CN1183721A - 包含噻加宾氢氯化物的药物组合物和其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种包含活性组分噻加宾氢氯化物的新药物组合物。
Description
本发明的主题是一种包含活性成分噻加宾(tiagabine)氢氯化物的新药物组合物和该组合物的制备方法。
在本发明中,N-(4,4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁烯-3-基3-哌啶甲酸用其通用名(INN):噻加宾表述,该物质是一种具有抗癫痫活性的耐受性良好的药物。
在美国专利5,010,090中公开了化合物N-(4,4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁烯-3-基3-哌啶甲酸。
已提出了用于制备基于噻加宾氢氯化物的药物的各种溶液。
本发明的目的是提供一种新组合物,旨在将该组合物用于具有改善的稳定性的噻加宾氢氯化物制剂(特别是其固体剂型)中。
事实上已经发现噻加宾氢氯化物在氧气和水存在下和在与它们接触中发生分解。
这样,在第一个方面,本发明的主题是一种药物组合物,旨在将该组合物用于制备包含有效量的活性成分噻加宾氢氯化物或其药学上可接受的盐之一的剂型,特别是固体剂型,该组合物的特征在于其包含至少一种药学上可接受的抗氧化剂,其含量足以稳定化所述活性成分。
这样,本发明基于惊人地发现这样一个事实:噻加宾氢氯化物或其药学上可接受的盐之一的稳定性在包含噻加宾氢氯化物或其药学上可接受的盐和抗氧化剂的制剂中可以大大地得到改善。
噻加宾氢氯化物(需要时是其药学上可接受的酸加成盐)与常规佐剂、抗氧化剂或者稀释剂一道可以置入到药物组合物和其单位剂量形式中,所述组合物或其单位剂量可以采用的形式是以供口服使用的固体(例如片剂或填充胶囊)或液体(例如溶液、悬液、乳液、酏剂或用它们填充的胶囊)形式、以供直肠施用的栓剂形式、以供***使用的***栓形式、或者以供肠胃外(包括皮下)使用的无菌注射液的形式。
在本说明书和权利要求书的框架内,粉剂意指造粒或未造粒的组分的任何混合物,该混合物将被置入水溶液和/或水悬液中,然后或者直接被摄取或者经任何其它合适的方式被摄取,例如以与食品的混合物被摄取。
按照本发明的一个特定的特征,所述的造粒以熔化造粒进行。
按照另一个特定的特征,这种组合物也包含药学上可接受的稀释剂。
按照本发明的一个特定的特征,以上所述的抗氧化剂选自α-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、富含生育酚的天然源的提取物、L-抗坏血酸和其钠或钙盐、抗坏血酸棕榈酸酯(ascorbyl palmitate)、没食子酸丙酯(PG)、没食子酸辛酯、没食子酸十二酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)和丁基化羟基甲苯(BHT)。
按照目前一个优选的实施方案,所述的抗氧化剂是α-生育酚。
按照另一个本发明的特定的特征,所述的稀释剂是乳糖和/或聚乙二醇。
然而,任何其它药学上可接受的稀释剂都可以使用。
稀释剂的量可以容易地由本领域技术人员确定,并且当然地取决于最终所需的药物形式。
一般来说,符合本发明并将用于制备片剂的组合物可以包含下列组分(以每100重量份噻加宾氢氯化物或者其药学上可接受的盐之一所需的组分的重量份数表示):
100至4000重量份的无水乳糖;
1至100重量份的抗氧化剂,在α-生育酚的情况下优选地是1至50重量份;
50至500重量份的预凝胶化的淀粉;
1000至10000重量份的微晶纤维素;
10至500重量份的crospovidone;
10至500重量份的二氧化硅;
10至500重量份的氢化的植物油;
10至500重量份的硬脂酸镁;
10至500重量份的羟丙基甲基纤维素;
10至500重量份的羟丙基纤维素;
1000至10000重量份的甘露糖醇;
10至500重量份的硬脂酸;
10至500重量份的二氧化钛;
所有赋形剂具有药学上可接受的等级。
在一种按照本发明的优选的组合物中,抗氧化剂的量是每100重量份噻加宾氢氯化物1至50重量份抗氧化剂。
在一种按照本发明的更加优选的组合物中,抗氧化剂的类型选自脂溶性抗氧化剂,并且其最优选的形式选自α-生育酚。
对于本发明的一个优选的实施方案而言,赋形剂的水含量十分低。更具体地说,稀释剂中的水含量非常低,以便最大限度地减少药物组合物的水含量。乳糖以其无水形式使用。
此外,所有赋形剂都可以以干燥的形式使用,优选地是通过在混合之前加热赋形剂所获得的干燥形式,以便最大限度地减少药物组合物的水含量。
按照第二方面,本发明的主题是一种片剂或粉剂形式的药物制剂,其特征在于其包含以上所限定的组合物,该组合物在需要时与至少一种选自甜味剂、香味剂、着色剂和润滑剂的常规添加剂相关联。
本领域技术人员可以容易地确定这些添加剂和它们的用量。
一种用于制备按照本发明的药物组合物的优选方法是将噻加宾氢氯化物、一种或多种抗氧化剂和其它药物赋形剂混合,接着在高剪切混合器中熔化造粒。可以使用聚乙二醇、蜡、硬脂酸或其它低熔点粘合剂。所得颗粒可填充进胶囊、压制成片剂或者用于其它药物剂型中。
更优选的所使用的制造方法是直接压片,其中将噻加宾氢氯化物、一种或多种抗氧化剂和其它适于直接压片的赋形剂混合,然后制成片剂。
目前,制造方法的另一个优选的实施方案是湿法造粒,其中通过将噻加宾氢氯化物与一种或多种抗氧化剂和其它赋形剂湿法集结在一起获得颗粒。
最优选的方法包括熔化造粒步骤,从而使噻加宾氢氯化物保持在低水蒸发压的条件下。
甜味剂可以是一种天然的糖(如蔗糖或山梨醇)或一种合成产物(如糖精或天冬甜素)。优选地使用糖精。
当所选择的抗氧化剂是疏水的α-生育酚时,它可以有利地乳化进合适的溶剂中,所述溶剂例如水或与噻加宾氢氯化物相容的有机溶剂。
通常用于药物中的各种乳化剂也可以用于产生这种乳液。
以下列非穷举性实施例说明本发明。
实施例1用α-生育酚稳定化的噻加宾氢氯化物片剂
片剂强度,mg | 8 | 8 |
片剂总质量,mg | 320 | 320 |
噻加宾氢氯化物一水合物 | 8.35 | 8.35 |
聚乙二醇6000,NF无水乳糖,NFα-生育酚,Ph.Eur.滑石粉,Ph.Eur. | 16.02790.80016.0 | 16.0279016.8 |
在高速混合器中混合噻加宾氢氯化物一水合物、α-生育酚、聚乙二醇6000和无水乳糖,经熔化造粒。冷却后,将所得颗粒与滑石粉混合,并在压片机上压成片剂。
与没有α-生育酚的片剂比较,所述片剂的稳定性得到改善。从稳定性研究看出这一点,其中噻加宾氢氯化物的降解程度以降解产物的总量表示。结果在表1中显示。
表1:Tiasabine氢氯化物片剂的稳定性
于25℃/60%RH贮存18个月
后
降解产物的总量
具有α-生育酚的片剂 0.5%
没有α-生育酚的片剂 1.9%
实施例2用α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯稳定化的噻加宾氢氯化物片剂
片剂强度,mg | 8 | 8 |
片剂总质量,mg | 320 | 320 |
噻加宾氢氯化物一水合物 | 8.35 | 8.35 |
聚乙二醇6000,NF无水乳糖,NFα-生育酚,Ph.Eur.抗坏血酸棕榈酸酯滑石粉,Ph.Eur. | 16.02790.4000.40016.0 | 16.02790016.8 |
在高速混合器中混合噻加宾氢氯化物一水合物、α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、聚乙二醇6000和无水乳糖,经熔化造粒。冷却后,将所得颗粒与滑石粉混合,并在压片机上压成片剂。
实施例3用α-生育酚稳定化的膜包衣噻加宾氢氯化物片剂
在高速混合器中混合噻加宾氢氯化物一水合物、α-生育酚、聚乙二醇6000和无水乳糖,经熔化造粒。冷却后,将所得颗粒与滑石粉混合,并在压片机上压成片剂。
片剂强度,mg | 10 | 10 |
片剂总质量,mg | 320 | 320 |
噻加宾氢氯化物一水合物 | 11.5 | 11.5 |
聚乙二醇6000,NFα-生育酚,Ph.Eur.滑石粉,Ph.Eur.无水乳糖,NF | 20.01.1016.0直到320 | 20.0016.0直到320 |
为了进行光防护和改善片剂的外观,将所述片剂进行膜包衣。
用下列膜包衣组合物包衣片剂,其中所选择的包衣材料的量5mg/cm2使片剂的稳定性令人满意。
甲基羟丙基纤维素Ph.Eur...... ~4.34mg/片
聚乙二醇6000NF............. ~5.20-
二氧化钛Ph.Eur................ ~1.73-
纯水Ph.Eur.................. 适量-
滑石粉,Ph.Eur.(在膜包衣过程结束时作为抛光剂加入(片剂核心的0.5%w/w))。吸收的量未定量。
实施例4用α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯稳定化的膜包衣噻加宾氢氯化物片剂
片剂强度,mg | 10 | 10 |
片剂总质量,mg | 320 | 320 |
噻加宾氢氯化物一水合物 | 11.5 | 11.5 |
聚乙二醇6000,NFα-生育酚,Ph.Eur.抗坏血酸棕榈酸酯滑石粉,Ph.Eur.无水乳糖,NF | 20.00.550.5516.0直到320 | 20.00016.0直到320 |
在高速混合器中混合噻加宾氢氯化物一水合物、α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、聚乙二醇6000和无水乳糖,经熔化造粒。冷却后,将所得颗粒与滑石粉混合,并在压片机上压成片剂。
为了进行光防护和改善片剂的外观,将所述片剂进行膜包衣。
用下列膜包衣组合物包衣片剂,其中所选择的包衣材料的量5mg/cm2使片剂的稳定性令人满意。
甲基羟丙基纤维素Ph.Eur..... ~4.34mg/片
聚乙二醇6000 NF.......... ~5.20-
二氧化钛Ph.Eur............... ~1.73-
纯水Ph.Eur................. 适量-
滑石粉,Ph.Eur.(在膜包衣过程结束时作为抛光剂加入(片剂核心的0.5%w/w))。吸收的量未定量。
实施例5用α-生育酚和柠檬酸钠(作为螯合剂)稳定化的噻加宾氢氯化物片剂
片剂强度,mg | 8 | 8 |
片剂总质量,mg | 320 | 320 |
噻加宾氢氯化物一水合物 | 8.35 | 8.35 |
聚乙二醇6000,NF无水乳糖,NFα-生育酚,Ph.fur.柠檬酸钠滑石粉,Ph.fur. | 16.02790.4000.40016.0 | 16.02790016.8 |
在高速混合器中混合噻加宾氢氯化物一水合物、α-生育酚、柠檬酸钠、聚乙二醇6000和无水乳糖,经熔化造粒。冷却后,将所得颗粒与滑石粉混合,并在压片机上压成片剂。
实施例6用α-生育酚和EDTA(*)稳定化的噻加宾氢氯化物片剂
片剂强度,mg | 8 | 8 |
片剂总质量,mg | 320 | 320 |
噻加宾氢氯化物一水合物 | 8.35 | 8.35 |
聚乙二醇6000,NF无水乳糖,NFα-生育酚,Ph.fur.EDTA(*)滑石粉,Ph.fur. | 16.02790.2700.53016.0 | 16.02790016.8 |
在高速混合器中混合噻加宾氢氯化物一水合物、α-生育酚、EDTA(*)、聚乙二醇6000和无水乳糖,经熔化造粒。冷却后,将所得颗粒与滑石粉混合,并在压片机上压成片剂。
(*)EDTA为其EDTA二钠盐形式。
实施例7
包含噻加宾氢氯化物的溶液组合物:
噻加宾氢氯化物 1.14mg
葡萄糖一水合物 55.0mg
氢氧化钠2N 适量
水 达1.00ml
α-生育酚 0.250mg
柠檬酸钠 0.250mg
抗坏血酸棕榈酸酯 0.250mg制备方法:
通过于室温下搅拌在烧瓶中将噻加宾氢氯化物、柠檬酸钠和抗氧化剂与水混合,直到这些物质溶解(大约5分钟)。经于室温下搅拌2分钟将葡萄糖一水合物添加到溶液中。最后将pH调节至7.4并用水稀释溶液。
该溶液用于经注射和静脉内输注方式施用噻加宾氢氯化物。这一配方也用于鼻和肺给药和作为口服溶液或混合物。
实施例8
包含噻加宾氢氯化物的溶液组合物:
噻加宾氢氯化物 1.14mg
葡萄糖一水合物 55.0mg
氢氧化钠2N 适量
无菌水 达到1.00ml
α-生育酚 0.250mg
抗坏血酸棕榈酸酯 0.250mg
EDTA(EDTA二钠盐) 0.500mg制备方法:
通过于室温下搅拌在烧瓶中将噻加宾氢氯化物、抗氧化剂和螯合剂与水混合,直到这些物质溶解(大约5分钟)。经于室温下搅拌2分钟将葡萄糖一水合物添加到溶液中。最后将pH调节至7.4并用水稀释溶液。
该溶液用于经注射和静脉内输注方式施用噻加宾氢氯化物。这一配方也用于鼻和肺给药和作为口服溶液或混合物。
实施例9
包含噻加宾氢氯化物的凝胶组合物:
噻加宾氢氯化物 1.14mg
Carbomer 940 5.00mg
氢氧化钠2N 适量
水 达到1.00ml
α-生育酚 0.250mg
柠檬酸钠 0.250mg
抗坏血酸棕榈酸酯 0.250mg制备方法:
通过于室温下搅拌在烧瓶中将噻加宾氢氯化物、柠檬酸钠和抗氧化剂与水混合,直到这些物质溶解(大约5分钟)。在搅拌下一点一点地加入carbomer。为了获得最佳粘度,经搅拌5分钟添加氢氧化钠。
该凝胶用于皮肤、***或直肠给药。
实施例10
包含噻加宾氢氯化物的凝胶组合物:
噻加宾氢氯化物 1.14mg
Carbomer 940 5.00mg
氢氧化钠2N 适量
水 达1.00ml
α-生育酚 0.250mg
抗坏血酸棕榈酸酯 0.250mg
EDTA(EDTA二钠盐) 0.500mg制备方法:
通过于室温下搅拌在烧瓶中将噻加宾氢氯化物、抗氧化剂和螯合剂与水混合,直到这些物质溶解(大约5分钟)。在搅拌下一点一点地加入carbomer。为了获得最佳粘度,经搅拌5分钟添加氢氧化钠。
该凝胶用于皮肤、***或直肠给药。
实施例11
金属离子、螯合剂和抗氧化剂对噻加宾氢氯化物
在溶液中的稳定性的影响引言
常常在贮存几个月后检测到药物在剂型中的差的稳定性。在这种背景下,建立了一种快速评价不同的赋形剂的作用的模型。
开始的研究显示选择来用于工作的模型物质(C20H26NO2S2Cl,噻加宾氢氯化物)可被氧化。因此,过氧化氢被选择来作为氧化剂促进氧化过程。实验方法
*化学药品
将噻加宾氢氯化物,批号9208L 315(NN)用于实验。所有使用的其它化学药品是分析级的。
*分析方法
采用Waters 501型和516泵(装备有Waters 490 EUV-检测器和Waters700WISP自动注射器)进行HPLC分析。用Nucleosil C18(5μm)填装柱(125mm/mm)。流动相是在乙腈/水中的0.1%三氟乙酸(35∶65)。流速是1.0ml/分钟,注射体积50μl,环境柱温和250nm检测波长。
*噻加宾氢氯化物在参比溶液中的降解
研究了包含60%V/V乙醇水溶液的噻加宾氢氯化物的溶液(100μg/ml(0.2μmol/ml))。将1%V/V过氧化氢添加到溶液中,以便开始噻加宾氢氯化物的降解。密封HPLC-小瓶,接着在室温或50℃下降解噻加宾氢氯化物。在合适的间隔进行注射以供HPLC定量。
*在金属离子±螯合剂的存在下噻加宾氢氯化物的降解
在一些实验中,将金属离子添加到参比溶液中,以研究金属离子催化噻加宾氢氯化物降解的可能性。添加的金属离子的量相当于35ppm(~0.6μmol/ml)的阳离子Cr2+、Fe3+、Zn2+、Ni2+、Mg2+、Cu2+或Co2+。
在另外的实验中,添加进螯合剂250μg/ml(~0.9mol/ml)柠檬酸钠,以阻止金属离子的催化作用。
*在抗氧化剂的存在下噻加宾氢氯化物的降解
将抗氧化剂添加至参比溶液中,以防止噻加宾氢氯化物的降解。所选择的抗氧化剂的浓度是在乙醇-水介质中尽可能高的浓度。在噻加宾氢氯化物溶液中单独试验所述抗氧化剂或者与其它抗氧化剂组合来试验。
*计算
在所有情况下降解动力学符合零级动力学,因此计算作为曲线的斜率的速率常数Kobs,表示作为时间的函数的噻加宾氢氯化物的减少。结果和讨论
在金属离子±螯合剂存在下噻加宾氢氯化物的降解
表2中给出的值显示了在溶液中噻加宾氢氯化物降解的所观察到的0级反应速度常数Kobs。Fe3+和Cr2+催化噻加宾氢氯化物的降解,而Zn2+或Ni2+对降解过程没有任何明显的影响。实验表明Cr2+和Fe3+的催化作用被添加柠檬酸钠降低。
表2:在1%过氧化氢和60%乙醇/水中添加35ppm金属离子后
100μg/ml噻加宾氢氯化物的降解(室温)
Kobs(μg·ml-1·h-1) Kobs(μg·ml-1·h-1)
+柠檬酸钠
参比 -0.1金属离子:
Cr2+ -8.8 -1.0
Fe3+ -6.1 -2.0
Ni2+ -0.2 -0.1
Zn2+ -0.7
没有研究Cu2+或Co2+的加入,因为这些离子在溶液中导致产生沉淀。
在抗氧化剂的存在下噻加宾氢氯化物的降解
表3显示了在包含各种抗氧化剂的溶液中噻加宾氢氯化物降解的所观察到的0级反应速度常数Kobs。这一试验选择来研究BHT、BHA和PG组合的作用,因为已知这三种物质在食品中具有协同的抗氧化作用(参考文献1)。
α-生育酚的抗氧化作用优于抗坏血酸与″BHT、BHA和PG″的抗氧化作用。在溶液中,酸式亚硫酸钠的存在降低噻加宾氢氯化物的稳定性。
表3:在1%过氧化氢和60%乙醇/水中添加抗氧化剂后
100μg/ml(0.2μmol/ml)噻加宾氢氯化物的降解(50℃)
μmol/ml | Kobs(μg·ml-1·h-1) | |
参比 | -0.12 | |
BHTBHAPG | 0.450.550.47 | -0.05 |
α-生育酚 | 0.53 | -0.08 |
抗坏血酸 | 14.0 | -0.11 |
酸式亚硫酸钠 | 14.0 | -0.34 |
BHTBHAPG抗坏血酸 | 0.450.550.4714.0 | -0.09 |
α-生育酚抗坏血酸棕榈酸酯 | 0.530.60 | 在试验期间稳定 |
水可溶性和脂溶性抗氧化剂的组合没有改善噻加宾氢氯化物的稳定性。在试验期间,α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯的组合使噻加宾氢氯化物稳定。从其它***已知两种抗氧化剂的协同作用(参考文献2)。结论
建立了一种模型,用于评价24小时内在溶液中不同金属离子、螯合剂和抗氧化剂对噻加宾氢氯化物稳定性的影响。
研究表明在有关的剂型中添加作为螯合剂的柠檬酸钠、作为抗氧化剂的α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯会增加噻加宾氢氯化物的稳定性。
开始了在有关剂型中的噻加宾氢氯化物配制工作,一种模型可以用于快速筛选螯合剂和抗氧化剂对噻加宾氢氯化物稳定性的影响。
参考文献
[1] T.E.Furis.食品添加剂手册,第二版,第一卷,CRC出版社
[2] Marinova & Yanishlievd.脂肪科学技术,94.Jahrgang12号,1992,第448-452页。
实施例12
片剂分别包含片剂总质量(320mg)的0.04%、0.4%和1.0%(重量)的α-生育酚和没食子酸丙酯,如实施例1的描述制备。通过在40℃和75%RH下贮存试验片剂的稳定性。结果示于表4中,其中降解产物如表1所示。
表4:在40℃/75%RH下贮存后片剂中降解产物的总量
抗氧化剂 | 浓度% | 1个月 | 3个月 |
α-生育酚 | 0.040.41.0 | 0.50.30.3 | 2.21.11.3 |
没食子酸丙酯 | 0.040.41.0 | 0.41.21.1 | 1.54.13.9 |
Claims (11)
1.一种药物组合物,该组合物包含
(a)噻加宾或其药学上可接受的盐,
(b)一种或多种药学上可接受的抗氧化剂,其含量足以稳定化噻加宾或其药学上可接受的盐,和
(c)可有可无的药学上可接受的载体。
2.按照权利要求1的组合物,其是粉剂或片剂形式。
3.按照权利要求1或2的组合物,其中所说的抗氧化剂选自由脂溶性抗氧化剂组成的组。
4.按照权利要求1、2或3的组合物,其中所说的抗氧化剂是α-生育酚。
5.按照权利要求1或2的组合物,其中所说的抗氧化剂是抗坏血酸。
6.按照权利要求1或2的组合物,其中所说的抗氧化剂是脂溶性和水溶性抗氧化剂的混合物。
7.按照权利要求6的组合物,其中所说的抗氧化剂是α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯的混合物。
8.按照权利要求1至7的组合物,其中所说的抗氧化剂的量以重量份数计是每100份噻加宾氢氯化物5至25份抗氧化剂。
9.一种制备按照权利要求1或2的组合物的方法,该方法包括形成下列物质的混合物:
(a)噻加宾或其药学上可接受的盐,
(b)一种或多种药学上可接受的抗氧化剂,其含量足以稳定化噻加宾或其药学上可接受的盐,和
(c)药学上可接受的载体。
10.一种制备按照权利要求1或2的组合物的方法,该方法包括;
(a)形成按照权利要求9的混合物,
(b)采用低熔点粘合剂进行混合物的熔化造粒。
11.按照权利要求9或10的方法,其特征在于在低水蒸气压和低氧气压下进行所述步骤。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102125693A (zh) * | 2011-01-25 | 2011-07-20 | 福建科瑞药业有限公司 | 一种盐酸噻加宾药物组合物及其制备方法 |
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