然后在96孔平板中，每孔加入100微升，让其粘附过夜。第二天，用PBS洗一次，每孔加入100微升的浓度为每毫升10毫克的牛血清白蛋白，复盖1小时。其目的是阻止与此非特异性结合，同时，准备好培养好的表达不同受体的中国仓鼠卵巢上皮细胞，每孔加入100微升，10万细胞，在37℃下，孵化不同的时间后，(通常30分钟或60分钟)，洗脱三次。粘附的细胞数则从测细胞内的内源性磷酸化酶的活性来进行比较。即洗脱未粘附的细胞后，加上100微升的细胞溶解液，加上磷酸酶底物(1％Triton X-100，每毫升6毫克硝基苯磷，50毫摩醋酸钠(pH5.0)。一小时后，反应以50微升的1M氢氧化钠终止。活性用平板分光光度计测定。如附图1所显示，本发明化合物的50％有效抑制，浓度都在微摩尔的范围内。表明其对受体的亲合力很高。在浓度高于1微摩尔时，能完全抑制细胞受体对纤维蛋白原的结合，见附图1。
3、血小板凝集抑制试验。人血小板可从人的血液中分离出来。本发明阻抑血小板糖蛋白受体二B三A的有效率可以在没有激活，或用ADP，或者凝血酶激活的条件下，测定本发明的抑制功能或效果。通过增加阻抑剂的浓度，其对凝集反应的影响，可以通过测定其透光率而测定。本发明化合物能有效地抑制人血小板的凝集(见附图3)
4、动物试验。把本发明化合物静脉注射到实验动物体内，在不同的浓度的阻抑剂注射到动物体内后，在不同的时间内，取样。然后测定本发明化合物在体内对血小板凝集的影响。动物试验还可以在给动物血小板不同激活剂的情况下，测定本发明对血小板的影响。本发明化合物能有效地抑制由ADP、凝血酶等引起的血栓形成。如图4所示，本发明药物进入动物体内20分钟后，就能有效地抑制由ADP引超的血小板凝集。药停后，血小板凝血在90分钟后恢复。
如上文所表明，本发明的化合物具有治疗血小板所引起的疾病的用途，这种血小板凝集、血栓引起的疾病包括心脏梗塞、胸闷、胸痛以及周身血液血栓性疾病，由心血管搭桥后引起的心血管疾病，以及其它的与血小板凝集相关引起的疾病。
本发明化合物可用于制备成各种临床上常用的药物制剂，所述药物制剂的剂型优选口服剂如口服液、片剂、胶囊及注射剂如液体注射剂及冻干制剂。药物组合物包括治疗有效量的结构式(I)化合物和药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体是指惰性的固体或液体填充物、稀释液或胶囊包被物。在本领域中熟知的、合适的、优选的液体载体如无菌水、水性葡萄糖、糖溶液、乙醇、生理盐水等。
按照本发明，在对于治疗的病人有效的抗血小板凝集所引起的疾病组合物中，本发明的药物日常有效剂量是1-20mg/kg/天，最适合的剂量是2-6mg/kg/天。
四、附图说明
图1是本发明化合物对血小板糖蛋白受体二B三A与其配体纤维蛋白原结合的影响。
图2是化合物XP2094的质谱。
图3XP2094对血小板凝集的抑制作用。
图4XP2094对血小板凝集的抑制作用(动物试验)。
五、具体实施方式
化合物XP2094的制备：
偶联用的树脂、butyloxy Carbonyl(Boc)保护的氨基酸，以及其它合成过程所用的试剂，431A型多肽合成仪等是从实用生物***公司(Applied Biosystems)购买得到的。其合成过程从灌脂开始，多肽化学合成的顺序，从C-末端开始。0.5毫摩尔的C-末端氨基酸树脂按如下处理。用25％的三氟乙酸处理3-5分钟，再以50％的三氟乙酸处理15分钟，达到去保护的目的。去保护后，以同样的方法偶联下一个残基。以同样的方式，完成类肽的合成。在类肽链合成完成以后，用三氟乙酸除去BOC保护基团。多肽链与树脂一起干燥，再以无水氟酸在负-10℃下处理40-60分钟。真空除去氟酸后，用二乙酯醚悬浮溶解，再以三氯甲烷和***洗3-5次，用2摩尔的醋酸从树脂中萃取多肽链。将粗提的类肽链溶解于10毫摩尔的醋酸氨中，然后，逐滴加入10毫摩尔的高铁***，搅拌30-60分钟，再以醋酸调pH值至5。由此所得的环形化合物再过离子交换柱。最后用制备性HPLC纯化制成。结构式如下：
分子式：C34H48N11O9S2 +
Exact Mass：818.31
分子量：818.95
元素分析：C 49.86；H 5.91；N 18.81；O 17.58；S 7.83
化合物XP2094的质谱见附图2。
Claims (6)
1、结构式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
2、药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
3、权利要求2所述的药物组合物，其中剂型为注射剂。
4、权利要求2所述的药物组合物，其中剂型为口服剂。
5、权利要求1所述的化合物在制备治疗血小板凝集、血栓引起的疾病的药物中的用途。
6、权利要求5所述的用途，其中疾病包括心脏梗塞、胸闷、胸痛和周身血栓性疾病。
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