CN1195524C - 苯磺酰(硫)脲与β－受体阻滞剂联合在制备用于心脏迷走神经机能障碍治疗和预防的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
式I的取代的苯磺酰脲与硫脲，其中R1、R2、E、X、Y和Z具有权利要求书所给出的含义，该化合物对自主神经***显示出作用。本发明涉及式I化合物在自主神经***机能障碍治疗和预防中的用途，特别是迷走神经机能障碍，例如在心血管疾病的情况下，还涉及在制备用于该治疗和预防的药物中的用途。此外，本发明涉及式I化合物与β-受体阻滞剂组合的用途，涉及包含至少一种式I化合物和至少一种β-受体阻滞剂的产品和药物制剂，还涉及新颖的化合物。
Description
式I的取代的苯磺酰脲与硫脲
其中R1、R2、E、X、Y和Z具有下列含义，
显示出对自主神经***的作用。本发明涉及式I化合物在自主神经***机能障碍治疗和预防中的用途，特别是迷走神经机能障碍，例如在心血管疾病的情况下，还涉及它们在制备治疗和预防药物中的用途。此外，本发明涉及式I化合物与β-受体阻滞剂结合的用途，涉及包含至少一种式I化合物和至少一种β-受体阻滞剂的产品和药物制剂，还涉及新颖的化合物。
式I化合物是已知的，见于US-A-5574069(EP-A-612724)和US-A-5652268(EP-A-727416)，这些文献引用在此作为参考文献，其内容是本说明书公开的一部分。这些文献描述了式I化合物抑制特别是心脏的ATP-敏感性钾通道，它们通过影响心脏动作电位持续时间，具有直接的抗心律失常作用，这是对心肌细胞电学性质的直接作用的结果。由于这种性质，式I化合物例如适合于治疗心室纤维性颤动和其它心律失常。式I化合物的其它药理学作用迄今尚未被描述过。现已惊人地发现，式I化合物对外周和/或中枢自主神经***也具有作用。特别是，它们影响迷走神经***，对迷走神经***具有刺激作用。
在理想情况下，在交感(＝刺激性)神经***和迷走(或副交感)(＝抑制性)神经***之间存在最佳的合作，并随特定情况进行调整。不过在疾病情况下，这种合作可能是混乱的，并可能存在自主神经***的机能障碍，即迷走神经***活性与交感神经***活性之间的不平衡。交感迷走不平衡一般被理解为交感(＝刺激性)神经***活性过强和/或迷走(＝抑制性)神经***功能减弱，而这两部分神经***可能彼此互相影响。特别是已知迷走神经***功能减弱可能导致交感神经***活性过强。为了避免由交感神经***过度活性刺激的过度生物或生化过程所致机体细胞或器官损害，因此人们努力在这样的情况下使不平衡的交感迷走***恢复平衡，例如通过治疗迷走神经机能障碍或功能减弱，重建正常的迷走神经活性。
适合通过迷走神经机能障碍的治疗消除有害交感迷走不平衡的疾病例子是器质性心脏病，例如冠心病、心肌机能不全和心肌病。当机能障碍影响到心脏时，自主神经***不平衡给健康带来的损害例如心脏力量削弱，或者有时导致致命性心律失常。在心脏病的情况下，自主神经***对心猝死的重要性例如参见P.J.Schwartz(ATRAMI预期研究：心肌梗塞后危险分层的暗示；《心的电生理学评论》1998，2，38-40)或T.Kinugawa等(左心室机能障碍和心力衰竭中心率的迷走神经与交感神经调节改变；《美国生理学杂志》1995，37，R310-316)。
利用心脏迷走神经的电刺激作用或刺激迷走神经递质乙酰胆碱类似物、例如卡巴胆碱所进行的实验研究支持了对迷走神经的活化作用具有对抗致命性心律失常的保护作用(例如参见E.Vanoli等，心肌梗塞治愈后的有意识的狗中迷走神经的刺激作用和猝死的预防作用；《循环研究》1991，68(5)，1471-81)。
不过，交感迷走不平衡例如也可能是代谢紊乱的结果，例如糖尿病(例如参见A.J.Burger等，长期I型糖尿病患者心率变异性的短期和长期再现性；《美国心脏病学杂志》1997，80，1198-1202)。迷走神经***功能减弱也可能是暂时性的，例如在心脏缺氧的情况下，导致迷走神经递质、例如乙酰胆碱分泌的减少。
由于式I化合物具有惊人的改善迷走神经***功能减弱或重建正常迷走神经活性的能力，这些化合物提供了足够的可能性，以减少、消除或防止自主神经***机能障碍及其后果，例如上述疾病。因此，本发明的主题是式I苯磺酰(硫)脲的用途
其中
R1是氢、甲基或三氟甲基；
R2是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-氟代烷氧基或(C1-C6)-氟代烷基；
E是氧或硫；
Y是式-(CR3 2)n-烃基，其中残基R3彼此独立地各自是氢或(C1-C2)-烷基，n是1、2、3或4；
X是氢、卤素或(C1-C6)-烷基；
Z是卤素、硝基、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷基；
以所有其立体异构形式及其任意比例混合物和/或其生理学上可接受的盐的形式，用于制备药物，该药物用于自主神经***机能障碍的治疗或预防。
烷基是直链、支链或环状饱和烃基。这也适用于烷基是取代的情况，例如在氟代烷基中，或者是另一个残基中的取代基的情况，例如在烷氧基、烷硫基或氟代烷氧基中。直链或支链烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基或异己基。环状烷基根据其性质，必须具有至少三个碳原子，其例子是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环状烷基可以另外携带一个或多个、例如1、2、3或4个(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-氟代烷基，例如甲基或三氟甲基。
烷氧基(＝烷基氧基)是通过氧原子连接的，其例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、异己氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。烷硫基是通过硫原子连接的，其例子是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、新戊硫基、异己硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基或环己硫基。
氟代烷基是其中定义同上的烷基的一个或多个氢原子被氟原子代替的烷基。氟代烷基可以含有一个或多个氟原子，例如1、2、3、4、5、6或7个。最多所有氢原子都被替换，也就是存在全氟取代。氟代烷基的例子是三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或全氟乙基。氟代烷氧基是定义同上的烷氧基，如上所述，其中一个或多个氢原子被氟原子代替。
关于通过氧原子连接的烷氧基-烷氧基-和烷氧基-烷氧基-烷氧基-中的所有烷基，上述定义和例证彼此独立地适用。在这些基团所含有的二价烷基中，这些基团赖以与相邻基团连接的两条自由键可以在任意位置，例如位于烷基的1，1-位、1，2-位、1，3-位或1，4-位。该二价残基的例子是亚甲基、1，2-亚乙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基或2，2-二甲基-1，3-亚丙基。这种类型优选的二价残基是1，2-亚乙基。烷氧基-烷氧基-的例子是甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基、6-甲氧基己氧基、2-乙氧基乙氧基、2-乙氧基-2-甲基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-异丁氧基乙氧基、2-叔丁氧基乙氧基、2-环丙氧基乙氧基、2-环戊氧基乙氧基。烷氧基-烷氧基-烷氧基-的例子是(2-甲氧基乙氧基)甲氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-(2-异丙氧基乙氧基)乙氧基、2-(2-正丁氧基乙氧基)乙氧基、2-(2-环丙氧基乙氧基)乙氧基、3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基、2-(2-甲氧基-2-甲基乙氧基)-2-甲基乙氧基。
卤素的例子是氟、氯、溴和碘，特别是氟和氯。
本发明涵盖所有式I化合物的立体异构形式。式I化合物所含有的不对称中心、例如在基团Y中，可以各自彼此独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的对映体和非对映体，以及两种或多种立体异构形式的任意比例混合物，例如对映体和/或非对映体的混合物。本发明因此提供了对映体纯形式的对映体，既有左旋、也有右旋的对映体，它们是外消旋物的形式和两种对映体的任意比例混合物形式。本发明提供了非对映体，它们是纯的形式和两种或多种非对映体的任意比例混合物形式。例如也包括内消旋化合物。如果存在顺/反式异构现象，本发明提供了顺式和反式，以及这些形式的任意比例混合物。各立体异构体是能够制备的，如果需要的话，按照常规方法分离混合物，例如通过色谱法或结晶法，或者在合成中采用立体化学一致的原料。如果适当的话，在立体异构体的分离之前可以进行衍生作用。立体异构体混合物可以在式I化合物阶段或合成过程中的中间体阶段进行分离。本发明也包括所有式I化合物的互变异构形式。
式I化合物的生理学上可接受的盐特别是药学上可利用的盐或无毒的盐。它们可以含有无机或有机的盐组分(参见《Remington药物科学》，A.R.Gennaro编，Mack Publishing Co.，Easton PA，第17版第1418页(1985))。盐例如可以从式I化合物与适当的无机或有机碱加以制备，例如与碱金属或碱土金属化合物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，或者与氨或有机氨基化合物或铵的氢氧化物。式I化合物与用于制备盐的碱的反应一般按照常规程序，在溶剂或稀释剂中进行。由于其生理学和化学稳定性，盐是有利的，在多数情况下是钠、钾、镁或钙盐或铵盐，特别是钠盐。与磺酰基连接的(硫)脲基的氮原子上的成盐作用生成式II化合物
其中R1、R2、E、X、Y和Z具有上面给出的含义，阳离子M例如是碱金属离子或当量碱土金属离子，例如钠、钾、镁或钙离子，或者是未取代的铵离子或具有一个或多个有机残基的铵离子。表示M的铵离子例如也可以是通过氨基酸的质子化所得到的阳离子，特别是碱性氨基酸，例如赖氨酸或精氨酸。
本发明也包括所有式I化合物的溶剂化物及其生理学上可接受的盐，例如水合物或醇加合物，以及式I化合物的衍生物与前体药物及活性代谢产物。
式I中，R1优选为氢或甲基，特别优选为甲基。
如果式I中的R2是卤素，该残基优选为氯或氟。如果式I中的R2是(C1-C6)-烷基，该残基优选为(C1-C4)-烷基，特别是甲基。如果式I中的R2是(C1-C6)-烷氧基，该残基优选为(C1-C4)-烷氧基，特别是甲氧基。如果式I中的R2是(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-，该残基优选为(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-，特别是2-((C1-C4)-烷氧基)乙氧基-，具体来说是2-甲氧基乙氧基-。如果式I中的R2是(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-，该残基优选为(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-，特别是2-(2-((C1-C4)-烷氧基)乙氧基)乙氧基-，具体来说是2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基-。一组优选的残基R2是由(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-组成的，特别是(C1-C6)-烷氧基和(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-，具体来说是甲氧基和2-甲氧基乙氧基-。
残基R3彼此独立地优选为氢或甲基，特别优选为氢。n优选为2或3。基团Y优选地含有至多四个碳原子。特别优选地，Y是基团-(CH2)n-，其中n是2或3，或者是基团-CHR3-CH2-，其中R3是甲基或乙基，基团-CHR3-连接在NH基上。非常特别优选地，Y是基团-CH2-CH2-。
X优选为卤素或(C3-C6)-烷基，例如氟、氯、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、叔戊基或1，1二甲基丙基，特别是氯或叔丁基。Z优选为卤素、硝基、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷基，特别优选为(C1-C4)烷氧基，例如甲氧基。残基X和Z可以在它们所连接的苯基的任意位置。优选地，X连接在苯基的5-位，Z连接在2-位，在每种情况下，位置都是相对于1-位的C(＝O)-NH而言的。
如果根据本发明的式I化合物中的基团E是氧，那么存在式Ia的脲。如果E是硫，那么存在式Ib的硫脲。E优选为硫。
按照本发明的用途，优选的式I化合物是其中一个或多个残基具有优选含义的化合物，所有优选含义的组合都是本发明的主题。
例如，在优选的式I化合物中，
R1是氢、甲基或三氟甲基；
R2是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-氟代烷氧基或(C1-C6)-氟代烷基；
E是氧或硫；
Y是式-(CR3 2)n-烃基，其中残基R3彼此独立地各自是氢或(C1-C2)-烷基，n是1、2、3或4；
X是卤素或(C3-C6)-烷基；
Z是卤素、硝基、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷基；
以所有其立体异构形式及其任意比例混合物和/或其生理学上可接受的盐的形式。
在特别优选的式I化合物中，
R1是氢或甲基；
R2是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-氟代烷氧基或(C1-C6)-氟代烷基；
E是氧或硫；
Y是式-(CR3 2)n-烃基，其中残基R3彼此独立地各自是氢或甲基，n是1、2、3或4；
X是卤素或(C3-C6)-烷基；
Z是(C1-C4)-烷氧基；
以所有其立体异构形式及其任意比例混合物和/或其生理学上可接受的盐的形式。
在更特别优选的式I化合物中，
R1是氢或甲基；
R2是氢或卤素；
E是氧或硫；
Y是式-(CR3 2)n-烃基，其中残基R3彼此独立地各自是氢或甲基，n是1、2、3或4；
X是卤素或(C3-C6)-烷基；
Z是(C1-C4)-烷氧基；
以所有其立体异构形式及其任意比例混合物和/或其生理学上可接受的盐的形式。
在也更特别优选的式I化合物中，
R1是氢或甲基；
R2是(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-氟代烷氧基或(C1-C6)-氟代烷基；
E是氧或硫；
Y是式-(CR3 2)n-烃基，其中残基R3彼此独立地各自是氢或甲基，n是1、2、3或4；
X是卤素或(C3-C6)-烷基；
Z是(C1-C4)-烷氧基；
以所有其立体异构形式及其任意比例混合物和/或其生理学上可接受的盐的形式。
在进而更特别优选的式I化合物中，
R1是氢或甲基；
R2是(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-或(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-；
E是氧或硫；
Y是式-(CR3 2)n-烃基，其中残基R3彼此独立地各自是氢或甲基，n是1、2、3或4；
X是卤素或(C3-C6)-烷基；
Z是(C1-C4)-烷氧基；
以所有其立体异构形式及其任意比例混合物和/或其生理学上可接受的盐的形式。
在非常特别优选的式I化合物中，
R1是氢或甲基；
R2是甲基、甲氧基或2-甲氧基乙氧基；
E是氧或硫；
Y是式-(CR3 2)n-烃基，其中残基R3彼此独立地各自是氢或甲基，n是2或3；
X是卤素或(C3-C6)-烷基；
Z是(C1-C4)-烷氧基；
以所有其立体异构形式及其任意比例混合物和/或其生理学上可接受的盐的形式。
在特别优选的式I化合物中，
R1是甲基；
R2是甲基、甲氧基或2-甲氧基乙氧基；
E是硫；
Y是式-(CH2)n-烃基，其中n是2或3；
X是卤素或(C3-C6)-烷基；
Z是(C1-C4)-烷氧基；
以所有其立体异构形式及其任意比例混合物和/或其生理学上可接受的盐的形式。
根据本发明的式I化合物例如可以通过下列方法加以制备。
(a)式III芳族磺酰胺或其式IV盐可以与式V的R1-取代的异氰酸酯反应，得到式Ia的取代的苯磺酰脲
式IV盐中适合的阳离子M1是碱金属离子或碱土金属离子，例如钠离子或钾离子，或者是铵离子，例如四烷基铵离子。等同于式V的R1-取代的异氰酸酯，还可以采用R1-取代的氨基甲酸酯、R1-取代的氨基甲酰卤或R1-取代的脲。
(b)脲基未取代并且R1是氢的式Ia苯磺酰脲可以这样制备，使式III芳族苯磺酰胺或其式IV盐与三烷基甲硅烷基异氰酸酯反应，例如三甲基甲硅烷基异氰酸酯，或者与四异氰酸硅反应，再进行主要产物硅取代的苯磺酰脲的水解。
此外，其中R1是氢的式Ia化合物还可以这样获得，使式III苯磺酰胺或其式IV盐与氰化卤反应，再在0℃与100℃之间的温度下，用无机酸水解主要产物N-氰基磺酰胺。
(c)式Ia苯磺酰脲可以这样制备，利用式III芳族苯磺酰胺或其式IV盐与式VI的R1-取代的三氯乙酰胺反应，按照《合成》1987，734-735的反应条件是在碱的存在下，在惰性溶剂中，在25℃与150℃之间的温度下。
Cl3C-CO-NH-R1 VI
适合的碱例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、氢化物、氨化物或醇化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢化钠、氢化钾、氢化钙、氨基钠、氨基钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾。适合的惰性溶剂是醚类，例如四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚(DME)，酮类，例如丙酮或丁酮，腈类，例如乙腈，硝基化合物类，例如硝基甲烷，酯类，例如乙酸乙酯，酰胺类，例如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷酰三胺，亚砜类，例如二甲基亚砜(DMSO)，砜类，例如环丁砜，烃类，例如苯、甲苯、二甲苯。而且，这些溶剂彼此的混合物也是适合的。
(d)式Ib苯磺酰硫脲可以从式III苯磺酰胺或其式IV盐和式VII的R1取代的异硫氰酸酯制备。
R1-N＝C＝S VII
硫脲基未取代并且R1是氢的式Ib苯磺酰硫脲可以这样制备，使式III芳族苯磺酰胺或其式IV盐与三烷基甲硅烷基异硫氰酸酯反应，例如三甲基甲硅烷基异硫氰酸酯，或者与四异硫氰酸硅反应，再进行主要产物硅取代的苯磺酰硫脲的水解。此外，还可以这样制备其中R1是氢的式Ib化合物，使式III芳族苯磺酰胺或其式IV盐与苯甲酰异硫氰酸酯反应，随后使苯甲酰取代的苯磺酰硫脲中间体与含水无机酸反应。相似的方法描述在《医药化学杂志》1992，35，1137-1144中。
(e)式Ia的取代的苯磺酰脲可以通过式Ib苯磺酰硫脲的转化反应加以制备。可以进行脱硫作用，即相应苯磺酰硫脲中的硫原子被氧原子代替，例如借助于重金属氧化物或盐，或者利用氧化剂，例如过氧化氢、过氧化钠或亚硝酸。硫脲也可以通过光气或五氯化磷的处理而脱硫。所得到的氯甲酸脒或碳二亚胺是中间体化合物，例如通过水解或在加入水中，可以转化为相应的取代的苯磺酰脲。
(f)式Ia苯磺酰脲可以这样制备，利用式VIII苯磺酰卤与R1取代的脲或R1取代的双(三烷基甲硅烷基)脲反应。按照标准方法，三烷基甲硅烷基保护基团可以从所得(三烷基甲硅烷基)苯磺酰脲中除去。此外，式VIII磺酰氯可以与仲班酸反应，得到苯磺酰仲班酸，将后者用无机酸的水解得到相应的式Ia苯磺酰脲。
(g)式Ia苯磺酰脲可以通过式R1-NH2胺与式IX苯磺酰异氰酸酯的反应加以制备。同样，式R1-NH2胺可以与苯磺酰氨基甲酸酯、苯磺酰氨基甲酰卤或其中R1是氢的式Ia苯磺酰脲反应，得到式Ia化合物。
(h)式Ib苯磺酰硫脲可以通过式R1-NH2胺与式X苯磺酰异硫氰酸酯的反应加以制备。同样，式R1-NH2胺可以与苯磺酰硫代氨基甲酸酯或苯磺酰硫代氨基甲酰卤反应，得到式Ib化合物。
(i)适当取代的苯亚硫酰(benzenesulfenyl)脲或苯亚磺酰(benzenesulfinyl)脲可以用氧化剂氧化，例如过氧化氢、过氧化钠或亚硝酸，得到式Ia苯磺酰脲。
上述式I化合物合成方法所用原料可以通过本身已知的方法加以制备，例如文献所述(例如标准工具书，如Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart；《有机反应》John Wiley&Sons，Inc.，New York；或上述专利文献)，反应条件是已知的，并且适合于所述反应。这里，本身已知但没有详细描述的变例也可以为这些反应所利用。如果需要的话，原料也可以是就地生成的，以便它们不用从反应混合物中分离，即可立即参与进一步的反应。
式XI的适当取代的胺可以被酰化，并进行卤代磺化。式XI中，R2和Y具有上文给出的含义。
适用于酰化式XI化合物中氨基的酰化剂有利地是式R4-COB烷基酯、卤化物(例如氯化物或溴化物)或羧酸的酸酐。这里，R4例如是三卤甲基、(C1-C4)-烷基或苯基。如果R4是苯基，则式R4-COB化合物是苯甲酸衍生物。该苯甲酸衍生物可以是未取代的，或者被一个或两个相同或不同的残基X和Z取代。这里，X和Z定义同上，即X可以是氢、(C1-C6)-烷基或卤素，Z可以是卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或硝基。基团B是离去基团，例如卤素、(C1-C4)-烷氧基、三卤乙酰氧基或(C1-C4)-烷基羰基氧基。式R4-COB化合物的例子是乙酸酐、三卤乙酸酐、乙酰卤、三卤乙酰卤、丙酰氯、异丁酰溴与异丁酰氯、甲酸/乙酸酐、苯甲酰氯和取代的苯甲酸衍生物，例如5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯或5-氯-2-甲氧基苯甲酸酐或5-氯-2-甲氧基苯甲酸(C1-C4)-烷基酯、5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氯或2，5-二氟苯甲酰氯。式XII化合物的合成优选地这样进行，加入叔胺碱，例如吡啶或三烷基胺，在有或没有惰性溶剂的存在下，还可能存在催化剂，例如二甲氨基吡啶。反应一般在大约0℃与160℃之间的温度下进行，优选在20℃与150℃之间。式XII化合物中的酰基可以是保护基团，或者在苯甲酸衍生物的情况下，也是式I化合物的一部分。适用于酰化的惰性溶剂例如醚类，例如四氢呋喃、二噁烷或二醇醚类，例如乙二醇一甲醚或乙二醇一***(甲基乙二醇或乙基乙二醇)或乙二醇二甲醚，酮类，例如丙酮或丁酮，腈类，例如乙腈，硝基化合物类，例如硝基甲烷，酯类，例如乙酸乙酯，酰胺类，例如DMF或NMP、六甲基磷酰三胺，亚砜类，例如DMSO，氯代烃类，例如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷、1，2-二氯乙烷或四氯化碳，或烃类，例如苯、甲苯或二甲苯。进而适合的是这些溶剂彼此的混合物。
按照本身已知的方法，从式XII化合物可以制备式XIII磺酰胺，反应条件是已知且适合于该反应的。
这里，本身已知但没有详细描述的变例也可以为这些反应所利用。如果需要的话，合成可以分一步、两步或若干步进行。在特别优选的方法中，在有或没有惰性溶剂的存在下，在-10℃与120℃之间的温度下，优选在0℃与100℃之间，式XII的酰化的胺被亲电试剂转化为芳族磺酸或其衍生物，例如磺酰卤。例如可能进行如下反应：采用硫酸或发烟硫酸的磺化、采用卤代磺酸的卤代磺化、在无水金属卤化物的存在下与磺酰卤的反应、或者在无水金属卤化物的存在下与亚硫酰卤的反应随后氧化，反应以本身已知的方式进行，得到芳族磺酰氯。如果主要反应产物是磺酸，那么它们可以直接或间接转化为磺酰卤，间接方式是通过叔胺的处理，例如吡啶或三烷基胺，或者通过碱金属或碱土金属的氢氧化物或就地生成这些碱性化合物的试剂的处理，反应按已知方式进行，并采用酰卤，例如三卤化磷、五卤化磷、三氯氧化磷、亚硫酰卤或草酰卤。磺酸衍生物向磺酰胺的转化可以按文献已知的方式进行。优选的是使磺酰氯与氨水反应，反应在惰性溶剂中，在0℃与100℃之间的温度下，在有或没有有机溶剂的存在下进行。此外，芳族磺酰胺可以按照文献所述方法合成，在惰性溶剂中，在惰性气体气氛下，在-100℃至50℃的温度下，优选为-100℃至30℃，使式XII的酰化的胺与有机(碱或碱土)金属试剂反应，再与二氧化硫反应，随后用氨基磺酸进行热处理。
如果式XIII化合物中的酰基充当氨基的保护基团，那么该保护基团在引入磺酰氨基之后可以通过酸或碱的处理加以除去。用含水酸进行的裂解或用酸在惰性溶剂中进行的裂解可以提供氨基化合物的酸加成盐。
适用于除去该保护基团的酸例如硫酸、氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、磷酸(例如正磷酸)或有机酸。用碱除去式XIII化合物中的氨基保护基团可以在含水或惰性溶剂中进行。适合的碱例如碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，或碱金属或碱土金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾。从按这种方式制备的磺酰胺取代的胺或其酸加成化合物能够通过与取代的苯甲酸或苯甲酸衍生物的酰化而制备式III苯磺酰胺，酰化方法如上式XI化合物的酰化所述。
式I化合物可以具有一个或多个手性中心。因此，在制备中可以得到其外消旋物或，如果使用旋光活性的原料，也可以得到旋光活性的形式。如果化合物具有两个或多个手性中心，在合成中可以得到其外消旋物混合物，从后者可以分离到纯的各异构体，例如从惰性溶剂中重结晶。如果需要的话，所得外消旋物可以通过本身已知的机械或化学方法分离为它们的对映体。通过与旋光活性拆分剂的反应，可以从外消旋物生成非对映体。适用于碱性化合物的拆分剂例如是旋光活性酸，例如R-或R，R-和S-或S，S-构型的酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、樟脑磺酸、扁桃酸、苹果酸或乳酸。在分离时进而能够借助于手性酰化剂酰化甲醇，例如R-或S-α-甲基苄基异氰酸酯，随后分离。可以按本身已知的方式分离不同形式的非对映体，例如通过分步结晶，对映体可以按本身已知的方式从非对映体中释放出来。对映体进而能够通过旋光活性固定相色谱法进行分离。
根据残基R1、R2、R3、E、X、Y和Z的性质，在个别情况中有一种或其它上述式I化合物的制备方法将是不适合的，或者至少需要采取措施以保护活性基团。相对罕见的这种情况易为本领域技术人员所认识，在这样的情况下成功地采用另一种所述合成途径应不会有什么困难。关于按照本发明所采用的式I化合物的制备方法，特意引用US-A-5574069(EP-A-612724)和US-A-5652268(EP-A-727416)作为参考文献。
由于它们减少或消除迷走神经***功能不足以及进而的迷走神经机能障碍和/或自主神经***机能障碍的能力，式I化合物是有用的试剂，可用于与该迷走神经***功能减弱或机能障碍有关或由其导致的疾病的治疗和预防，或者可用于目的在于迷走神经***活性升高或正常化的治疗或预防。式I化合物对迷走神经***的作用例如可以在下述药理学小鼠模型中得到证实。该作用例如也可以在大鼠、豚鼠、兔、狗、猴或猪中得到证实。
上文已经描述了表现出迷走神经***功能减弱或自主神经***机能障碍的疾病和病理条件。除了一般适合于自主神经***机能障碍、特别是迷走神经机能障碍的治疗或预防以外，式I化合物及其生理学上可接受的盐尤其适用于心血管***病症和心脏疾病，用于交感迷走不平衡的治疗或预防，用于心脏迷走神经机能障碍的治疗和预防。这种类型的心脏疾病和病症的例子是冠心病、心绞痛、心肌梗塞、术后心肌梗塞(postmyocardial infarction)、心功能不全、心肌病、心脏移植或糖尿病情况下的心脏迷走神经机能障碍。除了已知对心脏的直接作用以外，也就是除了对心肌细胞动作电位的作用以外，由于式I化合物对心脏神经***或作用于心脏的神经***部分还具有间接作用，因此它们能够减少或防止由神经***导致或介导的所不需要的处于疾病状态中的心脏后果。因此能够减少或避免对健康的进一步损害，例如心脏力量的减弱或者有时是致命性心律失常，例如心室纤维性颤动。通过消除或减少自主神经***的机能障碍，式I化合物及其生理学上可接受的盐使减弱了的心脏力量正常化，防止可能引起心猝死的心律失常的发展。在本发明的上下文中，式I化合物和/或其生理学上可接受的盐的应用领域因此也特别是在心肌机能不全中的用途和预防心律失常，例如致命性心室纤维性颤动，和预防心猝死.通过选择具有适当活性的式I化合物，使它们在一方面对心脏具有直接作用(＝对心肌细胞动作电位的直接作用、继而对收缩力的直接作用，和直接的抗心律失常作用)，另一方面具有对心脏神经的作用，从而借助于式I化合物能够以特别有效的方式对心脏疾病产生有利影响。根据特定的症状，采用这样的式I化合物也可以是有利的，它们对心脏仅具有相对低的直接作用，继而例如对心脏收缩力或心律失常的产生仅具有相对低的直接作用，但是通过影响自主神经***，能够改善心脏力量或心律，或使之正常化。已如上述，迷走神经功能减弱及其后果也可能是暂时发生的，例如在心脏缺氧的情况下。式I化合物因此也特别适用于心绞痛或冠心病，这些都是发生缺氧的状态。
此外，式I化合物一般能够在自主神经***机能障碍的情况下加以采用，特别是迷走神经机能障碍，这是代谢紊乱的结果，例如糖尿病。
式I化合物及其生理学上可接受的盐因此作为药物，可用于动物，优选为哺乳动物，特别是人，以其本身、彼此或与其它活性化合物的混合物的形式，特别是以药物制剂(或药物组合物)的形式。本发明的一个主题是式I化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于上述综合征的治疗或预防。本发明的主题也是式I化合物和/或其生理学上可接受的盐在上述综合征的治疗或预防中的用途，本发明的主题是上述综合征的治疗或预防方法，其中将有效量的一种或多种式I化合物和/或其生理学上可接受的盐在对需要的人或动物患者给药。
按照本发明可利用的药物包含式I化合物和/或其生理学上可接受的盐，它们可以肠内给药，例如口服或通过直肠，例如以丸剂、片剂、包衣片、糖衣片、颗粒剂、硬与软胶囊剂、栓剂、溶液(例如水性、醇性或油性溶液)、汁液、滴剂、糖浆剂、乳剂或悬浮液的形式。药物也可以肠胃外给药，例如通过皮下、肌内或静脉内，以注射溶液或输注溶液的形式。其它适合的给药方式例如经皮或局部用药，例如以软膏剂、霜剂、糊剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂、粉末剂、泡沫剂、气雾剂或溶液的形式，或者以植入物的形式使用。
按照本发明可利用的药物制剂可以通过已知的用于制备药物制剂的标准方法加以制备。为此，将一种或多种式I化合物和/或其生理学上可接受的盐与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或添加剂或助剂一起混合，如果需要组合制剂的话，进一步混合具有治疗或预防作用的药学上的活性化合物，制成适当的给药形式或剂型，然后可以作为人医或兽医用的药物使用。药物制剂包含治疗学或预防学上有效剂量的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐，通常占药物制剂重量的0.5至90％。式I活性化合物和/或其生理学上可接受的盐在药物制剂中的量一般为0.2mg至1000mg，优选为0.2mg至500mg，特别优选为1mg至500mg，以每单位计，但是也可以更高，这取决于药物制剂的性质。
适合的赋形剂是有机或无机物质，它们例如适合于肠内(例如口服)或肠胃外(例如静脉内)给药或局部给药，并且不与活性化合物按所不需要的方式发生反应，例如水、植物油、醇类(例如乙醇、异丙醇或苯甲醇)、1，2-丙二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物类(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、羊毛脂、石油凝胶、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。也可采用两种或多种赋形剂的混合物，例如两种或多种溶剂的混合物，特别是一种或多种有机溶剂与水的混合物。作为添加剂或助剂，药物制剂例如可以含有稳定剂、湿润剂、乳化剂、增溶剂、增稠剂、盐(例如用于影响渗透压)、滑动剂、防腐剂、着色剂、矫味剂、香料和/或缓冲物质。如果需要的话，它们也可以包含一种或多种其它活性化合物，例如一种或多种维生素。也可以冷冻干燥式I化合物和/或其生理学上可接受的盐，并将所得冻干产物用于制备例如注射剂。特别用于局部给药的脂质体制剂也是适合的。
按照本发明所用式I活性化合物和/或其生理学上可接受的盐的给药剂量取决于个体情况，为了达到最佳效果，必须根据个体情况加以调整，这是习惯做法。因此取决于所治疗疾病的性质和严重性，以及所治疗人或动物的性别、年龄、体重和个体反应，取决于所用化合物的作用效果和持续时间，取决于治疗是急性的还是慢性的，是治疗性的还是预防性的，或者取决于除式I化合物以外是否还有其它活性化合物给药。
一般来说，在对体重约75kg的成人给药时，治疗人自主神经***机能障碍的剂量范围从大约0.1mg至大约100mg每kg每天，足以达到所需效果。优选的剂量范围从大约1mg至大约10mg每kg每天(在每种情况下均为mg每kg体重)。每日剂量可以分单次给药，或分一次以上给药，例如两次、三次或四次。也可以连续给药。根据个体行为，超过或减少所述每日剂量也可能是必要的。
除了对自主神经***的作用以外，还发现式I化合物具有与β-受体阻滞剂的协同作用，后者能够特别有利地用于心脏疾病的治疗和预防，例如心肌机能不全。众所周知，使用小剂量β-受体阻滞剂，可通过抑制交感神经***，改善心肌机能不全的症状，而式I化合物主要通过刺激迷走神经，重建迷走神经与交感神经之间受到破坏的平衡。下述动物实验证实，式I化合物与β-受体阻滞剂的组合在心脏疾病或心脏损害的预防中显示超加合或协同作用，因此特别有利地适合于例如改善心肌机能不全的症状，或者预防或减少心律失常，例如心室纤维性颤动，或者预防心猝死。换句话说，式I化合物显著提高β-受体阻滞剂例如对心脏的作用。因此，式I化合物非常适合与β-受体阻滞剂组合。
本发明的主题因此也是上述心脏疾病的治疗和预防，例如心功能不全、心绞痛、心肌梗塞、术后心肌梗塞或心律失常，例如心室纤维性颤动，或者是心猝死的预防，以及自主神经***机能障碍的治疗和预防，特别是迷走神经机能障碍，尤其为心脏的迷走神经机能障碍，这些是通过一种或多种式I化合物和/或其生理学上可接受的盐与一种或多种β-受体阻滞剂和/或其生理学上可接受的盐的组合来实现的。本发明的主题也是式I化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于这样的组合治疗或组合预防，本发明的主题是这样的组合治疗或组合预防的方法。本发明的主题进一步是一种或多种式I化合物和/或其生理学上可接受的盐与一种或多种β-受体阻滞剂和/或其生理学上可接受的盐的组合，二者同时、单独或顺序用在所述病症中。
在根据本发明的组合治疗或组合预防的上下文中，两类活性化合物的代表可以以药物制剂的形式给药，其中二者都一起包含在相同的药物制剂单位中，例如药片，即以药物组合制剂的形式。但是即便如此，它们也可以单独给药，例如以各自仅含有两类活性化合物之一的药物制剂的形式，在这种情况下，两类活性化合物的代表可以同时给药、一前一后直接给药或顺序给药，例如包括经过相对长的间隔之后。所有这些类型都涵盖在本发明内。根据个体情况，更可取的是将两类活性化合物的代表以药物组合制剂的形式给药，其中它们按固定比例一起存在于相同的药物制剂内，或者将它们单独地以一种以上、例如两种单独的药物制剂的形式给药，每种药物制剂例如仅含有单一的活性化合物。在后者情况下，单个药物制剂，其构成药剂盒的一部分，可以在适当的初级包装中一起存在于普通的外包装内，如果需要的话还有关于按照本发明所用组合的使用说明书，或者单个药物制剂可以存在于分开的外包装内，如果需要的话各自还有关于按照本发明所用组合的使用说明书。按照本发明适用的所有这些产品和存在形式都为本发明所涵盖。
本发明的主题因此也是产品或物品，包含一种或多种式I化合物
其中
R1是氢、甲基或三氟甲基；
R2是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-氟代烷氧基或(C1-C6)-氟代烷基；
E是氧或硫；
Y是式-(CR3 2)n-烃基，其中残基R3彼此独立地各自是氢或(C1-C2)-烷基，n是1、2、3或4；
X是氢、卤素或(C1-C6)-烷基；
Z是卤素、硝基、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷基；
以所有其立体异构形式及其任意比例混合物和/或其生理学上可接受的盐的形式，与一种或多种β-受体阻滞剂和/或其生理学上可接受的盐的组合或作为组合制剂，同时、单独或顺序用于自主神经***机能障碍、迷走神经机能障碍、心脏的迷走神经机能障碍的治疗或预防，或上述疾病的治疗或预防，特别是心脏疾病，例如心肌机能不全、心绞痛、心肌梗塞、术后心肌梗塞或心律失常，例如心室纤维性颤动，或心猝死的预防。
本发明的主题特别是所述药物组合制剂，其中两类活性化合物的代表一起存在于相同的药物制剂内，即药物制剂，它包含一种或多种式I化合物
其中
R1是氢、甲基或三氟甲基；
R2是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-氟代烷氧基或(C1-C6)-氟代烷基；
E是氧或硫；
Y是式-(CR3 2)n-烃基，其中残基R3彼此独立地各自是氢或(C1-C2)-烷基，n是1、2、3或4；
X是氢、卤素或(C1-C6)-烷基；
Z是卤素、硝基、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷基；
以所有其立体异构形式及其任意比例混合物和/或其生理学上可接受的盐的形式，还包含一种或多种β-受体阻滞剂和/或其生理学上可接受的盐，和生理学上可接受的载体，即一种或多种生理学上可接受的赋形剂和/或添加剂或助剂。
所有针对药物剂型(例如片剂、糖衣片、胶囊剂或溶液)及其制备、可能的给药方式(例如口服或静脉内给药)、人医和兽医用途或所治疗的疾病等所作的例证，例如关于赋形剂、助剂或添加剂的，也相应地适用上述产品和药物制剂。在上下文中，β-受体阻滞剂被认为是其它药学上的活性化合物的例子，除了式I化合物以外，该另一种活性化合物也可以存在于上述药物制剂内。所有上述对式I化合物本身的例证也相应地适用于产品和药物制剂内所包含的式I化合物，例如关于各残基和基团的例证，以及优选的式I化合物或其盐。在相同药物制剂内一起含有式I化合物以及β-受体阻滞剂的药物制剂内，也可以存在盐，它是这些类化合物彼此生成的，即该盐含有该β-受体阻滞剂(或几种β-受体阻滞剂)，它是作为阳离子的质子化形式的有机氨基化合物，和作为阴离子的去质子化形式的该式I化合物(或几种化合物)。在相同药物制剂内存在两种活性化合物的药物制剂中，式I化合物与β-受体阻滞剂的重量比一般从500至0.02，优选从100至0.1，这是每重量份该β-受体阻滞剂(或几种β-受体阻滞剂)的该式I化合物(或几种化合物)的重量份数。例如，该重量比可以是约35重量份式I化合物每重量份β-受体阻滞剂，或者可以是约1重量份式I化合物每重量份β-受体阻滞剂。
作为式I化合物，按照本发明所用的不含有任何β-受体阻滞剂的药物制剂和根据本发明的含有β-受体阻滞剂的产品和药物制剂都优选地包含一种或多种选自下组的化合物：1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲、1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]磺酰]-3-甲基硫脲和1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲和/或其生理学上可接受的盐，优选的这些化合物的盐是钠盐。
适用于根据本发明的组合治疗和组合预防和根据本发明的产品和药物制剂的β-受体阻滞剂例如为下列化合物：阿普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、阿替洛尔、醋丁洛尔、美替洛尔、***、纳多洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔、索他洛尔、卡维地洛、比索洛尔、塞利洛尔、卡拉洛尔、他林洛尔、甲吲洛尔、卡替洛尔、特他洛尔、波吲洛尔。优选的β-受体阻滞剂是***、阿替洛尔、比索洛尔和卡维地洛。
在将式I化合物与β-受体阻滞剂组合时，一般为达到所需效果所要求的式I化合物和/或β-受体阻滞剂剂量低于仅使用一类活性化合物的剂量。与β-受体阻滞剂组合的式I化合物的优选剂量在从大约0.3mg至大约15mg的范围内，优选从大约1mg至大约10mg，以每kg体重每天计。组合中的β-受体阻滞剂的剂量取决于各化合物的习惯剂量。优选在所用物质的使用范围内采用最低的习惯剂量。上述关于作为单独活性化合物的式I化合物剂量的例证相应地适用于根据本发明的组合用途，例如根据个体情况对剂量作必要调整，或者将剂量分为多次给药。
由于它们对自主神经***的作用，式I化合物及其盐不仅在人医和兽医中用作药学上的活性化合物，而且可以用作针对这样一种作用的科学工具或生化研究的辅助手段或用作助剂，也可以用于诊断目的，例如细胞样本或组织样本的体外诊断。
本发明也提供迄今尚未被描述过的式I化合物本身及其生理学上可接受的盐。特别是本发明提供描述在实施例中的新物质本身，例如1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲及其生理学上可接受的盐，包括钠盐，涉及该新化合物作为药学上的活性化合物的用途，还涉及药物制剂，该药物制剂包含一种或多种这些化合物和药学上可接受的载体，即一种或多种生理学上可接受的赋形剂和/或添加剂或助剂。上述说明相应地适用于这些药物制剂、赋形剂和助剂。
除了实施例所述化合物以外，按照本发明例如也可以使用如下所收集的式I化合物。
(1)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)丙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲
(2)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)丁基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲
(3)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-乙氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲
(4)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-丙氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲
(5)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-乙基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲
(6)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲
(7)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基-2-异丙基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲
(8)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-溴苯基]磺酰-3-甲基硫脲
(9)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-氟苯基]磺酰]-3-甲基硫脲
(10)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-三氟甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲
(11)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲硫基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲
(12)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-乙硫基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲
(13)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-异丙氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲
(14)1-[[5-[(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲
(15)1-[[5-[2-(5-(1，1-二甲基丙基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲
(16)1-[[5-[2-(5-仲丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲
(17)1-[[5-[2-(5-正丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲
(18)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)丙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基脲
(19)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)丁基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基脲
(20)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-乙氧基苯基]磺酰]-3-甲基脲
(21)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-丙氧基苯基]磺酰]-3-甲基脲
(22)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-乙基苯基]磺酰]-3-甲基脲
(23)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲基苯基]磺酰]-3-甲基脲
(24)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-异丙基苯基]磺酰]-3-甲基脲
(25)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-溴苯基]磺酰]-3-甲基脲
(26)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-氟苯基]磺酰]-3-甲基脲
(27)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-三氟甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基脲
(28)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲硫基苯基]磺酰]-3-甲基脲
(29)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-乙硫基苯基]磺酰]-3-甲基脲
(30)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-异丙氧基苯基]磺酰]-3-甲基脲
(31)1-[[5-[(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基脲
(32)1-[[5-[2-(5-(1，1-二甲基丙基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基脲
(33)1-[[5-[2-(5-仲丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基脲
(34)1-[[5-[2-(5-正丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基脲
(35)1-[[5-[2-(5-异丙基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基脲
实施例
实施例1：1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲
将0.286g(0.68mmol)5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺溶于7.5ml二甲基甲酰胺，加入0.1g碳酸钾后，与0.68ml 1M异硫氰酸甲酯的二甲基甲酰胺溶液混合，在80℃下搅拌2小时。将冷却后的反应混合物倒入稀的含水盐酸，用吸滤法滤出沉淀，风干。产物的熔点为201-203℃。
原料的制备
将1.51g(10.0mmol)2-(4-甲氧基苯基)乙胺溶于40ml吡啶，与一匙尖4-二甲氨基吡啶混合，然后与2.15g(10.5mmol)5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氯混合。2-(4-甲氧基苯基)乙胺完全转化后，将反应混合物倒入冷的稀盐酸，用吸滤法滤出沉淀产物，干燥，得到5-叔丁基-2-甲氧基-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]苯甲酰胺，为无色固体。将该苯甲酰胺加入到冷的氯磺酸中。苯甲酰胺转化完全后，将反应混合物倒在冰上，用吸滤法滤出，将沉淀溶于丙酮。使该溶液与过量浓氨水混合。放热反应停止后，将混合物浓缩至原来体积的三分之一，用吸滤法滤出沉淀。得到无色晶体形式的5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺，熔点为165-168℃。
实施例2：1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基脲
将0.252g(0.5mmol)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(实施例1)溶于2.5ml 2N氢氧化钠水溶液，在冰冷却下与0.25ml 30％过氧化氢混合。溶液在室温下搅拌24小时，倒入冰水与2N盐酸的混合物中。风干，得到白色晶体，熔点为209-212℃。
实施例3：1-[[5-[2-(5-异丙基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲
类似于实施例1进行制备。得到白色晶体，熔点为177-179℃。
实施例4：1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲
该物质的制备描述在US-A-5574069(EP-A-612724)中，引用在此作为参考文献，其中关于该物质的制备的内容也是本说明书所公开的一部分。
实施例5：1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]磺酰]-3-甲基硫脲
该物质的制备描述在US-A-5652268(EP-A-727416)中，引用在此作为参考文献，其中关于该物质的制备的内容也是本说明书所公开的一部分。
实施例6：1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]磺酰]-3-甲基硫脲
使用[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯磺酰胺，类似于实施例1进行制备。在类似于实施例5的与异硫氰酸甲酯的反应中，使用氢化钠作为碱代替碳酸钾。产物的熔点为61℃。
实施例7：1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲钠盐
将4.93g1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(实施例1)加入到32ml甲醇中，甲醇中预先已经溶解了0.425g氢氧化钠。搅拌15分钟后，向该澄清溶液中加入125ml甲基叔丁基醚。在搅拌下，使钠盐结晶出来，然后用吸滤法滤出，用少量冷的甲基叔丁基醚洗涤，干燥。收率5.09g。熔点235-250℃(分解)。IR光谱(Nujol)：1646.1cm-1
药物制剂实施例
实施例A：片剂
在制备片剂时，将1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(实施例4)、低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮25)和交联羧甲基纤维素钠用水润湿造粒。使颗粒通过1-1.5mm筛，与交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，压制成片。
每片含量：
实施例4化合物 600mg
L-HPC 95mg
聚维25 15mg
交联羧甲基纤维素钠 60mg
硬脂酸镁 20mg
实施例B：用于静脉内给药的水溶液
在制备每ml包含10mg活性化合物的10ml溶液时，将100mg1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(参见实施例4)的钠盐溶于10ml等渗(0.9％浓度)氯化钠溶液。
药理学研究
1.对迷走神经机能障碍的作用
利用氯仿诱发的小鼠心室纤维性颤动模型研究各物质(参见J.W.Lawson“用小鼠快速筛选程序测定某些异喹啉衍生物的抗心律失常活性”《药理学与实验治疗学杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)1968，160，22-31)。将供试物质溶于二甲基亚砜(DMSO)与10％碳酸氢钠溶液的混合物，腹膜内给药(i.p.)。30分钟后，在烧杯内将小鼠用氯仿麻醉。一旦深度麻醉后就发生呼吸停止(中毒性麻醉阶段)，用剪刀打开动物的胸腔，用肉眼观察心跳。这里，首先能够观察并确定心脏是否跳动、纤维性颤动或停止。由氯仿引发的呼吸停止通过绝对缺氧(氧缺乏)结合氯仿对交感神经***的直接刺激作用，引起对交感神经***的潜在刺激作用，后者继而结合由氧缺乏导致的心脏能量不足导致致命性心律失常，即心室纤维性颤动。这种中毒性氯仿麻醉引起100％未治疗小鼠(对照)发生心室纤维性颤动。各供试组小鼠发生心室纤维性颤动的百分率如表1所示。
表1：氯仿诱发的小鼠心室纤维性颤动
物质 纤维性颤动的比例(％)
(剂量) 没有阿托品 有阿托品
(1mg/kg
i.v.)
没有经过治疗的对照 100％ 100％
实施例1(3mg/kg i.p.) 30％# 90％*
实施例2(1mg/kg i.p.) 60％# 100％*
实施例3(3mg/kg i.p.) 60％#
1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨 50％# 90％*基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲钠盐(参见实施例4)(10mg/kgi.p.)
实施例5(10mg/kg i.p.) 60％# 100％*
卡巴胆碱(60μg/kg i.p.) 60％# 100％*
毒扁豆碱(1mg/kg s.c.) 70％# 100％*
#与对照动物(n＝300)相比，各物质显著抑制心室纤维性颤动(n＝10)，p＜0.005
*阿托品显著降低各物质的保护作用(n＝10)，p＜0.05
结果显示，式I化合物显著减少心室纤维性颤动的发生。经典的自主神经***蕈毒碱(迷走神经)受体阻滞剂阿托品阻滞迷走神经递质乙酰胆碱对受体水平的作用，从所观察到的阿托品的影响得出关于作用机理的暗示。阿托品降低或防止式I化合物的保护作用。这种阿托品对各物质保护作用的中和作用明确了迷走神经作用机理。用天然迷走神经递质乙酰胆碱的更稳定类似物卡巴胆碱刺激迷走神经，能够产生相似的保护作用，该保护作用可能同样会受到阿托品的抑制。此外，胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱减缓乙酰胆碱的降解，模仿式I化合物的保护作用，该作用同样被阿托品中和。
2.式I化合物与β-受体阻滞剂的组合的作用
与上述“对迷走神经机能障碍的作用”实验所用相同的动物模型也证明，β-受体阻滞剂与式I化合物的组合治疗产生可取的协同作用。活性化合物是i.v.(静脉内)或i.p.(腹膜内)给药的。在一项实验中，将10mg/kg1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲钠盐(参见实施例4；溶于DMSO/10％碳酸氢钠溶液)与0.3mg/kg标准的β-阻滞剂***(溶于蒸馏水)组合。发现用这两种物质对动物所进行的组合预处理具有协同作用。纤维性颤动的比例能够比单用各物质进一步降低，显著程度是令人满意的。为了对比，使用10倍高剂量的3mg/kg***。发现与10mg/kg1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲钠盐组合的0.3mg/kg***得出大约与3mg/kg***相同的结果，或者甚至优于3mg/kg剂量***的作用。在另一项实验中，将3mg/kg1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(实施例1)与3mg/kg阿替洛尔按相似方式组合。组合治疗的结果如表2所示。
表2：式I化合物与β-受体阻滞剂的协同作用
物质(剂量) 纤维性颤动的比例％
没有经过治疗的对照(n＝100) 100％
1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙 50％*
基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲钠盐
(参见实施例4)(10mg/kg i.v.)
***(0.3mg/kg i.v.) 37％*
***(3mg/kg i.v.) 17％*
1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙 10％*#
基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲钠盐
(10mg/kg i.v.)加***(0.3mg/kg
i.v.)
1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨 53％*
基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫
脲(实施例1)(3mg/kg i.p.)
阿替洛尔(3mg/kg i.v.) 48％*
1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨 25％#
基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫
脲(3mg/kg i.p.)加阿替洛尔(3mg/kg
i.v.)
*p＜0.001对没有经过治疗的对照；#p＜0.05对β-受体阻滞剂或式I化合物；所有治疗组的n＝30。
Claims (23)
1、式I化合物以任意其立体异构形式或其任意比例混合物和/或其生理学上可接受的盐的形式与一种或多种β-受体阻滞剂和/或其生理学上可接受的盐联合在制备用于心脏迷走神经机能障碍的治疗或预防的药物中的用途，
其中
R1是甲基；
R2是卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-氟代烷氧基或(C1-C6)-氟代烷基；
E是氧或硫；
Y是式-(CH2)n-的烃基，n是1、2或3；
X是卤素或(C1-C6)-烷基；
Z是(C1-C4)-烷氧基；
其中一种或多种式I化合物和/或其生理学上可接受的盐与一种或多种β-受体阻滞剂和/或其生理学上可接受的盐联合同时、单独或相继使用。
2、如权利要求1所要求保护的用途，其中在式I中，
R1是甲基；
R2是卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-氟代烷氧基或(C1-C6)-氟代烷基；
E是氧或硫；
Y是式-(CH2)n-的烃基，n是1、2或3；
X是卤素或(C3-C6)-烷基；
Z是(C1-C4)-烷氧基。
3、如权利要求1或2所要求保护的用途，其中在式I中，
R1是甲基；
R2是(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-；
E是氧或硫；
Y是式-(CH2)n-烃基，n是1、2或3；
X是卤素或(C3-C6)-烷基；
Z是(C1-C4)-烷氧基。
4、如权利要求1或2所要求保护的用途，其中在式I中，
R1是甲基；
R2是甲基、甲氧基或2-甲氧基乙氧基；
E是氧或硫；
Y是式-(CH2)n-的烃基，n是2或3；
X是卤素或(C3-C6)-烷基；
Z是(C2-C4)-烷氧基。
5、如权利要求1或2所要求保护的用途，其中在式I中，
R1是甲基；
R2是甲基、甲氧基或2-甲氧基乙氧基；
E是硫；
Y是式-(CH2)n-的烃基，其中n是2或3；
X是卤素或(C3-C6)-烷基；
Z是(C1-C4)-烷氧基。
6、如权利要求1或2所要求保护的用途，其中采用下列化合物的至少一种：1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲、1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]磺酰]-3-甲基硫脲和1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲和/或其生理学上可接受的盐。
7、如权利要求1或2所要求保护的用途，其中采用式I化合物的钠盐形式。
8、如权利要求1或2所要求保护的用途，其中该药物用于在冠心病、心绞痛、心肌梗塞、术后心肌梗塞、心功能不全、心肌病或糖尿病情况下的心脏迷走神经机能障碍的治疗或预防。
9、如权利要求1或2所要求保护的用途，其中采用一种或多种选自下组的化合物作为该β-受体阻滞剂：阿普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、阿替洛尔、醋丁洛尔、美替洛尔、***、纳多洛尔、吲哚洛尔、甲吲洛尔、卡替洛尔、噻吗洛尔、索他洛尔、卡维地洛、比索洛尔、塞利洛尔、卡拉洛尔、他林洛尔、特他洛尔和波吲洛尔。
10、一种药剂盒，包含：
a)包含一种或多种式I化合物
其中
R1是甲基；
R2是卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-氟代烷氧基或(C1-C6)-氟代烷基；
E是氧或硫；
Y是式-(CH2)n-的烃基，n是1、2或3；
X是卤素或(C1-C6)-烷基；
Z是(C1-C4)-烷氧基；
以任意其立体异构形式或其任意比例混合物和/或其生理学上可接受的盐的形式，的药物制剂；和
b)包含一种或多种β-受体阻滞剂和/或其生理学上可接受的盐的药物制剂。
11、权利要求10的药剂盒，包含一种或多种选自下组的式I化合物：1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲、1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]磺酰]-3-甲基硫脲和1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲和/或其生理学上可接受的盐。
12、权利要求10或11的药剂盒，包含一种或多种式I化合物的钠盐。
13、权利要求10或11的药剂盒，包含一种或多种选自下组的β-受体阻滞剂：阿普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、阿替洛尔、醋丁洛尔、美替洛尔、***、纳多洛尔、吲哚洛尔、甲吲洛尔、卡替洛尔、噻吗洛尔、索他洛尔、卡维地洛、比索洛尔、塞利洛尔、卡拉洛尔、他林洛尔、特他洛尔和波吲洛尔和/或其生理学上可接受的盐。
14、药物制剂，包含一种或多种式I化合物
其中
R1是甲基；
R2是卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-氟代烷氧基或(C1-C6)-氟代烷基；
E是氧或硫；
Y是式-(CH2)n-的烃基，n是1、2或3；
X是卤素或(C1-C6)-烷基；
Z是(C1-C4)-烷氧基；
以任意其立体异构形式或其任意比例混合物和/或其生理学上可接受的盐的形式，还包含一种或多种β-受体阻滞剂和/或其生理学上可接受的盐和生理学上可接受的载体。
15、权利要求14的药物制剂，包含一种或多种选自下组的式I化合物：1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲、1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]磺酰]-3-甲基硫脲和1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲和/或其生理学上可接受的盐。
16、权利要求14或15的药物制剂，包含一种或多种式I化合物的钠盐。
17、权利要求14或15的药物制剂，包含一种或多种选自下组的β-受体阻滞剂：阿普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、阿替洛尔、醋丁洛尔、美替洛尔、***、纳多洛尔、吲哚洛尔、甲吲洛尔、卡替洛尔、噻吗洛尔、索他洛尔、卡维地洛、比索洛尔、塞利洛尔、卡拉洛尔、他林洛尔、特他洛尔和波吲洛尔和/或其生理学上可接受的盐。
18、1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲及其生理学上可接受的盐。
19、1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基脲及其生理学上可接受的盐。
20、1-[[5-[2-(5-异丙基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲及其生理学上可接受的盐。
21、1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]磺酰]-3-甲基硫脲及其生理学上可接受的盐。
22、根据权利要求18的化合物，它是1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲钠盐。
23、药物制剂，包含一种或多种权利要求18至21之任一项的化合物和/或其生理学上可接受的盐和生理学上可接受的载体。
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