JP4733268B2 - 自律神経系の機能不全の治療および予防のためのベンゼンスルホニル（チオ）尿素類の使用およびベータ−受容体遮断薬と組み合わせたベンゼンスルホニル（チオ）尿素類の使用 - Google Patents
自律神経系の機能不全の治療および予防のためのベンゼンスルホニル（チオ）尿素類の使用およびベータ−受容体遮断薬と組み合わせたベンゼンスルホニル（チオ）尿素類の使用 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
式Ｉ
【化４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＺは、下に示す意味を有する）
の置換されたベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素は、自律神経系に効果を示す。本発明は、例えば心臓血管疾患の場合における自律神経系の機能不全、特に、迷走神経機能不全、の治療および予防における式Ｉの化合物の使用、およびそのような治療および予防のための薬剤を製造するためのそれらの使用に関する。さらに、本発明は、ベータ−受容体遮断薬と組み合わせた式Ｉの化合物の使用、および少なくとも１つの式Ｉの化合物および少なくとも１つのベータ−受容体遮断薬を包含する製品および医薬製剤、および新規化合物に関する。
【０００２】
式Ｉの化合物は、ＵＳ−Ａ−５５７４０６９（ＥＰ−Ａ−６１２７２４）およびＵＳ−Ａ−５６５２２６８（ＥＰ−Ａ−７２７４１６）から公知である。これらの出版物には、式Ｉの化合物が特に心臓でＡＴＰ−感受性カリウムチャンネルを阻害すること、およびそれらが、心筋細胞の電気的性質への直接的な効果の結果である心臓の活動電位期間に影響を与えることによる直接的な抗不整脈作用を有することが記載されている。この特性のために、式Ｉの化合物は、例えば心室細動およびその他の不整脈を治療するために適当である。式Ｉの化合物のその他の薬理学的効果は、これまで記載されていない。驚くべきことに、このたび、式Ｉの化合物はまた、末梢および／または中枢自律神経系にも効果を有することが見出された。特に、これらは、迷走神経系に影響を与え、そして迷走神経系に刺激効果を有する。
【０００３】
理想的な場合には、特定の状況に適合させた最適協同が、交感（＝刺激）神経系と迷走（または副交感）（＝抑制）神経系との間に存在する。しかしながら、病気の場合には、この協同は、妨害されることができ、自律神経系の機能不全、すなわち迷走神経系の活性と交感神経系の活性との間の平衡異常、が存在することができる。交感神経迷走神経平衡異常は、一般に、交感（＝刺激）神経系の過剰活性および／または迷走（＝抑制）神経系の障害された機能として理解され、ここで神経系のこの２つの部分は、相互に影響を及ぼし合うことができる。特に、迷走神経系の障害された機能は、交感神経系の過剰活性を起こすことができることは公知である。交感神経系の過大活性によって刺激される生物学的または生化学的プロセスのオーバーシューティングによる体の細胞または器官への損傷を避けるためには、そのため、そのような場合には交感神経迷走神経平衡異常を平衡させること、例えば迷走神経の機能不全または障害された機能を治療することによって正常な迷走神経活性を回復させることが試みられる。
【０００４】
迷走神経機能不全の治療による有害な交感神経迷走神経平衡異常の排除が適当である病気の例は、器質性心臓疾患、例えば冠状動脈性心臓疾患、心不全および心筋症である。機能不全が心臓に影響を及ぼすとき自律神経系の平衡異常から起こる健康への損傷は、例えば、心臓の強度の弱化または、時々は致命的な不整脈である。心臓疾患の場合における突然心臓死に対する自律神経系の重要性は、例えば、P. J. Schwartz (The ATRAMI prospective study: implications for risk stratification after myocardial infarction; Cardiac Electrophysiology Review 1998、 2、 38-40）または T.Kinugawa 外（Altered vagal and sympathetic control of heart rate in left ventricular dysfunction and heart failure; Am. J. Physiol. 1995、 37、 R310-316）によって記載された。心臓の迷走神経の電気的刺激または迷走神経伝達物質アセチルコリンの類似体、例えばカルバコールを刺激することによる実験的研究は、致命的な不整脈に対する迷走神経活性化の保護効果を支持する［例えば E. Vanoli 外、Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with a healed myocardial infarction; Circ. Res. 1991、 68(5)、 1471-81参照］。
【０００５】
しかしながら、交感神経迷走神経平衡異常はまた、例えば代謝障害、例えば真性糖尿病、の結果として起こることもできる（例えば A. J. Burger 外、Short-and long-term reproducibility of heart rate variability in patients with long-standing type I diabetes mellitus; Am. J. Cardiol. 1997、 80、 1198-1202参照）。迷走神経系の障害された機能はまた、例えば、迷走神経の神経伝達物質、例えばアセチルコリン、の低下した分泌を起こす、例えば心臓、の酸素欠乏の場合に一時的に起こることもできる。
【０００６】
迷走神経系の障害された機能を修復するか、または正常な迷走神経活性を回復させるための、式Ｉの化合物の驚くべき能力のために、これらの化合物は、自律神経系の機能不全および例えば上記の疾患のようなそれらの結果を減少させ、排除しまたは予防するための有効な可能性を提供する。その結果、本発明の主題は、自律神経系の機能不全の治療または予防のための薬剤を製造するための、すべてのその立体異性体形態およびすべての比率のその混合物の式Ｉ
【化５】
｛式中、
Ｒ1は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）−フルオロアルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6)−フルオロアルキルであり；
Ｅは、酸素または硫黄であり；
Ｙは、式−(ＣＲ3 2)n−［ここで残基Ｒ3は、相互に独立して各々水素または（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルであり、そしてｎは、１、２、３または４である］の炭化水素残基であり；
Ｘは、水素、ハロゲンまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｚは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである｝
のベンゼンスルホニル（チオ）尿素、および／またはその生理学的に受容できる塩の使用である。
【０００７】
アルキルは、直鎖、分枝鎖または環状飽和炭化水素残基である。これはまた、もしこのアルキル残基が、例えばフルオロアルキル残基におけるように置換されているかまたは別の残基中、例えばアルコキシ残基、アルキルチオ残基またはフルオロアルコキシ残基中の置換基として存在するならば適用される。直鎖または分枝鎖状アルキル残基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはイソへキシルである。それらの性質に従って、少なくとも３個の炭素原子を有していなくてはならない環状アルキル残基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシルである。環状アルキル残基は、付加的に１つ以上の、例えば１、２、３または４つの（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル残基または（Ｃ1〜Ｃ4）−フルオロアルキル残基、例えばメチル基またはトリフルオロメチル基を有することができる。
【０００８】
酸素原子によって結合している残基アルコキシ（＝アルキルオキシ）の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ネオペントキシ、イソへキソキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシまたはシクロへキソキシである。硫黄原子によって結合している残基アルキルチオの例は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、イソへキシルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオまたはシクロへキシルチオである。
【０００９】
フルオロアルキルは、上で定義したとおりであるアルキル残基の１個以上の水素原子がフッ素原子によって置き換えられているアルキル残基である。フルオロアルキル残基は、１個以上のフッ素原子、例えば１、２、３、４、５、６または７個を含むことができる。多くて、すべての水素原子が交換されていることができ、すなわち、ぺルフルオロ置換が存在する。フルオロアルキルの例は、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチルである。フルオロアルコキシは、上に具体的に説明したように１個以上の水素原子がフッ素原子によって置き換えられている上で定義したとおりのアルコキシ残基である。
【００１０】
酸素原子によって結合している残基アルコキシ−アルコキシ−およびアルコキシ−アルコキシ−アルコキシ−中のすべてのアルキル基について、上記の定義および具体的説明は、相互に独立して適用される。これらの基に含まれる二価アルキル基においては、これらの基がそれを通して隣接する基に結合している２つの遊離結合は、いずれかの位置に、たとえばアルキル残基の１,１−位、１,２−位、１,３−位または１,４−位にあることができる。このような二価残基の例は、メチレン、１,２−エチレン、１,２−プロピレン、１,３−プロピレン、１,４−ブチレンまたは２,２−ジメチル−１,３−プロピレンである。好ましいこの型の二価残基は、１,２−エチレンである。アルコキシ−アルコキシ−残基の例は、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、４−メトキシブトキシ、６−メトキシヘキソキシ、２−エトキシエトキシ、２−エトキシ−２−メトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、２−イソブトキシエトキシ、２−tert−ブトキシエトキシ、２−シクロプロポキシエトキシ、２−シクロペントキシエトキシである。アルコキシ−アルコキシ−アルコキシ−残基の例は、（２−メトキシエトキシ）メトキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−（２−イソプロポキシエトキシ）エトキシ、２−（２−ｎ−ブトキシエトキシ）エトキシ、２−（２−シクロプロポキシエトキシ）エトキシ、３−（２−メトキシエトキシ）プロポキシ、２−（２−メトキシ−２−メチルエトキシ）−２−メチルエトキシである。
ハロゲンの例は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特にフッ素および塩素、である。
【００１１】
本発明は、式Ｉの化合物のすべての立体異性体形態を包含する。式Ｉの化合物中、例えば基Ｙ中、に含まれる不斉中心は、各々相互に独立して、Ｓ配置またはＲ配置を有することができる。本発明は、すべての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー、およびまたすべての比率の、２つ以上の立体異性体形態の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を包含する。そのため本発明は、エナンチオマーを、左旋性および右旋性対掌体の両方としてエナンチオマー的に純粋な形態で、ラセミ化合物の形態で、およびすべての比率の２つのエナンチオマーの混合物の形態で提供する。本発明は、ジアステレオマーを、純粋な形態およびすべての量比の２つ以上のジアステレオマーの混合物の形態の両方で提供する。例えばメソ化合物も包含される。もしシス／トランス異性が存在するならば、本発明は、シス形態およびトランス形態の両方およびすべての比率のこれらの形態の混合物を提供する。個々の立体異性体は、所望ならば、常法に従って、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって、混合物を分離することによるか、または合成において立体化学的に均一な出発物質を使用することによって製造することができる。適宜、誘導体化を、立体異性体の分離前に実施することができる。立体異性体の混合物は、式Ｉの化合物の段階または合成中の中間体の段階で分離することができる。本発明はまた、式Ｉの化合物のすべての互変異性形態をも包含する。
【００１２】
式Ｉの化合物の生理学的に受容できる塩は、特に薬学的に利用可能な塩または無毒の塩である。これらは、無機または有機塩成分を含むことができる［Remington's Pharmaceutical Sciences、 A.R. Gennaro (編集者)、Mack Publishing Co.、イーストンペンシルバニア、第17版、第1418ページ（1985）も参照されたい]。このような塩は、例えば式Ｉの化合物から、適当な無機または有機塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、またはアンモニアまたは有機アミノ化合物または水酸化アンモニウムを用いて製造することができる。塩を製造するための式Ｉの化合物と塩基との反応は、一般に、溶媒または希釈剤中で通例の手順に従って実施される。その生理学的および化学的安定性のために有利である塩は、多くの場合に、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩またはアンモニウム塩、特にナトリウム塩である。スルホニル基に結合している（チオ）尿素基の窒素原子での塩形成により、式II
【化６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＺは、上記の意味を有し、そして陽イオンＭは、例えば、アルカリ金属イオンまたは当量のアルカリ土類金属イオン、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムイオンであるかまたは未置換アンモニウムイオンまたは１つ以上の有機残基を有するアンモニウムイオンである）
の化合物が得られる。アンモニウムイオンを表すＭは、例えば、またアミノ酸、特に例えばリシンまたはアルギニンのような塩基性アミノ酸からプロトン化によって得られる陽イオンであることもできる。
【００１３】
本発明はまた、式Ｉの化合物およびその生理学的に受容できる塩のすべての溶媒和物、例えば水和物またはアルコールとの付加物、およびまた式Ｉの化合物の誘導体およびプロドラッグおよび活性代謝産物をも包含する。
【００１４】
式Ｉにおいて、Ｒ1は、好ましくは水素またはメチル、特に好ましくはメチルである。
もし式Ｉ中のＲ2がハロゲンであるならば、この残基は、好ましくは塩素またはフッ素である。もし式Ｉ中のＲ2が（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるならば、この残基は、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、特にメチルである。もし式Ｉ中のＲ2が（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであるならば、この残基は、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、特にメトキシである。もし式Ｉ中のＲ2が（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−であるならば、この残基は、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、特に２−（（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ）エトキシ−、特に２−メトキシエトキシ−である。もし式Ｉ中のＲ2が（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−であるならば、この残基は、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、特に２−（２−（（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ）エトキシ）エトキシ−、殊に２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ−である。好ましい残基Ｒ2群は、残基（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシおよび（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、特に残基（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシおよび（Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、殊に残基メトキシおよび２−メトキシエトキシ−によって形成される。
【００１５】
残基Ｒ3は、相互に独立して、好ましくは水素またはメチル、特に好ましくは水素である。ｎは、好ましくは２または３である。基Ｙは、好ましくは４個までの炭素原子を含む。特に好ましくは、Ｙは、基−(ＣＨ2)n−（ここでｎは、２または３である）または基−ＣＨＲ3−ＣＨ2−（ここでＲ3は、メチルまたはエチルであり、そして基−ＣＨＲ3−は、ＮＨ基に結合している）である。特に好ましくは、Ｙは、基−ＣＨ2−ＣＨ2−である。
【００１６】
Ｘは、好ましくはハロゲンまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−アルキル、例えばフッ素、塩素、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、tert−アミルまたは１,１−ジメチルプロピル、特に塩素またはtert−ブチルである。Ｚは、好ましくはハロゲン、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、特に好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、例えばメトキシである。残基ＸおよびＺは、それらが結合しているフェニル残基のいずれかの位置にあることができる。好ましくは、各々の場合に１−位の基Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨに関して、Ｘは、フェニル残基の５−位に結合しており、そしてＺは、フェニル残基の２−位に結合している。
【００１７】
もし本発明に従う式Ｉの化合物において基Ｅが酸素であるならば、式Ｉａの尿素が存在する。もしＥが硫黄であるならば、式Ｉｂのチオ尿素が存在する。Ｅは、好ましくは硫黄である。
【化７】
【００１８】
本発明に従う使用のための好ましい式Ｉの化合物は、１つ以上の残基が好ましい意味を有する化合物であり、好ましい意味のすべての組み合わせは、本発明の主題である。
例えば、Ｒ1が水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ2が水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）−フルオロアルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−フルオロアルキルであり；
Ｅが酸素または硫黄であり；
Ｙが式−(ＣＲ3 2)n−[ここで残基Ｒ3は、相互に独立して各々水素または（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルであり、そしてｎは、１、２、３または４である］の炭化水素残基であり；
Ｘがハロゲンまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｚがハロゲン、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである；
すべてのその立体異性体形態およびすべての比率のその混合物の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に受容できる塩の使用が好ましい。
【００１９】
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）−フルオロアルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−フルオロアルキルであり；
Ｅが酸素または硫黄であり；
Ｙが式−(ＣＲ3 2)n−（ここで残基Ｒ3は、相互に独立して各々水素またはメチルであり、そしてｎは、１、２、３または４である）の炭化水素残基であり；
Ｘがハロゲンまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｚが（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシである；
すべてのその立体異性体形態およびすべての比率のその混合物の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に受容できる塩の使用が特に好ましい。
【００２０】
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が水素またはハロゲンであり；
Ｅが酸素または硫黄であり；
Ｙが式−(ＣＲ3 2)n−（ここで残基Ｒ3は、相互に独立して各々水素またはメチルであり、そしてｎは、１、２、３または４である）の炭化水素残基であり;
Ｘがハロゲンまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｚが（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシである；
すべてのその立体異性体形態およびすべての比率のその混合物の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に受容できる塩の使用がより特に好ましい。
【００２１】
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）−フルオロアルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−フルオロアルキルであり；
Ｅが酸素または硫黄であり；
Ｙが式−(ＣＲ3 2)n−（ここで残基Ｒ3は、相互に独立して各々水素またはメチルであり、そしてｎは、１、２、３または４である）の炭化水素残基であり；
Ｘがハロゲンまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｚが（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシである；
すべてのその立体異性体形態およびすべての比率のその混合物の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に受容できる塩の使用もより特に好ましい。
【００２２】
さらに、Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−であり；
Ｅが酸素または硫黄であり；
Ｙが式−(ＣＲ3 2)n−（ここで残基Ｒ3は、相互に独立して各々水素またはメチルであり、そしてｎは、１、２、３または４である）の炭化水素残基であり；
Ｘがハロゲンまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｚが（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシである；
すべてのその立体異性体形態およびすべての比率のその混合物の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に受容できる塩の使用もより特に好ましい。
【００２３】
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2がメチル、メトキシまたは２−メトキシエトキシ−であり；
Ｅが酸素または硫黄であり；
Ｙが式−(ＣＲ3 2)n−（ここで残基Ｒ3は、相互に独立して各々水素またはメチルであり、そしてｎは、２または３である）の炭化水素残基であり；
Ｘがハロゲンまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｚが（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシである；
すべてのその立体異性体形態およびすべての比率のその混合物の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に受容できる塩の使用が非常に特に好ましい。
【００２４】
Ｒ1がメチルであり；
Ｒ2がメチル、メトキシまたは２−メトキシエトキシであり；
Ｅが硫黄であり；
Ｙが式−(ＣＨ2)n−（ここでｎは、２または３である）の炭化水素残基であり；
Ｘがハロゲンまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｚが（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシである；
すべてのその立体異性体形態およびすべての比率のその混合物の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に受容できる塩の使用が殊に好ましい。
【００２５】
本発明に従う式Ｉの化合物は、例えば下記の方法によって、製造することができる。
(ａ) 式IIIの芳香族スルホンアミドまたは式IVのその塩を式ＶのＲ1−置換されたイソシアネートと反応させて、式Ｉａの置換されたベンゼンスルホニル尿素を得ることができる。
【化８】
式IVの塩中の適当な陽イオンＭ1は、例えばナトリウムイオンまたはカリウムイオンのようなアルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオン、または例えばテトラアルキルアンモニウムイオンのようなアンモニウムイオンである。式ＶのＲ1−置換されたイソシアネートと同等に、Ｒ1−置換されたカルバミン酸エステル、Ｒ1−置換されたハロゲン化カルバモイルまたはＲ1−置換された尿素を使用することが可能である。
【００２６】
(ｂ) 尿素基が未置換であり、そしてＲ1が水素である式Ｉａのベンゼンスルホニル尿素は、式IIIの芳香族ベンゼンスルホンアミドまたは式IVのその塩を、イソシアン酸トリメチルシリルのようなイソシアン酸トリアルキルシリルまたはケイ素テトライソシアネートと反応させること、および主として形成されるケイ素−置換されたベンゼンスルホニル尿素の加水分解によって製造することができる。さらに、Ｒ1が水素である式Ｉａの化合物は、式IIIのベンゼンスルホンアミドまたは式IVのその塩から、ハロゲンシアン化物との反応および主として形成されるＮ−シアノスルホンアミドを温度０℃ないし１００℃で鉱酸で加水分解することによって得ることができる。
【００２７】
(ｃ) 式Ｉａのベンゼンスルホニル尿素は、式IIIの芳香族ベンゼンスルホンアミドまたは式IVのその塩から、Synthesis 1987、734-735に従う不活性溶媒中で塩基の存在下において温度２５℃ないし１５０℃で式VIのＲ1−置換されたトリクロロアセトアミドを使用して製造することができる。
Ｃｌ3Ｃ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ1 VI
適当な塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドまたはカリウムエトキシドのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、水素化物、アミドまたはアルコキシドである。適当な不活性溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）のようなエーテル類、アセトンまたはブタノンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル類、ニトロメタンのようなニトロ化合物、酢酸エチルのようなエステル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、スルホランのようなスルホン類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素類である。さらに、これらの溶媒の相互の混合物類も適当である。
【００２８】
(ｄ) 式Ｉｂのベンゼンスルホニルチオ尿素は、式IIIのベンゼンスルホンアミドまたは式IVのその塩および式VII
Ｒ1−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ VII
のＲ1−置換されたイソチオシアネートから製造することができる。チオ尿素基が未置換であり、そしてＲ1が水素である式Ｉｂのベンゼンスルホニルチオ尿素は、式IIIの芳香族ベンゼンスルホンアミドまたは式IVのその塩を、イソチオシアン酸トリメチルシリルのようなイソチオシアン酸トリアルキルシリルまたはケイ素テトライソチオシアネートと反応させること、および主として形成されるケイ素−置換されたベンゼンスルホニルチオ尿素の加水分解によって製造することができる。さらに、式IIIの芳香族ベンゼンスルホンアミドまたは式IVのその塩をイソチオシアン酸ベンゾイルと反応させ、その後ベンゾイル−置換されたベンゼンスルホニルチオ尿素中間体を鉱酸水溶液と反応させることによって、Ｒ1が水素である式Ｉｂの化合物を製造することが可能である。同様の方法は、J. Med. Chem. 1992、 35、 1137-1144に記載されている。
【００２９】
(ｅ) 式Ｉａの置換されたベンゼンスルホニル尿素は、式Ｉｂのベンゼンスルホニルチオ尿素から変換反応によって製造することができる。脱硫、すなわち相当するベンゼンスルホニルチオ尿素中の硫黄原子の酸素原子による置き換えは、例えば、重金属の酸化物または塩の助けによるかまたは過酸化水素、過酸化ナトリウムまたは亜硝酸のような酸化剤を使用することによって実施することができる。チオ尿素はまた、ホスゲンまたは五塩化リンで処理することによって脱硫することもできる。クロロギ酸アミジンまたはカルボジイミドが中間化合物として得られ、例えば加水分解または水上への添加によって、相当する置換されたベンゼンスルホニル尿素に変換することができる。
【００３０】
(ｆ) 式Ｉａのベンゼンスルホニル尿素は、式VIIIのハロゲン化ベンゼンスルホニルからＲ1−置換された尿素またはＲ1−置換されたビス(トリアルキルシリル)尿素を使用して製造することができる。トリアルキルシリル保護基は、得られる（トリアルキルシリル）ベンゼンスルホニル尿素から標準法に従って除去することができる。さらに、式VIIIの塩化スルホニルをパラバン酸と反応させて、ベンゼンスルホニルパラバン酸を得ることができ、これを鉱酸で加水分解すると相当する式Ｉａのベンゼンスルホニル尿素が得られる。
【化９】
【００３１】
(ｇ) 式Ｉａのベンゼンスルホニル尿素は、式Ｒ1−ＮＨ2のアミンを式IXのイソシアン酸ベンゼンスルホニルと反応させることによって製造することができる。同様に、式Ｒ1−ＮＨ2のアミンをベンゼンスルホニルカルバミン酸エステルと、−カルバモイルハライドとまたは、Ｒ1が水素である式Ｉａのベンゼンスルホニル尿素と反応させて、式Ｉａの化合物を得ることができる。
【化１０】
【００３２】
(ｈ) 式Ｉｂのベンゼンスルホニルチオ尿素は、式Ｒ1−ＮＨ2のアミンを式Ｘのイソチオシアン酸ベンゼンスルホニルと反応させることによって製造することができる。同様に、式Ｒ1−ＮＨ2のアミンをベンゼンスルホニルカルバミン酸チオエステルまたは−カルバモイルチオハライドと反応させて、式Ｉｂの化合物を得ることができる。
【化１１】
【００３３】
(ｉ) 適当に置換されたベンゼンスルフェニル−または−スルフィニル尿素を過酸化水素、過酸化ナトリウムまたは亜硝酸のような酸化剤で酸化して、式Ｉａのベンゼンスルホニル尿素を得ることができる。
上記の式Ｉの化合物の合成法のための出発物質は、文献（例えばHouben-Weyl、Methoden der Organischen Chemie［Methods of Organic Chemistry]、Georg Thieme Verlag、シュツットガルト；Organic Reactions、John Wiley & Sons、Inc.、ニューヨーク；のような標準的な著作または上記の特許参考文献）に記載されたもののようなそれ自体公知の方法によって、そして上記の反応のための公知であって適当である反応条件下で製造することができる。それ自体公知であるが、本明細書ではさらに詳細には述べない変形も、これらの反応のために使用することができる。所望ならば、出発物質はまた、それらを反応混合物から単離しないが直接さらに反応させるように、その場所で形成させることもできる。
【００３４】
こうして、適当に置換された式XIのアミンは、アシル化し、そしてハロスルホン化することができる。
【化１２】
式XIにおいて、Ｒ2およびＹは、上に示した意味を有する。式XIの化合物中のアミノ基をアシル化するための適当なアシル化剤は、有利には式Ｒ4−ＣＯＢのカルボン酸のアルキルエステル、ハロゲン化物（例えば塩化物または臭化物）または無水物である。Ｒ4は、ここでは、例えばトリハロメチル残基、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル残基またはフェニル残基である。もしＲ4がフェニル残基であるならば、式Ｒ4−ＣＯＢの化合物は、安息香酸誘導体である。この安息香酸誘導体は、未置換であるかまたは１つまたは２つの同一であるかまたは異なる残基ＸおよびＺによって置換されていることができる。ここでＸおよびＺは、上で定義したとおりであり、すなわちＸは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたはハロゲンであることができ、Ｚは、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシまたはニトロであることができる。基Ｂは、例えばハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、トリハロアセトキシまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシのような脱離基である。式Ｒ4−ＣＯＢの化合物の例は、無水酢酸、無水トリハロ酢酸、ハロゲン化アセチル、ハロゲン化トリハロアセチル、塩化プロピオニル、臭化イソブチリルおよび塩化イソブチリル、ギ酸／無水酢酸、塩化ベンゾイルおよび、塩化５−クロロ−２−メトキシベンゾイルまたは５−クロロ−２−メトキシ安息香酸無水物または５−クロロ−２−メトキシ安息香酸(Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、塩化５−tert−ブチル−２−メトキシベンゾイルまたは塩化２,５−ジフルオロベンゾイルのような置換された安息香酸誘導体である。式XIIの化合物の合成は、好ましくは、不活性溶媒の存在下または不存在下において例えばピリジンまたはトリアルキルアミンのような第三アミン塩基を添加して実施され、例えばジメチルアミノピリジンのような触媒の存在も可能である。この反応は、一般にほぼ０℃と１６０℃との間、好ましくは２０℃と１５０℃との間の温度で実施される。式XIIの化合物中のアシル基は、保護基であることができるか、または、安息香酸誘導体の場合には、また式Ｉの化合物の一部であることもできる。アシル化のための適当な不活性溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、またはエチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）またはエチレングリコールジメチルエーテルのようなグリコールエーテル類、アセトンまたはブタノンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル類、ニトロメタンのようなニトロ化合物、酢酸エチルのようなエステル類、ＤＭＦまたはＮＭＰ、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ＤＭＳＯのようなスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタンまたは四塩化炭素のような塩素化炭化水素類、またはベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素類である。さらに、これらの溶媒の相互の混合物類も適当である。
【００３５】
式XIIの化合物から、式XIIIの化合物を、それ自体公知の方法に従って、そのような反応のための適当であって公知である反応条件下で製造することができる。
【化１３】
それ自体公知であるが、本明細書ではさらに詳細には述べない変形も、これらの反応のために使用することができる。所望ならば、この合成は、１、２または数工程で実施することができる。特に好ましいのは、式XIIのアシル化アミンを不活性溶媒の存在下または不存在下において温度−１０℃ないし１２０℃、好ましくは０℃ないし１００℃、で求電子試薬によって、芳香族スルホン酸または例えばハロゲン化スルホニルのようなその誘導体に変換する方法である。例えば、硫酸または発煙硫酸を使用するスルホン化、ハロスルホン酸を使用するハロスルホン化、無水金属ハロゲン化物の存在下におけるハロゲン化スルフリルとの反応、または無水金属ハロゲン化物の存在下におけるハロゲン化チオニルとの反応とそれに続く、芳香族塩化スルホニルを得るためのそれ自体公知の方法で実施する酸化を実施することが可能である。もし主反応生成物がスルホン酸であるならば、これらを、例えば三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、オキシ塩化リン、ハロゲン化チオニルまたはハロゲン化オキサリルのような酸ハロゲン化物を使用する公知方法で、直接、または、例えばピリジンまたはトリアルキルアミンのような第三アミンによる処理またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物またはその場所でこれらの塩基性化合物を形成する試薬による処理によって、ハロゲン化スルホニルに変換することができる。スルホン酸誘導体のスルホンアミドへの変換は、文献から公知の方法で実施することができる。温度０℃ないし１００℃の不活性溶媒中の塩化スルホニルを、有機溶媒の不存在下または存在下においてアンモニア水と反応させることが好ましい。さらに、芳香族スルホンアミドは、文献に記載された方法に従って、式XIIのアシル化アミンから、温度−１００℃ないし５０℃、好ましくは−１００℃ないし３０℃、で不活性溶媒中、不活性ガスの雰囲気下での有機（アルカリまたはアルカリ土類）金属試薬との反応、および二酸化硫黄との反応およびそれに続くアミドスルホン酸を用いる熱処理によって合成することができる。
【００３６】
もし式XIIIの化合物中のアシル基がアミノ基のための保護基として作用するならば、この保護基は、スルホンアミド基の導入後に、酸または塩基を用いる処理によって除去することができる。酸水溶液または不活性溶媒中の酸を用いる開裂により、アミノ化合物の酸付加塩を得ることができる。
【００３７】
この保護基除去のために適当であるのは、例えば硫酸、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、正リン酸のようなリン酸、または有機酸である。塩基を使用する式XIIIの化合物中のアミノ保護基の除去は、水性または不活性溶媒中で実施することができる。適当な塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化カルシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、またはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドまたはカリウムエトキシドのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属アルコキシドである。このようにして製造したスルホンアミド−置換されたアミンまたはその酸付加化合物から、式XIの化合物のアシル化について上に具体的に示したとおりの、置換された安息香酸または安息香酸誘導体を用いるアシル化によって式IIIのベンゼンスルホンアミドを製造することが可能である。
【００３８】
式Ｉの化合物は、１つ以上のキラル中心を有することができる。その結果、これらは、その製造において、ラセミ化合物として、またはそうでなければ、もし光学的に活性な出発物質を使用するならば、光学活性形態で得ることができる。もし本化合物が２つ以上のキラル中心を有するならば、これらは、合成においてラセミ化合物の混合物として得ることができ、この混合物から、例えば不活性溶媒からの再結晶によって、個々の異性体を純粋な形態で単離することができる。所望ならば、得られるラセミ化合物を、それ自体公知の方法によって、機械的にまたは化学的にそのエナンチオマーに分離することができる。こうして、ジアステレオマーを、ラセミ化合物から光学的に活性な分割剤との反応によって形成させることができる。塩基性化合物に対する適当な分割剤は、例えば、Ｒ−またはＲ,Ｒ−およびＳ−またはＳ,Ｓ−形態の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、樟脳スルホン酸、マンデル酸、リンゴ酸または乳酸のような光学的に活性な酸である。分離のためには、さらにカルビノールをキラルなアシル化剤、例えばＲ−またはＳ−イソシアン酸α−メチルベンジルの助けによってアシル化し、続いて分離することが可能である。異なる形態のジアステレオマーは、それ自体公知の方法で、例えば分別結晶によって分離することができ、そしてエナンチオマーは、それ自体公知の方法でジアステレオマーから遊離させることができる。エナンチオマーの分離は、さらに、光学的に活性な固定相上のクロマトグラフィーによって可能である。
【００３９】
残基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＺの性質に依って、個々の場合において上記の式Ｉの化合物の製造方法のどれかは、不適当であるか、または少なくとも活性基の保護のための処置を必要とするであろう。比較的稀であるこのような場合は、当業者によって容易に理解されるであろうし、そのような場合に首尾よくもう一つの記載された合成経路を使用することは、何ら困難を引き起こさない。本発明に従って使用するための式Ｉの化合物の製造に関しては、ＵＳ−Ａ−５５７４０６９（ＥＰ−Ａ−６１２７２４）およびＵＳ−Ａ−５６５２２６８（ＥＰ−Ａ−７２７４１６）が参照される。
【００４０】
それらの、迷走神経系の不十分な機能およびその結果の迷走神経機能不全および／または自律神経系の機能不全を減少させるかまたは排除する能力のために、式Ｉの化合物は、そのような迷走神経系の障害された機能または機能不全に関係するかまたはそれらに起因する疾患の治療および予防のための、または迷走神経系の活性の増大または正常化を目的とするその治療または予防のための、有用な薬剤である。迷走神経系への式Ｉの化合物の効果は、例えば、以下に記載する薬理学的マウスモデルにおいて、証明することができる。この効果はまた、例えばラット、モルモット、ウサギ、イヌ、サルまたはブタにおいても証明することができる。
【００４１】
迷走神経系の障害された機能または自律神経系の機能不全の治療または予防が適用される疾患および病理学的状態は、すでに上記した。自律神経系の機能不全そして特に迷走神経機能不全の治療または予防のために一般的に適当である上に、式Ｉの化合物およびその生理学的に受容できる塩は、交感神経迷走神経平衡異常の治療または予防のためまたは心臓の迷走神経機能不全の治療および予防のために、心臓血管系の疾患および心臓疾患において使用するために特に適している。この種の心臓疾患および状態の例は、冠状動脈性心臓疾患、狭心症、心筋梗塞、心筋梗塞後症候群、心不全、心筋症、心臓移植、または真性糖尿病の場合における心臓の迷走神経機能不全である。式Ｉの化合物は、それらの公知の心臓への直接的効果の上に、すなわち心筋細胞の活動電位への効果の上に、また心臓の神経系または心臓に作用する神経系の部分への間接的効果をも有するので、これらは、問題の疾患の状態において、神経系によって引き起こされるかまたは媒介される、心臓のための望ましくない結果を減少させるかまたは予防することができる。こうして、心臓の強度の弱化または、心室細動のような時には致命的な不整脈のようなそれ以上の健康への損害を減少させるかまたは回避することが可能である。自律神経系の機能不全を排除するかまたは減少させることによって、式Ｉの化合物およびその生理学的に受容できる塩は、弱化した心臓の強度を正常化させ、突然心臓死に導くことができる不整脈の進行を予防する。本発明に関連する式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容できる塩の使用の領域は、このため特にまた、心不全の場合における使用および致命的心室細動のような不整脈の予防および突然心臓死の予防でもある。一方で心臓への直接効果（＝心筋細胞の活動電位への直接効果および従って収縮力への直接効果および直接的な抗不整脈効果）そして他方で心臓神経への効果に関する適当な活性プロフィールを有する式Ｉの化合物を選択することによって、式Ｉの化合物の助けによって特に有効に心臓疾患に好ましい影響を及ぼすことが可能である。特定の症状に依存して、心臓への比較的低い直接効果しか有さない、従って例えば心臓の収縮力または不整脈の発生に比較的低い直接効果しか有さないが、自律神経系に影響を及ぼすことによって心臓の強度または心律動を改善または正常化することができる式Ｉの化合物を使用することもまた、有利であることができる。すでに述べたように、迷走神経系の障害された機能およびその結果は、例えば心臓の酸素欠乏の場合に、一時的に起こることもできる。式Ｉの化合物は、そのため、酸素欠乏の状態が起こる狭心症、冠状動脈性心臓疾患において使用するためにも特に適している。
【００４２】
さらに、式Ｉの化合物は、一般に、例えば真性糖尿病のような代謝障害の結果として起こる自律神経系の機能不全、特に迷走神経機能不全、の場合に使用することができる。
【００４３】
式Ｉの化合物およびその生理学的に受容できる塩は、そのため、動物、好ましくは哺乳類そして特にヒトにおいて、それ自体で、相互の混合物で、または他の活性化合物とともに、特に医薬製剤（または医薬組成物）の形態で、薬剤として使用することができる。この結果、本発明の主題は、上記の症候群の治療または予防のための薬剤を製造するための式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容できる塩の使用である。本発明の主題はまた、上記の症候群の治療または予防のための式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容できる塩の使用でもあり、そして本発明の主題は、有効量の１つ以上の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容できる塩をそれの必要なヒトまたは動物の患者に投与する、上記の症候群の治療または予防法である。
【００４４】
式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容できる塩より成る本発明に従って使用することができる薬剤は、例えば丸剤、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、顆粒剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、坐剤、水、アルコールまたは油溶液のような液剤、ジュース、ドロップ剤（drops）、シロップ剤、エマルジョンまたは懸濁液の形態で腸内に、例えば経口的にまたは経腸的に投与することができる。本薬剤はまた、注射用溶液または注入用溶液の形態で非経口的に、例えば皮下、筋肉内または静脈内に投与することもできる。その他の適当な投与形態は、例えば、例えば軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、スプレー、粉末、泡状物、エーロゾルまたは溶液の形態での経皮または局所適用、またはインプラントの形態での使用である。
【００４５】
本発明に従って使用することができる医薬製剤は、医薬製剤を製造するための公知の標準法によって製造することができる。このために、１つ以上の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容できる塩を、１つ以上の固体または液体製剤用賦形剤および／または添加剤または助剤および、もし組み合わせ製剤が所望ならば、治療または予防効果を有するさらに別の薬学的に活性な化合物と一緒に混合し、そして、その後これを医学または獣医学において薬剤として使用することができる適当な投与形態または剤形とする。本医薬製剤は、治療上または予防上有効用量の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容できる塩を包含し、それは、通常、その医薬製剤の０.５ないし９０重量％である。本医薬製剤中の式Ｉの活性化合物および／またはその生理学的に受容できる塩の量は、一般に、１単位当たり０.２mgから１０００mgまで、好ましくは０.２mgから５００mgまで、特に好ましくは１mgから５００mgまでであるが、その医薬製剤の性質に依って、これより高いことも可能である。
【００４６】
適当な賦形剤は、例えば腸内（例えば経口）または非経口（例えば静脈内）投与または局所投与のために適当であって、活性化合物と望ましくないように反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、エタノール、イソプロパノールまたはベンジルアルコールのようなアルコール類、１,２−プロパンジオール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトースまたは澱粉のような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、石油ゼリー、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドである。２つ以上の賦形剤の混合物、例えば２つ以上の溶媒の混合物、特にまた１つ以上の有機溶媒と水との混合物を使用することも可能である。添加剤または助剤として、本医薬製剤は、例えば、安定剤、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、増粘剤、例えば浸透圧に影響を与えるための塩類、滑沢剤、防腐剤、着色剤、フレーバー、芳香および／または緩衝物質を含有することができる。所望ならば、これらはまた、１つ以上のさらに別の活性化合物、例えば１つ以上のビタミン類を包含することもできる。式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容できる塩を凍結乾燥させて、得られる凍結乾燥産物を例えば注射用製剤を製造するために使用することも可能である。また、特に局所投与用に、リポソーム製剤も適当である。
【００４７】
本発明に従って使用するときの投与されるべき式Ｉの活性化合物および／またはその生理学的に受容できる塩の用量は、個々の場合に依存し、通例どおり、最適効果を得るために個々の環境に適合させなくてはならない。そのためそれは、治療されるべき疾患の性質および重篤性、そしてまた、治療されるべきヒトまたは動物の性別、年令、体重および個々の反応性、使用する化合物の作用の有効性および作用期間、その治療が急性または慢性の治療または予防であるかどうか、または式Ｉの化合物に加えて他の活性化合物を投与するかどうかに依存する。一般に、体重約７５kgの成人に投与するとき、１kgおよび１日当たりほぼ０.１mgからほぼ１００mgまでというヒトの自律神経系の機能不全の治療のための用量範囲が、所望の効果を達成するために適切である。１kgおよび１日当たりほぼ１mgからほぼ１０mgまでの用量範囲（各場合において体重１kg当たりのmg）が好ましい。日用量は、単一用量として投与するかまたは１より多い、例えば２、３または４つの個々の用量に分割することができる。それはまた、連続的に投与することもできる。個々の挙動に依って、定まった日用量を超えるかまたは減少させることが必要であろう。
【００４８】
自律神経系への効果に加えて、式Ｉの化合物が、特に、例えば心不全のような心臓疾患の治療および予防に有利に使用することができるベータ−受容体遮断薬との相乗効果を有することもわかった。公知のように、低用量でのベータ−受容体遮断薬の使用は、交感神経系を抑制することによって心不全の場合における症状を改善し、一方式Ｉの化合物は、主として迷走神経刺激によって、破壊された迷走神経と交感神経との間の平衡を回復させる。下記の動物実験で証明されるように、式Ｉの化合物とベータ−受容体遮断薬との組み合わせは、心臓疾患または心臓損傷の予防において付加的または相乗的効果を示し、そのため、例えば心不全の場合における症状を改善するために、または心室細動のような不整脈を予防しまたは減少させるために、または突然心臓死を予防するために、特に有利に適する。別の表現をすれば、式Ｉの化合物は、例えば心臓に関して、ベータ−受容体遮断薬の効果を有意に改善する。その結果、式Ｉの化合物は、ベータ−受容体遮断薬との組み合わせのために非常に適する。
【００４９】
そのため本発明の主題はまた、１つ以上のベータ−受容体遮断薬および／またはその生理学的に受容できる塩と組み合わせた１つ以上の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容できる塩による、例えば心不全、狭心症、心筋梗塞、心筋梗塞後症候群または、心室細動のような不整脈のような上記の心臓疾患の治療および予防、または突然心臓死の予防、および自律神経系の機能不全、特に迷走神経機能不全、殊に心臓の迷走神経機能不全、の治療および予防である。本発明の主題はまた、そのような組み合わせ治療または組み合わせ予防のための薬剤を製造するための式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容できる塩の使用でもあり、そして、主題は、そのような組み合わせ治療または組み合わせ予防のための方法である。さらに別の本発明の主題は、上記の状態において同時、別々または逐次使用するための１つ以上の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容できる塩と１つ以上のベータ−受容体遮断薬および／またはその生理学的に受容できる塩との組み合わせである。
【００５０】
本発明に従う組み合わせ治療または組み合わせ予防に関連して、この２種類の活性化合物の典型は、それらの両者が一緒に同一医薬製剤単位、例えば錠剤中に含有されている医薬製剤の形態で、すなわち医薬組み合わせ製剤の形態で投与することができる。そのとおりでなければ、それらは、例えば各々が２種類の活性化合物のうちの１種類のみの典型を含有している医薬製剤の形態で、別々に投与することができ、この場合には、２種類の活性化合物の典型を同時に、直接相次いでまたは例えば比較的大きな間隔後を包含して逐次投与することができる。これらの型のすべてが、本発明によって包含される。個々の場合の状況に依って、２種類の活性化合物の典型を、それらが同一医薬製剤中に固定された比率で一緒に存在する医薬組み合わせ製剤の形態で投与すること、またはそれらを、その各々に例えば単一の活性化合物のみが含有されている１つより多い、例えば２つの個々の医薬製剤の形態で別々に投与することがより好ましいであろう。この後者の場合には、後に部品のキットを形成する個々の医薬製剤は、適当な一次包装をして、所望ならば本発明に従う組み合わせ使用に関連する使用説明書とともに、共通の外装中に一緒に入れることができるか、または個々の医薬製剤は、所望ならば各々の場合に本発明に従う組み合わせ使用に関連する使用説明書とともに、別々の外装中に入れることができる。本発明に従う使用に適するすべてのそのような製品および提供形態は、本発明に包含される。
【００５１】
本発明の主題は、従ってまた、自律神経系の機能不全、迷走神経機能不全、心臓の迷走神経機能不全の治療または予防において、または上記の疾患、特に例えば心不全、狭心症、心筋梗塞、心筋梗塞後症候群または、心室細動のような不整脈、のような心臓疾患の治療または予防において、または突然心臓死の予防において、同時、別々または逐次使用するための、１つ以上のベータ−受容体遮断薬および／またはその生理学的に受容できる塩と組み合わせた、またはそれとの組み合わせ製剤としての、すべてのその立体異性体形態およびすべての比率のその混合物の１つ以上の式Ｉ
【化１４】
｛式中、
Ｒ1は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）−フルオロアルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6)−フルオロアルキルであり；
Ｅは、酸素または硫黄であり；
Ｙは、式−(ＣＲ3 2)n−［ここで残基Ｒ3は、相互に独立して各々水素または（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルであり、そしてｎは、１、２、３または４である］の炭化水素残基であり；
Ｘは、水素、ハロゲンまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｚは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである｝
の化合物および／またはその生理学的に受容できる塩より成る、製品または商品でもある。
【００５２】
特に本発明の主題は、２種類の活性化合物の典型が一緒に同一医薬製剤中に存在する上記の医薬組み合わせ製剤、すなわちすべてのその立体異性体形態およびすべての比率のその混合物の１つ以上の式Ｉ
【化１５】
｛式中、
Ｒ1は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）−フルオロアルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6)−フルオロアルキルであり；
Ｅは、酸素または硫黄であり；
Ｙは、式−(ＣＲ3 2)n−［ここで残基Ｒ3は、相互に独立して各々水素または（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルであり、そしてｎは、１、２、３または４である］の炭化水素残基であり；
Ｘは、水素、ハロゲンまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｚは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである｝
の化合物および／またはその生理学的に受容できる塩、１つ以上のベータ−受容体遮断薬および／またはその生理学的に受容できる塩および生理学的に受容できるキャリヤー、すなわち１つ以上の生理学的に受容できる賦形剤および／または添加剤または助剤より成る医薬製剤である。
【００５３】
例えば賦形剤、助剤または添加剤、錠剤、糖衣錠、カプセル剤または液剤のような薬剤形態およびそれらの製法、経口または静脈内投与のような可能な投与形態、医学および獣医学における使用、または治療することができる疾患などに関する、すべての上記の具体的説明は、相応して、上記の製品および医薬製剤に適用される。これに関しては、ベータ−受容体遮断薬は、式Ｉの化合物に加えて、さらに上に述べた医薬製剤中に存在することができる別の薬学的に活性な化合物の例であると考えるべきである。式Ｉの化合物それ自体についてさらに上に示したすべての具体的説明、例えば、個々の残基および基、好ましい式Ｉの化合物またはその塩に関する具体的説明はまた、相応して、上記製品および医薬製剤中に含有される式Ｉの化合物にも適用される。同一医薬製剤中に式Ｉの化合物ならびにベータ−受容体遮断薬を含有する医薬製剤においては、これらの種類の化合物の互いによって形成される塩、すなわち、陽イオンとしてのプロトン化された形態の有機アミノ化合物であるベータ−受容体遮断薬（または複数のベータ−受容体遮断薬）および陰イオンとしての脱プロトン化された形態の式Ｉの化合物（または複数の化合物）を含む塩もまた、存在することができる。両活性化合物が同一医薬製剤中に存在する医薬製剤における式Ｉの化合物のベータ−受容体遮断薬に対する重量比は、一般に、ベータ−受容体遮断薬（または複数のベータ−受容体遮断薬）１重量部当たり５００ないし０.０２、好ましくは１００ないし０.１重量部の式Ｉの化合物（または複数の化合物）である。例えば、この重量比は、ベータ−受容体遮断薬１重量部当たり約３５重量部の式Ｉの化合物であることができ、またはそれは、ベータ−受容体遮断薬１重量部当たり約１重量部の式Ｉの化合物であることができる。
【００５４】
式Ｉの化合物として、いかなるベータ−受容体遮断薬をも含有しない本発明に従って使用される医薬製剤および、ベータ−受容体遮断薬を含有する本発明に従う製品および医薬製剤は両者ともに、好ましくは、１−［［５−［２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素、１−［［５−［２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素および１−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素および／またはそれらの生理学的に受容できる塩より成る群から選択される１つ以上の化合物を包含し、これらの化合物の好ましい塩は、ナトリウム塩である。
【００５５】
本発明に従う組み合わせ治療および組み合わせ予防および本発明に従う製品および医薬製剤のための適当なベータ−受容体遮断薬は、例えば以下の化合物である：アルプレノロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メトプロロール、ベタクソロール、アテノロール、アセブトロール、メチプラノロール、プロプラノロール、ナドロール、ピンドロール、チモロール、ソタロール、カルベジロール、ビソプロロール、セリプロロール、カラゾロール、タリノロール、メピンドロール、カルテオロール、タータトロールおよびボピンドロール。好ましいベータ−受容体遮断薬は、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロールおよびカルベジロールである。
【００５６】
式Ｉの化合物をベータ−受容体遮断薬と組み合わせるときは、所望の効果を達成するために、活性化合物の１種類のみの化合物を使用するときよりも一般により低用量の式Ｉの化合物および／またはベータ−受容体遮断薬を必要とする。ベータ−受容体遮断薬と組み合わせた式Ｉの化合物の好ましい用量は、体重１kgおよび１日当たり、ほぼ０.３mgからほぼ１５mgまで、好ましくはほぼ１mgからほぼ１０mgまでの範囲内である。この組み合わせ物におけるベータ−受容体遮断薬の用量は、問題の個々の化合物に対する通例の用量に依存する。問題の物質および問題の使用領域に対する最低通例用量を使用することが好ましい。個々の活性化合物としての式Ｉの化合物の用量に関する上記の具体的説明は、例えば個々の場合の状況への用量の必要な適応またはその用量の個々の用量への分割に関して、相応して、本発明に従う組み合わせ使用に適用される。
【００５７】
それらの自律神経系に関する効果のために、式Ｉの化合物およびそれらの塩は、医学および獣医学における薬学的に活性な化合物としてのみならず、また、科学的道具としてまたはそのような効果を目的とする生化学的研究のための、そしてまた診断目的、例えば細胞試料または組織試料のインビトロ診断のための助剤としても使用することができる。
【００５８】
本発明はまた、これまで記載されたことがなかった式Ｉの化合物それ自体、およびその生理学的に受容できる塩をも提供する。特に本発明は、実施例に記載する新規物質それ自体、例えば１−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素およびそのナトリウム塩を包含するその生理学的に受容できる塩、薬学的に活性な化合物としてのこの新規化合物の使用、および１つ以上のこれらの化合物および生理学的に受容できるキャリヤー、すなわち１つ以上の生理学的に受容できる賦形剤および／または添加剤または助剤より成る医薬製剤を提供する。上記の具体的説明は、相応して、これらの医薬製剤、賦形剤および助剤に適用される。
【００５９】
実施例に記載する化合物のほかにも、例えば以下にまとめる式Ｉの化合物もまた本発明に従って使用することができる。
(１) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）プロピル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(２) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）ブチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(３) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−エトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(４) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−プロポキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(５) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−エチルフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(６) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メチルフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(７) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−イソプロピルフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(８) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−ブロモフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(９) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−フルオロフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
【００６０】
(１０) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−トリフルオロメトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(１１) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メチルチオフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(１２) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−エチルチオフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(１３) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−イソプロポキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(１４) １−［［５−［（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）メチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(１５) １−［［５−［２−（５−（１,１−ジメチルプロピル）−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(１６) １−［［５−［２−（５−sec−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(１７) １−［［５−［２−（５−ｎ−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(１８) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）プロピル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(１９) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）ブチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
【００６１】
(２０) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−エトキシフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(２１) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−プロポキシフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(２２) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−エチルフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(２３) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メチルフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(２４) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−イソプロピルフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(２５) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−ブロモフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(２６) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−フルオロフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(２７) １−［［５−［２−(５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド)エチル］−２−トリフルオロメトキシフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(２８) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メチルチオフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(２９) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−エチルチオフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(３０) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−イソプロポキシフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(３１) １−［［５−［（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）メチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(３２) １−［［５−［２−（５−（１,１−ジメチルプロピル）−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(３３) １−［［５−［２−（５−sec−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(３４) １−［［５−［２−（５−ｎ−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(３５) １−［［５−［２−（５−イソプロピル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
【００６２】
【実施例】
実施例１：１−［［５−［２−(５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド)エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
【化１６】
０.２８６ｇ（０.６８ミリモル）の５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドを７.５mlのジメチルホルムアミドに溶解させて、０.１ｇの炭酸カリウムを添加した後、ジメチルホルムアミド中のイソチオシアン酸メチルの１Ｍ溶液０.６８mlと混合し、８０℃で２時間攪拌した。冷却した反応混合物を希塩酸水溶液中に注いで、沈殿を吸引濾過して取り、空気中で乾燥させた。生成物は、融点２０１〜２０３℃を有していた。
【００６３】
出発物質の製造
１.５１ｇ（１０.０ミリモル）の２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンを４０mlのピリジンに溶解させて、へらの先端につけた量の（a spatula tip）の４−ジメチルアミノピリジンと混合した後、２.１５ｇ（１０.５ミリモル）の塩化５−tert−ブチル−２−メトキシベンゾイルの溶液と混合した。２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンが完全に変換された後に、反応混合物を冷希塩酸中に注いで、沈殿した生成物を吸引濾過して取り、乾燥させて、５−tert−ブチル−２−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミドを無色固体として得た。このベンズアミドを冷クロロスルホン酸中に導入した。ベンズアミドが完全に変換された後に、反応混合物を氷上に注いで、吸引濾過して取り、沈殿をアセトンに溶解させた。この溶液を過剰の濃アンモニア水と混合した。発熱反応がおさまった後、この混合物を元の体積の３分の１まで濃縮して、沈殿を吸引濾過して取った。５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドを、融点１６５〜１６８℃の無色結晶の形態で得た。
【００６４】
実施例２：１−［［５−［２−(５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド)エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
【化１７】
０.２５２ｇ（０.５ミリモル）の１−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素（実施例１）を２.５mlの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、氷冷しながら０.２５mlの３０％濃度の過酸化水素と混合した。この溶液を室温で２４時間攪拌し、氷−水と２Ｎ塩酸との混合物中に注いだ。空気中で乾燥させて、融点２０９〜２１２℃の白色結晶を得た。
【００６５】
実施例３：１−［［５−［２−(５−イソプロピル−２−メトキシベンズアミド)エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
【化１８】
この製造を、実施例１に準じた方法で実施した。融点１７７〜１７９℃の白色結晶を得た。
【００６６】
実施例４：１−［［５−［２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
【化１９】
この物質の製造は、ＵＳ−Ａ−５５７４０６９（ＥＰ−Ａ−６１２７２４）に記載されている。
【００６７】
実施例５：１−［［５−［２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
【化２０】
この物質の製造は、ＵＳ−Ａ−５６５２２６８（ＥＰ−Ａ−７２７４１６）に記載されている。
【００６８】
実施例６：１−［［５−［２−(５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド)エチル］−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
【化２１】
この製造は、５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンスルホンアミドを使用して実施例１と類似の方法で実施した。炭酸カリウムの代わりに、実施例５に類似して、水素化ナトリウムをイソチオシアン酸メチルとの反応における塩基として使用した。生成物は、融点６１℃を有していた。
【００６９】
実施例７：１−［［５−［２−(５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド)エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素ナトリウム塩
【化２２】
４.９３ｇの１−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素（実施例１）を、その前に０.４２５ｇの固体水酸化ナトリウムを溶解させた３２mlのメタノール中に導入した。１５分間攪拌した後、１２５mlのメチルtert−ブチルエーテルをこの透明な溶液に加えた。攪拌しながら、ナトリウム塩を晶出させた後、吸引濾過して取り、少量の冷メチルtert−ブチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。収量５.０９ｇ。融点：２３５〜２５０℃（分解）。ＩＲスペクトル（ヌジョール）：１６４６.１cm-1。
【００７０】
医薬製剤の実施例
実施例Ａ：錠剤
錠剤を製造するために、１−［［５−［２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素（実施例４）、低−置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン［ポビドン（Povidone）２５］およびクロスカルメロースナトリウム（croscarmellose sodium）（架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）を、水で加湿して顆粒化した。この顆粒を、１〜１.５mmの篩を通過させて、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤にした。
錠剤１錠当たりの量：
実施例４の化合物 ６００mg
Ｌ−ＨＰＣ ９５mg
ポビドン２５ １５mg
クロスカルメロースナトリウム ６０mg
ステアリン酸マグネシウム ２０mg
【００７１】
実施例Ｂ：静脈内投与用の水溶液
１ml当たり１０mgの活性化合物を包含する溶液１０mlを製造するために、１００mgの１−［［５−［２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル]−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素のナトリウム塩（実施例４参照）を１０mlの等張（０.９％濃度）の塩化ナトリウム溶液に溶解させた。
【００７２】
薬理学的研究
１．迷走神経機能不全に関する効果
本物質を、マウスにおいてクロロホルムに誘発された心室細動のモデルを使用して研究した（J.W. Lawson、Antiarrhythmic activity of some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening procedure in the mouse; J. Pharmacol. Exp. Ther. 1968、160、22-31参照）。試験物質を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と１０％濃度の重炭酸ナトリウム溶液との混合物に溶解させて、腹腔内（i.p.）投与した。３０分後に、このマウスにビーカー内でクロロホルムで麻酔をかけた。深い麻酔で呼吸停止が起こる（有毒麻酔段階）やいなや、鋏を使用してこの動物の胸郭を切開して、心臓の鼓動を目で調べた。ここで、心臓が鼓動しているか、細動しているかまたは停止しているかどうかを一見して決定することは、可能である。クロロホルムによって起こされた呼吸停止は、交感神経系へのクロロホルムの直接刺激効果と組み合わせた絶対無酸素症（酸素の欠乏）によって、交感神経系の有力な刺激を起こし、それが今度は、酸素の欠乏によって引き起こされる心臓のエネルギー欠乏と組み合わせられて、致命的な不整脈、すなわち心室細動を起こす。この有毒クロロホルム麻酔は、１００％の未処置マウス（対照）において心室細動を起こした。個々の試験群における心室細動を起こしたマウスのパーセンテージを表１に示す。
【００７３】
【表１】
【００７４】
これらの結果は、式Ｉの化合物が心室細動の発生を有意に減少させることを示す。観察されたアトロピン［受容体レベルでの迷走神経伝達物質アセチルコリンの効果を遮断する、自律神経系のムスカリン性（迷走神経）受容体の伝統的な遮断薬］の影響は、作用のメカニズムを示す。アトロピンは、式Ｉの化合物の保護効果を減少させるかまたは妨害する。アトロピンによる本物質の保護効果のこの中和は、作用の迷走神経メカニズムを明白に指示する。同様の保護効果は、カルバコール（天然の迷走神経伝達物質アセチルコリンのより安定な類似体）を用いる迷走神経刺激によって発生させることができ、ここでこの保護効果は、アトロピンによって同様に阻害されることができた。さらに、アセチルコリンの分解の速度を落とすコリンエステラーゼ阻害剤フィゾスチグミンは、式Ｉの化合物の保護効果を模擬し、この効果は、アトロピンによって同様に中和された。
【００７５】
２．式Ｉの化合物とベータ−受容体遮断薬との組み合わせの効果
上記の実験“迷走神経機能不全に関する効果”におけると同じ動物モデルにおいて、ベータ−受容体遮断薬および式Ｉの化合物を使用する組み合わせた処置の結果、有利な相乗効果が得られることが証明された。本活性化合物は、i.v.（静脈内）またはi.p.（腹腔内）に投与された。１つの実験においては、１０mg／kgの１−［［５−［２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素ナトリウム塩（実施例４参照；ＤＭＳＯ／１０％濃度の重炭酸ナトリウム溶液に溶解させた）を０.３mg／kgのプロプラノロール（蒸留水に溶解させた）（標準的ベータ−遮断薬）と組み合わせた。この２つの物質を用いた動物の組み合わせ予備処置は、相乗効果を有することがわかった。細動の比率は、個々の物質を用いるよりもさらに、統計的に有意に低下させられることができた。比較のために、１０倍高い用量の３mg／kgのプロプラノロールを使用した。１０mg／kgの１−［［５−［２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素ナトリウム塩と組み合わせた０.３mg／kgのプロプラノロールは、３mg／kgのプロプラノロールとほぼ同じ結果を与えるか、または３mg／kgのプロプラノロール用量の効果をもっと超えることがわかった。別の実験においては、３mg／kgの１−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素（実施例１）および３mg／kgのアテノロールを同様に組み合わせた。この組み合わせ処置の結果を表２に示す。
【００７６】
【表２】
式Ｉ
【化４】
の置換されたベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素は、自律神経系に効果を示す。本発明は、例えば心臓血管疾患の場合における自律神経系の機能不全、特に、迷走神経機能不全、の治療および予防における式Ｉの化合物の使用、およびそのような治療および予防のための薬剤を製造するためのそれらの使用に関する。さらに、本発明は、ベータ−受容体遮断薬と組み合わせた式Ｉの化合物の使用、および少なくとも１つの式Ｉの化合物および少なくとも１つのベータ−受容体遮断薬を包含する製品および医薬製剤、および新規化合物に関する。
【０００２】
式Ｉの化合物は、ＵＳ−Ａ−５５７４０６９（ＥＰ−Ａ−６１２７２４）およびＵＳ−Ａ−５６５２２６８（ＥＰ−Ａ−７２７４１６）から公知である。これらの出版物には、式Ｉの化合物が特に心臓でＡＴＰ−感受性カリウムチャンネルを阻害すること、およびそれらが、心筋細胞の電気的性質への直接的な効果の結果である心臓の活動電位期間に影響を与えることによる直接的な抗不整脈作用を有することが記載されている。この特性のために、式Ｉの化合物は、例えば心室細動およびその他の不整脈を治療するために適当である。式Ｉの化合物のその他の薬理学的効果は、これまで記載されていない。驚くべきことに、このたび、式Ｉの化合物はまた、末梢および／または中枢自律神経系にも効果を有することが見出された。特に、これらは、迷走神経系に影響を与え、そして迷走神経系に刺激効果を有する。
【０００３】
理想的な場合には、特定の状況に適合させた最適協同が、交感（＝刺激）神経系と迷走（または副交感）（＝抑制）神経系との間に存在する。しかしながら、病気の場合には、この協同は、妨害されることができ、自律神経系の機能不全、すなわち迷走神経系の活性と交感神経系の活性との間の平衡異常、が存在することができる。交感神経迷走神経平衡異常は、一般に、交感（＝刺激）神経系の過剰活性および／または迷走（＝抑制）神経系の障害された機能として理解され、ここで神経系のこの２つの部分は、相互に影響を及ぼし合うことができる。特に、迷走神経系の障害された機能は、交感神経系の過剰活性を起こすことができることは公知である。交感神経系の過大活性によって刺激される生物学的または生化学的プロセスのオーバーシューティングによる体の細胞または器官への損傷を避けるためには、そのため、そのような場合には交感神経迷走神経平衡異常を平衡させること、例えば迷走神経の機能不全または障害された機能を治療することによって正常な迷走神経活性を回復させることが試みられる。
【０００４】
迷走神経機能不全の治療による有害な交感神経迷走神経平衡異常の排除が適当である病気の例は、器質性心臓疾患、例えば冠状動脈性心臓疾患、心不全および心筋症である。機能不全が心臓に影響を及ぼすとき自律神経系の平衡異常から起こる健康への損傷は、例えば、心臓の強度の弱化または、時々は致命的な不整脈である。心臓疾患の場合における突然心臓死に対する自律神経系の重要性は、例えば、P. J. Schwartz (The ATRAMI prospective study: implications for risk stratification after myocardial infarction; Cardiac Electrophysiology Review 1998、 2、 38-40）または T.Kinugawa 外（Altered vagal and sympathetic control of heart rate in left ventricular dysfunction and heart failure; Am. J. Physiol. 1995、 37、 R310-316）によって記載された。心臓の迷走神経の電気的刺激または迷走神経伝達物質アセチルコリンの類似体、例えばカルバコールを刺激することによる実験的研究は、致命的な不整脈に対する迷走神経活性化の保護効果を支持する［例えば E. Vanoli 外、Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with a healed myocardial infarction; Circ. Res. 1991、 68(5)、 1471-81参照］。
【０００５】
しかしながら、交感神経迷走神経平衡異常はまた、例えば代謝障害、例えば真性糖尿病、の結果として起こることもできる（例えば A. J. Burger 外、Short-and long-term reproducibility of heart rate variability in patients with long-standing type I diabetes mellitus; Am. J. Cardiol. 1997、 80、 1198-1202参照）。迷走神経系の障害された機能はまた、例えば、迷走神経の神経伝達物質、例えばアセチルコリン、の低下した分泌を起こす、例えば心臓、の酸素欠乏の場合に一時的に起こることもできる。
【０００６】
迷走神経系の障害された機能を修復するか、または正常な迷走神経活性を回復させるための、式Ｉの化合物の驚くべき能力のために、これらの化合物は、自律神経系の機能不全および例えば上記の疾患のようなそれらの結果を減少させ、排除しまたは予防するための有効な可能性を提供する。その結果、本発明の主題は、自律神経系の機能不全の治療または予防のための薬剤を製造するための、すべてのその立体異性体形態およびすべての比率のその混合物の式Ｉ
【化５】
Ｒ1は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）−フルオロアルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6)−フルオロアルキルであり；
Ｅは、酸素または硫黄であり；
Ｙは、式−(ＣＲ3 2)n−［ここで残基Ｒ3は、相互に独立して各々水素または（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルであり、そしてｎは、１、２、３または４である］の炭化水素残基であり；
Ｘは、水素、ハロゲンまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｚは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである｝
のベンゼンスルホニル（チオ）尿素、および／またはその生理学的に受容できる塩の使用である。
【０００７】
アルキルは、直鎖、分枝鎖または環状飽和炭化水素残基である。これはまた、もしこのアルキル残基が、例えばフルオロアルキル残基におけるように置換されているかまたは別の残基中、例えばアルコキシ残基、アルキルチオ残基またはフルオロアルコキシ残基中の置換基として存在するならば適用される。直鎖または分枝鎖状アルキル残基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはイソへキシルである。それらの性質に従って、少なくとも３個の炭素原子を有していなくてはならない環状アルキル残基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシルである。環状アルキル残基は、付加的に１つ以上の、例えば１、２、３または４つの（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル残基または（Ｃ1〜Ｃ4）−フルオロアルキル残基、例えばメチル基またはトリフルオロメチル基を有することができる。
【０００８】
酸素原子によって結合している残基アルコキシ（＝アルキルオキシ）の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ネオペントキシ、イソへキソキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシまたはシクロへキソキシである。硫黄原子によって結合している残基アルキルチオの例は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、イソへキシルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオまたはシクロへキシルチオである。
【０００９】
フルオロアルキルは、上で定義したとおりであるアルキル残基の１個以上の水素原子がフッ素原子によって置き換えられているアルキル残基である。フルオロアルキル残基は、１個以上のフッ素原子、例えば１、２、３、４、５、６または７個を含むことができる。多くて、すべての水素原子が交換されていることができ、すなわち、ぺルフルオロ置換が存在する。フルオロアルキルの例は、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチルである。フルオロアルコキシは、上に具体的に説明したように１個以上の水素原子がフッ素原子によって置き換えられている上で定義したとおりのアルコキシ残基である。
【００１０】
酸素原子によって結合している残基アルコキシ−アルコキシ−およびアルコキシ−アルコキシ−アルコキシ−中のすべてのアルキル基について、上記の定義および具体的説明は、相互に独立して適用される。これらの基に含まれる二価アルキル基においては、これらの基がそれを通して隣接する基に結合している２つの遊離結合は、いずれかの位置に、たとえばアルキル残基の１,１−位、１,２−位、１,３−位または１,４−位にあることができる。このような二価残基の例は、メチレン、１,２−エチレン、１,２−プロピレン、１,３−プロピレン、１,４−ブチレンまたは２,２−ジメチル−１,３−プロピレンである。好ましいこの型の二価残基は、１,２−エチレンである。アルコキシ−アルコキシ−残基の例は、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、４−メトキシブトキシ、６−メトキシヘキソキシ、２−エトキシエトキシ、２−エトキシ−２−メトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、２−イソブトキシエトキシ、２−tert−ブトキシエトキシ、２−シクロプロポキシエトキシ、２−シクロペントキシエトキシである。アルコキシ−アルコキシ−アルコキシ−残基の例は、（２−メトキシエトキシ）メトキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−（２−イソプロポキシエトキシ）エトキシ、２−（２−ｎ−ブトキシエトキシ）エトキシ、２−（２−シクロプロポキシエトキシ）エトキシ、３−（２−メトキシエトキシ）プロポキシ、２−（２−メトキシ−２−メチルエトキシ）−２−メチルエトキシである。
ハロゲンの例は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特にフッ素および塩素、である。
【００１１】
本発明は、式Ｉの化合物のすべての立体異性体形態を包含する。式Ｉの化合物中、例えば基Ｙ中、に含まれる不斉中心は、各々相互に独立して、Ｓ配置またはＲ配置を有することができる。本発明は、すべての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー、およびまたすべての比率の、２つ以上の立体異性体形態の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を包含する。そのため本発明は、エナンチオマーを、左旋性および右旋性対掌体の両方としてエナンチオマー的に純粋な形態で、ラセミ化合物の形態で、およびすべての比率の２つのエナンチオマーの混合物の形態で提供する。本発明は、ジアステレオマーを、純粋な形態およびすべての量比の２つ以上のジアステレオマーの混合物の形態の両方で提供する。例えばメソ化合物も包含される。もしシス／トランス異性が存在するならば、本発明は、シス形態およびトランス形態の両方およびすべての比率のこれらの形態の混合物を提供する。個々の立体異性体は、所望ならば、常法に従って、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって、混合物を分離することによるか、または合成において立体化学的に均一な出発物質を使用することによって製造することができる。適宜、誘導体化を、立体異性体の分離前に実施することができる。立体異性体の混合物は、式Ｉの化合物の段階または合成中の中間体の段階で分離することができる。本発明はまた、式Ｉの化合物のすべての互変異性形態をも包含する。
【００１２】
式Ｉの化合物の生理学的に受容できる塩は、特に薬学的に利用可能な塩または無毒の塩である。これらは、無機または有機塩成分を含むことができる［Remington's Pharmaceutical Sciences、 A.R. Gennaro (編集者)、Mack Publishing Co.、イーストンペンシルバニア、第17版、第1418ページ（1985）も参照されたい]。このような塩は、例えば式Ｉの化合物から、適当な無機または有機塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、またはアンモニアまたは有機アミノ化合物または水酸化アンモニウムを用いて製造することができる。塩を製造するための式Ｉの化合物と塩基との反応は、一般に、溶媒または希釈剤中で通例の手順に従って実施される。その生理学的および化学的安定性のために有利である塩は、多くの場合に、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩またはアンモニウム塩、特にナトリウム塩である。スルホニル基に結合している（チオ）尿素基の窒素原子での塩形成により、式II
【化６】
の化合物が得られる。アンモニウムイオンを表すＭは、例えば、またアミノ酸、特に例えばリシンまたはアルギニンのような塩基性アミノ酸からプロトン化によって得られる陽イオンであることもできる。
【００１３】
本発明はまた、式Ｉの化合物およびその生理学的に受容できる塩のすべての溶媒和物、例えば水和物またはアルコールとの付加物、およびまた式Ｉの化合物の誘導体およびプロドラッグおよび活性代謝産物をも包含する。
【００１４】
式Ｉにおいて、Ｒ1は、好ましくは水素またはメチル、特に好ましくはメチルである。
もし式Ｉ中のＲ2がハロゲンであるならば、この残基は、好ましくは塩素またはフッ素である。もし式Ｉ中のＲ2が（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるならば、この残基は、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、特にメチルである。もし式Ｉ中のＲ2が（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであるならば、この残基は、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、特にメトキシである。もし式Ｉ中のＲ2が（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−であるならば、この残基は、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、特に２−（（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ）エトキシ−、特に２−メトキシエトキシ−である。もし式Ｉ中のＲ2が（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−であるならば、この残基は、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、特に２−（２−（（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ）エトキシ）エトキシ−、殊に２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ−である。好ましい残基Ｒ2群は、残基（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシおよび（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、特に残基（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシおよび（Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、殊に残基メトキシおよび２−メトキシエトキシ−によって形成される。
【００１５】
残基Ｒ3は、相互に独立して、好ましくは水素またはメチル、特に好ましくは水素である。ｎは、好ましくは２または３である。基Ｙは、好ましくは４個までの炭素原子を含む。特に好ましくは、Ｙは、基−(ＣＨ2)n−（ここでｎは、２または３である）または基−ＣＨＲ3−ＣＨ2−（ここでＲ3は、メチルまたはエチルであり、そして基−ＣＨＲ3−は、ＮＨ基に結合している）である。特に好ましくは、Ｙは、基−ＣＨ2−ＣＨ2−である。
【００１６】
Ｘは、好ましくはハロゲンまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−アルキル、例えばフッ素、塩素、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、tert−アミルまたは１,１−ジメチルプロピル、特に塩素またはtert−ブチルである。Ｚは、好ましくはハロゲン、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、特に好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、例えばメトキシである。残基ＸおよびＺは、それらが結合しているフェニル残基のいずれかの位置にあることができる。好ましくは、各々の場合に１−位の基Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨに関して、Ｘは、フェニル残基の５−位に結合しており、そしてＺは、フェニル残基の２−位に結合している。
【００１７】
もし本発明に従う式Ｉの化合物において基Ｅが酸素であるならば、式Ｉａの尿素が存在する。もしＥが硫黄であるならば、式Ｉｂのチオ尿素が存在する。Ｅは、好ましくは硫黄である。
【化７】
本発明に従う使用のための好ましい式Ｉの化合物は、１つ以上の残基が好ましい意味を有する化合物であり、好ましい意味のすべての組み合わせは、本発明の主題である。
例えば、Ｒ1が水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ2が水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）−フルオロアルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−フルオロアルキルであり；
Ｅが酸素または硫黄であり；
Ｙが式−(ＣＲ3 2)n−[ここで残基Ｒ3は、相互に独立して各々水素または（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルであり、そしてｎは、１、２、３または４である］の炭化水素残基であり；
Ｘがハロゲンまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｚがハロゲン、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである；
すべてのその立体異性体形態およびすべての比率のその混合物の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に受容できる塩の使用が好ましい。
【００１９】
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）−フルオロアルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−フルオロアルキルであり；
Ｅが酸素または硫黄であり；
Ｙが式−(ＣＲ3 2)n−（ここで残基Ｒ3は、相互に独立して各々水素またはメチルであり、そしてｎは、１、２、３または４である）の炭化水素残基であり；
Ｘがハロゲンまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｚが（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシである；
すべてのその立体異性体形態およびすべての比率のその混合物の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に受容できる塩の使用が特に好ましい。
【００２０】
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が水素またはハロゲンであり；
Ｅが酸素または硫黄であり；
Ｙが式−(ＣＲ3 2)n−（ここで残基Ｒ3は、相互に独立して各々水素またはメチルであり、そしてｎは、１、２、３または４である）の炭化水素残基であり;
Ｘがハロゲンまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｚが（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシである；
すべてのその立体異性体形態およびすべての比率のその混合物の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に受容できる塩の使用がより特に好ましい。
【００２１】
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）−フルオロアルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−フルオロアルキルであり；
Ｅが酸素または硫黄であり；
Ｙが式−(ＣＲ3 2)n−（ここで残基Ｒ3は、相互に独立して各々水素またはメチルであり、そしてｎは、１、２、３または４である）の炭化水素残基であり；
Ｘがハロゲンまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｚが（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシである；
すべてのその立体異性体形態およびすべての比率のその混合物の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に受容できる塩の使用もより特に好ましい。
【００２２】
さらに、Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2が（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−であり；
Ｅが酸素または硫黄であり；
Ｙが式−(ＣＲ3 2)n−（ここで残基Ｒ3は、相互に独立して各々水素またはメチルであり、そしてｎは、１、２、３または４である）の炭化水素残基であり；
Ｘがハロゲンまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｚが（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシである；
すべてのその立体異性体形態およびすべての比率のその混合物の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に受容できる塩の使用もより特に好ましい。
【００２３】
Ｒ1が水素またはメチルであり；
Ｒ2がメチル、メトキシまたは２−メトキシエトキシ−であり；
Ｅが酸素または硫黄であり；
Ｙが式−(ＣＲ3 2)n−（ここで残基Ｒ3は、相互に独立して各々水素またはメチルであり、そしてｎは、２または３である）の炭化水素残基であり；
Ｘがハロゲンまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｚが（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシである；
すべてのその立体異性体形態およびすべての比率のその混合物の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に受容できる塩の使用が非常に特に好ましい。
【００２４】
Ｒ1がメチルであり；
Ｒ2がメチル、メトキシまたは２−メトキシエトキシであり；
Ｅが硫黄であり；
Ｙが式−(ＣＨ2)n−（ここでｎは、２または３である）の炭化水素残基であり；
Ｘがハロゲンまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｚが（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシである；
すべてのその立体異性体形態およびすべての比率のその混合物の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に受容できる塩の使用が殊に好ましい。
【００２５】
本発明に従う式Ｉの化合物は、例えば下記の方法によって、製造することができる。
(ａ) 式IIIの芳香族スルホンアミドまたは式IVのその塩を式ＶのＲ1−置換されたイソシアネートと反応させて、式Ｉａの置換されたベンゼンスルホニル尿素を得ることができる。
【化８】
【００２６】
(ｂ) 尿素基が未置換であり、そしてＲ1が水素である式Ｉａのベンゼンスルホニル尿素は、式IIIの芳香族ベンゼンスルホンアミドまたは式IVのその塩を、イソシアン酸トリメチルシリルのようなイソシアン酸トリアルキルシリルまたはケイ素テトライソシアネートと反応させること、および主として形成されるケイ素−置換されたベンゼンスルホニル尿素の加水分解によって製造することができる。さらに、Ｒ1が水素である式Ｉａの化合物は、式IIIのベンゼンスルホンアミドまたは式IVのその塩から、ハロゲンシアン化物との反応および主として形成されるＮ−シアノスルホンアミドを温度０℃ないし１００℃で鉱酸で加水分解することによって得ることができる。
【００２７】
(ｃ) 式Ｉａのベンゼンスルホニル尿素は、式IIIの芳香族ベンゼンスルホンアミドまたは式IVのその塩から、Synthesis 1987、734-735に従う不活性溶媒中で塩基の存在下において温度２５℃ないし１５０℃で式VIのＲ1−置換されたトリクロロアセトアミドを使用して製造することができる。
Ｃｌ3Ｃ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ1 VI
適当な塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドまたはカリウムエトキシドのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、水素化物、アミドまたはアルコキシドである。適当な不活性溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）のようなエーテル類、アセトンまたはブタノンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル類、ニトロメタンのようなニトロ化合物、酢酸エチルのようなエステル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、スルホランのようなスルホン類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素類である。さらに、これらの溶媒の相互の混合物類も適当である。
【００２８】
(ｄ) 式Ｉｂのベンゼンスルホニルチオ尿素は、式IIIのベンゼンスルホンアミドまたは式IVのその塩および式VII
Ｒ1−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ VII
のＲ1−置換されたイソチオシアネートから製造することができる。チオ尿素基が未置換であり、そしてＲ1が水素である式Ｉｂのベンゼンスルホニルチオ尿素は、式IIIの芳香族ベンゼンスルホンアミドまたは式IVのその塩を、イソチオシアン酸トリメチルシリルのようなイソチオシアン酸トリアルキルシリルまたはケイ素テトライソチオシアネートと反応させること、および主として形成されるケイ素−置換されたベンゼンスルホニルチオ尿素の加水分解によって製造することができる。さらに、式IIIの芳香族ベンゼンスルホンアミドまたは式IVのその塩をイソチオシアン酸ベンゾイルと反応させ、その後ベンゾイル−置換されたベンゼンスルホニルチオ尿素中間体を鉱酸水溶液と反応させることによって、Ｒ1が水素である式Ｉｂの化合物を製造することが可能である。同様の方法は、J. Med. Chem. 1992、 35、 1137-1144に記載されている。
【００２９】
(ｅ) 式Ｉａの置換されたベンゼンスルホニル尿素は、式Ｉｂのベンゼンスルホニルチオ尿素から変換反応によって製造することができる。脱硫、すなわち相当するベンゼンスルホニルチオ尿素中の硫黄原子の酸素原子による置き換えは、例えば、重金属の酸化物または塩の助けによるかまたは過酸化水素、過酸化ナトリウムまたは亜硝酸のような酸化剤を使用することによって実施することができる。チオ尿素はまた、ホスゲンまたは五塩化リンで処理することによって脱硫することもできる。クロロギ酸アミジンまたはカルボジイミドが中間化合物として得られ、例えば加水分解または水上への添加によって、相当する置換されたベンゼンスルホニル尿素に変換することができる。
【００３０】
(ｆ) 式Ｉａのベンゼンスルホニル尿素は、式VIIIのハロゲン化ベンゼンスルホニルからＲ1−置換された尿素またはＲ1−置換されたビス(トリアルキルシリル)尿素を使用して製造することができる。トリアルキルシリル保護基は、得られる（トリアルキルシリル）ベンゼンスルホニル尿素から標準法に従って除去することができる。さらに、式VIIIの塩化スルホニルをパラバン酸と反応させて、ベンゼンスルホニルパラバン酸を得ることができ、これを鉱酸で加水分解すると相当する式Ｉａのベンゼンスルホニル尿素が得られる。
【化９】
(ｇ) 式Ｉａのベンゼンスルホニル尿素は、式Ｒ1−ＮＨ2のアミンを式IXのイソシアン酸ベンゼンスルホニルと反応させることによって製造することができる。同様に、式Ｒ1−ＮＨ2のアミンをベンゼンスルホニルカルバミン酸エステルと、−カルバモイルハライドとまたは、Ｒ1が水素である式Ｉａのベンゼンスルホニル尿素と反応させて、式Ｉａの化合物を得ることができる。
【化１０】
(ｈ) 式Ｉｂのベンゼンスルホニルチオ尿素は、式Ｒ1−ＮＨ2のアミンを式Ｘのイソチオシアン酸ベンゼンスルホニルと反応させることによって製造することができる。同様に、式Ｒ1−ＮＨ2のアミンをベンゼンスルホニルカルバミン酸チオエステルまたは−カルバモイルチオハライドと反応させて、式Ｉｂの化合物を得ることができる。
【化１１】
(ｉ) 適当に置換されたベンゼンスルフェニル−または−スルフィニル尿素を過酸化水素、過酸化ナトリウムまたは亜硝酸のような酸化剤で酸化して、式Ｉａのベンゼンスルホニル尿素を得ることができる。
上記の式Ｉの化合物の合成法のための出発物質は、文献（例えばHouben-Weyl、Methoden der Organischen Chemie［Methods of Organic Chemistry]、Georg Thieme Verlag、シュツットガルト；Organic Reactions、John Wiley & Sons、Inc.、ニューヨーク；のような標準的な著作または上記の特許参考文献）に記載されたもののようなそれ自体公知の方法によって、そして上記の反応のための公知であって適当である反応条件下で製造することができる。それ自体公知であるが、本明細書ではさらに詳細には述べない変形も、これらの反応のために使用することができる。所望ならば、出発物質はまた、それらを反応混合物から単離しないが直接さらに反応させるように、その場所で形成させることもできる。
【００３４】
こうして、適当に置換された式XIのアミンは、アシル化し、そしてハロスルホン化することができる。
【化１２】
【００３５】
式XIIの化合物から、式XIIIの化合物を、それ自体公知の方法に従って、そのような反応のための適当であって公知である反応条件下で製造することができる。
【化１３】
【００３６】
もし式XIIIの化合物中のアシル基がアミノ基のための保護基として作用するならば、この保護基は、スルホンアミド基の導入後に、酸または塩基を用いる処理によって除去することができる。酸水溶液または不活性溶媒中の酸を用いる開裂により、アミノ化合物の酸付加塩を得ることができる。
【００３７】
この保護基除去のために適当であるのは、例えば硫酸、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、正リン酸のようなリン酸、または有機酸である。塩基を使用する式XIIIの化合物中のアミノ保護基の除去は、水性または不活性溶媒中で実施することができる。適当な塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化カルシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、またはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドまたはカリウムエトキシドのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属アルコキシドである。このようにして製造したスルホンアミド−置換されたアミンまたはその酸付加化合物から、式XIの化合物のアシル化について上に具体的に示したとおりの、置換された安息香酸または安息香酸誘導体を用いるアシル化によって式IIIのベンゼンスルホンアミドを製造することが可能である。
【００３８】
式Ｉの化合物は、１つ以上のキラル中心を有することができる。その結果、これらは、その製造において、ラセミ化合物として、またはそうでなければ、もし光学的に活性な出発物質を使用するならば、光学活性形態で得ることができる。もし本化合物が２つ以上のキラル中心を有するならば、これらは、合成においてラセミ化合物の混合物として得ることができ、この混合物から、例えば不活性溶媒からの再結晶によって、個々の異性体を純粋な形態で単離することができる。所望ならば、得られるラセミ化合物を、それ自体公知の方法によって、機械的にまたは化学的にそのエナンチオマーに分離することができる。こうして、ジアステレオマーを、ラセミ化合物から光学的に活性な分割剤との反応によって形成させることができる。塩基性化合物に対する適当な分割剤は、例えば、Ｒ−またはＲ,Ｒ−およびＳ−またはＳ,Ｓ−形態の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、樟脳スルホン酸、マンデル酸、リンゴ酸または乳酸のような光学的に活性な酸である。分離のためには、さらにカルビノールをキラルなアシル化剤、例えばＲ−またはＳ−イソシアン酸α−メチルベンジルの助けによってアシル化し、続いて分離することが可能である。異なる形態のジアステレオマーは、それ自体公知の方法で、例えば分別結晶によって分離することができ、そしてエナンチオマーは、それ自体公知の方法でジアステレオマーから遊離させることができる。エナンチオマーの分離は、さらに、光学的に活性な固定相上のクロマトグラフィーによって可能である。
【００３９】
残基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＺの性質に依って、個々の場合において上記の式Ｉの化合物の製造方法のどれかは、不適当であるか、または少なくとも活性基の保護のための処置を必要とするであろう。比較的稀であるこのような場合は、当業者によって容易に理解されるであろうし、そのような場合に首尾よくもう一つの記載された合成経路を使用することは、何ら困難を引き起こさない。本発明に従って使用するための式Ｉの化合物の製造に関しては、ＵＳ−Ａ−５５７４０６９（ＥＰ−Ａ−６１２７２４）およびＵＳ−Ａ−５６５２２６８（ＥＰ−Ａ−７２７４１６）が参照される。
【００４０】
それらの、迷走神経系の不十分な機能およびその結果の迷走神経機能不全および／または自律神経系の機能不全を減少させるかまたは排除する能力のために、式Ｉの化合物は、そのような迷走神経系の障害された機能または機能不全に関係するかまたはそれらに起因する疾患の治療および予防のための、または迷走神経系の活性の増大または正常化を目的とするその治療または予防のための、有用な薬剤である。迷走神経系への式Ｉの化合物の効果は、例えば、以下に記載する薬理学的マウスモデルにおいて、証明することができる。この効果はまた、例えばラット、モルモット、ウサギ、イヌ、サルまたはブタにおいても証明することができる。
【００４１】
迷走神経系の障害された機能または自律神経系の機能不全の治療または予防が適用される疾患および病理学的状態は、すでに上記した。自律神経系の機能不全そして特に迷走神経機能不全の治療または予防のために一般的に適当である上に、式Ｉの化合物およびその生理学的に受容できる塩は、交感神経迷走神経平衡異常の治療または予防のためまたは心臓の迷走神経機能不全の治療および予防のために、心臓血管系の疾患および心臓疾患において使用するために特に適している。この種の心臓疾患および状態の例は、冠状動脈性心臓疾患、狭心症、心筋梗塞、心筋梗塞後症候群、心不全、心筋症、心臓移植、または真性糖尿病の場合における心臓の迷走神経機能不全である。式Ｉの化合物は、それらの公知の心臓への直接的効果の上に、すなわち心筋細胞の活動電位への効果の上に、また心臓の神経系または心臓に作用する神経系の部分への間接的効果をも有するので、これらは、問題の疾患の状態において、神経系によって引き起こされるかまたは媒介される、心臓のための望ましくない結果を減少させるかまたは予防することができる。こうして、心臓の強度の弱化または、心室細動のような時には致命的な不整脈のようなそれ以上の健康への損害を減少させるかまたは回避することが可能である。自律神経系の機能不全を排除するかまたは減少させることによって、式Ｉの化合物およびその生理学的に受容できる塩は、弱化した心臓の強度を正常化させ、突然心臓死に導くことができる不整脈の進行を予防する。本発明に関連する式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容できる塩の使用の領域は、このため特にまた、心不全の場合における使用および致命的心室細動のような不整脈の予防および突然心臓死の予防でもある。一方で心臓への直接効果（＝心筋細胞の活動電位への直接効果および従って収縮力への直接効果および直接的な抗不整脈効果）そして他方で心臓神経への効果に関する適当な活性プロフィールを有する式Ｉの化合物を選択することによって、式Ｉの化合物の助けによって特に有効に心臓疾患に好ましい影響を及ぼすことが可能である。特定の症状に依存して、心臓への比較的低い直接効果しか有さない、従って例えば心臓の収縮力または不整脈の発生に比較的低い直接効果しか有さないが、自律神経系に影響を及ぼすことによって心臓の強度または心律動を改善または正常化することができる式Ｉの化合物を使用することもまた、有利であることができる。すでに述べたように、迷走神経系の障害された機能およびその結果は、例えば心臓の酸素欠乏の場合に、一時的に起こることもできる。式Ｉの化合物は、そのため、酸素欠乏の状態が起こる狭心症、冠状動脈性心臓疾患において使用するためにも特に適している。
【００４２】
さらに、式Ｉの化合物は、一般に、例えば真性糖尿病のような代謝障害の結果として起こる自律神経系の機能不全、特に迷走神経機能不全、の場合に使用することができる。
【００４３】
式Ｉの化合物およびその生理学的に受容できる塩は、そのため、動物、好ましくは哺乳類そして特にヒトにおいて、それ自体で、相互の混合物で、または他の活性化合物とともに、特に医薬製剤（または医薬組成物）の形態で、薬剤として使用することができる。この結果、本発明の主題は、上記の症候群の治療または予防のための薬剤を製造するための式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容できる塩の使用である。本発明の主題はまた、上記の症候群の治療または予防のための式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容できる塩の使用でもあり、そして本発明の主題は、有効量の１つ以上の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容できる塩をそれの必要なヒトまたは動物の患者に投与する、上記の症候群の治療または予防法である。
【００４４】
式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容できる塩より成る本発明に従って使用することができる薬剤は、例えば丸剤、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、顆粒剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、坐剤、水、アルコールまたは油溶液のような液剤、ジュース、ドロップ剤（drops）、シロップ剤、エマルジョンまたは懸濁液の形態で腸内に、例えば経口的にまたは経腸的に投与することができる。本薬剤はまた、注射用溶液または注入用溶液の形態で非経口的に、例えば皮下、筋肉内または静脈内に投与することもできる。その他の適当な投与形態は、例えば、例えば軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、スプレー、粉末、泡状物、エーロゾルまたは溶液の形態での経皮または局所適用、またはインプラントの形態での使用である。
【００４５】
本発明に従って使用することができる医薬製剤は、医薬製剤を製造するための公知の標準法によって製造することができる。このために、１つ以上の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容できる塩を、１つ以上の固体または液体製剤用賦形剤および／または添加剤または助剤および、もし組み合わせ製剤が所望ならば、治療または予防効果を有するさらに別の薬学的に活性な化合物と一緒に混合し、そして、その後これを医学または獣医学において薬剤として使用することができる適当な投与形態または剤形とする。本医薬製剤は、治療上または予防上有効用量の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容できる塩を包含し、それは、通常、その医薬製剤の０.５ないし９０重量％である。本医薬製剤中の式Ｉの活性化合物および／またはその生理学的に受容できる塩の量は、一般に、１単位当たり０.２mgから１０００mgまで、好ましくは０.２mgから５００mgまで、特に好ましくは１mgから５００mgまでであるが、その医薬製剤の性質に依って、これより高いことも可能である。
【００４６】
適当な賦形剤は、例えば腸内（例えば経口）または非経口（例えば静脈内）投与または局所投与のために適当であって、活性化合物と望ましくないように反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、エタノール、イソプロパノールまたはベンジルアルコールのようなアルコール類、１,２−プロパンジオール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトースまたは澱粉のような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、石油ゼリー、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドである。２つ以上の賦形剤の混合物、例えば２つ以上の溶媒の混合物、特にまた１つ以上の有機溶媒と水との混合物を使用することも可能である。添加剤または助剤として、本医薬製剤は、例えば、安定剤、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、増粘剤、例えば浸透圧に影響を与えるための塩類、滑沢剤、防腐剤、着色剤、フレーバー、芳香および／または緩衝物質を含有することができる。所望ならば、これらはまた、１つ以上のさらに別の活性化合物、例えば１つ以上のビタミン類を包含することもできる。式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容できる塩を凍結乾燥させて、得られる凍結乾燥産物を例えば注射用製剤を製造するために使用することも可能である。また、特に局所投与用に、リポソーム製剤も適当である。
【００４７】
本発明に従って使用するときの投与されるべき式Ｉの活性化合物および／またはその生理学的に受容できる塩の用量は、個々の場合に依存し、通例どおり、最適効果を得るために個々の環境に適合させなくてはならない。そのためそれは、治療されるべき疾患の性質および重篤性、そしてまた、治療されるべきヒトまたは動物の性別、年令、体重および個々の反応性、使用する化合物の作用の有効性および作用期間、その治療が急性または慢性の治療または予防であるかどうか、または式Ｉの化合物に加えて他の活性化合物を投与するかどうかに依存する。一般に、体重約７５kgの成人に投与するとき、１kgおよび１日当たりほぼ０.１mgからほぼ１００mgまでというヒトの自律神経系の機能不全の治療のための用量範囲が、所望の効果を達成するために適切である。１kgおよび１日当たりほぼ１mgからほぼ１０mgまでの用量範囲（各場合において体重１kg当たりのmg）が好ましい。日用量は、単一用量として投与するかまたは１より多い、例えば２、３または４つの個々の用量に分割することができる。それはまた、連続的に投与することもできる。個々の挙動に依って、定まった日用量を超えるかまたは減少させることが必要であろう。
【００４８】
自律神経系への効果に加えて、式Ｉの化合物が、特に、例えば心不全のような心臓疾患の治療および予防に有利に使用することができるベータ−受容体遮断薬との相乗効果を有することもわかった。公知のように、低用量でのベータ−受容体遮断薬の使用は、交感神経系を抑制することによって心不全の場合における症状を改善し、一方式Ｉの化合物は、主として迷走神経刺激によって、破壊された迷走神経と交感神経との間の平衡を回復させる。下記の動物実験で証明されるように、式Ｉの化合物とベータ−受容体遮断薬との組み合わせは、心臓疾患または心臓損傷の予防において付加的または相乗的効果を示し、そのため、例えば心不全の場合における症状を改善するために、または心室細動のような不整脈を予防しまたは減少させるために、または突然心臓死を予防するために、特に有利に適する。別の表現をすれば、式Ｉの化合物は、例えば心臓に関して、ベータ−受容体遮断薬の効果を有意に改善する。その結果、式Ｉの化合物は、ベータ−受容体遮断薬との組み合わせのために非常に適する。
【００４９】
そのため本発明の主題はまた、１つ以上のベータ−受容体遮断薬および／またはその生理学的に受容できる塩と組み合わせた１つ以上の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容できる塩による、例えば心不全、狭心症、心筋梗塞、心筋梗塞後症候群または、心室細動のような不整脈のような上記の心臓疾患の治療および予防、または突然心臓死の予防、および自律神経系の機能不全、特に迷走神経機能不全、殊に心臓の迷走神経機能不全、の治療および予防である。本発明の主題はまた、そのような組み合わせ治療または組み合わせ予防のための薬剤を製造するための式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容できる塩の使用でもあり、そして、主題は、そのような組み合わせ治療または組み合わせ予防のための方法である。さらに別の本発明の主題は、上記の状態において同時、別々または逐次使用するための１つ以上の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容できる塩と１つ以上のベータ−受容体遮断薬および／またはその生理学的に受容できる塩との組み合わせである。
【００５０】
本発明に従う組み合わせ治療または組み合わせ予防に関連して、この２種類の活性化合物の典型は、それらの両者が一緒に同一医薬製剤単位、例えば錠剤中に含有されている医薬製剤の形態で、すなわち医薬組み合わせ製剤の形態で投与することができる。そのとおりでなければ、それらは、例えば各々が２種類の活性化合物のうちの１種類のみの典型を含有している医薬製剤の形態で、別々に投与することができ、この場合には、２種類の活性化合物の典型を同時に、直接相次いでまたは例えば比較的大きな間隔後を包含して逐次投与することができる。これらの型のすべてが、本発明によって包含される。個々の場合の状況に依って、２種類の活性化合物の典型を、それらが同一医薬製剤中に固定された比率で一緒に存在する医薬組み合わせ製剤の形態で投与すること、またはそれらを、その各々に例えば単一の活性化合物のみが含有されている１つより多い、例えば２つの個々の医薬製剤の形態で別々に投与することがより好ましいであろう。この後者の場合には、後に部品のキットを形成する個々の医薬製剤は、適当な一次包装をして、所望ならば本発明に従う組み合わせ使用に関連する使用説明書とともに、共通の外装中に一緒に入れることができるか、または個々の医薬製剤は、所望ならば各々の場合に本発明に従う組み合わせ使用に関連する使用説明書とともに、別々の外装中に入れることができる。本発明に従う使用に適するすべてのそのような製品および提供形態は、本発明に包含される。
【００５１】
本発明の主題は、従ってまた、自律神経系の機能不全、迷走神経機能不全、心臓の迷走神経機能不全の治療または予防において、または上記の疾患、特に例えば心不全、狭心症、心筋梗塞、心筋梗塞後症候群または、心室細動のような不整脈、のような心臓疾患の治療または予防において、または突然心臓死の予防において、同時、別々または逐次使用するための、１つ以上のベータ−受容体遮断薬および／またはその生理学的に受容できる塩と組み合わせた、またはそれとの組み合わせ製剤としての、すべてのその立体異性体形態およびすべての比率のその混合物の１つ以上の式Ｉ
【化１４】
Ｒ1は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）−フルオロアルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6)−フルオロアルキルであり；
Ｅは、酸素または硫黄であり；
Ｙは、式−(ＣＲ3 2)n−［ここで残基Ｒ3は、相互に独立して各々水素または（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルであり、そしてｎは、１、２、３または４である］の炭化水素残基であり；
Ｘは、水素、ハロゲンまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｚは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである｝
の化合物および／またはその生理学的に受容できる塩より成る、製品または商品でもある。
【００５２】
特に本発明の主題は、２種類の活性化合物の典型が一緒に同一医薬製剤中に存在する上記の医薬組み合わせ製剤、すなわちすべてのその立体異性体形態およびすべての比率のその混合物の１つ以上の式Ｉ
【化１５】
Ｒ1は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）−フルオロアルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6)−フルオロアルキルであり；
Ｅは、酸素または硫黄であり；
Ｙは、式−(ＣＲ3 2)n−［ここで残基Ｒ3は、相互に独立して各々水素または（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルであり、そしてｎは、１、２、３または４である］の炭化水素残基であり；
Ｘは、水素、ハロゲンまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｚは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである｝
の化合物および／またはその生理学的に受容できる塩、１つ以上のベータ−受容体遮断薬および／またはその生理学的に受容できる塩および生理学的に受容できるキャリヤー、すなわち１つ以上の生理学的に受容できる賦形剤および／または添加剤または助剤より成る医薬製剤である。
【００５３】
例えば賦形剤、助剤または添加剤、錠剤、糖衣錠、カプセル剤または液剤のような薬剤形態およびそれらの製法、経口または静脈内投与のような可能な投与形態、医学および獣医学における使用、または治療することができる疾患などに関する、すべての上記の具体的説明は、相応して、上記の製品および医薬製剤に適用される。これに関しては、ベータ−受容体遮断薬は、式Ｉの化合物に加えて、さらに上に述べた医薬製剤中に存在することができる別の薬学的に活性な化合物の例であると考えるべきである。式Ｉの化合物それ自体についてさらに上に示したすべての具体的説明、例えば、個々の残基および基、好ましい式Ｉの化合物またはその塩に関する具体的説明はまた、相応して、上記製品および医薬製剤中に含有される式Ｉの化合物にも適用される。同一医薬製剤中に式Ｉの化合物ならびにベータ−受容体遮断薬を含有する医薬製剤においては、これらの種類の化合物の互いによって形成される塩、すなわち、陽イオンとしてのプロトン化された形態の有機アミノ化合物であるベータ−受容体遮断薬（または複数のベータ−受容体遮断薬）および陰イオンとしての脱プロトン化された形態の式Ｉの化合物（または複数の化合物）を含む塩もまた、存在することができる。両活性化合物が同一医薬製剤中に存在する医薬製剤における式Ｉの化合物のベータ−受容体遮断薬に対する重量比は、一般に、ベータ−受容体遮断薬（または複数のベータ−受容体遮断薬）１重量部当たり５００ないし０.０２、好ましくは１００ないし０.１重量部の式Ｉの化合物（または複数の化合物）である。例えば、この重量比は、ベータ−受容体遮断薬１重量部当たり約３５重量部の式Ｉの化合物であることができ、またはそれは、ベータ−受容体遮断薬１重量部当たり約１重量部の式Ｉの化合物であることができる。
【００５４】
式Ｉの化合物として、いかなるベータ−受容体遮断薬をも含有しない本発明に従って使用される医薬製剤および、ベータ−受容体遮断薬を含有する本発明に従う製品および医薬製剤は両者ともに、好ましくは、１−［［５−［２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素、１−［［５−［２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素および１−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素および／またはそれらの生理学的に受容できる塩より成る群から選択される１つ以上の化合物を包含し、これらの化合物の好ましい塩は、ナトリウム塩である。
【００５５】
本発明に従う組み合わせ治療および組み合わせ予防および本発明に従う製品および医薬製剤のための適当なベータ−受容体遮断薬は、例えば以下の化合物である：アルプレノロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メトプロロール、ベタクソロール、アテノロール、アセブトロール、メチプラノロール、プロプラノロール、ナドロール、ピンドロール、チモロール、ソタロール、カルベジロール、ビソプロロール、セリプロロール、カラゾロール、タリノロール、メピンドロール、カルテオロール、タータトロールおよびボピンドロール。好ましいベータ−受容体遮断薬は、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロールおよびカルベジロールである。
【００５６】
式Ｉの化合物をベータ−受容体遮断薬と組み合わせるときは、所望の効果を達成するために、活性化合物の１種類のみの化合物を使用するときよりも一般により低用量の式Ｉの化合物および／またはベータ−受容体遮断薬を必要とする。ベータ−受容体遮断薬と組み合わせた式Ｉの化合物の好ましい用量は、体重１kgおよび１日当たり、ほぼ０.３mgからほぼ１５mgまで、好ましくはほぼ１mgからほぼ１０mgまでの範囲内である。この組み合わせ物におけるベータ−受容体遮断薬の用量は、問題の個々の化合物に対する通例の用量に依存する。問題の物質および問題の使用領域に対する最低通例用量を使用することが好ましい。個々の活性化合物としての式Ｉの化合物の用量に関する上記の具体的説明は、例えば個々の場合の状況への用量の必要な適応またはその用量の個々の用量への分割に関して、相応して、本発明に従う組み合わせ使用に適用される。
【００５７】
それらの自律神経系に関する効果のために、式Ｉの化合物およびそれらの塩は、医学および獣医学における薬学的に活性な化合物としてのみならず、また、科学的道具としてまたはそのような効果を目的とする生化学的研究のための、そしてまた診断目的、例えば細胞試料または組織試料のインビトロ診断のための助剤としても使用することができる。
【００５８】
本発明はまた、これまで記載されたことがなかった式Ｉの化合物それ自体、およびその生理学的に受容できる塩をも提供する。特に本発明は、実施例に記載する新規物質それ自体、例えば１−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素およびそのナトリウム塩を包含するその生理学的に受容できる塩、薬学的に活性な化合物としてのこの新規化合物の使用、および１つ以上のこれらの化合物および生理学的に受容できるキャリヤー、すなわち１つ以上の生理学的に受容できる賦形剤および／または添加剤または助剤より成る医薬製剤を提供する。上記の具体的説明は、相応して、これらの医薬製剤、賦形剤および助剤に適用される。
【００５９】
実施例に記載する化合物のほかにも、例えば以下にまとめる式Ｉの化合物もまた本発明に従って使用することができる。
(１) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）プロピル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(２) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）ブチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(３) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−エトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(４) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−プロポキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(５) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−エチルフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(６) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メチルフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(７) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−イソプロピルフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(８) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−ブロモフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(９) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−フルオロフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
【００６０】
(１０) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−トリフルオロメトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(１１) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メチルチオフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(１２) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−エチルチオフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(１３) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−イソプロポキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(１４) １−［［５−［（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）メチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(１５) １−［［５−［２−（５−（１,１−ジメチルプロピル）−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(１６) １−［［５−［２−（５−sec−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(１７) １−［［５−［２−（５−ｎ−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
(１８) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）プロピル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(１９) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）ブチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
【００６１】
(２０) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−エトキシフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(２１) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−プロポキシフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(２２) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−エチルフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(２３) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メチルフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(２４) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−イソプロピルフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(２５) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−ブロモフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(２６) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−フルオロフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(２７) １−［［５−［２−(５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド)エチル］−２−トリフルオロメトキシフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(２８) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メチルチオフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(２９) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−エチルチオフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(３０) １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−イソプロポキシフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(３１) １−［［５−［（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）メチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(３２) １−［［５−［２−（５−（１,１−ジメチルプロピル）−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(３３) １−［［５−［２−（５−sec−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(３４) １−［［５−［２−（５−ｎ−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
(３５) １−［［５−［２−（５−イソプロピル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
【００６２】
【実施例】
実施例１：１−［［５−［２−(５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド)エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
【化１６】
【００６３】
出発物質の製造
１.５１ｇ（１０.０ミリモル）の２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンを４０mlのピリジンに溶解させて、へらの先端につけた量の（a spatula tip）の４−ジメチルアミノピリジンと混合した後、２.１５ｇ（１０.５ミリモル）の塩化５−tert−ブチル−２−メトキシベンゾイルの溶液と混合した。２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンが完全に変換された後に、反応混合物を冷希塩酸中に注いで、沈殿した生成物を吸引濾過して取り、乾燥させて、５−tert−ブチル−２−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミドを無色固体として得た。このベンズアミドを冷クロロスルホン酸中に導入した。ベンズアミドが完全に変換された後に、反応混合物を氷上に注いで、吸引濾過して取り、沈殿をアセトンに溶解させた。この溶液を過剰の濃アンモニア水と混合した。発熱反応がおさまった後、この混合物を元の体積の３分の１まで濃縮して、沈殿を吸引濾過して取った。５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドを、融点１６５〜１６８℃の無色結晶の形態で得た。
【００６４】
実施例２：１−［［５−［２−(５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド)エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素
【化１７】
【００６５】
実施例３：１−［［５−［２−(５−イソプロピル−２−メトキシベンズアミド)エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
【化１８】
【００６６】
実施例４：１−［［５−［２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
【化１９】
【００６７】
実施例５：１−［［５−［２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
【化２０】
【００６８】
実施例６：１−［［５−［２−(５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド)エチル］−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素
【化２１】
【００６９】
実施例７：１−［［５−［２−(５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド)エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素ナトリウム塩
【化２２】
【００７０】
医薬製剤の実施例
実施例Ａ：錠剤
錠剤を製造するために、１−［［５−［２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素（実施例４）、低−置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン［ポビドン（Povidone）２５］およびクロスカルメロースナトリウム（croscarmellose sodium）（架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）を、水で加湿して顆粒化した。この顆粒を、１〜１.５mmの篩を通過させて、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤にした。
錠剤１錠当たりの量：
実施例４の化合物 ６００mg
Ｌ−ＨＰＣ ９５mg
ポビドン２５ １５mg
クロスカルメロースナトリウム ６０mg
ステアリン酸マグネシウム ２０mg
【００７１】
実施例Ｂ：静脈内投与用の水溶液
１ml当たり１０mgの活性化合物を包含する溶液１０mlを製造するために、１００mgの１−［［５−［２−(５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル]−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素のナトリウム塩（実施例４参照）を１０mlの等張（０.９％濃度）の塩化ナトリウム溶液に溶解させた。
【００７２】
薬理学的研究
１．迷走神経機能不全に関する効果
本物質を、マウスにおいてクロロホルムに誘発された心室細動のモデルを使用して研究した（J.W. Lawson、Antiarrhythmic activity of some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening procedure in the mouse; J. Pharmacol. Exp. Ther. 1968、160、22-31参照）。試験物質を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と１０％濃度の重炭酸ナトリウム溶液との混合物に溶解させて、腹腔内（i.p.）投与した。３０分後に、このマウスにビーカー内でクロロホルムで麻酔をかけた。深い麻酔で呼吸停止が起こる（有毒麻酔段階）やいなや、鋏を使用してこの動物の胸郭を切開して、心臓の鼓動を目で調べた。ここで、心臓が鼓動しているか、細動しているかまたは停止しているかどうかを一見して決定することは、可能である。クロロホルムによって起こされた呼吸停止は、交感神経系へのクロロホルムの直接刺激効果と組み合わせた絶対無酸素症（酸素の欠乏）によって、交感神経系の有力な刺激を起こし、それが今度は、酸素の欠乏によって引き起こされる心臓のエネルギー欠乏と組み合わせられて、致命的な不整脈、すなわち心室細動を起こす。この有毒クロロホルム麻酔は、１００％の未処置マウス（対照）において心室細動を起こした。個々の試験群における心室細動を起こしたマウスのパーセンテージを表１に示す。
【００７３】
【表１】
これらの結果は、式Ｉの化合物が心室細動の発生を有意に減少させることを示す。観察されたアトロピン［受容体レベルでの迷走神経伝達物質アセチルコリンの効果を遮断する、自律神経系のムスカリン性（迷走神経）受容体の伝統的な遮断薬］の影響は、作用のメカニズムを示す。アトロピンは、式Ｉの化合物の保護効果を減少させるかまたは妨害する。アトロピンによる本物質の保護効果のこの中和は、作用の迷走神経メカニズムを明白に指示する。同様の保護効果は、カルバコール（天然の迷走神経伝達物質アセチルコリンのより安定な類似体）を用いる迷走神経刺激によって発生させることができ、ここでこの保護効果は、アトロピンによって同様に阻害されることができた。さらに、アセチルコリンの分解の速度を落とすコリンエステラーゼ阻害剤フィゾスチグミンは、式Ｉの化合物の保護効果を模擬し、この効果は、アトロピンによって同様に中和された。
【００７５】
２．式Ｉの化合物とベータ−受容体遮断薬との組み合わせの効果
上記の実験“迷走神経機能不全に関する効果”におけると同じ動物モデルにおいて、ベータ−受容体遮断薬および式Ｉの化合物を使用する組み合わせた処置の結果、有利な相乗効果が得られることが証明された。本活性化合物は、i.v.（静脈内）またはi.p.（腹腔内）に投与された。１つの実験においては、１０mg／kgの１−［［５−［２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素ナトリウム塩（実施例４参照；ＤＭＳＯ／１０％濃度の重炭酸ナトリウム溶液に溶解させた）を０.３mg／kgのプロプラノロール（蒸留水に溶解させた）（標準的ベータ−遮断薬）と組み合わせた。この２つの物質を用いた動物の組み合わせ予備処置は、相乗効果を有することがわかった。細動の比率は、個々の物質を用いるよりもさらに、統計的に有意に低下させられることができた。比較のために、１０倍高い用量の３mg／kgのプロプラノロールを使用した。１０mg／kgの１−［［５−［２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素ナトリウム塩と組み合わせた０.３mg／kgのプロプラノロールは、３mg／kgのプロプラノロールとほぼ同じ結果を与えるか、または３mg／kgのプロプラノロール用量の効果をもっと超えることがわかった。別の実験においては、３mg／kgの１−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素（実施例１）および３mg／kgのアテノロールを同様に組み合わせた。この組み合わせ処置の結果を表２に示す。
【００７６】
【表２】
Claims (20)
- 式Ｉ
Ｒ1は、メチルであり；
Ｒ2は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−であり；
Ｅは、硫黄であり；
Ｙは、式−(ＣＲ3 2)n−（ここで残基Ｒ3は、相互に独立して各々水素またはメチルであり、そしてｎは２または３である）の炭化水素残基であり；
Ｘは、ハロゲンまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｚは、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシである｝
のベンゼンスルホニル（チオ）尿素および／またはその生理学的に受容できる塩の少なくとも１種を含有してなり、１つ以上のベータ−受容体遮断薬および／またはその生理学的に受容できる塩と組み合わせて使用する、自律神経系の機能不全の治療または予防のための医薬。 - 式Ｉにおいて、
Ｒ1がメチルであり；
Ｒ2 がメトキシまたは２−メトキシエトキシ−であり；
Ｅが硫黄であり；
Ｙが式−(ＣＲ3 2)n−（ここで残基Ｒ3は、相互に独立して各々水素またはメチルであり、そしてｎは２または３である）の炭化水素残基であり；
Ｘがハロゲンまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｚが（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシである、請求項１に記載の医薬。 - 式Ｉにおいて、
Ｒ1がメチルであり；
Ｒ2 がメトキシまたは２−メトキシエトキシ−であり；
Ｅが硫黄であり；
Ｙが式−(ＣＨ2)n−（ここでｎは２または３である）の炭化水素残基であり；
Ｘがハロゲンまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｚが（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシである、請求項１または２項に記載の医薬。 - 化合物１−［［５−［２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素、１−［［５−［２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素および１−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素および／またはその生理学的に受容できる塩の少なくとも１つを含有する、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬。
- 式Ｉの化合物をそのナトリウム塩の形態で含有する、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の医薬。
- 迷走神経機能不全の治療または予防のための、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の医薬。
- 心臓の迷走神経機能不全の治療または予防のための、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の医薬。
- 冠状動脈性心臓疾患、狭心症、心筋梗塞、心筋梗塞後症候群、心不全、心筋症または真性糖尿病の場合における心臓の迷走神経機能不全の治療または予防のための、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の医薬。
- ベータ−受容体遮断薬として、アルプレノロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メトプロロール、ベタクソロール、アテノロール、アセブトロール、メチプラノロール、プロプラノロール、ナドロール、ピンドロール、メピンドロール、カルテオロール、チモロール、ソタロール、カルベジロール、ビソプロロール、セリプロロール、カラゾロール、タリノロール、タータトロールおよびボピンドロールより成る群から選択される１つ以上の化合物を使用する、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の医薬。
- 式Ｉ
Ｒ1は、メチルであり；
Ｒ2は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−であり；
Ｅが硫黄であり；
Ｙは、式−(ＣＲ3 2)n−（ここで残基Ｒ3は、相互に独立して各々水素またはメチルであり、そしてｎは２または３である）の炭化水素残基であり；
Ｘは、ハロゲンまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｚは、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシである｝
の１つ以上の化合物および／またはその生理学的に受容できる塩と１つ以上のベータ−受容体遮断薬および／またはその生理学的に受容できる塩とを組み合わせた、自律神経系の機能不全の治療または予防における同時、別々または逐次使用のための医薬製剤。 - １つ以上の、式Ｉ
Ｒ1は、メチルであり；
Ｒ2は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−であり；
Ｅは、硫黄であり；
Ｙは、式−(ＣＲ3 2)n−（ここで残基Ｒ3は、相互に独立して各々水素またはメチルであり、そしてｎは２または３である）の炭化水素残基であり；
Ｘは、ハロゲンまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｚは、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシである｝
の化合物、および／またはその生理学的に受容できる塩、１つ以上のベータ−受容体遮断薬および／またはその生理学的に受容できる塩、および生理学的に受容できるキャリヤーより成る自律神経系の機能不全の治療または予防のための医薬製剤。 - １−［［５−［２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素、１−［［５−［２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素および１−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素および／またはその生理学的に受容できる塩より成るシリーズから選択される１つ以上の式Ｉの化合物を包含する、請求項１０または１１に記載の医薬製剤。
- １つ以上の式Ｉの化合物のナトリウム塩を包含する、請求項１０ないし１２のいずれか１項に記載の医薬製剤。
- アルプレノロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メトプロロール、ベタクソロール、アテノロール、アセブトロール、メチプラノロール、プロプラノロール、ナドロール、ピンドロール、メピンドロール、カルテオロール、チモロール、ソタロール、カルベジロール、ビソプロロール、セリプロロール、カラゾロール、タリノロール、タータトロールおよびボピンドロールおよび／またはその生理学的に受容できる塩より成るシリーズから選択される１つ以上のベータ−受容体遮断薬を包含する、請求項１０ないし１３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
- １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素およびその生理学的に受容できる塩。
- １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチル尿素およびその生理学的に受容できる塩。
- １−［［５−［２−（５−イソプロピル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素およびその生理学的に受容できる塩。
- １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素およびその生理学的に受容できる塩。
- １−［［５−［２−（５−tert−ブチル−２−メトキシベンズアミド）エチル］−２−メトキシフェニル］スルホニル］−３−メチルチオ尿素ナトリウム塩。
- 請求項１５ないし１９に記載の１つ以上の化合物および／またはその生理学的に受容できる塩、および生理学的に受容できるキャリヤーより成る自律神経系の機能不全の治療又は予防のための医薬製剤。
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