CN103656616B - 巴替非班注射剂及其制备 - Google Patents

Abstract

本发明涉及巴替非班及其药学上可接受盐的注射剂，及其制备和药学应用。结果显示，该注射剂在生产和临床使用中具有良好的稳定性和安全性。

Description

巴替非班注射剂及其制备

技术领域

本发明涉及治疗血栓性疾病的注射剂领域，特别涉及含有治疗血栓性疾病有效成分的巴替非班的注射剂领域。

背景技术

冠心病是指因冠状动脉不同程度的受阻而引起的供血不足和心肌缺氧性心脏病。冠心病一直是西方国家，尤其是美国的头号致死疾病。在美国，每年大约有155万人发病。然而，发展中国家的心血管发病率和死亡率逐年上升。经皮冠状动脉介入治疗(PercutaneousCornonaryIntervention，PCI)是冠脉阻塞的主要有效治疗手段之一。然而在PCI术中或在PCI术后，血小板聚集所引起的急性冠脉血栓、再阻塞是主要的，通常是致命的不良事件。

冠心病患者的药物治疗，阿司匹林加氯吡格雷最常用，但阿司匹林加氯吡格雷只能抑制部分血小板聚集，GPIIb/IIIa拮抗剂作用的是血小板激活的最后通道，能更为有效减少PCI术中或术后血栓性缺血并发症。在PCI手术的同时应用抗血小板糖蛋白受体GPIIb/IIIa(αIIbβ3)阻抑药物，能有效地降低再阻塞发生的机率。

阿昔单抗(Reopro)、替罗非班(Tirofiban，商品名Aggrastatt)、依替非巴肽(Eptifibatide，商品名Integrilin)共同特点是阻断GPIIb/IIIa与配体纤维蛋白原结合，而达到抑制血小板聚集，已广泛应用于冠心病，包括不稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合症以及PCI。这三种药虽然共同有着抑制GPIIb/IIIa与其配体结合的功能，但生化特性、临床应用有差异：阿昔单抗被批准应用于PCI，替罗非班用于不稳定性心绞痛，依替非巴肽可用于PCI和不稳定性心绞痛。临床研究表明血小板糖蛋白受体拮抗剂能有效地降低腔内冠脉手术后的并发症以及心肌梗死死亡发生的机率。

替罗非班和依替非巴肽能特异的抑制GPIIb/IIIa与其配体结合，而阿昔单抗不仅能抑制GPIIb/IIIa，同时抑制血管内皮与平滑肌细胞整合素受体αvβ3的信息传递。由于阿昔单抗能同时作用于两个与冠脉阻塞相关的受体，在临床效果上，显示出优越性。但阿昔单抗是人鼠嵌合抗体，尽管其免疫原性降低了很多，但毕竟并非人源或人源化的抗体，在临床应用中，发现阿昔单抗仍在不少病人引起抗鼠抗体的免疫反应，引起血小板减少症(Thrombocytopenia)。阿昔单抗半衰期长，出血反应出现后，即便立即停药，也不能立即停止其不良反应。输血往往是唯一的补救途径。而小分子肽类，一般没有抗原性，能重复使用；并且一般半衰期短，如有出血反应，停药后便可中止出血。因此，有必要研发新一代的抗GPIIb/IIIa的药物，使其具备以下特征：既能对GPIIb/IIIa(整合素IIb3)有很高的亲和力，阻止血小板聚集，又能抑制与GPIIb/IIIa相近的整合素v3(其亚基一样)，以抑制血管平滑肌的生长，进一步抑制动脉血管再阻塞；该抑制剂应该没有抗原性、能重复使用；并且半衰期短，一旦停药，可控制出血反应等优点。

巴替非班属于新一代的抗血小板糖蛋白受体阻抑物，较现有的(已在国外上市，或文献报道的)其它抗血小板受体化合物，具有很多明显的优点和特性。巴替非班肽不仅对血小板糖蛋白受体GPIIb/IIIa靶点的亲和力强，即能抑制血小板聚集，还能通过抑制玻璃基蛋白Vitronectin受体而抑制血管平滑肌生长。

注射剂尤其是静脉注射液直接进入血管，无吸收过程，生物利用度高、起效迅速，并可以依据病情随时中止给药(巴替非班的主要不良反应是血小板聚集功能降低所致的症状、体征和实验室异常：如出血时间延长、血尿等各种出血事件，出现不良反应后需立即终止给药，否则会引起更严重的不良反应)，在临床得到广泛的应用。目前，虽然巴替非班作为药物活性成分已经有所研究，但因巴替非班溶解性限制：只能在0.1mol/L盐酸溶液中易溶解，在甲醇、乙醇、乙酸乙酯和50％乙腈中微溶，在水、丙酮、***和0.1mol/L氢氧化钠溶液中几乎不溶，按注射剂常规处方很难制备成适合药用要求的制剂。

枸橼酸钠是抗凝血药，主要用在体外(供输血用的血液)抗凝血，其药理作用原理是：钙为凝血过程中必需物质，可促进凝血活素(凝血因子III)，凝血酶和纤维蛋白的形成，以及激活血小板释放凝血因子反应等。枸椽酸根离子与血中钙离子生成难解离的可溶性络合物枸椽酸钙，此络合物易溶于水但不易解离，使血中钙离子减少，凝血过程受到抑制，从而阻止血液凝固。枸橼酸钠制备成输血用枸橼酸钠注射液，即2.35％-2.65％枸橼酸钠(C₆H₅Na₃O₇.2H₂O)制成的灭菌水溶液，本发明以巴替非班为活性成分并辅以枸橼酸的注射剂，不仅能够很好地解决上述溶解性的问题，而且枸橼酸本身具有一定的生物活性，起协同抗凝作用，临床表明：以实施例1处方制备的注射液与不含巴替非班的安慰剂(即只含同浓度的枸橼酸)比，用药后安慰剂组4h、1天血小板聚集抑制率中位数分别为13.33％和15.64％。

按本专利制成的注射剂有良好的稳定性，在冷处(2～10℃)保存有效期可达2年，也可短时间在常温(10-30℃)保存数月。

发明内容

本发明所提及的治疗血栓性疾病注射剂含有巴替非班及其药学上可接受的盐。注射剂可以是注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液形式。注射剂适用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注。本注射剂中的另外的组分可任选包括，例如，至少一种注射用水、非水溶剂、自渗透压调节剂、pH调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂、保护剂和其它组分的药物附加剂。

液体媒介物可以是任何的可药用液体或固体载体，包括水、含水的有机溶剂和非水性溶剂。药用液体可以直接注射或者稀释后注射，药用固体载体需用注射溶剂溶解后注射。

注射剂可以包含任何适当的量的活性成分巴替非班及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，巴替非班药学上可接受的盐以巴替非班计，注射用无菌粉末按加溶液后计算，巴替非班浓度是0.1mg/ml至40mg/ml。

渗透压调节剂可任选地被添加到注射剂中，用与渗透压保持注射剂在使用时的渗透压，注射剂在使用时渗透压与血浆相等，或与红细胞张力相等。在一些实施方案中，添加渗透压调节剂帮助保持注射剂的渗透压，葡萄糖适于保持渗透压可药用的例子有枸橼酸/枸橼酸盐、醋酸/醋酸盐、氯化钠，在一些实施方案中，渗透压摩尔浓度为285-310mOsmol/kg保持等渗，量可为约0mg/ml到20mg/ml，约5mg/ml到20mg/ml，约50mg/ml到200mg/ml。

pH调节剂可任选地被添加到注射剂中，用于例如增强药学活性剂的溶解度或保持pH所需范围内的药学活性剂稳定性。在一些实施方案中，pH可为约5到8，pH可为约5.0到5.5，pH可为约5.2到5.4。在一些实施方案中，pH约5.25，或pH约5.35。适于保持酸性pH的可药用缓冲剂的例子包括盐酸、枸椽酸/枸椽酸钠、，酒石酸/，磷酸氢二钠/磷酸二氢钠等，这些酸可用任何适当的碱，如枸椽酸钠、氢氧化钠、酒石酸钠、磷酸氢二钠中和以达到所需pH。可以根据本领域技术人员已知的方法得到pH调节剂优选的使用用量和形式。

适当的助溶剂在本领域中是已知的并且包括例如吐温-40、吐温-60、吐温-80、普流罗尼克F-68、卵磷脂、豆磷脂、十六烷醇、十八烷醇、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油、脱氧胆酸钠等等，无或一种或两种以上混合物。助溶剂可存在的量为例如约0％到0.2％，约0％到5％，约1％到65％。

适当的抗氧剂和抗氧增效剂在本领域中是已知的并且包括亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、硫脲、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、乙二胺四乙酸二钠及其盐等，无或一种或两种以上混合物。抗氧剂和抗氧增效剂可存在的量为例如约0.001％到0.02％，约0.05％到0.5％，约0.01％到0.1％。

适当的抑菌剂在本领域中是已知的并且包括酚、甲酚、氯甲酚、三氯叔丁醇、苯甲醇、硫柳汞等，无或一种或两种以上混合物。可以根据本领域技术人员已知的方法得到抗氧化剂优选的使用用量和形式，抑菌剂可存在的量为例如约0％到0.01％，约0％到0.5％，约0.5％到2％，约1％到2％。

适当的惰性气体对注射剂有保护作用，在注射剂灌装时可以填充或不填充气体，适当的填充气体在本领域中是已知的并且包括是二氧化碳、氮等气体，经洁净除菌、除油、除尘后的净化气体。

适当的溶剂在本领域中是已知的并且包括注射用水、含注射用水的有机溶剂和非水性溶剂，含或不含注射用水的有机溶剂在本领域中是已知的并且包括注射用水、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇其中一种或两种以上混合物。

适当的溶剂在本领域中是已知的并且包括注射用油，含注射用油在本领域中是已知的大豆油、麻油、花生油、棉籽油其中一种或两种以上混合物。

本发明提供了一种制备注射液的方法，采用本领域技术人员已知的注射剂制备方法，其中包括如下步骤：将所述的药品和附加剂按处方量，先后或不分先后加入注射用水中搅拌使其溶解，按需加入pH调节剂，调至最稳定pH，加注射用水定容，无菌过滤，按规定装量无菌法分装于无菌无热原容器中，熔封或严封，采用减压法或其它适宜的方法进行容器检漏。注射剂在冷处(2～10℃)保存，短时间在常温(10-30℃)保存。

或将上述无菌法分装于洁净容器中的注射液，冻干，熔封或严封制成冻干注射剂，采用减压法或其它适宜的方法进行容器检漏。

或将巴替非班或其药学上可接受盐，直接分装于无菌无热原的洁净药品包装容器中，熔封或严封，采用减压法或其它适宜的方法进行容器检漏。

或将巴替非班或巴替非班或其药学上可接受盐以及注射药用辅料一种或以上，在无热原洁净容器中无菌混合，按规定装量无菌法分装在无菌无热原的药品包装容器中，熔封或严封，采用减压法或其它适宜的方法进行容器检漏。

本发明巴替非班注射剂治疗血栓性疾病的用途，适应症包括冠心病病人，这些病人之前可能已经服用或注射其他抗血栓治疗剂。这些病人正在接受PCI治疗、冠状动脉旁路移植术治疗或者其他介入治疗方法的冠心病病人。

按本专利制成的注射剂在生产和临床使用中具有良好的稳定性和安全性。具有用药剂量少、避免对胃肠的刺激作用、避免首过效应、生物利用度高等特点，适用于血栓性疾病的治疗，尤其是心肌梗塞和急性冠脉综合征需要行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的病人。

具体实施方式

为使本发明更加容易理解，下面结合具体实施例，同领域的专家应能扩展和延伸其应用条件进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

实施例1

处方

规格：10ml∶20mg

处方：

取枸橼酸52.5g，用200ml注射用水溶解后，加入20g巴替非班，搅拌使其溶解，然后用1mol/L氢氧化钠溶液调pH值至5.25；用注射用水稀释至10000ml，粗滤；用0.22μm无菌滤膜过滤，超滤，检验，每瓶分装10.5ml，压塞，加铝塑复合盖扎盖，外包装，检验，即得产品。

实施例2：

处方

规格：100ml∶75mg

处方：

取枸橼酸525g，用2000ml注射用水溶解后，加入75g巴替非班，搅拌使其溶解，然后用1mol/L氢氧化钠溶液调pH值至5.35；然后用注射用水稀释至100000ml，粗滤；用0.22μm无菌滤膜过滤，检验，每瓶分装100ml，压塞，加铝塑复合盖，扎盖，外包装，检验，即得产品。

实施例3

处方：

取枸橼酸52.5g，用200ml注射用水溶解后，加入20g巴替非班，搅拌使其溶解，然后用1mol/L氢氧化钠溶液调pH值至5.25，加入甘露醇500g，用注射用水稀释至10000ml，粗滤；用0.22μm或以下孔径无菌滤器过滤，检验，每瓶分装10.1-10.5ml，半加塞，放入冻干箱内，注意药瓶要均匀分布在板层上。

预冻：设定板层温度为-45℃，控制药品温度在-40℃以下，保持4～6小时。

一次干燥：冷阱温度降至-40℃以下后开始抽真空；当真空≤10Pa，设定板温-20℃，开启真空报警和电加热，保持8～10小时；视药品温度适时提高板温，保持板温与品温的温差在10℃～20℃为宜，保持药品温度在≤-10℃。

二次干燥：提高板温到5～10℃后保留2～3小时，设定板温为36℃，使药品温度迅速上升至28～33℃，保持4小时以上。

将板温降至15～20℃，开启压塞装置进行压塞，加铝塑复合盖扎盖，外包装，检验，即得产品。

实施例4：

处方

规格：10ml∶20mg

处方：

1/2总体积注射用水溶解氯化钠，适量0.01mol/L盐酸溶解巴替非班后加入氯化钠溶液中，加注射用水至90％体积，1mol/L氢氧化钠溶液调pH值至5.25，补足注射用水至规定体积，粗滤，用0.22μm及以下孔径无菌滤器过滤，检验，每瓶分装10.5ml，压塞，加铝塑复合盖扎盖，外包装，检验，即得产品。

实施例5

稳定性实验

根据药典对药品制剂的稳定性试验要求，对受试品(按实施例1所制备的样品)进行了影响因素试验、加速试验与长期试验的研究，长期试验结果见下表。

表1长期试验结果(6℃)

以上长期留样样品在留样12个月和24个月时分别取样进行细菌内毒素和无菌检查，检查结果表明样品细菌内毒素和无菌均符合规定。

结果表明：本品在上市包装条件下，长期留样24个月后，样品外观色泽、澄明度、pH值、无菌、细菌内毒素、有关物质和含量仍符合规定。

实施例6

配伍稳定性

本品临床上可以静脉滴注，主要用10％葡萄糖注射液250ml或0.9％NaCl注射液250ml稀释后缓慢滴注，故考察和10％葡萄糖注射液和0.9％NaCl注射液配伍稳定性。

10％葡萄糖注射液配伍稳定性

取本品10ml(按实施例1所制备的样品)，加到250ml的10％葡萄糖注射液中，摇匀，分别在0，2，4，6，8，24小时时测定其pH值及含量(以0小时为100％)，同时观察外观变化。

表210％葡萄糖的配伍稳定性结果

在各个时间点的外观均无变化，溶液澄明度均合格。

0.9％NaCl注射液配伍稳定性

取本品10ml(按实施例1所制备的样品)，加到250ml的0.9％NaCl注射液中，摇匀，分别在0，2，4，6，8，24小时时测定其pH值及含量(以0小时为100％)，同时观察外观变化。

表30.9％NaCl注射液的配伍稳定性结果

在各个时间点的外观均无变化，溶液澄明度均合格，所有指标均符合规定。

对本品和10％葡萄糖注射液及0.9％NaCl注射液配伍稳定试验表明，本品和二者的配伍稳定，满足临床要求。

实施例7巴替非班对冠心病病人血小板聚集的影响

所有筛选合格的受试者病人，符合入选标准者，按1∶1∶1比例，在造影结束决定行PCI后，随机双盲进入试验组(巴替非班注射液高剂量推注、低剂量推注)和对照组(无巴替非班的相同浓度枸橼酸注射液)，使用微量泵进行静脉滴注，持续给药24h。并在给药前、给药后的4h及给药后24h检测血小板聚集率，观察PCI术后至30天的出血情况、慢血流事件、MACE事件及安全性。具体给药如下：高剂量推注组：造影结束决定行PCI后，先静脉推注巴替非班注射液220ug/kg(0.11ml/kg)，然后持续静脉输注巴替非班注射液2.5ug/kg/min，持续24h(0.075ml/kg/h24h)；低剂量推注组：造影结束决定行PCI后，先静脉推注巴替非班注射液180ug/kg(0.09ml/kg)，然后持续静脉输注巴替非班注射液2.5ug/kg/min，持续24h(0.075ml/kg/h24h)；对照组(安慰剂)：造影结束决定行PCI后，先静脉推注安慰剂0ug/kg(0.11ml/kg)，然后持续静脉输注安慰剂0ug/kg/min，持续24h(0.075ml/kg/h24h)。

临床研究结果表明：三组血小板聚集率在PCI术前无显著性差异，安慰剂组，低剂量推注组和高剂量推注组三组术后4h血小板聚集抑制率中位数分别为13.33％，91.07％，89.19％，组间比较差别有统计学意义(P＜0.001)；术后1天血小板聚集抑制率中位数分别为15.64％，90.99％，87.24％，组间比较差别有统计学意义(P＜0.001)。

Claims (42)

1.一种治疗血栓性疾病注射剂，该注射剂含有药物活性成分巴替非班或其药学上可接受盐，以及枸橼酸/枸橼酸盐；其含有的巴替非班或其药学上可接受盐的浓度是，巴替非班的盐折算成巴替非班，注射用无菌粉末按最终加溶剂后计算，巴替非班浓度是0.1毫克/毫升至40毫克/毫升。

2.权利要求1的注射剂，其特征在于，巴替非班的药学上可接受盐是无机酸盐，其中无机酸是：次碘酸、次氯酸、次溴酸、碘酸、高氯酸、过二硫酸、过二碳酸、过碳酸、焦磷酸、焦硫酸、焦亚硫酸、连四硫酸、磷酸、硫代硫酸、硫酸、氯酸、偏磷酸、氢碘酸、氢叠氮酸、氢氟酸、氢硫酸、氢氯酸、氢溴酸、四硼酸、碳酸、硝酸、溴酸、亚硫酸、亚磷酸、亚氯酸、盐酸、亚硝酸或原碳酸。

3.权利要求2的注射剂，其特征在于，无机酸是硫酸、盐酸、硝酸、磷酸。

4.权利要求1的注射剂，其特征在于，巴替非班的药学上可接受盐是有机酸盐，其中有机酸是：酒石酸、草酸、苹果酸、枸橼酸、抗坏血酸、苯甲酸、水杨酸、咖啡酸、乳酸、山梨酸、延胡索酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、乙二酸、丁二酸、丙酮酸、α-酮丁二酸、苯磺酸、三氟乙酸、马来酸、四磺酸、甲磺酸、富马酸或氨基酸。

5.权利要求4的注射剂，其特征在于，有机酸是枸橼酸、苹果酸、乳酸、乙酸、乙二酸或氨基酸。

6.权利要求1的注射剂，其特征在于，注射剂是注射液、注射用无菌粉末或注射用浓溶液，其用于肌内注射、静脉注射或静脉滴注。

7.权利要求6的注射剂，其特征在于，注射液是溶液型、乳状液型或混悬型注射液。

8.权利要求6的注射剂，其特征在于，注射用无菌粉末，用或不用添加辅料采取溶剂结晶法、喷雾干燥法或冷冻或低温干燥法制得。

9.权利要求6的注射剂，其特征在于，注射用浓溶液，供临用前稀释后静脉滴注。

10.权利要求7的注射剂，其特征在于，溶剂为水性溶剂和非水溶剂或含水的有机溶剂。

11.权利要求10的注射剂，其特征在于，水性溶剂是注射用水。

12.权利要求10的注射剂，其特征在于，非水性溶剂为选自乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油中的一种或两种以上的混合物，或与水的混合物。

13.权利要求10的注射剂，其特征在于，有机溶剂是注射用油，其中含注射用油为选自大豆油、麻油、花生油、棉籽油中的一种或两种以上的混合物。

14.权利要求9的注射剂，其特征在于，其还含有选自渗透压调节剂、pH调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂、保护剂中的一种或者两种以上的附加剂。

15.权利要求14的注射剂，其特征在于，渗透压调节至渗透压摩尔浓度100-500mOsmol/kg，其中渗透压调节剂选自枸橼酸/枸橼酸盐、醋酸盐、甘露醇、乳糖、山梨醇、葡萄糖、氯化钠中的一种或两种以上的混合物。

16.权利要求14的注射剂，其特征在于，渗透压调节剂为2.00-10.00毫克/毫升的枸橼酸盐。

17.权利要求14的注射剂，其特征在于，渗透压调节剂为2.00-20.00毫克/毫升的醋酸盐。

18.权利要求17的注射剂，其特征在于，渗透压调节剂为5.00-15.00毫克/毫升的醋酸盐。

19.权利要求14的注射剂，其特征在于，渗透压调节剂为0.5％-1.5％氯化钠。

20.权利要求14的注射剂，其特征在于，渗透压调节剂为1％-15％的葡萄糖。

21.权利要求15的注射剂，其特征在于，渗透压调节至渗透压摩尔浓度285-310mOsmol/kg。

22.权利要求14的注射剂，其特征在于，pH调节剂为选自盐酸、枸椽酸/枸椽酸钠，氢氧化钠，酒石酸/酒石酸钠，磷酸氢二钠/磷酸二氢钠中的一种或两种以上的混合物，其中加入所述pH调节剂至pH3-10。

23.权利要求22的注射剂，其特征在于，加入所述pH调节剂至pH5-8。

24.权利要求14的注射剂，其特征在于，助溶剂为选自吐温-40、吐温-60、吐温-80、普流罗尼克F-68、卵磷脂、豆磷脂、十六烷醇、十八烷醇、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油、脱氧胆酸钠中的一种或两种以上的混合物。

25.权利要求14的注射剂，其特征在于，助溶剂的浓度为0.001％-80％。

26.权利要求14的注射剂，其特征在于，抗氧剂为选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、硫脲、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、乙二胺四乙酸二钠及其盐中的一种或两种以上的混合物。

27.权利要求14的注射剂，其特征在于，抗氧剂的浓度为0.001％-80％。

28.权利要求14的注射剂，其特征在于，抑菌剂为选自苯酚、甲酚、氯甲酚、三氯叔丁醇、苯甲醇、硫柳汞中的一种或两种以上的混合物。

29.权利要求14的注射剂，其特征在于，抑菌剂的浓度为0.001％-5％。

30.权利要求14的注射剂，其特征在于，保护剂为二氧化碳和/或氮气。

31.权利要求8的注射剂，其特征在于，注射用无菌粉末，含有药学上可以接受的粉针填充剂，其为选自葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、麦芽糖中的一种或者两种以上的混合物。

32.权利要求31的注射剂，其特征在于，粉针填充剂的浓度为0.001％-30％。

33.权利要求1的注射剂，其以单位剂量的制剂形式存在，制成玻璃瓶、管制瓶、卡氏瓶、塑料瓶、输液瓶、塑料袋或预灌封注射器的注射剂包装形式。

34.权利要求1的注射剂，其以单位剂量的制剂形式存在，制成玻璃安瓿或西林瓶的注射剂包装形式。

35.权利要求33或34的注射剂，在注射剂包装中，其中每支或每瓶注射剂中，注射剂的规格在0.5-500ml之间。

36.权利要求35的注射剂，其中每支或每瓶注射剂中，注射剂的规格为5ml、10ml、30ml、20ml、50ml、60ml、100ml、150ml、200ml、250ml、300ml或500ml。

37.权利要求35的注射剂，其中每支或每瓶注射剂中，注射剂的规格为5ml、10ml、20ml、50ml、100ml或250ml。

38.权利要求35的注射剂，其特征在于每支或每瓶注射剂中，注射剂的规格是10ml或100ml。

39.权利要求10-15中任一项的注射剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

(1)将巴替非班或其药学上可接受盐以及枸橼酸/枸橼酸盐、权利要求10-15中任一项的溶剂和附加剂先后或不分先后在加入配制罐中，搅拌使其溶解或混合均匀；

(2)加入权利要求14中的pH调节剂，调至pH5.0-5.5；

(3)加溶剂定容，无菌过滤，按规定装量无菌法分装到洁净的包装中，熔封或严封，采用减压法或其它适宜的方法进行检漏；

(4)在2～10℃长时间保存或在10-30℃下短时间保存。

40.权利要求39的注射剂的制备方法，其中在步骤(2)中，加入pH调节剂调至pH5.2-5.4。

41.权利要求1的注射剂的制备方法，其特征在于，将巴替非班或其药学上可接受盐以及枸橼酸/枸橼酸盐，按规定装量无菌法分装到洁净的包装中，熔封或严封，采用减压法或其它适宜的方法进行容器检漏。

42.权利要求1的注射剂的制备方法，其特征在于，将巴替非班或其药学上可接受盐、枸橼酸/枸橼酸盐以及一种或两种以上注射用附加剂，在洁净容器中无菌混合，按规定装量无菌法分装到洁净的包装中，熔封或严封，采用减压法或其它适宜的方法进行容器检漏。