CN1185199C - 溴代间苯二甲酸化合物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在含有三氧化硫的溶剂中，使用溴来溴化通式(1)表示的间苯二甲酸化合物(式中，R1、R2各自独立表示氢原子、或碳原子数为1～6的烷基。)制造溴代间苯二甲酸化合物、特别是5-溴代间苯二甲酸化合物和4，5-二溴代间苯二甲酸化合物的方法。目的在于提供使用工业上价格便宜的溴，高选择地制造溴代间苯二甲酸、特别是5-溴代间苯二甲酸化合物和4，5-二溴代间苯二甲酸化合物的方法。

Description

溴代间苯二甲酸化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及通过溴化通式(1)表示的间苯二甲酸化合物，
Figure C0181028900031
(式中，R1、R2各自独立表示氢原子、或碳原子数为1～6的烷基。)制造溴代间苯二甲酸化合物的方法。溴代间苯二甲酸化合物是聚酯和聚酰胺等代表的各种聚合物的改性剂或多种功能性化学品和医药农药品的重要中间体。
背景技术
目前已知带有吸电子基团的芳香族化合物的选择溴化非常困难。作为与这类反应的关联技术，例如作为制造5-溴代间苯二甲酸二烷基酯的方法，已知的是在三氟化溴BrF3存在下，用溴来溴化间苯二甲酸二甲酯，以55％的收率得到5-溴代间苯二甲酸二甲酯的方法[J.Org.Chem.，58，239(1993)]等。但是这种方法由于使用价格高并且难于处理的三氟化溴，而且目的生成物的收率低，因此不是实用的制造方法。
本发明的目的在于提供使用工业上价格便宜的溴，高收率制造溴代间苯二甲酸、特别是选择性的制造5-溴代间苯二甲酸化合物和4，5-二溴代间苯二甲酸化合物的方法。
发明公开
本发明人针对溴代间苯二甲酸化合物的制造方法进行了反复深入地研究，结果发现了使用工业上价格便宜的溴、可以高收率制造，特别是选择性制造5-溴代间苯二甲酸化合物和4，5-二溴代间苯二甲酸化合物的方法，从而完成了本发明的溴代间苯二甲酸化合物的制造方法。
即，本发明涉及在含有三氧化硫的溶剂中，通过使用溴来溴化通式(1)表示的间苯二甲酸化合物，
(式中，R1、R2各自独立表示氢原子、或碳原子数为1～6的烷基。)制造溴代间苯二甲酸化合物的方法。
像间苯二甲酸这类芳香环上带有吸电子基团的化合物的溴化非常困难，即使采用现有技术进行反应，也只能以低的收率生成对应的化合物。本发明人发现了可高收率而且可以选择性制造单溴体和二溴体的三氧化硫的量、反应温度和反应时间等反应条件。
下面详细描述本发明。
原料间苯二甲酸化合物用通式(1)表示，
(式中，R1、R2各自独立表示氢原子、或碳原子数为1～6的烷基。)R1和R2具体表示氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、3-甲基丁基、新戊基、叔戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-甲基-1-乙基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、3，3-二甲基丁基等。
另外，作为通式(1)表示的间苯二甲酸化合物，可列举，间苯二甲酸或间苯二甲酸二甲酯、间苯二甲酸二乙酯、间苯二甲酸甲基乙酯、间苯二甲酸二正丙酯、间苯二甲酸二异丙酯、间苯二甲酸二正丁酯、间苯二甲酸二1-戊基酯、间苯二甲酸二1-己基酯、间苯二甲酸二1-戊基酯及间苯二甲酸二1-己基酯等间苯二甲酸二烷基酯化合物。在这些中，从工业原料的可得性来看优选间苯二甲酸和间苯二甲酸二甲酯类。其中，从能够经济制造方面和能够直接使用市场上出售的商品方面来看，间苯二甲酸作为本反应的原料是合适的。
本发明的特征在于在含有三氧化硫的溶剂中通过溴进行溴化。目前已知的是像间苯二甲酸这样的苯基被多个吸电子基团取代的化合物只用溴几乎不反应。本发明人发现在尝试通过形成三氧化硫和溴的配位化合物，使溴的溴化能力提高时可以得到单溴体，通过进一步设定条件也可以得到二溴体。
作为含有三氧化硫的溶剂，可以使用有机溶剂，但是通常在硫酸溶剂中，即用发烟硫酸更为便利。另外，也可以使用作为三氧化硫和其他化合物的配位化合物的氯磺酸、三氧化硫·二噁烷配位化合物、三氧化硫·吡啶配位化合物等。这些当中，发烟硫酸较为经济并且赋予高反应性。
三氧化硫的用量，在制造单溴体的情况下为溴的摩尔数或以下即足够，可以获得高选择性。
另一方面，在制造二溴体的情况下通过使之以溴的摩尔数或以上的量存在而变得有利。
作为发烟硫酸的形态，三氧化硫的浓度可以广泛选择，但是通常可使用市场上出售的10～60重量％的商品。另外，10重量％或以下的发烟硫酸，可以通过混合硫酸来调整。
发烟硫酸中三氧化硫的浓度也取决于其他反应条件，低浓度(1～30重量％)适合制造单溴体，高浓度(10～60重量％)适合制造二溴体。
作为溶剂，除了上述硫酸之外也可以使用卤代烃和环丁砜。
作为卤代烃的具体例子，可列举，四氯化碳、1，2-二氯乙烷(EDC)、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷等。这些的用量相对于基质优选为1～20重量倍，特别是2～10重量倍最为恰当。
本发明的溴化反应剂的特征在于使用工业上最经济的溴。其品质可以直接使用市场上出售的商品。溴的用量在制造单溴体的情况下相对于基质优选为0.5～1.5摩尔倍，在制造二溴体情况下优选为1～3摩尔倍。还有，单溴体和二溴体的生成比，除了溴的用量外，可以根据三氧化硫的浓度、反应温度和反应时间进行选择。
本反应必须加热进行，通常在加压下实施。反应温度通常可以在50～200℃之间进行，特别优选为100～160℃的范围。反应时间根据基质的种类、发烟硫酸量、溴量或反应温度等改变，但是通常可以在1～100小时实施，通常在3～24小时终止。另外，可以采用气相色谱或液相色谱确认反应的终点。本反应不管是以间歇式还是连续式均可以实施。
反应终止后，通过在冷却的大量过剩的水中加入反应溶液，过滤析出的结晶，水洗和干燥可以得到目标溴体的粗结晶。另外，根据需要，可以重结晶精制。
本发明人研究了多种重结晶溶剂，结果发现溴代间苯二甲酸由于在通常的重结晶溶剂中难溶解而不可以重结晶。针对那些，发现碳原子数为1～5的低级醇类溶剂以高重结晶收率获得高纯度产品。这些中特别是甲醇，从显示优良的重结晶能力、经济上也是有利的方面来看，优选作为本溶剂。
作为生成溴体的另一个精制方法，本发明人发现蒸馏法能够适用。即，反应后的溴代间苯二甲酸的粗结晶在酸催化剂存在下用碳原子数为1～5的低级醇二酯化后，通过蒸馏，目标溴体可以从未反应的原料酯体或二溴体等中分离。作为酸催化剂，可以使用硫酸或对甲苯磺酸，用量相对于间苯二甲酸化合物优选为1～20摩尔％。另一方面，在碳原子数为1～5的低级醇中，在二酯体的沸点上优选甲醇或乙醇。其用量相对于间苯二甲酸化合物通常为5～100摩尔倍。
反应温度通常在醇的沸点下进行，但是通过在加压下上升到醇的沸点或以上进行，反应在短时间内完成。在使用甲醇情况下优选为100～180℃。
由于得到的各酯体的沸点高，因此优选在减压下进行。通常优选在10～1000Pa下进行。根据反应生成物的组成即使简单蒸馏也可以，但是通常通过精馏可以获得目标单溴体的高纯度产品。
二溴体也可以作为蒸馏的后馏分馏出，但也可以采用重结晶法从馏出单溴体后的釜底残留物中分离。
另外，在选择制造单溴体的情况下，由于本反应是逐级反应，因此担心二溴体的生成。因此，希望在途中停止反应，使得反应体系内仅仅存在间苯二甲酸化合物和单溴代间苯二甲酸化合物，再循环原料。然后如上述那样，可以通过碳原子数为1～5的低级醇酯化接着进行蒸馏。
(R表示碳原子数为1～5的低级烷基。)
实施发明的最佳方案
下面通过实施例更具体地描述本发明，但是本发明并不局限于这些。
实施例1
在50ml耐压硝子制封管管子中装入间苯二甲酸1.66g(10mmol)、10重量％发烟硫酸6.00g和溴1.6g(10mmol)，在130℃下搅拌22小时。反应后冷却至室温，将内容物取出至放入了冰水的烧杯中得到固体。过滤生成的固体，冷却洗净，再减压干燥得到目标产物的粗结晶2.41g(纯度83.5％)(收率81.9％)。然后，使之在10g甲醇中在60℃下溶解，冷却至室温后过滤得到白色结晶1.61g(纯度100％)(重结晶收率80.1％)。该结晶通过MASS、1H-NMR和熔点确认为5-溴代间苯二甲酸。
实施例2～7
除了改变反应温度、发烟硫酸浓度及溴量外，与实施例1进行同样的操作。在表1中显示得到的单溴体的结果。
表1
       发烟硫酸                                    定量收率(％)
实                溴     温度     时间
施     浓度
例             g(mmol)   (℃)     (h.)    5BIP    IP  4，5-DBIP  2，5-DBIP
    (wt％)-(g)
2    10-6       1.6(10)   110      22     34.5   58.0    痕量        -
3    20-6       1.6(10)   110      22     48.6   43.2    痕量
4    30-6       1.6(10)   110      22     62.8   24.6    2.3         -
5    10-6       1.6(10)   150      22     77.0   4.1     8.0         -
6    20-6       1.6(10)   150      7      53.8   46.5    0.7         -
7    10-6       3.2(20)   150      7      79.1   6.4     5.8        痕量
IP：间苯二甲酸，5BIP：5-溴代间苯二甲酸
4，5-DBIP：4，5-二溴代间苯二甲酸
2，5-DBIP：2，5-二溴代间苯二甲酸
实施例8
在50ml耐压硝子制封管管子中装入间苯二甲酸1.66g(10mmol)、30重量％发烟硫酸6.00g和溴1.6g(10mmol)，在150℃下搅拌22小时。反应后冷却至室温，将内容物取出至放入了冰水的烧杯中得到固体。接着，过滤生成的固体，冷却洗净，再通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝6/1，V/V)进行分离，结果得到0.51g 5-溴代间苯二甲酸(收率20.7％)、0.76g 4，5-二溴代间苯二甲酸(收率23.5％)、0.07g 2，5-二溴代间苯二甲酸(收率2.1％)。这些结晶分别通过MASS、1H-NMR和熔点确认。
实施例9～16
除了改变反应温度、发烟硫酸浓度和溴量外，与实施例8进行同样的操作。在表2中显示得到的单溴体及二溴体的结果。
表2
     发烟硫酸                                   定量收率(％)
实                溴      温度   时间
施    浓度
例              g(mmol)   (℃)   (h.)    5BIP     IP  4，5-DBIP  2，5-DBIP
    (wt％)-(g)
9     60-6      1.6(10)    110    22     45.0    1.4    18.7        1.0
10    20-6      1.6(10)    130    22     49.2    0.0    15.3        痕量
11    30-6      1.6(10)    130    22     53.1    0.8    13.6        1.0
12    20-6      1.6(10)    150    22     43.1    0.0    20.0        0.8
13    20-6      3.2(20)    150    7      37.5    0.0    23.3        1.5
14    10-12     1.6(10)    150    7      47.0    0.6    18.1        1.2
15    20-12     1.6(10)    150    7      49.8    0.7    20.3        1.4
16    20-12     3.2(20)    150    7      11.9    0.0    26.2        4.9
IP：间苯二甲酸，5BIP：5-溴代间苯二甲酸
4，5-DBIP：4，5-二溴代间苯二甲酸
2，5-DBIP：2，5-二溴代间苯二甲酸
实施例17
在50ml耐压硝子制封管管子中装入间苯二甲酸1.66g(10mmol)、10重量％发烟硫酸6.00g和溴1.6g(10mmol)，在150℃下搅拌7小时。反应后冷却至室温，将内容物取出至放入了冰水的烧杯中得到固体。过滤生成的固体，冷却洗净，再减压干燥得到目标产物的粗结晶。然后，在高于釜中加入甲醇13.1g(408mmol)、硫酸0.35g(30mol％)，在120℃下加热搅拌，衍生成二甲酯。接着，通过精馏该产物得到目标产物5-溴代间苯二甲酸二甲酯1.78g(收率65.1％，减压沸点159℃/4.8mmHg)和相当于原料的间苯二甲酸二甲酯0.52g(收率26.8％，减压沸点133℃/4.8mmHg)。得到的结晶通过MASS、1H-NMR和熔点确认为5-溴代间苯二甲酸二甲酯和5-溴代间苯二甲酸。
实施例18
在100ml耐压硝子制封管管子中装入间苯二甲酸二甲酯9.70g(50mmol)、10重量％发烟硫酸30.00g和溴10.40g(100mmol)，在120℃下搅拌7小时。反应后冷却至室温，将内容物取出至放入了冰水的烧杯中得到固体。过滤生成的固体，冷却洗净，进一步减压干燥得到目标产物的粗结晶11.95g(反应收率：5-溴代间苯二甲酸50.4％、间苯二甲酸19.6％、2，5-二溴代间苯二甲酸4.9％、4，5-二溴代间苯二甲酸7.2％、5-溴代间苯二甲酸二甲酯7.0％、间苯二甲酸二甲酯1.5％、2，5-二溴代间苯二甲酸二甲酯0.9％、4，5-二溴代间苯二甲酸二甲酯0.2％)。然后，在高压釜中加入甲醇65.50g(2.04mol)、硫酸1.75g(30mol％)，在120℃下加热搅拌，衍生成二甲酯。
接着，通过精馏该产物得到目标产物5-溴代间苯二甲酸二甲酯6.73g(收率49.3％，减压沸点159℃/4.8mmHg)和相当于原料的间苯二甲酸二甲酯1.67g(收率17.2％，减压沸点133℃/4.8mmHg)。得到的结晶通过MASS、1H-NMR和熔点确认为5-溴代间苯二甲酸二甲酯和5-溴代间苯二甲酸。
工业上的可利用性
按照本发明的方法，可以选择地并且价格便宜地制造5-溴代间苯二甲酸化合物。

Claims (4)

1.一种5-溴代间苯二甲酸化合物的制造方法，其特征在于，使用相当于通式(1)所示的间苯二甲酸化合物0.5～1.5摩尔倍的溴，在三氧化硫浓度为1～30重量％的发烟硫酸中，在100～160℃的反应温度下，对间苯二甲酸化合物进行溴化，
Figure C018102890002C1
(式中，R1、R2各自独立表示氢原子、或碳原子数为1～6的烷基)。
2.一种5-溴代间苯二甲酸二酯化合物的制造方法，其特征在于，使用相当于通式(1)所示的间苯二甲酸化合物0.5～1.5摩尔倍的溴，在三氧化硫浓度为1～30重量％的发烟硫酸中，在100～160℃的反应温度下进行溴化，然后，将得到的反应粗产物在酸催化剂存在下，用碳原子数为1～5的低级醇二酯化后，通过蒸馏分离精制。
3.权利要求2所述的5-溴代间苯二甲酸二酯化合物的制造方法，其特征在于，酸催化剂是硫酸，在加压下，在碳原子数为1～5的低级醇的沸点或以上的反应温度下进行二酯化。
4.权利要求2所述的5-溴代间苯二甲酸二酯化合物的制造方法，其特征在于，碳原子数为1～5的低级醇是甲醇或乙醇。
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Granted publication date: 20050119

Termination date: 20140530