JP5559535B2 - 薬剤をオロチン酸誘導体として投与することで薬剤の組織内濃度を下げる組成物及びその方法 - Google Patents
薬剤をオロチン酸誘導体として投与することで薬剤の組織内濃度を下げる組成物及びその方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5559535B2 JP5559535B2 JP2009522898A JP2009522898A JP5559535B2 JP 5559535 B2 JP5559535 B2 JP 5559535B2 JP 2009522898 A JP2009522898 A JP 2009522898A JP 2009522898 A JP2009522898 A JP 2009522898A JP 5559535 B2 JP5559535 B2 JP 5559535B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- drug
- doxorubicin
- orotic acid
- dox
- acid derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 C**(*1)[C@@](*)C(C)C[C@@]1O[C@@](C1)c2c(*)c(C(c3c(*)cccc3C3=*)=O)c3c(*=C)c2C[C@@]1(*)C(C)=* Chemical compound C**(*1)[C@@](*)C(C)C[C@@]1O[C@@](C1)c2c(*)c(C(c3c(*)cccc3C3=*)=O)c3c(*=C)c2C[C@@]1(*)C(C)=* 0.000 description 4
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2013—IL-2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明は、非癌組織において、副作用として毒性や薬物有害反応を引き起こすとして知られている医薬品を、該医薬品のオロチン酸誘導体を生成することによって化学的に再構築する分野に関する。具体的には、抗癌剤として使用されるアントラサイクリン、ドキソルビシン及びダウノルビシンの誘導体に関する。
ドキソルビシン及びその他のアントラサイクリンによって示される心毒性は、病理学及び機構の点で固有である。成人に対してアントラサイクリンの臨床用途が制限されている主な理由は、骨髄抑制、粘膜炎、及び腫瘍部の薬剤耐性である。しかしながら、個々の患者においては、ドキソルビシンは乳癌の治療に最も使用されており、患者の腫瘍が薬剤に反応しているにもかかわらず心毒性になる可能性がある。これは、アントラサイクリンを単独又は他の化学療法剤と併用して使用する際のみの問題ではなく、モノクローナル抗体であるトラスツズマブ及びHER2/非癌タンパクに対する抗体を使用する際にも問題となる。このHER2/非癌タンパクとは、それ自身が進行性乳癌の治療において活性を有するものである。トラスツズマブによって生じるアントラサイクリン誘導型心臓発作の観測された潜在性は、HER/新発現を高濃度に示す癌を有する患者集団においてドキソルビシンを用いると、その効能を消失させる。子供は本薬剤の心毒性に対する感受性がより高く、これにより、小児腫瘍学においてドキソルビシンを使用することは重大な問題となる(非特許文献3)。
R2とR3夫々は、互いに独立し、水素(--H)基、水酸(--OH)基、メトキシ(--OCH3)基又は二重結合酸素部分である。
R4は、水素(--H)基、水酸(--OH)基、メトキシ(--OCH3)基又はハロゲン化物である。
Y1とY2夫々は、互いに独立し、水素(--H)基、水酸(--OH)基、メトキシ(--OCH3)基、又は、二重結合酸素基、二重結合硫黄基もしくは二重結合窒素基である。
本明細書で用いられる「薬剤」の用語は、疾病の治療又は予防に使用することを目的とした化学薬品と定義する。薬剤には、生物に影響を与える合成又は天然の物質や、認可されている調合剤を含む。例えば、調合剤としては、非特許文献6に記載されているもの等が挙げられる。これらの文献は、参照することにより本発明に組み込むこととする。「薬剤」の用語の定義は、未だ発見されていない又は利用不可能な好適な特性を有する化合物も含む。本発明は、荷電、非荷電、親水性、相性イオン又は疎水性の成分からなる薬剤に使用可能であるとともに、これらいずれの物性の組合せも利用可能である。疎水性薬剤とは、非イオン化形態において、水よりも脂質又は油脂に溶解する薬剤と定義する。より好適な疎水性薬剤類としては、水よりもオクタノール中でより溶解する薬剤が挙げられる。
出願番号11/063,943号(2005年2月22日出願)の係属中出願において、発明者は、医薬品をオロチン酸塩に変換させることで、消化管から十分に吸収されない薬剤の経口による生物学的利用能を向上させる方法について述べている。本発明では、発明者はオロチン酸誘導体として薬剤を投与すると、薬剤の医薬品形態と比較して、器官内の薬剤濃度が減少することを開示する。これにより、薬剤投与時や、原発癌後又は疾病が治癒した後長期間たった後でも潜在的な毒性を減少させることが可能となる。したがって、医薬品のオロチン酸誘導体の特に有用な製剤は、低用量の投与で効き目が素早く着実な作用を提供し、薬物間相互作用及び副作用を減少させることができる。全ての参照文献は、本発明に完全に含まれることとする。
図2はオロチン酸ドキソルビシンの合成を示す。オロチン酸(1.0g)を65℃の水200mlに溶解させた。水酸化カリウム(KOH)(1当量(eq))がオロチン酸に添加され、この混合物を透明溶液となるまで85℃で攪拌した。得られた溶液は冷却され、沈殿物を濾過により採取することにより、無色の固体物(0.95g)を得た。この無色固体物を24時間真空乾燥した。質量分析によって、この化学構造はオロチン酸カリウムであることが示唆された。
本試験の目的は、CAKI−1ヒト腎腫瘍異種移植片に対して、塩酸ドキソルビシン(DOX)及びそのオロチン酸誘導体(オロチン酸DOX)の抗腫瘍効果を評価することである。この移植片は、雄性胸腺欠損NCr‐nu/nuマウスに皮下(SC)移植されたものである。DOXとオロチン酸DOXを同等量投与した動物の心臓が分析され、これら動物の心臓内のDOX濃度が測定された。
腫瘍重量:DOXの投与を8.0、5.3及び3.5mg/kg/1投与分の投与量で行い(図5)、オロチン酸DOXの投与を、同等量である9.75、6.5及び4.3mg/kg/1投与分の投与量で行った(図6)。このオロチン酸DOXの投与(静脈内:iv)は、図6に示す如く、雄性NCr‐nu/nuマウスに皮下移植されたCAKI−1ヒト腎腫瘍異種移植片の成長を非常に効果的に抑制した。腫瘍成長は、オロチン酸DOXの投与と、オロチン酸DOXと塩酸DOXの静脈投与が同程度の抗腫瘍効果を示すDOXの投与とを比較したときに、有意差は無かった。(図7)。
ドキソルビシンの濃度を、HPLC質量分析器/質量分析器を用いて測定した。平均7398ng/gである動物の心臓組織において、8.0mg/kg/1投与分の投与量でDOXを静脈内投与した(群2)。そして、平均5264ng/gである動物の心臓組織において、9.75mg/kg/1投与分の投与量でオロチン酸DOXを静脈内投与した(群5)。言い換えると、オロチン酸DOXを投与した動物の心臓組織のドキソルビシン濃度は、DOXを投与した動物の心臓組織の組織濃度と比較して、28%下がった。重要なことに、心臓組織の試料は、最後の静脈注射の1日後に得られたものである。これは、2つの異なるDOXの形態を静脈投与した後、たった1日後であっても、塩酸DOXと比較して、オロチン酸DOXによるDOX濃度の著しい減少が見られたことを示唆している。当業者であれば、これら2群間の心臓のDOX濃度の違いは、長期間にわたるとさらに大きくなることが予測できる。このことは、塩酸DOXの有効性は、蓄積量に関連する心臓毒性によって部分的に制限されていることから明らかである。この心臓毒性は、一般的に治療単位中の後半に生じるか、治療完了後、数ヶ月後又は数年後に現れるものである。これは、治療が完了した後も組織内に薬剤が残留することを強く示唆している。したがって、治療終了時だけではなく、その後短期間及び長期間にわたって、非癌性細胞、通常細胞又は非疾患性細胞に薬剤が蓄積することを軽減する及び/又は防ぐことが非常に必要とされている。本発明は、DOXオロチン酸誘導体としてのドキソルビシン組成物を提供し、またその組成物の製造方法を提供する。これにより、DOXの心臓内濃度を下げ、短期間及び/又は長期間において心臓をドキソルビシンの毒作用から守り、より安全な状態とすることが可能となる。
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US2007/017458 WO2008016711A2 (en) | 2006-07-31 | 2007-08-06 | Compositions and methods of reducing tissue levels of drugs when given as orotate derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010535702A JP2010535702A (ja) | 2010-11-25 |
JP5559535B2 true JP5559535B2 (ja) | 2014-07-23 |
Family
ID=43365256
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009522898A Active JP5559535B2 (ja) | 2007-08-06 | 2007-08-06 | 薬剤をオロチン酸誘導体として投与することで薬剤の組織内濃度を下げる組成物及びその方法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP5559535B2 (ja) |
KR (1) | KR20130027576A (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7601834B2 (en) * | 2005-02-22 | 2009-10-13 | Savvipharm Inc | Compositions and methods of reducing side effects and toxicity of methotrexate when given as orotate derivatives |
US8415388B2 (en) * | 2005-02-22 | 2013-04-09 | Savvipharm Inc. | Pharmaceutical compositions containing paclitaxel orotate |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0024727B1 (en) * | 1979-09-01 | 1982-05-26 | FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A. | Anthracycline glycosides, processes for their preparation and pharmaceutical composition containing them |
DE3305778A1 (de) * | 1983-02-19 | 1984-08-23 | Diamalt AG, 8000 München | 4-amino-3-imidazolin-2-on und (2-methoxy-2-imino-ethyl)-harnstoff, ihre herstellung und verwendung |
US8034823B2 (en) * | 2005-02-22 | 2011-10-11 | Savvipharm Inc | Method of increasing drug oral bioavailability and compositions of less toxic orotate salts |
-
2007
- 2007-08-06 JP JP2009522898A patent/JP5559535B2/ja active Active
- 2007-08-06 KR KR1020137004219A patent/KR20130027576A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2010535702A (ja) | 2010-11-25 |
KR20130027576A (ko) | 2013-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2967961T3 (es) | Liposomas útiles en la administración de fármacos | |
AU754489B2 (en) | Acid labile prodrugs | |
US8148339B2 (en) | Method of reducing cardiac levels of doxorubicin when given as orotate salt | |
JP2015145430A (ja) | 薬剤の経口による生物学的利用能を向上させる方法及びより毒性の少ないオロチン酸塩組成物 | |
CA2776925A1 (en) | Liposome having inner water phase containing sulfobutyl ether cyclodextrin salt | |
US11357728B2 (en) | Liposome having inner water phase containing sulfobutyl ether cyclodextrin salt | |
CN102292069A (zh) | 囊泡制剂 | |
JP6057947B2 (ja) | メトトレキサートをオロチン酸誘導体として投与することでその副作用と毒性を下げる組成物及び方法 | |
CN112933046B (zh) | 一种阿霉素前药主动载药脂质体及其制备方法和应用 | |
CN106821987B (zh) | 一种载含酚羟基难溶性药物的脂质体及制备方法和应用 | |
Lu et al. | Multiple targeted doxorubicin-lonidamine liposomes modified with p-hydroxybenzoic acid and triphenylphosphonium to synergistically treat glioma | |
Achterrath et al. | Etoposide—chemistry, preclinical and clinical pharmacology | |
JP5559535B2 (ja) | 薬剤をオロチン酸誘導体として投与することで薬剤の組織内濃度を下げる組成物及びその方法 | |
Tomita et al. | Effect of haemodialysis on the pharmacokinetics of antineoplastic drugs | |
JP2002535251A (ja) | 癌治療のための新規化合物 | |
WO2007014150A2 (en) | Method of administering liposomes containing oligonucleotides | |
JP2004525860A (ja) | 併用化学療法剤の毒性を低下させる方法 | |
Cong et al. | Engineering of Amphiphilic Erlotinib Analogue as Novel Nanomedicine for Non-Small Cell Lung Cancer Therapy | |
CN104188989A (zh) | 当给予乳清酸盐衍生物时降低组织药物水平的组合物和方法 | |
Betcher et al. | Idarubicin | |
JPS5890512A (ja) | 心臓毒性が軽減されたアドリアマイシン製剤 | |
JP2001518524A (ja) | 放射線イメージング剤又は放射線防護剤の送達の強化 | |
ITMI20002365A1 (it) | Metodo per ridurre la tossicita' di chemioterapie combinate composizioni chemiterapeutiche e il loro impiego per il trattamento del cancro | |
ITMI20002366A1 (it) | Composizioni chemioterapeutiche loro impiego nel trattamento del cancro e metodo per ridurre la tossicita' di chemioterapie combinate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20120411 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20120417 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121018 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130118 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130125 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130215 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130222 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130318 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130326 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130418 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130522 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130821 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130828 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130920 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130930 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131022 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131029 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20131216 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140411 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20140421 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140507 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140606 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5559535 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |