CN102617503B - (s)-3-吗啉基羧酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(S)-3-吗啉基羧酸的合成方法，(1)以L-丝氨酸为原料合成L-丝氨酸叔丁酯；(2)将L-丝氨酸叔丁酯溶于二氯甲烷中，滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，得N-氯乙酰基-L-丝氨酸叔丁酯；(3)将N-氯乙酰基-L-丝氨酸叔丁酯溶于甲苯溶液中，滴加乙醇钠的甲苯溶液，得(S)-5-氧代-3-吗啉基羧酸叔丁酯；(4)将(S)-5-氧代-3-吗啉基羧酸叔丁酯溶于甲醇中，先后加入三氯化铝和硼氢化钠进行反应，得(S)-3-吗啉基羧酸叔丁酯；(5)将(S)-3-吗啉基羧酸叔丁酯溶于甲醇中，滴加氯化氢的甲醇溶液，反应得(S)-3-吗啉基羧酸。反应条件温和、原料易得，三废少，适宜工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体(S)-3-吗啉基羧酸的合成方法，属于有机中间体合成、医药中间体合成领域。
背景技术
(S)-3-吗啉基羧酸是一种用途广泛的有机医药中间体，现有的合成技术通常存在原料昂贵不易得，成本较高，反应条件苛刻，收率较低，不适宜工业化生产等缺点。
在原料选择方面，现有技术通常采用羟基原料和含有不饱和双键的酮在催化剂的条件下进行反应，这样使后续的酰基化反应和关环过程的条件提高，需要一定的温度，催化剂不易选择，副产物较多，收率也较低。
L-丝氨酸是一种白色结晶粉末，作为合成(S)-3-吗啉基羧酸的原料能使整个反应条件温和，收率高。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种(S)-3-吗啉基羧酸的合成方法，以L-丝氨酸为原料，成本较低，反应条件温和，三废少，适宜工业生产。
本发明是通过以下的技术方案实现的：
一种(S)-3-吗啉基羧酸的合成方法，是通过以下的步骤实现的：
(1)将L-丝氨酸溶于乙酸叔丁酯中，在0-10℃滴加催化剂，升温，搅拌进行反应，反应结束后洗涤，萃取，干燥，得L-丝氨酸叔丁酯；
(2)将L-丝氨酸叔丁酯溶于二氯甲烷中，在0-10℃滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，升温，搅拌进行反应，反应结束后洗涤，干燥，得N-氯乙酰基-L-丝氨酸叔丁酯；
(3)将N-氯乙酰基-L-丝氨酸叔丁酯溶于甲苯溶液中，在0-30℃滴加乙醇钠的甲苯溶液，升温进行反应，反应结束后水淬灭反应，洗涤，干燥，得(S)-5-氧代-3-吗啉基羧酸叔丁酯；
(4)将(S)-5-氧代-3-吗啉基羧酸叔丁酯溶于甲醇中，在-10-0℃依次加入三氯化铝和硼氢化钠，升温进行反应，反应结束后进行洗涤，干燥，得S-3-吗啉基羧酸叔丁酯；
(5)将(S)-3-吗啉基羧酸叔丁酯溶于甲醇中，在-10-0℃滴加氯化氢的甲醇溶液，升温进行反应，反应结束后旋干，得(S)-3-吗啉基羧酸。
所述步骤(1)中的L-丝氨酸与乙酸叔丁酯的摩尔比是1∶(1-5)，反应温度是10-60℃。
所述步骤(1)中的催化剂是高氯酸溶液，浓度是10-50％，加入量与所述L-丝氨酸的摩尔比是(0.05-0.5)∶1。
所述步骤(2)中的L-丝氨酸叔丁酯与氯乙酰氯的摩尔比是1∶(1-5)，二氯甲烷的添加量是2-30mL/每克L-丝氨酸叔丁酯，反应温度是10-40℃。
所述步骤(3)中的N-氯乙酰基-L-丝氨酸叔丁酯与乙醇钠的摩尔比是1∶(1-4)，甲苯的添加量是2-30mL/每克N-氯乙酰基-L-丝氨酸叔丁酯，反应温度是30-110℃。
所述步骤(4)中的(S)-5-氧代-3-吗啉基羧酸叔丁酯与硼氢化钠的摩尔比是1∶(0.5-3)，甲醇的添加量是5-30mL/每克(S)-5-氧代-3-吗啉基羧酸叔丁酯，反应温度是0-40℃。
所述步骤(5)中的氯化氢甲醇溶液浓度是30-35％，氯化氢甲醇溶液的添加量是2-20mL/每克(S)-3-吗啉基羧酸叔丁酯，甲醇的添加量是5-30mL/每克(S)-3-吗啉基羧酸叔丁酯。
本发明的合成路线如下：
具体可以概括为：以L-丝氨酸做初始原料进行合成(S)-3-吗啉基羧酸，
第1步用高氯酸做催化剂，用乙酸叔丁酯做保护试剂，进行L-丝氨酸的保护。
第2步用氯乙酰氯做做反应试剂，在二氯甲烷中进行酰基化反应。
第3步用乙醇钠做碱，在甲苯中进行关环。
第4步用硼氢化钠在三氯化铝的催化下，还原羰基，硼氢化钠和三氯化铝为温和的还原试剂，在这个反应中有选择性高，反应条件温和，收率高等特点。
第5步用氯化氢进行酸化得最终产物。
本发明的有益效果为：反应条件温和，采用冰水浴和热水浴即可达到反应温度要求，实验室亦可操作；副产物少，反应专一；收率高，收率可以达到95％以上。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明做进一步说明。
实施例1
第一步反应操作过程
将L-丝氨酸10.5g溶于20ml的乙酸叔丁酯中，在0℃缓慢滴加2g高氯酸的5ml水溶液，反应液在缓慢升温至室温，在室温下搅拌8小时，然后10ml水洗，10ml氯化铵洗，水相合并，用碳酸钾调pH为9-10，用100ml*3二氯甲烷萃取，二氯甲烷用无水硫酸钠干燥，旋干，得到10.0g(65.0％)淡黄色油状物中间体2(L-丝氨酸叔丁酯)。
第二步反应操作过程
将10g中间体2溶于100ml二氯甲烷中，在0℃缓慢滴加8.4g氯乙酸氯的30ml二氯甲烷溶液，反应液在缓慢升温至室温，在室温下搅拌1小时，加入50ml(50％)的碳酸氢钠水溶液，分层，有机相 用水30ml盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，得到12.3g(83.7％)中间体3(N-氯乙酰基-L-丝氨酸叔丁酯)。
第三步反应操作过程
将10g中间体3溶于50ml甲苯中，在室温下缓慢滴入6.8g乙醇钠的50ml的甲苯溶液中，滴加完毕后，缓慢升温至60℃，保温6小时，降温，加入50ml水淬灭反应，分层，甲苯层水洗，干燥，旋干，得到8.1g(95.8％)中间体4(S-5-氧代-3-吗啉基羧酸叔丁酯)。
第四步反应操作过程
将8g中间体4溶于80ml甲醇中，在0℃缓慢加入10g三氯化铝，加入过程会剧烈放热，0℃保温搅拌1小时，然后小量分批加入1.5g硼氢化钠，加完后室温下搅拌2小时，加入饱和碳酸钠的水溶液100ml，用二氯甲烷100*3萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得到6.2g(83.8％)中间体5(S-3-吗啉基羧酸叔丁酯)。
第五步反应操作过程
将6g中间体5溶于40ml甲醇中，在0℃缓慢加入20ml氯化氢的30％的甲醇溶液，0℃搅拌1小时，室温下搅拌一小时，旋干，得到5.2g(97.2％)最终产品S-3-吗啉基羧酸。
实施例2
第一步反应操作过程
将L-丝氨酸10.5g溶于30ml的乙酸叔丁酯中，在0℃缓慢滴加4g高氯酸的5ml水溶液，反应液在缓慢升温至20-40℃之间，在20-40 ℃下搅拌10小时，然后15ml水洗，15ml氯化铵洗，水相合并，用碳酸钾调pH为9-10，用100ml*3二氯甲烷萃取，二氯甲烷用无水硫酸钠干燥，旋干，得到10.0g(65.0％)淡黄色油状物中间体2(L-丝氨酸叔丁酯)。
第二步反应操作过程
将10g中间体2溶于100ml二氯甲烷中，在10℃缓慢滴加13.5g氯乙酸氯的50ml二氯甲烷溶液，反应液在缓慢升温至20-30℃，在20-30℃之间下搅拌1小时，加入50ml(50％)的碳酸氢钠水溶液，分层，有机相用水30ml盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，得到13.2g(85.6％)中间体3(N-氯乙酰基-L-丝氨酸叔丁酯)。
第三步反应操作过程
将10g中间体3溶于50ml甲苯中，在室温下缓慢滴入5.5g乙醇钠的50ml的甲苯溶液中，滴加完毕后，缓慢升温至80-10℃，保温6小时，降温，加入50ml水淬灭反应，分层，甲苯层水洗，干燥，旋干，得到8.5g(96.1％)中间体4(S-5-氧代-3-吗啉基羧酸叔丁酯)。
第四步反应操作过程
将8g中间体4溶于80ml甲醇中，在0℃缓慢加入8g三氯化铝，加入过程会剧烈放热，0℃保温搅拌1小时，然后小量分批加入2.2g硼氢化钠，加完后升温至20-40℃，搅拌2小时，加入饱和碳酸钠的水溶液100ml，用二氯甲烷100*3萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得到6.5g(84.2％)中间体5(S-3-吗啉基羧酸叔丁酯)。
第五步反应操作过程
将6g中间体5溶于40ml甲醇中，在-10℃缓慢加入20ml氯化氢的30％的甲醇溶液，-10℃搅拌1小时，升温至20-30℃，搅拌一小时，旋干，得到5.8g(98.5％)最终产品S-3-吗啉基羧酸。
实施例3
第一步反应操作过程
将L-丝氨酸10.5g溶于20ml的乙酸叔丁酯中，在5℃缓慢滴加3g高氯酸的5ml水溶液，反应液在缓慢升温至50-60℃，在50-60℃下搅拌8小时，然后10ml水洗，10ml氯化铵洗，水相合并，用碳酸钾调pH为9-10，用100ml*3二氯甲烷萃取，二氯甲烷用无水硫酸钠干燥，旋干，得到10.0g(65.0％)淡黄色油状物中间体2(L-丝氨酸叔丁酯)。
第二步反应操作过程
将10g中间体2溶于100ml二氯甲烷中，在0℃缓慢滴加10g氯乙酸氯的30ml二氯甲烷溶液，反应液在缓慢升温至30-40℃，在30-40℃下搅拌1小时，加入50ml(50％)的碳酸氢钠水溶液，分层，有机相用水30ml盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，得到11.5g(82.5％)中间体3(N-氯乙酰基-L-丝氨酸叔丁酯)。
第三步反应操作过程
将10g中间体3溶于50ml甲苯中，在室温下缓慢滴入9.5g乙醇钠的50ml的甲苯溶液中，滴加完毕后，缓慢升温至80-100℃，保温6小时，降温，加入50ml水淬灭反应，分层，甲苯层水洗，干燥， 旋干，得到8.1g(93.6％)中间体4(S-5-氧代-3-吗啉基羧酸叔丁酯)。
第四步反应操作过程
将8g中间体4溶于80ml甲醇中，在-5℃缓慢加入8.5g三氯化铝，加入过程会剧烈放热，-5℃保温搅拌1小时，然后小量分批加入1.2g硼氢化钠，加完后室温下搅拌2小时，加入饱和碳酸钠的水溶液100ml，用二氯甲烷100*3萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得到6.0g(82.9％)中间体5(S-3-吗啉基羧酸叔丁酯)。
第五步反应操作过程
将6g中间体5溶于40ml甲醇中，在-5℃缓慢加入30ml氯化氢的30％的甲醇溶液，-5℃搅拌1小时，室温下搅拌一小时，旋干，得到4.9g(95.0％)最终产品S-3-吗啉基羧酸。
Claims (6)
1.一种(S)-3-吗啉基羧酸的合成方法，其特征在于是通过以下的步骤实现的：
(1)将L-丝氨酸溶于乙酸叔丁酯中，在0-10℃滴加催化剂，升温，搅拌进行反应，反应结束后洗涤，萃取，干燥，得L-丝氨酸叔丁酯；
(2)将L-丝氨酸叔丁酯溶于二氯甲烷中，在0-10℃滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，升温，搅拌进行反应，反应结束后洗涤，干燥，得N-氯乙酰基-L-丝氨酸叔丁酯；
(3)将N-氯乙酰基-L-丝氨酸叔丁酯溶于甲苯溶液中，在0-30℃滴加乙醇钠的甲苯溶液，升温进行反应，反应结束后水淬灭反应，洗涤，干燥，得(S)-5-氧代-3-吗啉基羧酸叔丁酯；
(4)将(S)-5-氧代-3-吗啉基羧酸叔丁酯溶于甲醇中，在-10-0℃依次加入三氯化铝和硼氢化钠，升温进行反应，反应结束后进行洗涤，干燥，得(S)-3-吗啉基羧酸叔丁酯；
(5)将(S)-3-吗啉基羧酸叔丁酯溶于甲醇中，在-10-0℃滴加氯化氢的甲醇溶液，升温进行反应，反应结束后旋干，得(S)-3-吗啉基羧酸，
其中，所述步骤（2）中L-丝氨酸叔丁酯与氯乙酰氯的摩尔比是1∶(1-5)，二氯甲烷的添加量是2-30mL/每克L-丝氨酸叔丁酯，反应温度是10-40℃。
2.如权利要求1所述的(S)-3-吗啉基羧酸的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中的L-丝氨酸与乙酸叔丁酯的摩尔比是1∶(1-5)，反应温度是10-60℃。
3.如权利要求1所述的(S)-3-吗啉基羧酸的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中的催化剂是高氯酸溶液，浓度是10-50％，加入量与所述L-丝氨酸的摩尔比是(0.05-0.5)∶1。
4.如权利要求1所述的(S)-3-吗啉基羧酸的合成方法，其特征在于所述步骤(3)中的N-氯乙酰基-L-丝氨酸叔丁酯与乙醇钠的摩尔比是1∶(1-4)，甲苯的添加量是2-30mL/每克N-氯乙酰基-L-丝氨酸叔丁酯，反应温度是30-110℃。
5.如权利要求1所述的(S)-3-吗啉基羧酸的合成方法，其特征在于所述步骤(4)中的S-5-氧代-3-吗啉基羧酸叔丁酯与硼氢化钠的摩尔比是1∶(0.5-3)，甲醇的添加量是5-30mL/每克S-5-氧代-3-吗啉基羧酸叔丁酯，反应温度是0-40℃。
6.如权利要求1所述的(S)-3-吗啉基羧酸的合成方法，其特征在于所述步骤(5)中的氯化氢甲醇溶液浓度是30-35％，氯化氢甲醇溶液的添加量是2-20mL/每克(S)-3-吗啉基羧酸叔丁酯，甲醇的添加量是5-30mL/每克(S)-3-吗啉基羧酸叔丁酯。
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