CN1184478A - 噻唑衍生物 - Google Patents

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熊谷利仁
茶木茂之
富沢一雪
永峰政志
后藤诚
吉田正德
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Nihon Nohyaku Co Ltd
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Abstract

本发明涉及下列式(Ⅰ)表示的噻唑衍生物或其药物上可接受的盐其中Ar1表示被取代的和未被取代的苯基或噻吩基,Y1和Y2不同并且各自表示氮原子或硫原子,R1表示氢原子、C1－C5烷基、苯基或者未被取代的或被C1－C5烷基一、或二－取代的氨基,和R2表示被取代的或未被取代的含氮杂环基。本发明所述化合物是一种具有抑制精神作用,同时又不会引起锥体束外紊乱的多巴胺D4受体拮抗剂。

Description

噻唑衍生物
技术领域
本发明涉及具有抑制精神作用的噻唑衍生物。
背景技术
精神抑制药用于治疗精神***症以及脑血管疾病和老年性痴呆中的行为困难(攻击性行为、精神亢奋、神志恍惚、谵忘等)，但作为常用的精神抑制药的多巴胺D2受体拮抗剂会引起较强的锥体束外紊乱副反应，这是一个很严重的问题。
另一方面，最近发现的多巴胺D4受体的结构和特性与多巴胺D2受体相似，而它们之间的主要区别在于在脑中的分布不同。当发生精神***病时，多巴胺D4受体在大脑皮质的额叶中的分布浓度较高，而当发生锥体束外紊乱时，其在纹状体中的分布浓度较低。因此，不会象多巴胺D2受体拮抗剂那样，多巴胺D4受体拮抗剂很有可能会成为治疗精神***症而不会引起锥体束外紊乱副反应的新的药物。(Nature，350，610-614(1991)；Nature，358，109(1992)；Nature，365，393(1993)；和Nature，365，441-445(1993))。
这类化合物包括有氯氮平。已有报导认为，氯氮平对多巴胺D4受体的亲和性强于多巴胺D2受体(Nature，350，610-614(1991))。另外，有报导认为，在临床试验中，不象多巴胺D2受体拮抗剂那样，氯氮平对于耐药的精神***症和阴性症状(negative symptoms)有效并且所引起的锥体束外紊乱较轻(Arch.Gen.Psych.，45，789-796(1988))。但是，氯氮平可引起一种被称为粒细胞缺乏症的血液疾病，并且还有致死的报道(Summary and Clinical Data，Sandoz，Canada Inc.(1990))，这也是一个很严重的问题。
因此，需要一种不具有所述副作用的多巴胺D4受体拮抗剂用作治疗精神***症等疾病的药物，而应用此药物不会或者几乎不会引起锥体束外紊乱。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有抑制精神作用，同时又不会引起锥体束外紊乱的多巴胺D4受体拮抗剂。
对噻唑衍生物进行的大量研究后，本发明人发现了对多巴胺D4受体具有较高亲和性的新的噻唑衍生物，从而完成了本发明。
下文将对本发明作出描述。
本发明包括下列发明：
(A)式(I)表示的噻唑衍生物或其药物上可接受的盐，
其中Ar1表示被取代的或未被取代的苯基或噻吩基，Y1和Y2不同并且各自表示氮原子或硫原子，R1表示氢原子、C1-C5烷基、苯基或者未被取代的或被C1-C5烷基一-或二-取代的氨基；
R2表示下列式(i)表示的基团：
Figure A9619402000082
其中a是1-3的整数，b是2或3；
R3表示：
(1)氢原子、被取代的或未被取代的C1-C7烷基、被取代的或未被取代的C3-C7链烯基、C3-C7链炔基或C2-C7烷氧羰基，
(2)下式表示的基团：
其中c是1-5的整数，Ar2表示被取代的或未被取代的苯基或噻吩基，Z1和Z2可相同或不同并且各自表示C1-C5烷氧基或者它们一起形成氧代基团或C2-C3亚烷二氧基，
(3)下式表示的基团：
其中c如上述定义，X1和X2可相同或不同并且各自表示氢原子、卤原子、C1-C5烷氧基或羟基；
(4)下式表示的基团：
Figure A9619402000092
其中c、X1和X2如上述定义，Y3表示N或CH，Y4表示氧原子、硫原子或NH；
或者
(5)下式表示的基团：
其中c、X1和X2如上定义，和Y5表示CH2-CH2、CH＝CH、CH2或NH；
下列式(ii)表示的基团：
Figure A9619402000094
其中c和Ar2如上定义，d是1或2，B1-B2表示CH2-CH、CH＝C或CH2-N，B3表示下式基团：
其中e是0或1，Z3和Z4两者均表示氢原子或者可以相同或不同并且各自表示C1-C5烷氧基或者它们一起形成氧代基团、亚甲基或C2-C3亚烷二氧基，或者
下列式(iii)表示的基团：
Figure A9619402000101
其中c和Ar2如上述定义，R4表示氢原子、C1-C5烷基或者被取代的或未被取代的苯基。
(B)式(I)化合物，其中Y1是氮原子和Y2是硫原子。
(C)下列式(I-i-1)表示的噻唑衍生物或其药物上可接受的盐：
Figure A9619402000102
其中Ar1、Y1、Y2、R1、a和b如上述(A)中定义；R5是氢原子，被取代的或未被取代的C1-C7烷基、被取代的或未被取代的C3-C7链烯基、C3-C7链炔基或C2-C7烷氧羰基。
(D)式(I-i-1)化合物，其中Ar1是被1或2个选自卤原子和C1-C5烷氧基的基团取代的苯基，或者是苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，R1是氢原子、C1-C5烷基、氨基或C1-C5一烷基氨基，R5是在末端被1或2个选自“被1或2个选自卤原子和C1-C5烷氧基的基团取代的苯基，和苯基”基团取代的C1-C6烷基、在末端被1或2个选自“被1或2个选自卤原子和C1-C5烷氧基的基团取代的苯基，和苯基”基团取代的C3-C5链烯基、和C2-C7烷氧羰基。
(E)下列式(I-i-2)表示的噻唑衍生物或其药物上可接受的盐：
Figure A9619402000103
其中Ar1、Ar2、Y1、Y2、R1、a、b、c、Z1和Z2如上述(A)中定义。
(F)式(I-i-2)化合物，其中Ar1和Ar2可相同或不同并且各自表示未被取代的或被1或2个卤原子取代的苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，R1是氢原子、C1-C5烷基、氨基或C1-C5一烷基氨基，并且Z1和Z2一起形成氧代基团。
(G)下列式(I-i-4)表示的噻唑衍生物或其药物上可接受的盐：
Figure A9619402000111
其中Ar1、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、a、b、c、X1和X2如上述(A)中定义。
(H)式(I-i-4)化合物，其中Ar1是未被取代的或被1或2个卤原子取代的苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，和R1是氢原子、C1-C5烷基、氨基或C1-C5一烷基氨基。
(I)下列式(I-ii)表示的噻唑衍生物或其药物上可接受的盐：
Figure A9619402000112
其中Ar1、Ar2、Y1、Y2、R1、c、d、B1、B2和B3如上述(A)中定义。
(J)式(I-ii)化合物，其中Ar1和Ar2可相同或不同并且各自表示被1或2个选自卤原子、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、羟基和三氟甲基的基团取代的苯基，或者苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，和R1是氢原子、C1-C5烷基、氨基或C1-C5一烷基氨基。
(K)式(I-ii)化合物，其中Ar1和Ar2可相同或不同并且各自表示被1或2个选自卤原子和C1-C5烷氧基的基团取代的苯基，或者苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，c是2或3，B1-B2是CH2-CH，B3是CO，和R1是氢原子、甲基、氨基或甲氨基。
(L)下列式(I-iii)表示的噻唑衍生物或其药物上可接受的盐：
Figure A9619402000121
其中Ar1、Ar2、Y1、Y2、R1、R4和c如上述(A)中定义。
(M)式(I-iii)化合物，其中Ar1和Ar2可相同或不同并且各自表示被1或2个选自卤原子、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、羟基和三氟甲基的基团取代的苯基，或者苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，和R1是氢原子、C1-C5烷基、氨基或C1-C5一烷基氨基。
(N)式(I-iii)化合物，其中Ar1和Ar2可相同或不同并且各自表示被1或2个选自卤原子和C1-C5烷氧基的基团取代的苯基，或者苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，c是2或3，R1是氢原子、甲基、氨基或甲氨基，和R4是氢原子、C1-C5烷基、被卤原子取代的苯基或者苯基。
本发明中，Ar1、Ar2或R4表示的被取代的苯基包括例如被1或2个选自卤原子、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、羟基和三氟甲基的基团取代的苯基。
R3表示的被取代的C1-C7烷基或C3-C7链烯基包括例如优选在末端被1或2个选自苯基、萘基和吲哚基的基团取代的C1-C7烷基或C3-C7链烯基，其中所述苯基、萘基和吲哚基可是未被取代的或者被1或2个选自羟基、C1-C5烷氧基和卤原子的基团取代。
本发明中，卤原子包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选氟原子。
所述C1-C5烷基和C1-C7烷基是直链、支链或环状烷基，或者被环状烷基取代的烷基，并且其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基甲基、戊基、异戊基、己基、环戊基甲基、庚基、环己基甲基等。所述C3-C7链烯基是直链或支链链烯基，并且其实例包括2-丙烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基等。所述C3-C7链炔基是直链或支链链炔基，并且其实例包括2-丙炔-1-基等。
所述C1-C5烷氧基是直链或支链烷氧基，并且其实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基等。
所述C2-C7烷氧羰基是直链或支链烷氧羰基，并且其实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、3-甲基丁氧羰基等。
被C1-C5烷基一-或二-取代的氨基包括例如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基等。
被1或2个选自卤原子、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、羟基和三氟甲基的基团取代的苯基包括例如2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、3-溴-4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、4-异丙基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-羟基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基等。
在末端被1或2个选自被1或2个选自羟基、C1-C5烷氧基和卤原子的基团取代或未取代的苯基、萘基和吲哚基的基团取代的C1-C7烷基包括例如苄基、4-氟苄基、2-苯乙基、2-(4-氟苯基)乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、2-(吲哚-3-基)乙基、3-苯基丙基、3-(4-氟苯基)丙基、4-苯基丁基、4-(4-氯苯基)丁基、4-(4-氟苯基)丁基、4，4-二(4-氟苯基)丁基、5-(3-溴苯基)戊基等。
在其末端被1或2个选自被1或2个选自羟基、C1-C5烷氧基和卤原子的基团取代或未取代的苯基、萘基和吲哚基的基团取代的C3-C7链烯基包括例如(2E)-3-苯基-2-丙烯-1-基、(3E)-4-(4-氟苯基)-3-丁烯-1-基、4，4-二(4-氟苯基)-3-丁烯-1-基等。
本发明中，所述药物上可接受的盐包括例如与无机酸例如硫酸、盐酸、磷酸等形成的盐，和与有机酸形成的盐，所述有机酸例如乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、三氟乙酸、甲磺酸、双羟萘酸、癸酸、庚酸等。
如果存在不对称碳，所述式(I)化合物还包括光学活性衍生物。
所述式(I)化合物可通过下述方法制备。
在下述反应路线中，Ar1、Ar2、B1、B2、R1、R2、R3、R4、X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z1、Z2、Z3、Z4、a、b、c、d和e如上述式(I)中定义。
M表示氢原子或碱金属原子例如锂、钠或钾；
R6表示C1-C6烷基或苄基；
R7表示R3，但不包括氢原子和C2-C7烷氧羰基；
R8和R9可相同或不同并且各自表示C1-C5烷基或者它们一起形成(CH2)2或(CH2)3；
R10表示C1-C5烷基、C2-C6烷氧羰基、苄氧羰基、C2-C7酰基、C1-C7烷基磺酰基或甲苯磺酰氧基；
X3表示氯原子、溴原子、碘原子、C1-C7烷基磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；
X4表示溴原子或碘原子；
X5表示氯原子、溴原子或碘原子；
X6和X7可相同或不同并且各自表示C1-C5烷氧基或者彼此不同并且各自表示氢原子或C1-C5烷氧基；
当X1表示烷氧基时，X8表示羟基，和当X1表示除了烷氧基的基团时，X8表示X1；
当X2表示烷氧基时，X9表示羟基，和当X2表示除了烷氧基的基团时，X9表示X2；
X10和X11可相同并且各自表示羟基或者彼此不同并且各自表示羟基和氢原子；
Y6和Y7可不同并且各自表示羰基或亚甲基；
Z5和Z6两者均表示氢原子或者一起形成氧代基团或亚甲基；
f是0或1-6的整数。
(反应路线1)
于惰性溶剂中，将酮衍生物(1)(Chem.Pharm.Bull.，25，1911(1977)，J.Med.Chem.，35，4334(1992))用卤化剂卤化，然后于惰性溶剂中与式(2)表示的硫脲衍生物或硫代酰胺衍生物反应，或者与式(3)表示的脲衍生物或酰胺衍生物和硫化剂一起反应，可得到式(I)表示的本发明化合物。
本文所述惰性溶剂包括有机羧酸例如乙酸，有机卤素化合物例如氯仿、四氯化碳等，醇例如乙醇、异丙醇等，醚例如***、四氢呋喃、二噁烷等，烃例如苯、甲苯等，和水以及它们的混合溶剂。
卤化剂包括氯、溴、碘、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺等。
硫化剂包括例如五硫化二磷、Lawesson试剂等。
Figure A9619402000151
按照上述相同的方法，将N-烷氧羰基衍生物(4)卤化，然后与式(2)表示的硫脲衍生物或硫代酰胺衍生物反应，或者与式(3)表示的脲衍生物或酰胺衍生物和硫化剂一起反应，可得到本发明化合物(5)。
另外，于惰性溶剂中，用酸或碱将化合物(5)水解，可得到本发明化合物(6)。
所述酸包括例如无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸等，和有机酸如三氟乙酸等，而所述碱包括例如无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等。
所述惰性溶剂包括例如有机羧酸如乙酸，有机卤素化合物如氯仿、二氯甲烷等，醇如乙醇、异丙醇等，醚如四氢呋喃、二噁烷等，烃如甲苯等，酮化合物如丙酮、甲乙酮等，和水以及它们的混合溶剂。
(反应路线3)
Figure A9619402000161
在碱存在下，于惰性溶剂中，也可将上述反应获得的NH衍生物(6)与化合物(7)反应，得到本发明化合物(8)。
所述碱包括例如有机碱如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等，醇盐如乙醇钠等，碱金属氨化物如氨化钠等，无机碱如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠等，和有机盐如乙酸钠等。
所述惰性溶剂包括例如有机羧酸如乙酸，有机卤素化合物如氯仿、四氯化碳等，醇如乙醇、异丙醇等，醚如四氢呋喃、二噁烷等，烃如苯、甲苯等，酮化合物如丙酮、甲乙酮等，N，N-二甲基甲酰胺、乙腈和水以及它们的混合溶剂。
Figure A9619402000162
按照上述相同的方法，将式(9)表示的含有缩酮的卤化物与NH衍生物(6)反应，可得到本发明化合物(10)。
然后，于惰性溶剂中，将化合物(10)与酸反应，可得到本发明化合物(11)。
所述酸包括例如无机酸如盐酸、硫酸等，和有机酸如对甲苯磺酸、三氟乙酸等。
所述惰性溶剂包括例如有机酸如乙酸等，有机卤素化合物如氯仿等，醇如甲醇、乙醇、异丙醇等，醚如***、四氢呋喃、二噁烷等，烃如甲苯等，酮化合物如丙酮、甲乙酮等，N，N-二甲基甲酰胺、乙腈和水以及它们的混合溶剂。
(反应路线5)
按照反应路线1中相同的方法，将酮衍生物(12)用卤化剂卤化，然后与式(2)表示的硫脲衍生物或硫代酰胺衍生物反应，或者与式(3)表示的脲衍生物或酰胺衍生物和硫化剂一起反应，得到卤化物(13)，然后在碱存在下，于惰性溶剂中，将其与胺衍生物(14)或(15)反应，得到本发明化合物(16)或(17)。
所述碱包括有机胺例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等，醇盐例如乙醇钠等，碱金属氨化物例如氨化钠等，无机碱例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠，和有机盐例如乙酸钠等。
所述惰性溶剂包括例如有机羧酸如乙酸，有机卤素化合物如氯仿、四氯化碳等，醇如甲醇、乙醇、异丙醇等，醚如四氢呋喃、二噁烷等，烃如苯、甲苯等，酮化合物如丙酮、甲乙酮等，N，N-二甲基甲酰胺、乙腈和水以及它们的混合溶剂。
Figure A9619402000181
另外，按照上述相同的方法，将式(18)表示的含有缩酮的胺衍生物与卤化物衍生物(13)反应，可得到本发明化合物(19)。
然后，于惰性溶剂中，将化合物(19)与酸反应，可得到本发明化合物(20)。
所述酸包括例如无机酸如盐酸、硫酸等，和有机酸如对甲苯磺酸、三氟乙酸等。
所述惰性溶剂包括例如有机酸如乙酸，有机卤素化合物如氯仿等，醇如甲醇、乙醇、异丙醇等，醚如***、四氢呋喃、二噁烷等，烃如甲苯等，酮化合物如丙酮、甲乙酮等，N，N-二甲基甲酰胺、乙腈和水以及它们的混合溶剂。
于惰性溶剂中，将与其中X5是氯原子的式(13)化合物等同的式(21)所示化合物与式(22)表示的无机卤化物反应，可得到其中氯原子已被其他卤原子替代的式(23)化合物。
所述惰性溶剂包括例如有机酸如乙酸，有机卤素化合物如氯仿等，醇如乙醇、异丙醇等，醚如***、四氢呋喃、二噁烷等，烃如甲苯等，酮化合物如丙酮、甲乙酮等，N，N-二甲基甲酰胺、乙腈和水以及它们的混合溶剂。
(反应路线8)
Figure A9619402000192
在碱存在下，于惰性溶剂中，将哌啶酮衍生物(24)与二烷基芳基甲基膦酸酯(25)或三苯基(芳甲基)磷鎓盐(26)稠合，得到化合物(27)，然后用脱保护剂将化合物(27)脱保护，得到式(15)4-亚苄基哌啶衍生物。
所述碱包括氢化钠、氢化钾、甲醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、二异丙基氨化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨化锂、氨化钠等，如果需要，也可以与催化剂结合使用，所述催化剂例如15-冠-5醚、18-冠-6醚等。
所述惰性溶剂包括例如醚如***、四氢呋喃、二噁烷等，烃如苯、甲苯等，醇如乙醇等。
用于脱保护的反应溶剂包括醚例如***、四氢呋喃、二噁烷等，烃例如苯、甲苯等，醇例如乙醇等，有机羧酸酯例如乙酸乙酯，酮例如丙酮等，烷基卤化物例如二氯甲烷、氯仿等，有机羧酸例如乙酸等，N，N-二甲基甲酰胺和水以及它们的混合溶剂。
除了R10不是C1-C5烷基的情况以外，所述脱保护剂包括例如无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸等，有机酸如三氟乙酸、甲酸、甲磺酸等，以及酸例如氯化氢的二噁烷或乙酸乙酯溶液、溴化氢的乙酸溶液和碱例如无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等。在R10是C1-C5烷基的情况下，化合物(27)可在有碱或没有碱存在下与C2-C6烷氧羰基卤化物反应，所述碱例如三乙胺、二异丙基胺、碳酸钾等，然后所得反应产物可以用所述脱保护剂进行脱保护。
将酮衍生物(28)与格氏试剂(29)反应，转变成叔醇(30)，然后将其脱保护并同时脱水或者分步进行，可得到用于合成本发明化合物的中间体(31)。
当R10不是C1-C5烷基时，所述脱保护剂包括例如无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸等，有机酸如三氟乙酸、甲酸、甲磺酸等，以及酸例如氯化氢的二噁烷或乙酸乙酯溶液、溴化氢的乙酸溶液和碱例如无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等。当R10是C1-C5烷基时，化合物(30)可在有碱或没有碱存在下与C2-C6烷氧羰基卤化物反应，所述碱例如三乙胺、二异丙基胺、碳酸钾等，然后用所述脱保护剂进行脱保护。
所述脱保护剂包括例如无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸等，有机酸如三氟乙酸、甲酸、甲磺酸等，以及酸例如氯化氢的二噁烷或乙酸乙酯溶液和溴化氢的乙酸溶液。式(30)醇可进行酰化例如乙酰化或磺酰化如甲磺酰化，然后在有机碱中进行脱水，所述碱是有机胺例如三乙胺、二异丙基胺、吡啶等，醇盐如乙醇钠等，碱金属氨化物如氨化钠等，无机碱如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠等，以及有机盐碱如乙酸钠等。
与格氏试剂相适应的溶剂包括醚例如***、四氢呋喃、二噁烷等，和烃例如苯、甲苯等。
用于脱保护反应的反应溶剂包括醚例如***、四氢呋喃、二噁烷等，烃例如苯、甲苯等，醇例如乙醇等，有机羧酸酯例如乙酸乙酯等，酮例如丙酮等，烷基卤化物例如二氯甲烷、氯仿等，有机羧酸例如乙酸等，N，N-二甲基甲酰胺和水以及它们的混合溶剂。
(反应路线10)
Figure A9619402000221
在惰性溶剂中，将相应的烷氧基衍生物(32)或(33)与脱-O-烷基化剂例如氢溴酸或三溴化硼反应，可得到苯酚衍生物(34)或(35)形式的本发明化合物。
所述惰性溶剂包括烃例如苯、甲苯等，烷基卤化物例如二氯甲烷、氯仿等，醇例如乙醇等，有机羧酸例如乙酸等，和水以及它们的混合溶剂。
本发明所述化合物不仅表现出对多巴胺D4受体具有显著的亲和性，同时对多巴胺D2受体具有较低的亲和性，因此具有显著的选择性。
因此，本发明化合物可用于预防和治疗例如伴随神经***症、脑血管疾病和老年性痴呆的行为问题的疾病等，并且作为药物制剂使用时不会引起锥体束外紊乱副作用。
当用于上述目的时，本发明化合物可用药物上常用的方法通过添加常规添加剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂、增溶剂等配制成片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、液体制剂、乳剂、悬浮剂、注射剂等。
本发明化合物可以以0.1-500mg/天的剂量一次或分次经口服或非肠道施用给成年患者。所述剂量可根据疾病的种类以及患者的年龄、体重和疾病的严重程度随意改变。
本发明最佳实施方式
下文将通过实施例和试验实施例更详细地阐明本发明。
实施例1
2-氨基-5-(1-苄基吡咯烷-3-基)-4-(4-氟苯基)噻唑的合成
将2.01g 1-苄基-3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷马来酸盐于2N氢氧化钠水溶液和***之间配分，***层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，加入1.5ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液并减压蒸除溶剂。
将残余物溶于10ml乙酸并于30分钟内滴加5ml含有781mg溴的乙酸溶液，将反应混合物于室温下搅拌2小时并减压除去乙酸。向此残余物中加入10ml乙醇和405mg硫脲并将混合物加热回流18小时，将反应混合物减压浓缩并于0.5N氢氧化钠水溶液和二氯甲烷之间配分。水层进一步用二氯甲烷萃取两次并将萃取液合并，用无水硫酸钠干燥。滤除催化剂，然后将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶：ChromatorexNHDM1020(Fuji-Davion Chemical Ltd.)，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)并于二氯甲烷中重结晶，得到1.33g 2-氨基-5-(1-苄基吡咯烷-3-基)-4-(4-氟苯基)噻唑。
                   m.p.125.5-126.5℃
此化合物以及用相同方法制备的化合物的结构和物理数据如表B中所示。
实施例2
2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-(吡咯烷-3-基)噻唑的合成
将6.90g 3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷盐酸盐溶于35ml乙酸并于30分钟内滴加5ml含有4.30g溴的乙酸溶液，将反应混合物于室温下搅拌3小时并减压除去乙酸。向此残余物中加入35ml乙醇和2.24g硫脲并将混合物加热回流15小时，将反应混合物减压浓缩并于2N氢氧化钠水溶液和四氢呋喃之间配分。水层进一步用四氢呋喃萃取两次并将萃取液合并，用无水硫酸钠干燥。滤除催化剂，然后将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶：Chromatorex NHDM1020(Fuji-Davion Chemical Ltd.)，洗脱剂：氯仿/乙醇＝50∶1-20∶1)并于二氯甲烷中重结晶，得到4.80g 2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-(吡咯烷-3-基)噻唑。
                  m.p.176.5-178.0℃
此化合物以及用相同方法制备的化合物的结构和物理数据如表A中所示。
实施例3
(+)-2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-(吡咯烷-3-基)噻唑二氢溴酸盐的合成
(1)冰冷却下，将156.3g 3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷盐酸盐于0.5N氢氧化钠水溶液和氯仿之间配分，水层进一步用氯仿萃取两次，将所得萃取液合并，用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水碳酸钾干燥。滤除干燥剂，然后将滤液减压浓缩。将所得残余物溶于乙醇并于搅拌下向乙醇溶液中加入277.5g(+)-二-对-甲苯酰基酒石酸，过滤收集沉淀出的结晶并于乙醇中重结晶3次，得到75.5g结晶。将此结晶于二氯甲烷和0.5N氢氧化钠水溶液之间配分，有机层进一步用0.5N氢氧化钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并滤除干燥剂。向滤液中加入18.6g二并丙基乙基胺并于冰冷却下30分钟内滴加14.6g氯甲酸乙酯。反应混合物用1N盐酸洗涤两次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩并经闪式柱色谱纯化(硅胶：Wako Gel C200，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝3∶1)，得到31.3g(+)-1-乙氧羰基-3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷。NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50-1.69(1H，m)，
2.11-2.19(1H，m)，2.70-2.84(1H，m)，2.95-3.14(3H，m)，3.29
-3.61(2H，m)，3.73(1H，dd，J＝10.7Hz，7.1Hz)，4.13(2H，q，J
＝7.1Hz)，7.08-7.20(2H，m)，7.93-8.03(2H，m)
MS m/e：280(M++1，100％)
[α]D 29＝+9.07(c 0.881，MeOH)
将第一批滤液减压浓缩并于0.5N氢氧化钠水溶液和氯仿之间配分，有机层进一步用0.5N氢氧化钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水碳酸钾干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩。将所得残余物溶于乙醇并于搅拌下向乙醇溶液中加入111.0g(-)-二-对-甲苯酰基酒石酸。随后重复上述相同的方法，得到27.6g(-)-1-乙氧羰基-3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷。
NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50-1.69(1H，m)，
2.11-2.19(1H，m)，2.70-2.84(1H，m)，2.95-3.14(3H，m)，3.29
-3.61(2H，m)，3.73(1H，dd，J＝10.7Hz，7.1Hz)，4.13(2H，q，J＝
7.1Hz),7.08-7.20(2H，m)，7.93-8.03(2H，m)
MS m/e：280(M++1，100％)
[α]D 29＝-8.65(c0.748，MeOH)
(2)将17.0g(+)-1-乙氧羰基-3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷溶于85ml乙酸中，加入0.85ml 47％氢溴酸，然后于室温下30分钟内滴加9.73g溴。将反应混合物于室温下搅拌2小时，减压蒸除乙酸。
向残余物中加入85ml乙醇和5.56g硫脲，并将混合物加热回流2小时。将反应混合物减压浓缩并于0.5N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯之间配分。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，然后将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶：Wako Gel C200，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝3∶1-1∶1)并于二丙基醚中重结晶，得到12.0g(+)-2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-(1-乙氧羰基吡咯烷-3-基)噻唑。
        m.p.184.0-185.0℃
        [α]D 28＝+47.6(c0.903，CHCl3)
(3)将47％氢溴酸水溶液加入到11.8g(+)-2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-(1-乙氧羰基吡咯烷-3-基)噻唑中并将混合物加热回流1.5小时。将反应混合物减压浓缩并于异丙醇中重结晶，得到14.7g(+)-2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-(吡咯烷-3-基)噻唑二氢溴酸盐。
        m.p.257.0-259.0℃(分解)
        [α]D 1’＝+14.8(c1.03，MeOH)
此化合物以及用相同方法制备的化合物的结构和物理数据如表A和F中所示。
实施例4
2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]吡咯烷-3-基]噻唑二盐酸盐的合成。
于50℃下，将400mg 2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-(吡咯烷-3-基)噻唑、500mg 4-氯-4′-氟丙基苯基酮和1.20ml三乙胺于2ml N，N-二甲基甲酰胺中搅拌5天，将反应混合物倾入水中，然后用乙酸乙酯萃取并用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。萃取液用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶：Wako Gel C200，洗脱剂：氯仿/乙醇＝50∶1-20∶1)并于乙酸乙酯中重结晶，得到261mg 2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]吡咯烷-3-基]噻唑。
                  m.p.145.0-146.0℃
将200mg 2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]吡咯烷-3-基]噻唑溶于10ml氯仿并加入0.3ml 4N氯化氢的二噁烷溶液，减压蒸除溶剂，残余物于异丙醇中重结晶，得到194mg 2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-4-吡咯烷-3-基]噻唑二盐酸盐。
                  m.p.146.0-147.5℃
此化合物以及用相同方法制备的化合物的结构和物理数据如表A、B、C、D、E、G和H中所示。
实施例5
(+)-2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]吡咯烷-3-基]噻唑的合成
(1)将4.50g(+)-2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-(吡咯烷-3-基)噻唑二氢溴酸盐、2.74g 2-(3-氯丙基)-2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环和4.60g二异丙基乙基胺加入到4.5ml甲醇中并将混合物加热回流14小时。将反应混合物减压浓缩并于0.5N氢氧化钠水溶液和氯仿之间配分，有机层进一步用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶：Chromatorex NHDM1020(Fuji-DavisonChemical Ltd.)，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝3∶1-1∶1)，得到4.07g油状产物。
(2)将25ml 1N盐酸和25ml四氢呋喃加入到上述油状产物中并将混合物于室温下搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩并于2N氢氧化钠水溶液和氯仿之间配分，有机层进一步用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水氯化钠干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶：Chromatorex NHDM1020(Fuji-Davison Chemical Ltd.)，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝3∶1-1∶1)并于乙酸乙酯中重结晶，得到2.64g(+)-2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]吡咯烷-3-基]噻唑。
          m.p.112.0-113.0℃
         [α]D 28＝+17.6(c 0.987，CHCl3)
此化合物以及用相同方法制备的化合物的结果和物理数据如表D、E、F和H中所示。
实施例6
2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[3-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)丙基]吡咯烷-3-基]噻唑二盐酸盐的合成
于50℃下，将1.00g 2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-(吡咯烷-3-基)噻唑、993mg 3-(3-氯丙基)-6-氟-1，2-苯并异噁唑和1.26g二异丙基乙基胺于5mlN，N-二甲基甲酰胺中搅拌5天。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤。有机层用1N盐酸萃取，所得水层用10％氢氧化钠水溶液调至碱性并用乙酸乙酯再次萃取。萃取液用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，残余物于乙酸乙酯中重结晶，得到530mg 2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[3-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)丙基]吡咯烷-3-基]噻唑。
                    m.p.125.5-127.0℃
将400mg 2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[3-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)丙基]吡咯烷-3-基]噻唑溶于10ml氯仿并加入1.0ml 4N氯化氢的二噁烷溶液，减压蒸除溶剂，残余物于异丙醇中重结晶，得到441mg 2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[3-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)丙基]吡咯烷-3-基]噻唑二盐酸盐。
                 m.p.148.5-150.0℃
此化合物以及用相同方法制备的化合物的结构和物理数据如表E和F中所示。
实施例7
2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[3-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)丙基]吡咯烷-3-基]噻唑的合成
(1)将12.5g 2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基噁唑啉溶于200ml四氢呋喃并于-40℃冷却下滴加1.69M正丁基锂的己烷溶液。将混合物于-40℃温度下进一步搅拌90分钟并滴加17.5ml二甲基二硫醚，将混合物于-40至-30℃温度下进一步搅拌2小时。将反应混合物倾入水中，然后用***萃取两次。将有机层合并并用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩。残余物经闪式柱色谱纯化(硅胶：Merkkiesel Gel 60，230-400目，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝17∶3)，得到11.3g 2-(4-氟-2-甲硫基苯基)-4，4-二甲基噁唑啉。
                     m.p.71.0℃
(2)将10.0g 2-(4-氟-2-甲硫基苯基)-4，4-二甲基噁唑啉、20ml碘甲烷和40ml丙酮混合物加热回流16小时。冷却后，将反应混合物减压浓缩，加入***并过滤收集生成的结晶，得到15.8g 2-(4-氟-2甲硫基苯基)-4，4-二甲基-N-甲基-2-噁唑啉鎓碘化物。
                    m.p.190.0-191.0℃
(3)将14.5g 2-(4-氟-2-甲硫基苯基)-4，4-二甲基-N-甲基-2-噁唑啉鎓碘化物悬浮于150ml乙醇中并于-10至-5℃冷却下分小批量加入1.43g硼氢化钠，将混合物于相同温度下搅拌30分钟，然后加入100ml 2N盐酸，并的混合物于室温下再搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，残余物于水和氯仿之间配分，水层进一步用氯仿萃取，将有机层合并，用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶：Merk kiesel Gel 60，230-400目，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝17∶3)，得到4.55g 4-氟-2-甲硫基苯甲醛。
                    m.p.62.0-63.0℃
(4)将0.62g锂悬浮于50ml***中并于室温下滴加1.0g 3-[(1-乙氧基)乙氧基]丙基溴。当反应溶液变浑浊时，将反应溶液冷却至-10℃并于45分钟内滴加7.36g 3-[(1-乙氧基)乙氧基]丙基溴。滴加完后，将混合物于-20至-15℃温度下进一步搅拌1小时，然后将反应溶液冷却至-60℃，滴加含有4.50g 4-氟-2-甲硫基苯甲醛的30ml***溶液。将反应温度逐渐升至-20℃，加入2ml甲醇。将反应混合物倾入饱和氯化铵水溶液中并用***萃取两次。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶：Merkkiesel Gel 60，230-400目，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝4∶1)，得到7.14g 1-(4-氟-2-甲硫基苯基)-4-[(1-乙氧基)乙氧基]丁醇。
NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.33(3H，d，J＝5.4
Hz)，1.68-1.82(3H，m)，1.82-1.93(1H，m)，2.47(3H，s)，2.89-
2.94(1H，br)，3.43-3.52(2H，m)，3.60-3.69(2H，m)，4.72(1H，q，
J＝5.4Hz)，5.03-5.10(1H，m)，6.82-6.91(2H，m)，7.43-7.50
(1H，m)
(5)将4.4ml草酰氯溶于70ml二氯甲烷，同时将反应温度保持在-60至-50℃，滴加含有7.9ml二甲亚砜的10ml二氯甲烷溶液。滴加完后，将混合物于-60℃下搅拌30分钟，滴加含有7.0g 1-(4-氟-2-甲硫基苯基)-4-[(1-乙氧基)乙氧基]丁醇的10ml二氯甲烷溶液。滴加完后，将混合物于-60℃下进一步搅拌15分钟，然后滴加16ml三乙胺，并将反应温度逐渐升至10℃。向反应溶液中加入冰水以分离出有机层，水层进一步用氯仿萃取。将有机层合并，用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶：MerK Kiesel Gel 60，230-400目，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝4∶1)，得到5.18g 4-[(1-乙氧基)乙氧基]-4′-氟-2′-甲硫基丙基苯基酮。
NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.30(3H，d，J＝5.3
Hz)，1.99-2.08(2H，m)，2.43(3H，s)，3.06(3H，t，J＝7.1Hz)，
3.43-3.56(2H，m)，3.57-3.70(2H，m)，4.68(1H，q，J＝5.3Hz)，
6.83-6.90(1H，m)，6.97-7.04(1H，m)，7.8 9-7.98(1H，m)
(6)将5.10g 4-[(1-乙氧基)乙氧基]-4′-氟-2′-甲硫基丙基苯基酮、1.61g羟胺盐酸盐和10ml吡啶的混合物于室温下搅拌2天。反应溶液于水和乙酸乙酯之间配分，水层进一步用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。滤除2干燥剂，将滤液减压浓缩。将残余物溶于40ml四氢呋喃，加入4ml 1N盐酸并将混合物于室温下搅拌4小时。减压蒸除溶剂，所得残余物于水和氯仿之间配分，水层进一步用氯仿萃取，将有机层合并并用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶：MerK Kiesel Gel 60，230-400目，洗脱剂：氯仿/乙醇＝25∶1)，得到3.0g E和Z异构体混合物形式的4-羟基-4′-氟-2′-甲硫基丙基苯基酮肟。
                  m.p.94.0-106.0℃
(7)将2.50g 4-羟基-4′-氟-2′-甲硫基丙基苯基酮肟、5ml乙酸酐和50ml吡啶的混合物加热回流28小时。冷却后，减压蒸除溶剂，残余物于1N盐酸和氯仿之间配分。水层进一步用氯仿萃取，将有机层合并，用1N盐酸洗涤，然后用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶：Merk Kiesel Gel 60，230-400目，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝5∶1)，得到1.76g 3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氟-1，2-苯并异噻唑。
                     m.p.33.0-34.0℃
(8)将1.70g 3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氟-1，2-苯并异噻唑溶于17ml乙醇，于冰冷却下加入6.7ml 2N氢氧化钾水溶液并混合物于相同温度下搅拌1小时。将反应溶液用1N盐酸中和，减压蒸除溶剂并于水和氯仿之间配分，水层进一步用氯仿萃取，将有机层合并并用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶：Merk KieselGel 60，230-400目，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝2∶1-3∶2)，得到1.35g 3-(3-羟基丙基)-6-氟-1，2-苯并异噻唑。
                    m.p.57.0-58.0℃
(9)将0.40g 3-(3-羟基丙基)-6-氟-1，2-苯并异噻唑和0.40ml三乙胺溶于6ml二氯甲烷并于-10℃冷却下滴加含有0.18ml甲磺酰氯的2ml二氯甲烷溶液。滴加完后，将反应混合物于-10℃下搅拌1小时，然后于室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入冰水后，溶液用氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，得到0.55g 3-(3-甲磺酰氧基丙基)-6-氟-1，2-苯并异噻唑。无需进一步纯化，此化合物可用于下步反应。
将0.55g 3-(3-甲磺酰氧基丙基)-6-氟-1，2-苯并异噻唑、0.375g 2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-(吡咯烷-3-基)噻唑、0.5ml二异丙基乙基胺和4ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物于室温下搅拌6天。反应溶液于水和乙酸乙酯之间配分，水层进一步用乙酸乙酯萃取，将有机层合并，用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶：Chromatorex NHDM1020(Fuji-Davison Chemical Ltd.)，洗脱剂：氯仿)并于乙醇/己烷中重结晶，得到0.376g 2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[3-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)丙基]吡咯烷-3-基]噻唑。
                m.p.132.0-133.0℃
此化合物以及用相同方法制备的化合物的结构和物理数据如表E中所示。
实施例8
2-氨基-5-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)噻唑氢溴酸盐的合成
将10.03g 4-氯-4′-氟丙基苯基酮溶于40ml乙酸并加入一滴47％氢溴酸水溶液，于30分钟内滴加含有8.07g溴的10ml乙酸。将反应混合物于室温下搅拌1.5小时，减压蒸除乙酸。
向残余物中加入50ml乙醇和3.81g硫脲并将混合物加热回流5小时。将反应混合物减压浓缩所得的结晶于乙醇中重结晶，得到11.62g 2-氨基-5-(2-氯苯基)-4-(4-氟乙基)噻唑氢溴酸盐。
                   m.p.185.0-187.0℃
此化合物以及用相同方法制备的化合物的结构和物理数据如表I中所示。
通过用氢氧化钠水溶液或饱和碳酸氢钠水溶液中和，可得到游离碱。如果必要，所述产物可经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝50∶1-5∶1)。
实施例9
5-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)噻唑盐酸盐的合成
将10.03g 4-氯-4′-氟丙基苯基酮溶于50ml四氯化碳并于15分钟内滴加8.68g溴。将此反应混合物于室温下搅拌1.5小时并减压浓缩。
将此残余物加入到预先于100℃加热下搅拌1.5小时的2.36g甲酰胺和2.53g五硫化二磷的100ml二噁烷悬浮液中，将混合物于100℃加热下搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶：Wako Gel C200，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝10∶1)。将此游离碱用4N氯化氢/乙酸乙酯处理并于异丙醇中重结晶，得到3.10g5-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)噻唑盐酸盐。
              m.p.114.5-116.5℃
此化合物的结构和物理数据如表I中所示。
实施例10
2-氨基-5-(2-溴乙基)-4-(4-氟苯基)噻唑氢溴酸盐的合成
将10.1g 2-氨基-5-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)噻唑氢溴酸盐和100ml47％氢溴酸水溶液的混合物加热回流2.5小时。冷却至室温后，减压蒸除溶剂，向残余物中加入***和少量乙醇，过滤收集生成的结晶，于乙醇中重结晶，得到9.4g 2-氨基-5-(2-溴乙基)-4-(4-氟苯基)噻唑氢溴酸盐。
                  m.p.162.0-164.0℃
此化合物以及用相同方法制备的化合物的结构和物理数据如表I中所示。
将氯原子转变成碘原子的反应可按照上述相同的方法用57％氢碘酸水溶液代替47％氢溴酸水溶液进行。通过用氢氧化钠水溶液或饱和碳酸氢钠水溶液中和，得到游离碱。
实施例11
2-(4-氟苯基)-2-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1，3-二氧戊环的合成
(1)将50ml苯中的5.00g 4-(4-氟苯甲酰基)吡啶、2.40g 1，2-乙二醇和5.70g对甲苯磺酸·1H2O加热回流22小时，同时共沸蒸除生成的水。反应溶液用2N氢氧化钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，滤出干燥剂，减压蒸除溶剂。
将此残余物溶于30ml乙腈并加入6.94g碘甲烷，将混合物搅拌3小时并将反应溶液减压浓缩。
将残余物溶于45ml甲醇并于30分钟内以小批量加入2.30g硼氢化钠，将混合物于室温下进一步搅拌1小时。减压蒸除溶剂，残余物于二氯甲烷和水之间配分。水层进一步用二氯甲烷萃取，将有机层合并并用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶：Wako Gel C2200，洗脱剂：氯仿/乙醇＝15∶1)，得到5.57g 2-(4-氟苯基)-2-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1，3-二氧戊环。
NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.05-2.15(2H，m)，2.33(3H，s)，2.47(2H，t，
J＝5.8Hz)，2.95-3.00(2H，m)，3.90-4.06(4H，m)，5.83-5.89
(1H，m)，6.95-7.05(2H，m)，7.43-7.51(2H，m)
MS m/e：264(M++1，100％)
(2)将2.50g 2-(4-氟苯基)-2-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1，3-二氧戊环和1.20g二异丙基乙基胺溶于12.5ml苯中，室温下加入氯碳酸乙酯并将混合物加热回流30分钟。反应混合物依次用0.5N氢氧化钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶：Wako Gel C200，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝5∶1)，得到2.92g 2-(4-氟苯基)-2-(1，2，3，6-四氢-1-乙氧羰基-4-吡啶基)-1，3-二氧戊环。
NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，2.02-2.13(2H，m)，
3.49(2H，t，J＝5.7Hz)，3.89-4.05(6H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1
Hz)，5.77-5.84(1H，m)，6.95-7.07(2H，m)，7.38-7.49(2H，m)
MS m/e：322(M++1，100％)
(3)于70ml甲醇和70ml水混合溶剂中，将1.40g 2-(4-氟苯基)-2-(1，2，3，6-四氢-1-乙氧羰基-4-吡啶基)-1，3-二氧戊环和4.10g氢氧化钡·8H2O的混合物加热回流27小时。减压蒸除溶剂，残余物于用氯仿稀释并用饱和氯化铵水溶液洗涤5次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液经闪式柱色谱纯化(硅胶：Chromatorex NHDM1020(Fuji-Davison Chemical Ltd.)，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝4∶1-1∶1)，得到556mg 2-(4-氟苯基)-2-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1，3-二氧戊环。
                 m.p.65.5-66.5℃
实施例12
4-[1-(4-氟苯基)乙烯-1-基]哌啶盐酸盐的合成
将1.89g N-叔丁氧羰基-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶溶于10ml***，于冰冷却下加入含有1M甲基碘化镁的6.2ml***溶液。将混合物于室温下搅拌30分钟，加入饱和氯化铵水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用5％硫酸氢钾水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂。将所得残余物溶于5ml二氯甲烷，加入10ml三氟乙酸并将混合物于室温下搅拌13小时。将反应溶液减压浓缩并与甲苯一起进行共沸蒸馏3次。将残余物溶于5ml二氯甲烷并加入2ml 4N氯化氢/二噁烷，将反应溶液减压浓缩，残余物于异丙醇中重结晶，得到1.0g 4-[1-(4-氟苯基)乙烯-1-基]哌啶盐酸盐。
                m.p.215.0-216.5℃
实施例13
4-(4-氟亚苄基)哌啶盐酸盐的合成
(1)于冰冷却下20分钟内，将59.78g N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮和81.25g二乙基4-氟苄基膦酸酯的150ml四氢呋喃溶液滴加到搅拌下的含有1.65g 15-冠-5-醚的13.20g 60％氢化钠(油)的650ml四氢呋喃悬浮液中。将混合物于室温下搅拌1天，小心地加入碳酸氢钠水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶：Wako Gel C200，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝20∶1)，得到55.23g N-叔丁氧羰基-4-(4-氟亚苄基)哌啶。于室温下，将所得油状物静置过夜，析出结晶。
                      m.p.69.0-70.0℃
(2)将冰冷却的475ml 4N氯化氢/二噁烷加入到55.00g N-叔丁氧羰基-4-(4-氟亚苄基)哌啶中，将混合物于室温下搅拌2小时。将反应溶液浓缩所得的结晶于异丙醇中重结晶，得到40.72g 4-(4-氟亚苄基)哌啶盐酸盐。
                     m.p.184.0-185.5℃
此化合物以及用相同方法制备的化合物的结构和物理数据如表J中所示。
当合成α-烷基亚苄基哌啶衍生物时，所用的碱用二异丙基氨化锂代替氢化钠(含15-冠-5醚)，并于-50℃滴加后，将反应温度升至室温。
实施例14
2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基]乙基]噻唑的合成
于65℃下，将3ml甲醇中的1.01g 2-氨基-5-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)噻唑氢溴酸盐、1.14g 4-(4-氟苯甲酰基)哌啶对甲苯磺酸盐和2.1ml二异丙基乙基胺搅拌1.5天。将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。萃取液用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶：Chromatorex NHDM1020(Fuji-Davison Chemical Ltd.)，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝4∶1-1∶1)并于乙酸乙酯中重结晶，得到0.49g 2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基]乙基]噻唑。
                  m.p.203.5-205.0℃
此化合物以及用相同方法制备的化合物的结构和物理数据如表K和L中所示。
实施例15
2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基]乙基]噻唑的合成
(1)将1.26g 2-氨基-5-(2-溴乙基)-4-(4-氟苯基)噻唑氢溴酸盐、2.20g4-[2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基]哌啶、3ml二异丙基乙基胺和3ml甲醇混合物加热回流12小时。将反应混合物冷却至室温，加入氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液，水层进一步用氯仿萃取，将有机层合并，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化(硅胶：Merk kiesel Gel 60，230-400目，洗脱剂：丙酮/己烷＝2∶3)并于乙醇/己烷中重结晶，得到1.68g 2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-[2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基]哌啶-1-基]乙基]噻唑。
                     m.p.127.0-129.0℃
(2)如实施例5所述，将2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-[2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基]哌啶-1-基]乙基]噻唑进行相同的酸处理，得到2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[2-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基]乙基]噻唑。
                    m.p.203.5-205.0℃
此化合物以及用相同方法制备的化合物的结构和物理数据如表K中所示。
实施例16
2-氨基-5-[2-[4-(4-氟亚苄基)哌啶-1-基]乙基]-4-苯基噻唑的合成
于80℃下，将2ml甲醇中的959mg 2-氨基-5-(2-氯乙基)-4-苯基噻唑氢溴酸盐、717mg 4-(4-氟亚苄基)哌啶盐酸盐和1.6ml二异丙基乙基胺搅拌3天。将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。萃取液用无水硫酸钠干燥，然后滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，经闪式柱色谱纯化(硅胶：ChromatorexNHDM1020(Fuji-Davison Chemical Ltd.)，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝2∶1-1∶1)并于乙酸乙酯中重结晶，得到769mg 2-氨基-5-[2-[4-(4-氟亚苄基)哌啶-1-基]乙基]-4-苯基噻唑。
                  m.p.151.5-153.0℃
此化合物以及用相同方法制备的化合物的结构和物理数据如表L中所示。
实施例17
2-氨基-5-(4-氟苯基)-4-[1-(2-苯乙基)哌啶-4-基]噻唑的合成
将2.01g 4-[2-(4-氟苯基)-1-氧代乙基]-1-(2-苯乙基)哌啶盐酸盐溶于乙酸-氯仿(10ml-5ml)混合溶剂中并于10分钟内滴加0.3ml溴。将此反应混合物于室温下搅拌1小时，并减压蒸除溶剂。
向此残余物中加入20ml乙醇和511mg硫脲，将混合物加热回流2小时。将反应混合物减压浓缩并于0.5N氢氧化钠水溶液和二氯甲烷之间配分，水层进一步用二氯甲烷萃取两次，将萃取液合并并用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，残余物于甲醇中重结晶，得到1.62g2-氨基-5-(4-氟苯基)-4-[1-(2-苯乙基)哌啶-4-基]噻唑。
                     m.p.205.5-207.5℃
此化合物的结构和物理数据如表B中所示。
实施例18
2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[4-(4-羟基苯基)-4-氧代丁基]吡咯烷-3-基]噻唑二氢溴酸盐的合成
将47％氢溴酸水溶液加入到50mg 2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁基]吡咯烷-3-基]噻唑中并将混合物加热回流3小时。将反应混合物减压浓缩并于异丙醇中重结晶，得到56.0mg 2-氨基-4-(4-氟苯基)-5-[1-[4-(4-羟基苯基)-4-氧代丁基]吡咯烷-3-基]噻唑二氢溴酸盐。
                    m.p.173.0-175.0℃
此化合物的结构和物理数据如表D中所示。
                                表A化合.   实施.  R1     Y1 Y2 Ar1  a  b  R3           sa盐t  m.p.  (℃)(重结晶溶剂.*3)物号*1 例号.*2A-01     2     H2N    N   S  4-F-Ph  1  2  H               -     176.5～178.0(CH2Cl2)A-02     2     H2N    N   S  4-F-Ph  2  2  H               -     234.5～236.5(IPA)A-03     2     H2N    N   S  4-F-Ph  1  3  H               -     199.0～201.0(standed)A-04     3*4  H2N    N   S  3-F-Ph  1  2  CO2Et          -     179.5～182.0(AcOEt)A-05     3*4  H2N    N   S  3-F-Ph  1  2  H             2HBr    268.0～270.0(EtOH)A-06     3*4  H2N    N   S  4-F-Ph  1  2  CO2Et          -     205.0～206.0(AcOEt)A-07     3*4  H2N    N   S  4-F-Ph  1  2  H             2HBr    279.5～281.0(EtOH)A-08     3*4  MeHN    N   S  4-F-Ph  1  2  CO2Et          -     121.5～123.0(IPE)A-09     3*4  MeHN    N   S  4-F-Ph  1  2  H             2HBr    263.0～265.0(EtOH.dec.)A-10     3*4   Me     N   S  4-F-Ph  1  2  CO2Et          -     oil*5A-11     3*4   Me     N   S  4-F-Ph  1  2  H             2HBr    210.0～212.0(IPA)A-12     4     H2N    N   S  4-F-Ph  1  2  Me              -     161.5～163.5(CH2Cl2-Hex，dec.)A-13     4     H2N    N   S  4-F-Ph  1  2  Me(CH2)2     -     149.2～151.2(CH2Cl2-Hex)A-14     4     H2N    N   S  4-F-Ph  1  2  Me(CH2)4     -     168.0～169.5(AcOEt-llex，dec.)A-15     4     H2N    N   S  4-F-Ph  1  2  Me2(CH2)2   -     183.5～185.0(AcOEt-Hex，dec.)A-16     4     H2N    N   S  4-F-Ph  1  2  cyclo-Pr-CH2   -     182.5～183.0(CH2Cl2)A-17     4     H2N    N   S  4-F-Ph  1  2  cyclo-Hex-CH2  -     208.0～210.0(CH2Cl2，dec.)A-18     4     H2N    N   S  4-F-Ph  1  2  CH2＝CH-CH2   -     152.7～154.4(CH2Cl2-Hex)A-19     4     H2N    N   S  4-F-Ph  1  2  Me2C＝CH-CH2  -     145.5～147.5(CH2Cl2-Hex，dec.)A-20     4     H2N    N   S  4-F-Ph  1  2  CH≡C-CH2      -     141.0～142.0(CH2Cl2-Et2O)*1：化合物号。*2：化合物合成中所用实施例号。*3  重结晶溶剂：IPA为异丙醇；AcOEt，乙酸乙酯；EtOH，乙醇；
IPE，异丙基醚；Hex，己烷；Et2O，***；dec，分解。
表A(续)*4：按实施例3(2)和(3)中所述相同方法合成。*5：NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.23～1.30(3H，m)，1.87～2.10(1H，m)，2.25～2.40(1H，m)，2
70(3H，s)，3.30～3.49(2H，m)，3.60～3.92(3H，m)，4.16(2H，q，J＝7.0)，7.11～7.19
(2H，m).7.49～7.55(2H，m)。
MS m/e；334(M+，100％)。
                                       表B
Figure A9619402000401
化合.   实施.    R1     Y1 Y2 Ar1   a  b  f    Ar2             R4     m.p.(℃)(重结晶溶剂.*3)物号*1 例号.*2B-01    1        H2N    N    S  4-F-Ph  1  2  0    Ph               H       125.5～126.5(CH2Cl2)B-02    1        H2N    N    S  4-F-Ph  2  2  0    Ph               H       170.0～171.0(IPA)B-03    1        H2N    N    S  4-F-Ph  2  2  1    Ph               H       216.5～217.5(IPA，dec.)B-04    1        H2N    N    S  4-F-Ph  1  3  1    Ph               H       203.5～205.0(IPA，dec.)B-05    1        H2N    N    S  4-F-Ph  1  2  1    Ph               H       159.5～160.5(IPA)B-06    1        H2N    N    S  Ph      1  2  1    Ph               H       170.0～171.0(CH2Cl2)B-07    1        H2N    N    S  4-F-Ph  2  2  2    Ph               H       128.0～129.0(EtOH-Hex)B-08    4        H2N    N    S  4-F-Ph  1  2  0    4-F-Ph           H       104.0～106.0(CH2Cl2-Hex)B-09    4        H2N    N    S  4-F-Ph  1  2  0    3-F-Ph           H       109.0～110.5(CH2Cl2-Hex)B-10    4        H2N    N    S  4-F-Ph  1  2  0    2-F-Ph           H       118.2～119.5(CH2Cl2-Hex)B-11    4        H2N    N    S  4-F-Ph  1  2  0    2-naphtyl        H       93.0～95.0(CH2Cl2-Et2O)B-12    4        H2N    N    S  4-F-Ph  1  2  1    4-F-Ph           H       150.0～151.0(Et2O)B-13    4        H2N    N    S  4-F-Ph  1  2  1    4-MeO-Ph         H       148.5～149.5(Et2O)B-14    4        H2N    N    S  4-F-Ph  1  2  1    3，4-(MeO)2-Ph  H       无定形*4B-15    4        H2N    N    S  4-F-Ph  1  2  2    Ph               H       118.4～120.4(CH2Cl2-Hex)B-16    4        H2N    N    S  4-F-Ph  1  2  2    4-F-Ph           H       110.5～111.5(Et2O)B-17    4        H2N    N    S  4-F-Ph  1  2  3    Ph               H       135.5～137.0(CH2Cl2-Hex)B-18    4        H2N    N    S  4-F-Ph  1  2  4    Ph               H       129.5～132.0(Et2O)B-19    4        H2N    N    S  4-F-Ph  1  2  3    4-F-Ph           4-F-Ph  104.0～105.0(EtOH-Hex)B-20   17        H2N    S    N  4-F-Ph  2  2  1    Ph               H       205.5～207.5(MeOH)*1：化合物号。*2：化合物合成中所用实施例号。*3：重结晶溶剂：IPA为异丙醇；EtOH，乙醇；Hex，己烷；
Et2O，***；MeOH，甲醇；dec，分解。
表B(续)*4：NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.76～1.93(1H，m)，2.21～2.40(1H，m)，2.56～2.90(8H，m)，3
.58～3.71(1H，m)，3.86(3H，s)，3.88(3H，s)，4.84(2H，s，用D2O交换)，6.74～6.8
3(3H，m)，7.03～7.12(2H，m)，7.42～7.49(2H，m)。
MS m/e；428(M++1，100％)。
表C
Figure A9619402000421
化合.   实施.    R1    Y1  Y2   Ar1   a  b  c    Ar2   R4      m.p.(℃)(重结晶溶剂.*3)物号*1 例号.*2C-01     4       H2N   N    S    4-F-Ph  1  2  1    Ph      H       141.5～142.5(Et2O-Hex)C-02     4       H2N   N    S    4-F-Ph  1  2  2    4-F-Ph  H       166.5～168.0(AcOEt)C-03     4       H2N   N    S    4-F-Ph  1  2  2    4-F-Ph  4-F-Ph  101.0～103.0(EtOH-Hex)*1：化合物号。*2：化合物合成中所用实施例号。*3：重结晶溶剂：Et2O为***；Hex，己烷；AcOEt，乙酸乙酯；EtOH，乙醇。
表D
Figure A9619402000431
化合.   实施.      R1     Y1Y2   Ar1     a  b  c  Z′，Z2   Ar2      盐       m.p.(℃)(重结晶溶剂.*3)物号*1 例号.*2D-01    4          H2N    N  S    4-F-Ph    1  2  3    O        4-F-Ph    2HCl      146.0～147.5(IPA)D-02    4，5       H2N    N  S    4-F-Ph    1  2  3    O        4-F-Ph     -        145.0～146.0(AcOEt)D-03    5*4       H2N    N  S    4-F-Ph    1  2  3 O(CH2)2O 4-F-Ph     -        oil*5D-04    4          H2N    N  S    4-F-Ph    1  2  3    O        4-Cl-Ph    -        143.0～144.0(AcOEt)D-05    4          H2N    N  S    4-F-Ph    1  2  3    O        4-MeO-Ph   -        170.0～171.5(AcOEt)D-06    4          H2N    N  S    4-F-Ph    1  2  3    O        Ph         -        164.5～165.5(AcOEt)D-07   18          H2N    N  S    4-F-Ph    1  2  3    O        4-HO-Ph    2HBr     173.0～175.0(IPA)D-08    4          H2N    N  S    4-F-Ph    1  2  3    O        2-F-Ph     -        145.5～147.0(AcOEt)D-09    4          H2N    N  S    3-F-Ph    1  2  3    O        4-F-Ph     -        133.5～134.5(AcOEt)D-10    5*4       H2N    N  S    3-F-Ph    1  2  3 O(CH2)2O 4-F-Ph     -        oil*5D-11    4          H2N    N  S    4-F-Ph    1  2  4    O        4-F-Ph     -        134.0～135.5(Et2O)D-12    4          H2N    N  S    4-F-Ph    1  3  3    O        4-F-Ph     -        166.0～167.0(AcOEt)D-13    4          MeHN    N  S    4-F-Ph    1  2  3    O        4-F-Ph     -        105.5～106.5(AcOEt-Hex)D-14    5*4       MeHN    N  S    4-F-Ph    1  2  3 O(CH2)2O 4-F-Ph     -        120.5～122.0(standed)D-15    5          Me      N  S    4-F-Ph    1  2  3    O        4-F-Ph     -        oil*7D-16    5*4       Me      N  S    4-F-Ph    1  2  3 O(CH2)2O 4-F-Ph     -        oil**1：化合物号。*2：化合物合成中所用实施例号。*3：重结晶溶剂：IPA为异丙醇；AcOEt，乙酸乙酯；
Et2O，***；Hex，己烷。*4：按实施例5(1)中所述相同方法合成。*5：NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.45～1.60(2H，m)，1.71～1.95(3H，m)，2.15～2.53(5H，m)，2
.62～2.73(2H，m).3.51～3.64(1H，m)，3.71～3.83(2H，m)，3.92～4.03(2H，m)，4.82(
2H，br.s,用D2O交换)，6.94～7.12(4H，m)，7.36～7.48(4H，m)，
MS m/e；472(M++1，100％)。
表D(续)*6：NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.45～1.60(2H，m)，1.70～2.00(3H，m)，2.20～2.53(5H，m)，2
.62～2.75(2H，m)，3.54～3.71(1H，m)，3.73～3.84(2H，m)，3.92～4.03(2H，m)，4.83(
2H，br.s，用D2O交换)，6.94～7.03(3H，m)，7.14～7.45(5H，m).
MS m/e；472(M++1，100％)。*7：NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.72～2.02(3H，m)，2.21～2.38(1H，m)，2.46～2.62(4H，m)，2
.63(3H，s)，2.73～2.85(2H，m)，3.08(2H，t，J＝7.1Hz)，3.58～3.72(1H，m)，7.05～7
.16(4H，m)，7.43～7.51(2H，m)，7.97～8.05(2H，m).
MS m/e；426(M+)，288(M+-138，100％)。*8；NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.55～1.71(2H，m)，1.78～2.02(3H，m)，2.25～2.46(1H，m)，2
.53～2.95(9H，m)，3.67～3.82(3H，m)，3.93～4.04(2H，m)，6.95～7.14(4H，m)，7.36～
7.51(4H，m).
MSm/e；471(M++1)，275(M+-195，100％)。
表  E化合.  实施.    R1   Y1Y2   Ar1 a  b  c  Y3 Y4   X1   X2     盐   m.p.  (℃)(重结晶溶剂.*3)物号*1例号*2E-01   6      H2N    N  S  4-F-Ph  1  2  3  N    O    6-F    H     2HCl  148.5～150.0(IPA)E-02   6      H2N    N  S  4-F-Ph  1  2  3  N    O    6-F    H      -    125.5～127.0(CH2Cl2)E-03   6      H2N    N  S  4-F-Ph  1  2  3  N    O    H      H      -    141.0～142.0(IPA)E-04   6      H2N    N  S  4-F-Ph  1  2  3  N    O    6-Cl   H      -    131.0～132.0(IPA)E-05   6      H2N    N  S  4-F-Ph  1  2  3  N    O    6-MeO  5-MeO  -    131.0～133.0(EtOH-Hex)E-06   6      H2N    N  S  4-F-Ph  1  2  4  N    O    6-F    H      -    140.0～141.0(IPA)E-07   6      H2N    N  S  4-F-Ph  1  2  2  N    O    6-F    H      -    122.0～124.0(EtOH)E-08   6      H2N    N  S  4-F-Ph  1  3  3  N    O    6-F    H      -    165.0～166.0(IPA)E-09   6      H2N    N  S  4-F-Ph  2  2  3  N    O    6-F    H      -    90.0～91.0(EtOH-Hex)E-10   7      H2N    N  S  4-F-Ph  1  2  3  N    S    H      H      -    169.0～172.0(EtOH-Hex)E-11   7      H2N    N  S  4-F-Ph  1  2  3  N    S    6-F    H      -    132.0～133.0(EtOH-Hex)E-12   5*4   H2N    N  S  4-F-Ph  1  2  3  N    NH   6-F    H      -    96.0～98.0(EtOH)E-13   4      H2N    N  S  4-F-Ph  2  2  2  CH   NH   H      H      -    233.5～234.5(IPA)E-14   4      H2N    N  S  4-F-Ph  1  2  2  CH   NH   H      H      -    amorphous*5*1：化合物号。*2：化合物合成中所用实施例号。*3：重结晶溶剂：IPA为异丙醇；EtOH，乙醇；Hex，己烷。*4：按实施例5(1)中所述相同方法合成。*5；NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.80～1.96(1H，m)，2.23～2.42(1H，m)，2.61～3.40(8H，m)，3
.58～3.75(1H，m)，4.80(2H，s，用D2O交换)，7.03～7.23(5H，m)，7.34～7.49(3H，
m)，7.60～7.64(1H，m)，8.00(1H，br.s，用D2O交换).
MS m/e；407(M++1，100％)。
表F化合.    实施.   R1  Y1 Y2   Ar1    a  b    R3                       盐        [α]I*a.      Tem*3     m.p.(℃)物号.*1  例号.*2
                                                                                 (浓度)         (℃)    (重结晶溶剂.*4)F-01      3     H2N  N   S     4-F-Ph   1  2   
Figure A9619402000462
                  -          +47.6           28     184.0～185.0
                                                                            (c0.903，CHCl3)               (IPE)F-02      3     H2N  N   S     4-F-Ph   1  2   
Figure A9619402000463
                  -          -47.3           28     183.0～185.0
                                                                            (c0.910，CHCl3)               (IPE)F-03      3     H2N  N   S     4-F-Ph   1  2    H                        2HBr        +14.8           29     257.0～259.0
                                                                            (c1.03，MeOH)                  (IPA)F-04      3     H2N  N   S     4-F-Ph   1  2    H                        2HBr        -14.3           29     255.0～258.0
                                                                               (c0.903，MeOH)              (IPA)F-05      5     H2N  N   S     4-F-Ph   1  2        -           +17.6           28     112.0～113.0
                                                                            (c0.987，CHCl3)               (AcOEt)F-06      5     H2N  N   S     4-F-Ph   1  2        -           -16.4           29     113.0～114.0
                                                                            (c0.508，CHCl3)               (AcOEt)F-07      6     H2N  N   S     4-F-Ph   1  2         -          +10.6           28     92.5～94.0
                                                                            (c0.959，CHCl3)               (IPE)F-08      6     H2N  N   S     4-F-Ph   1  2   
Figure A9619402000467
     -          -10.4           28        oil*5
                                                                            (c0.212，CHCl3)*1：化合物号。*2：化合物合成中所用实施例号。*3：测定旋光角时的温度。
表F(续)*4：重结晶溶剂：IPE为异丙基醚；IPA，异丙醇；AcOEt，乙酸乙酯。*5：NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.77～1.95(1H，m).1.97～2.02(2H,m),2.01～2.39(1H,m),2.
47～2.88(6H，m)，3.09(2H，t，J＝7.5Hz)，3.56～3.70(1H，m)，4.80(2H，s，用D2O交换
)，7.02～7.12(3H，m)，7.24(1H，dd，J＝8.8Hz，1.8Hz)，7.41～7.48(2H，m)，7.63(1H
，dd，J＝8.8Hz，5.1Hz),
MSm/e；441(M++1，100％)。化合.   实施.     R1    Y1 Y2    Ar1   a  b  c   X1   X2   m.p.  (℃)(重结晶溶剂*3)物号.*1例号.*2G-01     4       H2N    N    S    4-F-Ph  1  2  2    H     H    181.0～182.5(CH2Cl2)G-02     4       H2N    N    S    4-F-Ph  1  2  3    H     H    amorphous*4G-03     4       H2N    N    S    4-F-Ph  1  2  4    H     H    141.5～142.5(CH2Cl2-Et2O)G-04     4       H2N    N    S    4-F-Ph  1  2  5    H     H    140.5～141.5(AcOEt)G-05     4       H2N    N    S    4-F-Ph  1  2  4    4-Cl  H    149.0～150.0(Et2O)G-06     4       H2N    N    S    4-F-Ph  1  2  4    4-F   H    142.0～143.0(Et2O)*1：化合物号。*2：化合物合成中所用实施例号。*3：重结晶溶剂：Et2O为***；AcOEt，乙酸乙酯。*4：NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.73～1.95(3H，m)，2.12～2.30(1H，m)，2.45～2.61(4H，m)
，2.70～2.82(2H，m)，3.43～3.60(1H，m)，3.82(2H，t，J＝7.2Hz)，4.79(2H，br.s，
用D2O交换)，7.03～7.12(2H，m).7.27～7.47(2H，m)，7.68～7.74(2H，m)，7.80～
7.86(2H，m)，
MS m/e；451(M++1，100％)。
表H
Figure A9619402000491
化合.   实施.    R1    Y1 Y2  Ar1  a  b  c    Y5    X1   X2  m.p.(℃)(重结晶溶剂.*3)物号*1 例号.*2H-01    4       H2N    N    S  4-F-Ph  1  2  3  CH＝CH    H    H    232.0～234.0(EtOH)H-02    4       H2N    N    S  4-F-Ph  1  2  3  CH2-CH2 H    H    210.0～212.0(EtOH)H-03    4       H2N    N    S  4-F-Ph  1  2  3  CH＝CH    2-F  H    177.0～179.0(EtOH)H-04    4       H2N    N    S  4-F-Ph  1  2  3  CH2-CH2 2-F  H    168.0～170.0(EtOH)H-05    4       H2N    N    S  4-F-Ph  1  2  4  CH2-CH2 2-F  H    147.0～148.0(EtOH)H-06    4       H2N    N    S  4-F-Ph  1  2  3    NH      H    H    188.0～190.0(EtOH)H-07    5*4    H2N    N    S  4-F-Ph  1  2  3    CH2    H    H    231.0～233.0(EtOH)H-08    5*4    H2N    N    S  4-F-Ph  1  2  3    CH2    2-F  H    185.0～187.0(EtOH)*1：化合物号。*2：化合物合成中所用实施例号。*3：重结晶溶剂：EtOH为乙醇。*4：按实施例5(1)中所述相同方法合成。
表  I化合.  实施.     R1    Y1  Y2   Ar1         c   X*5   盐     m.p.(℃)(重结晶溶剂.*3)物号*1例号.*2I-01     8      H2N    N    S    4-F-Ph         2    Cl    HBr    185.0～187.0(EtOH)I-02     8      H2N    N    S    4-F-Ph         3    Cl    HBr    169.0～170.0(EtOH)I-03     8      H2N    N    S    4-Cl-Ph        2    Cl    HBr    203.0～205.0(EtOH)I-04     8      H2N    N    S    4-Br-Ph        2    Cl    HBr    211.0～213.0(EtOH)I-05     8      H2N    N    S    4-MeO-Ph       2    Cl    -      124.5～125.5(PhCH3)I-06     8      H2N    N    S    4-Me-Ph        2    Cl    HBr    183.0～184.5(EtOH)I-07     8      H2N    N    S    Ph             2    Cl    -      128.0～129.0(PhCH3)I-08     8      MeHN    N    S    4-F-Ph         2    Cl    HCl    125.0～126.5(IPA)I-09     8      Me      N    S    4-F-Ph         2    Cl    HCl    122.5～123.5(IPA)I-10     8      Me      N    S    4-Cl-Ph        2    Cl    HCl    140.0～141.5(IPA)I-11     8      Me      N    S    4-Br-Ph        2    Cl    HCl    143.0～144.5(IPA)I-12     8      Me      N    S    4-MeO-Ph       2    Cl    -      52.0～53.0(IPE)I-13     8      Me      N    S    4-Me-Ph        2    Cl    HCl    141.0～143.0(IPA)I-14     8      Me      N    S    Ph             2    Cl    HCl    1.5～113.0(IPE*4)I-15     8      Me      N    S    3-Br-4-MeO-Ph  2    Cl    HCl    143.0～145.0(IPA)I-16     8      Ph      N    S    4-F-Ph         2    Cl    HCl    102.0～104.0(AcOEt*4)I-17     9      H       N    S    4-F-Ph         2    Cl    HCl    114.5～116.5(IPA)I-18    10      H2N    N    S    4-F-Ph         2    Br    HBr    162.0～164.0(EtOH)I-19    10      H2N    N    S    4-F-Ph         2    I      -     161.0～163.0(standed)*1：化合物号。*2：化合物合成中所用实施例号。*3：重结晶溶剂：EtOH为乙醇；PhCH3，甲苯；IPA，异丙醇；
IPE，异丙基醚；AcOEt，乙酸乙酯。*4：结晶溶剂。
表J
Figure A9619402000511
化合物号*1实施例号*2   Ar2     R4   盐     m.p.(℃)(重结晶溶剂.*3)J-01         13         4-F-Ph     H    HCl    184.0～185.5(IPA)J-02         13         4-Cl-Ph    H    HCl    207.0～208.0(IPA)J-03         13         4-Br-Ph    H    HCl    207.0～208.5(IPA)J-04         13         4-MeO-Ph   H    HCl    178.5～179.5(IPA)J-05         13         3-F-Ph     H    HCl    199.0～200.5(IPA)J-06         13         2-F-Ph     H    HCl    196.5～197.5(IPA)J-07         13         3-CF3-Ph  H    HCl    138.0～139.0(IPA-IPE)J-08         13         4-F-Ph     Me   HCl    137.0～138.0(IPA)*1：化合物号。*2：化合物合成中所用实施例号。*3：重结晶溶剂：IPA为异丙醇；IPE，异丙基醚。
表K化合.  实施.     R1    Y1Y2 Ar1    c  d  B1-B2  e  Z3，Z4   Ar2      盐    m.p.(℃)(重结晶溶剂.*3)物号*1例号.*2K-01   14，15   H2N    N  S  4-F-Ph    2  2  CH2-CH  0   O        4-F-Ph      -    203.5～205.0(AcOEt)K-02   15*4    H2N    N  S  4-F-Ph    2  2  CH2-CH  0 O(CH2)2O 4-F-Ph      -    127.0～129.0(EtOH-Hex)K-03   14       H2N    N  S  4-F-Ph    3  2  CH2-CH  0   O        4-F-Ph      -    144.5～145.5(Et2O)K-04   14       H2N    N  S  4-F-Ph    2  2  CH2-CH  0   H2      Ph          -    163.5～164.5(AcOEt)K-05   14       H2N    N  S  4-F-Ph    2  2  CH2-N   0   H2      4-F-Ph      -    161.0～162.0(AcOEt-Hex)K-06   14       H2N    N  S  4-F-Ph    2  2  CH2-N   0   O        4-F-Ph      -    170.5～171.5(AcOEt)K-07   15       H2N    N  S  4-F-Ph    2  2  CH＝C    0   O        4-F-Ph      -    170.0～176.5(AcOEt.dec.)K-08   14       H2N    N  S  4-F-Ph    2  2  CH2-CH  0   O        4-Cl-Ph     -    187.5～188.5(AcOEt)K-09   14       H2N    N  S  4-F-Ph    2  2  CH2-CH  0   O        Ph          -    173.5～174.5(IPE)K-10   14       H2N    N  S  Ph        2  2  CH2-CH  0   O        4-F-Ph      -    169.5～170.5(AcOEt)K-11   14       H2N    N  S  4-Br-Ph   2  2  CH2-CH  0   O        4-F-Ph      -    179.5～180.5(AcOEt)K-12   14       H2N    N  S  4-Cl-Ph   2  2  CH2-CH  0   O        4-F-Ph      -    180.0～181.0(AcOEt)K-13   14       H2N    N  S  4-Me-Ph   2  2  CH2-CH  0   O        4-F-Ph      -    167.5～168.5(AcOEt)K-14   14       H2N    N  S  4-MeO-Ph  2  2  CH2-CH  0   O        4-F-Ph      -    154.0～155.5(AcOEt)K-15   14       H2N    N  S  4-F-Ph    2  2  CH2-CH  0   O        4-Br-Ph     -    189.0～190.0(AcOEt)K-16   14       H2N    N  S  4-F-Ph    2  2  CH2-CH  0   O        4-Me-Ph     -    184.5～186.5(AcOEt)K-17   14       H2N    N  S  4-F-Ph    2  2  CH2-CH  0   O        4-MeO-Ph    -    183.0～184.0(AcOEt)K-18   14       H2N    N  S  4-F-Ph    2  2  CH2-CH  0   CH2     4-F-Ph      -    131.5～132.5(IPE)K-19   14       Me      N  S  4-F-Ph    2  2  CH2-CH  0   O        4-F-Ph    2HCl   197.0～201.0(Et2O*5.dec.)K-20   14       Me      N  S  4-F-Ph    2  2  CH2-CH  0   O        4-Cl-Ph     -    90.5～91.5(IPE-Hcx)K-21   14       Me      N  S  4-F-Ph    2  2  CH2-CH  0   O        4-Br-Ph     -    100.0～102.5(IPE)K-22   14       Me      N  S  4-F-Ph    2  2  CH2-CH  0   O        4-MoO-Ph    -    109.0～110.0(IPE)K-23   14       Me      N  S  4-F-Ph    2  2  CH2-CH  0   O        2，4-F2-Ph -    102.0～103.5(IPE-Hex)K-24   14       Me      N  S  4-F-Ph    2  2  CH2-CH  0   O        Ph          -    78.5～79.5(IPE-Hex)
表K(续)化合.   实施     R1    Y1Y2  Ar1        c  d  B1-B2  e   Z3，Z4      Ar2     盐   m.p.(℃)(重结晶溶剂*3)物号.*1例号.*2K-25    14       Me     N  S   4-F-Ph         2  2  CH2-CH  0     O         4-Me-Ph    -    86.0～87.0(IPE-Hex)K-26    14       Me     N  S   4-Cl-Ph        2  2  CH2-CH  0     O         4-F-Ph     -    80.5～81.5(IPE-Hex)K-27    14       Me     N  S   4-Br-Ph        2  2  CH2-CH  0     O         4-F-Ph     -    101.5～102.5(IPE-Hex)K-28    14       Me     N  S   4-MeO-Ph       2  2  CH2-CH  0     O         4-F-Ph     -    109.5～110.5(IPE)K-29    14       Me     N  S   4-Me-Ph        2  2  CH2-CH  0     O         4-F-Ph     -    92.5～93.5(IPE-Hex)K-30    14       Me     N  S   Ph             2  2  CH2-CH  0     O         4-F-Ph     -    85.0～85.5(IPE-Hex)K-31    14       Me     N  S   3-Br-4-MeO-Ph  2  2  CH2-CH  0     O         4-F-Ph     -    110.0～111.0(IPE)K-32    14       Me     N  S   4-F-Ph         2  2  CH2-CH  0     CH2      4-F-Ph     -    92.5～93.5(Hex)K-33    14       H      N  S   4-F-Ph         2  2  CH2-CH  0     O         4-F-Ph     -    94.0～95.0(IPE)K-34    14       H      N  S   4-F-Ph         2  2  CH2-CH  0     O         Ph         -    115.0～116.0(IPE)K-35    14       Ph     N  S   4-F-Ph         2  2  CH2-CH  0     O         4-F-Ph     -    110.0～111.0(IPE-Hex)K-36    14       MeNH   N  S   4-F-Ph         2  2  CH2-CH  0     O         4-F-Ph     -    136.5～137.5(IPE)K-37    15       H2N   N  S   4-F-Ph         2  1  CH2-CH  1     O         4-F-Ph     -    155.0～156.0(AcOEt-Hex)K-38    15*4    H2N   N  S   4-F-Ph         2  1  CH2-CH  1    O(CH2)2O 4-F-Ph     -    oil*5*1：化合物号。*2：化合物合成中所用实施例号。*3：重结晶溶剂：AcOEt为乙酸乙酯：EtOH，乙醇；Hex，己烷；
Et2O，***；IPE，异丙基醚；dec，分解。*4：按实施例15(1)中所述相同方法合成。*5.结晶溶剂。*6：NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.32～1.50(1H，m)，1.85～2.04(4H，m)，2.10～2.44(3H，m)，2
.50～2.91(5H，m)，3.67～3.81(2H，m)，3.90～4.03(2H，m)，4.82(2H，br.s，用D2O交换)，6.95～7.08(4H，m)，7.33～7.51(4H，m)，
MS m/e；472(M++1)，264(M+-207，100％)。
表L
Figure A9619402000541
化合.   实施.      R1     Y1Y2 Ar1           c    Ar2      R4   盐     m.p.(℃)(重结晶溶剂*3)物号.*1 例号.*2L-01    16         H2N    N  S  4-F-Ph           2  4-F-Ph       H     -     148.5～150.0(AcOEt)L-02    16         H2N    N  S  4-F-Ph           3  4-F-Ph       H     -     85.5～87.0(IPE)L-03    16         H2N    N  S  4-Cl-Ph          2  4-F-Ph       H     -     175.0～176.5(AcOEt)L-04    16         H2N    N  S  4-Br-Ph          2  4-F-Ph       H     -     168.5～170.0(IPE-Hex)L-05    16         H2N    N  S  4-MeO-Ph         2  4-F-Ph       H     -     176.0～178.0(AcOEt)L-06    16         H2N    N  S  4-Me-Ph          2  4-F-Ph       H     -     139.0～160.0(AcOEt)L-07    16         H2N    N  S  Ph               2  4-F-Ph       H     -     151.5～153.0(AcOEt)L-08    16         H2N    N  S  4-F-Ph           2  4-Cl-Ph      H     -     163.0～164.0(AcOEt)L-09    16         H2N    N  S  4-F-Ph           2  4-Br-Ph      H     -     164.0～165.0(AcOEt)L-10    16         H2N    N  S  4-F-Ph           2  4-MeO-Ph     H     -     131.0～132.5(AcOEt)L-11    16         H2N    N  S  4-F-Ph           2  3-F-Ph       H     -     151.0～153.0(IPE*4)L-12    16         H2N    N  S  4-F-Ph           2  2-F-Ph       H     -     151.0～152.0(AcOEt)L-13    16         H2N    N  S  4-F-Ph           2  3-CF3-Ph    H     -     115.5～116.5(AcOEt)L-16    16         H2N    N  S  4-F-Ph           2  Ph           H     -     160.5～161.5(AcOEt)L-15    16         H2N    N  S  4-F-Ph           2  4-F-Ph       Me    -     166.0～167.5(IPE*4)L-16    16         H2N    N  S  4-F-Ph           2  4-F-Ph     4-F-Ph  -     216.0～215.0(EtOH)L-17    16         Me      N  S  4-F-Ph           2  4-F-Ph       H    2HCl   195.0～197.0(Et2O*4)L-18    16         Me      N  S  4-Cl-Ph          2  4-F-Ph       H    2HCl   168.5～169.5(AcOEt*4)L-19    16         Me      N  S  4-Br-Ph          2  4-F-Ph       H    2HCl   169.5～152.0(AcOEt*4)L-20    16         Me      N  S  4-MeO-Ph         2  4-F-Ph       H    2HCl   165.0～166.5(AcOEt*4)L-21    16         Me      N  S  4-Me-Ph          2  4-F-Ph       H    2HCl   182.0～183.5(AcOEt*4)L-22    16         Me      N  S  3-Br-4-MeO-Ph    2  4-F-Ph       H    2HCl   100.0～102.0(AcOEt-Hex*4)L-23    16         Me      N  S  Ph               2  4-F-Ph       H    2HCl   190.5～192.5(AcOEt*4)L-24    16         Me      N  S  4-F-Ph           2  4-Cl-Ph      H     -      82.0～83.0(IPE)
表L(续)化合.   实施.    R1    Y1Y2  Ar1   c    Ar2     R4   盐    m.p.(℃)(重结晶溶剂*3)物号.*1例号.*2L-25    16       Me     N  S  4-F-Ph    2  4-Br-Ph     H    -     88.0～89.0(IPE)L-26    16       Me     N  S  4-F-Ph    2  4-MeO-Ph    H    -     108.0～109.0(IPE)L-27    16       Me     N  S  4-F-Ph    2  3-F-Ph      H    -     67.5～68.5(Hex)L-28    16       Me     N  S  4-F-Ph    2  2-F-Ph      H    2HCl  107.5～109.0(AcOEt-Hex*4)L-29    16       Me     N  S  4-F-Ph    2  3-CF2-Ph   H    2HCl  102.0～103.0(AcOEt-Hex*4)L-30    16       Me     N  S  4-F-Ph    2  Ph          H    2HCl  200.0～201.5(AcOEt*4)L-31    16       Me     N  S  4-F-Ph    2  4-F-Ph      Me   2HCl  203.0～205.0(AcOEt*4)L-32    16       H      N  S  4-F-Ph    2  4-F-Ph      H    2HCl  162.0～163.5(AcOEt-Hex*4)L-33    16       H      N  S  4-F-Ph    2  Ph          H    2HCl  99.0～1 0 5.0(AcOEt-Hex*4)L-34    16       Ph     N  S  4-F-Ph    2  4-F-Ph      H    -     115.0～116.0(IPE-Hex)L-35    16       MeHN   N  S  4-F-Ph    2  4-F-Ph      H    -     135.5～136.5(IPE)*1：化合物号。*2：化合物合成中所用实施例号。*3：重结晶溶剂：AcOEt为乙酸乙酯；IPE，异丙基醚；
Hex，己烷；EtOH，乙醇；Et2O，***。*4：结晶溶剂。
试验实施例：受体结合试验
1.多巴胺D4受体结合试验
用其中人D4，2受体被表达的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞膜作受体制剂。
用[3H]-螺环哌啶酮作[3H]-标记的配体。
如Eur.J.Pharmacol.，233，173(1993)中所述，按下述方法用[3H]-标记的配体进行结合反应。
人D4，2受体结合试验：于27℃下，在含有5mM EDTA、1.5mM氯化钙、5mM氯化钾和120mM氯化钠的50mM Tris-HCl缓冲液，pH7.4中，将其中人D4，2受体被表达的CHO细胞膜、[3H]-螺环哌啶酮(0.5nM)和试验药物反应2小时。
反应后，将样品经玻璃过滤器(GF/B)进行吸滤过滤并用液体闪烁分光计测定滤纸的放射性。
将在10μM氟哌啶醇存在下[3H]-螺环哌啶酮的结合作用设定为非特异性结合，并将总的结合作用与所述非特异性结合之间的差设定为特异性结合。在上述条件下，通过将预测浓度的[3H]-螺环哌啶酮与各种不同浓度的试验药物进行反应，得到抑制曲线，由此抑制曲线，可确定抑制[3H]-螺环哌啶酮结合作用50％时的所述试验药物的浓度(IC50)。所得结果如表M所示。
2.多巴胺D2受体结合试验
用鼠纹状体膜作受体制剂。
用[3H]-raclopride作[3H]-标记的配体。
如Mol.Pharmacol.，43，749(1993)中所述，按下述方法用[3H]-标记的配体进行结合反应。
所述受体制剂的制备：将鼠纹状体在50mM Tris-HCl缓冲液，pH7.4中进行匀化并于48,000×g下离心分离，残余物用Tris-HCl缓冲液洗涤一次。将残余物悬浮于含有120mM氯化钠、5mM氯化钾、2mM氯化钙和1mM氯化镁的50mM Tris-HCl缓冲液，pH7.4中并用作膜制剂。
多巴胺D2受体结合试验：于25℃下，将所述膜制剂(0.5mg蛋白质/ml)、[3H]-raclopride(1nM)和试验药物反应1小时。
反应后，将样品经玻璃过滤器(GF/B)进行吸滤过滤并用液体闪烁分光计测定滤纸的放射性。
将在10μM氟哌啶醇存在下[3H]-raclopride的结合作用设定为非特异性结合，并将总的结合作用与所述非特异性结合之间的差设定为特异性结合。在上述条件下，通过将预测浓度的[3H]-raclopride与各种不同浓度的试验药物进行反应，得到抑制曲线，由此抑制曲线，可确定抑制[3H]-raclopride结合作用50％时的所述试验药物的浓度(IC50)。所得结果如表M所示。表M
化合物            IC50(nM)
     D4      D2
   B-19C-02C-03D-02D-06D-09D-13D-15E-02E-06E-10E-11F-05F-07H-02H-03H-04H-07H-08K-01K-04K-08K-09K-10K-15K-16K-18K-19K-20K-21K-22K-23K-24K-25K-26K-27K-28K-29K-30     55.981.129.26.5838.532.012.64.1310.597.713.97.226.5811.881.161.446.489.046.47.9246.429.242.38.7035.19.5520.18.705.4611.538.511.55.995.464.534.981.632.362.15    689.3＞1000756.5126.2298.4170.7129.261.4351.1＞100097.737.7115.0220.5＞1000＞1000225.7＞1000475.1247.7＞1000＞1000689.3200.9＞1000521.4＞1000129.2＞1000＞1000＞1000＞1000432.9521.432.026.667.324.2225.7
                                  -接下页-表M(续)
化合物            IC50(nM)
     D4      D2
   K-31K-32K-33K-34K-35K-36K-37L-01L-02L-03L-04L-05L-06L-07L-08L-10L-11L-12L-13L-14L-15L-17L-18L-19L-20L-21L-22L-23L-24L-25L-26L-27L-28L-29L-30L-31L-32L-33L-35氯氮平     0.70512.62.3620.132.03.4310.52.8538.522.113.918.34.1322.173.929.22.852.3624.23.767.9212.69.5516.77.222.6013.93.1311.529.216.71.965.9910.52.6016.76.583.432.15130.0    271.9＞1000117.7247.7205.773.961.4225.7394.4628.0830.2＞1000689.31000＞1000756.5689.3628.0298.41000＞1000＞10001000689.31000572.2＞1000＞1000＞1000＞1000＞1000＞1000＞1000689.3＞1000＞1000＞1000＞1000756.5394.4
工业实用性
本发明化合物对多巴胺D4受体具有较强的亲和性，而对多巴胺D2受体的亲和性较低，表明具有显著的选择性。
因此，本发明化合物可用于预防和治疗例如伴随神经***症、脑血管疾病和老年性痴呆的行为问题等疾病，并且作为药物制剂使用时不会引起锥体束外紊乱副作用。

Claims (14)

1.式(I)表示的噻唑衍生物或其药物上可接受的盐
其中Ar1表示被取代的或未被取代的苯基或噻吩基，Y1和Y2不同并且各自表示氮原子或硫原子，R1表示氢原子、C1-C5烷基、苯基或者未被取代的或被C1-C5烷基一-或二-取代的氨基；
R2表示下列式(i)表示的基团：
Figure A9619402000022
其中n是1-3的整数，b是2或3；
R3表示：
(1)氢原子、被取代的或未被取代的C1-C7烷基、被取代的或未被取代的C3-C7链烯基、C3-C7链炔基或C2-C7烷氧羰基，
(2)下式表示的基团：
Figure A9619402000023
其中c是1-5的整数，Ar2表示被取代的或未被取代的苯基或噻吩基，Z1和Z2可相同或不同并且各自表示C1-C5烷氧基或者它们一起形成氧代基团或C2-C3亚烷二氧基，
(3)下式表示的基团：
Figure A9619402000024
其中c如上述定义，X1和X2可相同或不同并且各自表示氢原子、卤原子、C1-C5烷氧基或羟基；
(4)下式表示的基团：
其中c、X1和X2如上述定义，Y3表示N或CH，Y4表示氧原子、硫原子或NH；
或者
(5)下式表示的基团：
其中c、X1和X2如上定义，和Y5表示CH2-CH2、CH＝CH、CH2或NH；
下列式(ii)表示的基团：
其中c和Ar2如上定义，d是1或2，B1-B2表示CH2-CH、CH＝C或CH2-N，B3表示下式基团：
其中e是0或1，Z3和Z4者均表示氢原子或者可以相同或不同并且各自表示C1-C5烷氧基或者它们一起形成氧代基团、亚甲基或C2-C3亚烷二氧基，或者
下列式(iii)表示的基团：
其中c和Ar2如上述定义，R4表示氢原子、C1-C5烷基或者被取代的或未被取代的苯基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中Y1是氮原子和Y2是硫原子。
3.下列式(I-i-1)表示的噻唑衍生物或其药物上可接受的盐：
Figure A9619402000042
其中Ar1、Y1、Y2、R1、a和b如权利要求1中定义；R5是氢原子，被取代的或未被取代的C1-C7烷基、被取代的或未被取代的C3-C7链烯基、C3-C7链炔基或C2-C7烷氧羰基。
4.根据权利要求3的式(I-i-1)化合物，其中Ar1是被1或2个选自卤原子和C1-C5烷氧基的基团取代的苯基、或者苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，R1是氢原子、C1-C5烷基、氨基或C1-C5一烷基氨基，R5是在末端被1或2个选自“被1或2个选自卤原子和C1-C5烷氧基的基团取代的苯基、和苯基”基团取代的C1-C6烷基、在末端被1或2个选自“被1或2个选自卤原子和C1-C5烷氧基的基团取代的苯基、和苯基”取代的C3-C5链烯基，或C2-C7烷氧羰基。
5.下列式(I-i-2)表示的噻唑衍生物或其药物上可接受的盐：
Figure A9619402000043
其中Ar1、Ar2、Y1、Y2、R1、a、b、c、Z1和Z2如权利要求1中定义。
6.根据权利要求5的式(I-i-2)化合物，其中Ar1和Ar2可相同或不同并且各自表示未被取代的或被1或2个卤原子取代的苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，R1是氢原子、C1-C5烷基、氨基或C1-C5一烷基氨基，并且Z1和Z2一起形成氧代基团。
7.下列式(I-i-4)表示的噻唑衍生物或其药物上可接受的盐：
其中Ar1、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、a、b、c、X1和X2如权利要求1中定义。
8.根据权利要求7的式(I-i-4)化合物，其中Ar1是未被取代的或被1或2个卤原子取代的苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，和R1是氢原子、C1-C5烷基、氨基或C1-C5一烷基氨基。
9.下列式(I-ii)表示的噻唑衍生物或其药物上可接受的盐：
Figure A9619402000052
其中Ar1、Ar2、Y1、Y2、R1、c、d、B1、B2和B3如权利要求1中定义。
10.根据权利要求9的式(I-ii)化合物，其中Ar1和Ar2可相同或不同并且各自表示被1或2个选自卤原子、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、羟基和三氟甲基的基团取代的苯基、或者苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，和R1是氢原子、C1-C5烷基、氨基或C1-C5一烷基氨基。
11.根据权利要求9的式(I-ii)化合物，其中Ar1和Ar2可相同或不同并且各自表示被1或2个选自卤原子和C1-C5烷氧基的基团取代的苯基、或者苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，c是2或3，B1-B2是CH2-CH，B3是CO，和R1是氢原子、甲基、氨基或甲氨基。
12.下列式(I-iii)表示的噻唑衍生物或其药物上可接受的盐：
Figure A9619402000061
其中Ar1、Ar2、Y1、Y2、R1、R4和c如权利要求1中定义。
13.根据权利要求12的式(I-iii)化合物，其中Ar1和Ar2可相同或不同并且各自表示被1或2个选自卤原子、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、羟基和三氟甲基的基团取代的苯基、或者苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，和R1是氢原子、C1-C5烷基、氨基或C1-C5一烷基氨基。
14.根据权利要求12的式(I-iii)化合物，其中Ar1和Ar2可相同或不同并且各自表示被1或2个选自卤原子和C1-C5烷氧基的基团取代的苯基、或者苯基，Y1是氮原子，Y2是硫原子，c是2或3，R1是氢原子、甲基、氨基或甲氨基，和R4是氢原子、C1-C5烷基、被卤原子取代的苯基、或苯基。
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