CN1188134C - 具有增加的体内耐受性的制剂 - Google Patents

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Abstract

包含糖基-Y[-C(＝Y)-X-]p-W-(R)n-X-C(＝Y)-活性化合物，糖或糖醇和，如果适宜，二价离子和药物可耐受载体的制剂，具有改善的体内耐受性。

Description

具有增加的体内耐受性的制剂
恶性肿瘤的治疗，与炎性疾病或自动免疫疾病相关，除该疗法作用不够外，总有严重的副作用。这种不足可主要通过所采用的活性化合物体内耐受性非常低来解释。
本发明通过对制剂的改进来改善治疗中的活性化合物的耐受性并可选择性地增加其功效。
因此，本发明涉及包含下面成分的制剂：
1)式I化合物
糖基-Y[-C(＝Y)-X-]P-W(R)n-X-C(＝Y)-活性化合物    (I)
其中
糖基为可酶解的多，寡或单糖，
W为具有共轭双键的芳香基或杂芳基或脂族基或在糖基裂解后环化的氨基酸衍生物，其中取代基
R为氢原子、甲基、甲氧基、羧基、CN、甲基羰基、羟基、硝基、氟、氯、溴、磺酰基、氨磺酰或嗍砜-(C1-C4)-烷基酰胺，
p为0或1，
n为整数，
X为氧原子、NH、亚甲基氧、亚甲基氨基或亚甲基-(C1-C4)
-烷基氨基而
Y为氧原子或NH，且
活性化合物为借助羟基、氨基和亚氨基相连的具有生物活性的化合物，
和/或式I化合物的生理上可耐受的盐，
2)糖和/或糖醇和
3)药学上可耐受的载体。
术语活性化合物被理解为指化合物，例如蒽环霉素，优选阿霉素、4’-表-阿霉素、4-或4’-脱氧阿霉素或化合物优选来自依托泊甙、N-双(2-氯乙基)-4-羟基苯胺、4-羟基环磷酰胺、长春地辛、长春碱、长春新碱、特非那定、特布他林、非诺特罗、沙丁胺醇、毒覃碱、羟布宗、水杨酸、对氨基水杨酸、5-氟尿嘧啶、氨甲喋呤、双氯芬酸、氟芬那酸、4-甲基氨基非那宗、茶碱、硝苯地平、丝裂霉素、米托恩醌、喜树碱和喜树碱衍生物，胺苯吖啶、紫杉酚、和其它紫杉碱、诺考达唑(nocodaxol)、秋水仙碱、非唑非那定(fexofenadine)、环磷酰胺、雷彻霉素(rachelmycin)、顺铂、米尔法兰、博来霉素、氮芥子气、磷酰胺芥子气、疣孢菌素A、新制癌菌素、刺孢霉素、动力霉素(dynemicin)、埃斯波霉素A、懈皮素、金雀异黄素、制表霉素、酪氨酸磷酸化抑制剂、罗奇图金(rohitukin)衍生物、视黄酸、丁酸、佛皮醇酯、二甲亚砜、阿克拉霉素、孕酮、布舍瑞林、他莫甘芬、米非司酮、奥那斯酮、N-(4-氨基丁基)-5-氯-2-萘磺酰胺、吡啶噁唑-2-酮、喹啉噁唑-2-酮、异喹啉噁唑-2-酮、星形孢菌素、乙醇胺、维拉帕米、弗司扣林、1，9-双去氧弗司扣林、奎宁、奎尼丁、利血平、18-O-(3，5-二甲氧基-4-羟基苄氧基)-利血平、氯达尼明、布松宁砜亚胺(buthionine sulfoximine)、二硫代氨基甲酸二乙酯、环孢菌素A、雷帕霉素、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、羟基巴豆酰胺衍生物2、来氟米物、15-脱氧精胍菌素、FK506、布洛芬、吲哚美辛、阿司匹林、柳氮磺胺吡啶、青霉胺、氯喹、地赛米松、***尼、美福那米酸(mefonamidic acid)、4-乙酰氨基酚、4-氨基非那宗、麝香辛(muskosine)、奥西那林、异丙肾上腺素、阿米洛列、苯甲酸对硝基苯基胍或它们另外被一个或多个羟基、氨基或亚氨基取代的衍生物。
n为1-8，优选1-6。
术语糖被理解为具有3-7个碳原子的醛糖，它可属于D或L系列；这还包括氨基糖或糖醛酸。可以提到的实例为葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖、核糖、赤藓糖、甘油醛、景天庚糖、葡糖胺、半乳糖胺、葡糖醛酸半乳糖醛酸、葡糖酸、半乳糖酸或甘露糖酸。
通过例如将上述糖还原形成糖醇；包括葡糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油或肌醇。
适宜的式I化合物生理上可耐受的盐为例如碱金属盐，碱土金属盐和包括它们的有机铵碱的铵盐和质子化的氨基酸基团的盐。优选碱金属盐，如钠盐或钾盐。
尤其是，根据本发明的制剂还包含二价离子。术语“二价离子”被理解为指，例如Ca，Mg，Fe，Cu或Ni二价金属离子。
优选采用下面的式I化合物，其中
W为苯基或多取代的苯基，其中取代基
R为氢原子、甲基、甲氧基、羧基、甲氧基羰基、CN、羟基、硝基、氟、氯、溴、磺酰基、氨磺酰或嗍砜-(C1-C4)-烷基酰胺，
p为0或1，
n为1-4，
X为氧原子、NH、亚甲基氧、亚甲基氨基或亚甲基-(C1-C4)
-烷基氨基而
Y为氧原子或NH，
且活性化合物为上述化合物。
尤其优选采用下面的式I化合物，其中糖基为多，寡或单糖，尤其是α或β-O-糖苷键连接的D-葡糖苷基、D-吡喃葡糖基、D-吡喃半乳糖苷基、N-乙酰-D-氨基葡糖苷基、N-乙酰-D-氨基半乳糖苷基、D-吡喃甘露糖苷基或L-吡喃岩藻糖苷基，
W为苯基或单取代的苯基，其中取代基
R为甲氧基、甲氧基羰基、CN、羟基、硝基、氟、氯、溴、磺酰基、氨磺酰和其他为氢原子，
X为O、NH、亚甲基氧、亚甲基氨基或亚甲基甲基氨基而
Y为O或NH，且
活性化合物为上述化合物。
优选采用其中糖基可通过酶水解裂解，间隔基可通过化学水解自发裂解的化合物，活性化合物为一种通过导入其他羟基、氨基或亚氨基获得的药物或其一种衍生物，它比活性化合物亲水性强，因此，它比活性化合物体内毒性反应更低，该活性化合物是药学上的活性化合物，该活性化合物另外被一个或多个羟基、氨基或亚氨基取代并减缓肿瘤的生长，活性化合物是标准的细胞抑制剂，活性化合物是一种抗代谢物，活性化合物为5-氟胞苷、5-氟尿苷、胞嘧啶***糖苷或氨甲喋呤，活性化合物为***到DNA中的物质，活性化合物为阿霉素、柔红霉素、伊达比星、表柔比星或米托蒽醌，活性化合物抑制拓扑异构酶I+II，活性化合物为喜树碱和喜树碱衍生物，依托泊苷或M-AMSA，活性化合物为微管蛋白抑制剂，活性化合物为长春新碱、长春碱、长春地辛、紫杉酚和紫杉碱，诺考达唑/colchicine或依托泊苷，活性化合物为烷基化试剂，活性化合物为环磷酰胺、丝裂霉素C、雷彻霉素、顺铂、磷酰胺芥子气、***酸氮芥、争光霉素、氮芥子气或N-双(2-氯乙基-4-羟基苯胺)，活性化合物为新制癌菌素、刺孢霉素、依波希隆(epothilone)A-C、动力霉素或埃斯波霉素A，活性化合物为使核糖体失活的化合物，活性化合物为疣孢菌素A，活性化合物为酪氨酸磷酸激酶抑制剂，活性化合物为栎皮酮、染料木黄酮、制表霉素、酪氨酸磷酸化抑制剂或rohitukin衍生物，活性化合物为分化诱导物，活性化合物为视黄酸、丁酸、佛皮醇酯、二甲亚砜或阿克拉霉素，活性化合物为激素，激素***或激素拮抗剂，活性化合物为***、布赛来灵、tamoxifen或奥那斯酮，活性化合物为修饰针对抑制细胞多效抗性的物质，活性化合物为calmodulin抑制剂，活性化合物为蛋白激酶C抑制剂，活性化合物为P-糖蛋白抑制剂，活性化合物为与线粒体结合的己糖激酶调节因子，活性化合物为γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶，或谷胱甘肽S-转移酶的抑制剂，活性化合物为过氧化氢歧化酶抑制剂，活性化合物为在***细胞的细胞核中的与增殖有关的蛋白的抑制剂，定义为MabKi67，活性化合物为产生免疫抑制效果的物质，活性化合物为标准的免疫抑制剂，活性化合物为大环内酯，活性化合物为环孢菌素A、雷帕菌素，FK506，活性化合物为硫唑嘌呤、氨甲喋呤、环磷酰胺或苯丁酸氮芥，活性化合物为具有抗炎作用的物质，活性化合物为非甾类抗炎物质，活性化合物为缓慢抗风湿药物，活性化合物为甾类，活性化合物为具有抗炎，止痛或退热作用的物质，活性化合物为有机酸的衍生物，活性化合物为非酸止痛或抗炎化合物，活性化合物为羟布宗，活性化合物为局部麻醉化合物，活性化合物为抗心律不齐化合物，活性化合物为Ca++拮抗剂，活性化合物为抗组胺化合物，活性化合物为磷酸二酯酶抑制剂，活性化合物为类副交感神经药，活性化合物为类交感神经药或活性化合物为对人尿激酶具有抑制作用的物质；和其他的化合物，其中糖基分别为α或β-O-糖苷键连接的D-葡糖苷基、D-吡喃葡糖基、D-吡喃半乳糖苷基、N-乙酰-D-氨基葡糖苷基、N-乙酰-D-氨基半乳糖苷基、D-吡喃甘露糖苷基或L-吡喃岩藻糖苷基，或它为4’-O-[4-(α-D-吡喃葡糖基氧)苯基氨基羰基]依托泊甙、
N-[4-O-(β-D-吡喃葡糖醛酸)-3-硝基苄基氧羰基]-阿霉素钠盐(化合物II)、
N-[4-O-(β-D-吡喃葡糖醛酸)-3-氯苄基氧羰基]-阿霉素钠盐、
N-[4-O-(β-D-吡喃葡糖醛酸)-3-氟苄基氧羰基]-阿霉素钠盐、
N-[4-O-(β-D-吡喃葡糖醛酸)-3-硝基苄基氧羰基]-柔红霉素钠盐、
N-[4-O-(β-D-吡喃葡糖醛酸)-3-氯苄基氧羰基]-柔红霉素钠盐、
N-[4-O-(α-D-吡喃半乳糖基)-3-硝基苄基氧羰基]-柔红霉素钠盐、
N-[4-O-(α-D-吡喃半乳糖基)-3-氯苄基氧羰基]-柔红霉素钠盐、
N-[4-O-(α-D-吡喃半乳糖基)-3-氟苄基氧羰基]-柔红霉素钠盐、
N-[4-O-(β-D-吡喃葡糖醛酸)-3-硝基苄基氧羰基]-阿霉素钠盐、
N-[2-O-(β-D-吡喃葡糖醛酸)-5-氯苄基氧羰基]-阿霉素钠盐、
N-[2-O-(β-D-吡喃葡糖醛酸)-5-氟苄基氧羰基]-阿霉素钠盐、
N-[2-O-(β-D-吡喃葡糖醛酸)-5-硝基苄基氧羰基]-柔红霉素钠盐、
N-[2-O-(β-D-吡喃葡糖醛酸)-5-氯苄基氧羰基]-柔红霉素钠盐、
N-[2-O-(α-D-吡喃半乳糖基)-5-硝基苄基氧羰基]-柔红霉素、
N-[2-O-(α-D-吡喃半乳糖基)-5-氯苄基氧羰基]-柔红霉素、
N-[2-O-(α-D-吡喃半乳糖基)-5-氟苄基氧羰基]-柔红霉素、
4’-O-[4-(β-D-吡喃葡糖基氧)苯基氨基羰基]-依托泊甙、
4’-O-[4-(α-D-吡喃半乳糖基氧)苯基氨基羰基]-依托泊甙、
4’-O-[4-(β-D-葡糖醛酸氧)苯基氨基羰基]-依托泊甙、
4’-O-[4-(β-D-葡糖醛酸氧)-3-硝基苄基氨基羰基]-依托泊甙、
4’-O-[4-(β-D-葡糖醛酸氧)-3-氯苄基氨基羰基]-依托泊甙、
1-N-[4-(β-D-葡糖醛酸氧)苄氧羰基]丝裂霉素、
14-O-[4-(β-D-葡糖醛酸氧)-3-硝基苄基氨基羰基]阿霉素、
4-O-[4-(β-D-葡糖醛酸氧)苄基氨基羰基]-4-羟基-1-N-(双-2-氯乙基)苯胺、
4-O-[4-(β-D-葡糖醛酸氧)苄基氨基羰基]三氟拉嗪、
3’-O-[4-(β-D-葡糖醛酸氧)苄基氨基羰基]特布他林、
3’-O-[4-(β-D-葡糖醛酸氧)苄基氨基羰基]非诺特罗、
1”-O-[4-(β-D-葡糖醛酸氧)苄基氨基羰基]沙丁胺醇、
3-O-[4-(β-D-葡糖醛酸氧)苄基氨基羰基]毒蕈碱、
4’-O-[4-(β-D-葡糖醛酸氧)苄基氨基羰基]羟苯保泰松、
2-O-[4-(β-D-葡糖醛酸氧)苄基氨基羰基]水杨酸、
N-[4-(β-D-葡糖醛酸氧)苄基氧羰基]双氯芬酸、
N-[4-(β-D-葡糖醛酸氧)苄基氧羰基]氟芬那酸、
4-N-[4-(β-D-葡糖醛酸氧)苄基氧羰基]-4-甲基氨基非那宗、
7-N-[4-(β-D-葡糖醛酸氧)苄基氧羰基]茶碱、
1-N-[4-(β-D-葡糖醛酸氧)苄基氧羰基]硝苯地辛、
[4-(β-D-葡糖醛酸氧)-3-硝基苄基]-2-[1-氰基-1-(N-4-三氟甲基苯基)氨基甲酰基]丙烯-1-基碳酸酯、
3’-N-[4-N-(α-D-半乳糖基氧羰基)-4-氨基苄基氧羰基]阿霉素、
9-O-[4-(β-D-葡糖醛酸氧)-3-氯苄基氧羰基]奎宁
或18-O-[3，5-二甲氧基-4-[4-β-D-葡糖醛酸基氧)-3-氯苄基氧羰基]-苯甲酰基]利血平。
尤其优选采用化合物II作为活性化合物，并且还有甘露糖醇作为糖醇，Ca2+作为二价离子。
Figure C9810847500111
式I化合物如EP0751144中所描述的制备。
化合物II以1-1000mg/Kg体重的量采用，优选5-500mg/kg。
如果为溶液剂，采用的甘露糖醇的量为1mg/ml-150mg/ml，优选10-100mg/ml，尤其优选50mg/ml。
在溶液剂中，Ca2+离子，例如CaCl2，以0.01mg/ml-10mg/ml CaCl2×2H2O，优选为0.05-2mg/ml，尤其为0.4mg/ml的量采用。
优选地，在所述溶液剂中含有50mg/ml甘露糖醇，0.4mg/mlCaCl2×2H2O和25mg/ml上述式II化合物。
根据本发明的固体剂适宜于，例如治疗：
-急性免疫疾病，例如脓毒症，过敏反应，移植物抗宿主反应，宿主抗移植物反应，
-自动免疫疾病，尤其是类风湿性关节炎，***性红斑狼疮，多层性硬化，
-牛皮癣，特异反应性皮炎，气喘，寻麻疹，鼻炎，眼色素层炎
-肝纤维化，膀胱纤维化，结肠炎
-癌症，例如肺癌，白血病，卵巢癌，肉瘤，卡波济肉瘤，脑膜瘤，肠癌，***癌，脑肿瘤，乳腺癌，胰腺癌，***癌或皮肤癌。
根据本发明的固体剂还可包含混合包装或组合物，其中各组分依次放置，因此可同时，分别，或间隔施用于同一或同样的病人和动物个体。尤其是就空间直径而言，如果药物形式使施用发生困难时，根据本发明，组分1，2和任选的二价离子还可以分别的药物形式依次放置。由于经常在为老年患者时，他们对大片剂和胶囊剂反感，因此，这尤其适宜于口服形式。制备的依次放置的分别的药物形式必须能同时服用。在这方面，不同的剂型，例如片剂和胶囊剂也可依次放置。
本发明进一步涉及一种制备根据本发明的制剂的方法，它包括加工组分1)，2)，如果适宜还有二价离子以及药物载体，得到药物施用剂型。
根据本发明的固体剂型可以剂量单元的药物剂型的形式存在，例如胶囊剂(包括微胶囊)，片剂(包括包衣片剂和丸剂)或栓剂，其中当使用胶囊剂时，胶囊物质可起载体的作用，内含物可以例如粉末，凝胶体，乳液，分散体或溶液的形式存在。然而，在制备含有三种成分1)，2)和如果适宜时的二价离子的含有计算量的活性化合物和各种所需的药物载体的口服(通过口的)制剂时尤为有利和简便。适宜的制剂(栓剂)还可用于直肠治疗。包含本发明的制剂的油膏，霜剂的透皮施用或溶液剂的口服也是可以的。式I化合物也可以冷冻干燥物的形式存在，它在施用之前，用包含5％甘露糖醇和0.4mg的CaCl2×2H2O/ml(pH约7)的溶液再配制。除开活性化合物之外，油膏，膏剂，霜剂，和粉剂可含有常规的赋形剂，例如动物和植物脂肪，蜡，石蜡，淀粉，西黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅氧烷，膨润土，滑石，氧化锌，乳糖，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。
片剂，丸剂或颗粒剂可通过常规方法制备，例如挤压，浸渍或流化床方法或锅包衣，并包含赋形剂和其他常规辅剂，例如明胶，琼脂糖，淀粉(例如土豆，玉米或小麦淀粉)，纤维素，例如乙基纤维素，硅胶，各种糖，例如乳糖，碳酸镁和/或磷酸钙。包衣溶液通常由糖和/或淀粉糖浆组成，通常还另外含有明胶，***胶，聚乙烯吡咯烷酮，合成纤维素酯，表面活性物质，增塑剂，颜料和根据现有技术类似的添加剂。为了生产制剂，可使用任何常规的流动调节剂，滑移剂或润滑剂，例如硬脂酸镁和脱模剂。
当然，使用的剂量取决于各种因素，例如被治疗者(例如人或动物)，年龄，体重，通常的健康状况，症状的严重程度，要治疗的疾病，可能伴随的疾病(如果存在)，用其他药物相伴治疗的性质，或治疗的频率。施用剂量为例如每周1-3次(静脉，i.v.)。
各活性成分的量自然取决于单剂量的数量，并取决于治疗的疾病。单剂量还可由同时施用的几种剂量单元组成。
实施例
药物学试验
使用的试验动物为NMR1饲养品系的体重为17-25g的患有肿瘤的裸鼠。每个试验组采用6-8个动物。动物通过静脉给药接受溶解形式的化合物II和生理盐水(化合物II的剂量为如表1所描述的，在0.9％ NaCl中)，甘露糖醇(化合物II的剂量为如表1所描述的在5％浓的甘露糖醇的水溶液中，pH 7)，和根据本发明的包含化合物II，CaCl2和甘露糖醇(化合物II的剂量为如表1所描述的在含有0.4mgCaCl2×2H2O的5％浓的甘露糖醇的水溶液中)的制剂。在第1，4和8天进行给药。在整个试验期间，以3-4天间隔测定动物的重量和LOVO肿瘤的生长。每天记录存活率。表1显示结果。
表1
  药物制剂   剂量mg/kg(3X)     肿瘤T-C生长的延迟(200％) (400％)    最小T/C比例(％) (天)     最低重量的平均值(％) (天)      死亡的动物(％) (天)
  生理盐水   225350   3.9     19.3n.a.    n.a.    40     4185     4     76   978   4     33     6.11100    4.8
  甘露糖醇   350   17.3    18.8    17     14     72   8     17     19
  Ca/甘露糖醇   400   19.6    28    13     23     82   10     0
n.a.指未达到
T-C(200％)：数天内在用相应制剂中的化合物II治疗下的肿瘤(肿瘤体积)增倍的时间减去数天内用没有化合物II的相应制剂治疗下的肿瘤(肿瘤体积)增倍的时间。
T-C(400％)：数天内在用相应制剂中的化合物II治疗下的肿瘤(肿瘤体积)的增加四倍的时间减去数天内用没有化合物II的相应制剂治疗下的肿瘤(肿瘤体积)增加四倍的时间。
最小T/C比例(％)指：与对照组比较，治疗组肿瘤生长的最小值％。
最小T/C比例(天)指：与对照组比较，治疗组肿瘤生长最少的天数。
通过静脉以3×225mg/kg的剂量注射化合物II的生理盐水溶液仅获得微弱的抗肿瘤效果。T-C(200％)：3.9天。然而，体重的减少(化合物II副作用的测定)已经是非常严重的(体重减少24％和33％动物死亡)。静脉注射3×350mg/kg的化合物II的生理盐水溶液导致了所有实验动物的快速死亡。注射3×350mg/kg的化合物II的甘露糖醇溶液产生明显的抗肿瘤效果(T-C(200％)：17.3天)和适中的耐受性(体重减少28％和17％动物死亡)。注射3×400mg/kg的化合物II的Ca/甘露糖醇溶液诱导强的抗肿瘤效果(T-C(200％)：19.6天)和对于试验动物高的可耐受性(体重减少18％和没有动物死亡)。
在以3×120mg/kg的化合物II的Ca/甘露糖醇溶液静脉注射给恒河猴的试验中获得了相似的有利结果。动物在这种及其高的剂量下存活，而没有明显的副作用的表现。化合物II在0.1M磷酸缓冲溶液，pH7.35中的溶液的最大耐受量为1×40mg/kg。这些研究证实了化合物II在根据本发明的Ca/甘露糖醇溶液中具有明显较好的耐受性，而且还显著的更具有活性。

Claims (10)

1.一种制剂，包含
1)式I化合物
糖基-Y[-C(＝Y)-X-]p-W(R)n-X-C(＝Y)-活性化合物    (I)
其中
糖基为可酶解的多，寡或单糖，
W为具有共轭双键的芳香基或杂芳基或脂族基或在糖基裂解后环化的氨基酸衍生物，其中取代基
R为氢原子、甲基、甲氧基、羧基、CN、甲基羰基、羟基、硝基、氟、氯、溴、磺酰基、氨磺酰或嗍砜-(C1-C4)-烷基酰胺，
p为0或1，
n为整数，
X为氧原子、NH、亚甲基氧、亚甲基氨基或亚甲基-(C1-C4)-烷基氨基而
Y为氧原子或NH，且
活性化合物为借助羟基、氨基和亚氨基相连的蒽环霉素化合物，或它们另外被一个或多个羟基、氨基或亚氨基取代的衍生物，
和/或式I化合物的生理上可耐受的盐，
2)糖和/或糖醇和
3)药学上可耐受的载体。
2.权利要求1所述的制剂，其中还存在二价离子。
3.根据权利要求3的制剂，其中所述蒽环霉素为阿霉素、4′-表-阿霉素、4-或4′-脱氧阿霉素。
4.根据权利要求1的制剂，其中所述式(I)化合物为下式(II)化合物：
Figure C981084750003C1
5.根据权利要求1或2的制剂，其中使用的式I化合物中
W为苯基或多取代的苯基，其中取代基
R为氢原子、甲基、甲氧基、羧基、甲氧基羰基、CN、羟基、硝基、氟、氯、溴、磺酰基、氨磺酰或嗍砜-(C1-C4)-烷基酰胺，
p为0或1，
n为1-4，
X为氧原子、NH、亚甲基氧、亚甲基氨基或亚甲基-(C1-C4)-烷基氨基而
Y为氧原子或NH，
且活性化合物为上述化合物。
6.根据权利要求1或2的制剂，其中加入的糖和/或糖醇为葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖、核糖、赤藓糖、甘油醛、景天庚糖、葡糖胺、半乳糖胺、葡糖醛酸半乳糖醛酸、葡糖酸、半乳糖酸或甘露糖酸、葡糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油或肌醇。
7.根据权利要求2的制剂，其中加入的二价离子为Ca，Mg，Fe，Cu或Ni的金属离子。
8.根据权利要求2的制剂，其中制剂以溶液的形式存在，含有Ca2+离子，甘露糖醇和化合物II：
Figure C981084750004C1
9.如权利要求8所述的制剂，其中制剂含有50mg/ml甘露糖醇，0.4mg/mlCaCl2×2H2O和25mg/ml如权利要求8所述的化合物II。
10.一种制备根据权利要求1-9的任一项制剂的方法，包括加工式I化合物，糖和/或糖醇，和如果适宜，二价离子和药物载体，产生药物施用剂型。
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