PL183678B1

PL183678B1 - Środek farmaceutyczny zawierający tiagabinę i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego tiagabinę

Info

Publication number: PL183678B1
Application number: PL96323138A
Authority: PL
Inventors: Jorgen R. Svensson; Lars Nygaard; Tina M. Andersen; Helle Weibel; Thyge B. Hjorth
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1995-05-05
Filing date: 1996-04-29
Publication date: 2002-06-28
Also published as: NO975076L; EP0830132A1; DE69618586D1; AU707508B2; AU5644196A; BR9608120A; CZ338897A3; US5866590A; DE69618586T2; CN1092959C; EG23781A; NO318599B1; HU223075B1; PT830132E; IL118142A0; CN1183721A; ZA963478B; UA43402C2; ATE211911T1; CA2220019C

Abstract

1. Srodek farmaceutyczny zawierajacy tiagabine lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, znamienny tym, ze dodatkowo zawie- ra przeciwutleniacz wybrany z grupy obejmujacej a-tokoferol lub mieszanine a-tokoferolu i palmitynianu askorbylu w ilosci wystarczajacej do stabilizowania tiagabiny lub jej farma- ceutycznie dopuszczalnej soli. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny zawierający tiagabinę i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego tiagabinę.

W opisie niniejszego wynalazku izomer R kwasu N-(4,4-di(3-metylotien-2-ylo)but-3enylonipekotowego określany jest jego nazwą ogólną (INN) : tiagabina. Tiagabina jest dobrze tolerowanym lekiem o aktywności przeciwpadaczkowej.

Związek N- (4,4-di(3-metylotien-2-ylo)but-3-enylonipekotowy ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5010090. W opisie tym ujawniono środek farmaceutyczny zawierający tiagabinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i rozcieńczalnikami. Zaproponowano wiele różnych rozwiązań problemu wytwarzania leków opartych na chlorowodorku tiagabiny. Stwierdzono jednak, że chlorowodorek tiagabiny ulega rozkładowi w obecności tlenu i wody i w kontakcie z nimi. Nie ujawniono w tym opisie środków zmierzających do poprawy trwałości środka farmaceutycznego zawierającego tiagabinę przez zastosowanie, na przykład, przeciwutleniacza.

W publikacji Rompp Chemie Lexicon, wyd. 1989, str. 220, omówiono sposoby zapewnienia stabilności mieszanin wrażliwych na działanie tlenu przez zastosowanie przeciwutleniaczy. Z publikacji tej wynika, że α-tokoferol, jako przeciwutleniacz, jest odpowiedni do stosowania razem z tłuszczami i środkami spożywczymi, tj. środkami zawierającymi substancje tłuszczowe. Tiagabina natomiast jest związkiem rozpuszczalnym w wodzie. Tak więc, jest

183 678 to nieoczekiwane, że rozpuszczalny w tłuszczu przeciwutleniacz, jakim jest α-tokoferol będzie zdolny do stabilizowania środków zawierających tiagabinę.

Celem wynalazku jest opracowanie nowego środka farmaceutycznego przeznaczonego do formułowania tiagabiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli w sposób zapewniający polepszenie jej trwałości, zwłaszcza w stałych postaciach dawkowania.

Środek farmaceutyczny zawierający tiagabinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, według wynalazku dodatkowo zawiera przeciwutleniacz wybrany z grupy obejmującej α-tokoferol lub mieszaninę α-tokoferolu i palmitynianu askorbylu w ilości wystarczającej do stabilizowania tiagabiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Korzystnie, środek według wynalazku jako przeciwutleniacz zawiera α-tokoferol.

Korzystnie, środek według wynalazku zawiera przeciwutleniacz w ilości wynoszącej 525 części wagowych na 100 części chlorowodorku tiagabiny.

Korzystnie, środek według wynalazku jako przeciwutleniacz zawiera mieszaninę a-tokoferolu i palmitynianu askorbylu.

Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego tiagabinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik polegającego na mieszaniu składników, według wynalazku polega na tym, że sporządza się mieszaninę złożoną z tiagabiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przeciwutleniacza wybranego z grupy obejmującej α-tokoferol lub mieszaninę α-tokoferolu i palmitynianu askorbylu w ilości wystarczającej do stabilizowania tiagabiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, mieszaninę tiagabiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przeciwutleniacza wybranego z grupy obejmującej α-tokoferol lub mieszaninę α-tokoferolu i palmitynianu askorbylu i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika poddaje się granulowaniu w stopie.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, poszczególne etapy prowadzi się w warunkach niskiego ciśnienia i niskiego ciśnienia tlenu.

Wynalazek niniejszy oparty jest na nieoczekiwanym odkryciu faktu, że trwałość chlorowodorku tiagabiny, lub jej farmaceutycznie dozwolonych soli, można znacznie polepszyć przez sporządzenie preparatów zawierających obok chlorowodorku tiagabiny, lub jej farmaceutycznie dozwolonej soli, także i przeciwutleniacz.

Chlorowodorek tiagabiny, łącznie z typowym adiuwantem, nośnikiem przeciwutleniacza, lub rozcieńczalnikiem, oraz, jeżeli jest to pożądane, jej farmaceutycznie dozwoloną kwaśną solą addycyjną, można formułować jako środki farmaceutyczne w formie jednostkowych postaci dawkowania, i w tej postaci można stosować jako preparaty przeznaczone do podawania drogą doustną, a mianowicie jako preparaty stałe, takie jak tabletki lub napełniane kapsułki, albo jako preparaty płynne, takie jak roztwory, zawiesiny, emulsje, eliksiry lub jako napełnione nimi kapsułki; albo jako czopki przeznaczone do podawania drogą doodbytniczą; albo jako pesaria przeznaczone do podawania drogą dopochwową; albo jako jałowe, dające się wstrzykiwać roztwory przeznaczone do podawania drogą pozajelitową (włącznie z podawaniem podskórnym).

W całej treści niniejszego opisu i zastrzeżeń, przez proszki rozumie się dowolną mieszaninę składników, ewentualnie zgranulowaną, przeznaczoną do sformułowania jako roztwór i/lub zawiesina wodna, albo do przyjmowania bezpośrednio, albo w jakikolwiek inny sposób, na przykład, w postaci domieszki do produktu spożywczego.

Zgodnie ze szczególną cechą niniejszego wynalazku, granulowania dokonuje się metodą granulowania w stopie.

W środkach według wynalazku, jako rozcieńczalnik stosuje się laktozę i/lub glikol polietylenowy. Jednakże, można tu użyć jakichkolwiek innych, farmaceutycznie dozwolonych rozcieńczalników. Ilość stosowanych rozcieńczalników może łatwo ustalić fachowiec w tej dziedzinie techniki. Zależy ona od żądanego rodzaju końcowej postaci danego farmaceutyku.

183 678

Mówiąc ogólnie, środek według niniejszego wynalazku, przeznaczony do sporządzania tabletek, może zawierać (w częściach wagowych na 100 części chlorowodorku tiagabiny, lub jednej spośród jej farmaceutycznie dozwolonych soli:

od 100 do 4000 części wagowych bezwodnej laktozy;

od 1 do 100 części wagowych przeciwutleniacza, w przypadku α-tokoferolu od 1 do 50 części wagowych;

od 50 do 500 części wagowych skrobi wstępnie zżelatynowanej; od 1000 do 10000 części wagowych celulozy mikrokrystalicznej; od 10 do 500 części wagowych usieciowanego poliwinylopirolidonu (krospowidonu); od 10 do 500 części wagowych ditlenku krzemu;

od 10 do 500 części wagowych uwodornionego oleju roślinnego; od 10 do 500 części wagowych stearynianu magnezowego; od 10 do 500 części wagowych hydroksypropylometylocelulozy; od 0 do 500 części wagowych hydroksypropylocelulozy, od 1000 do 10000 części wagowych mannitolu; od 10 do 500 części wagowych kwasu stearynowego, oraz od 10 do 500 części wagowych ditlenku tytanu.

Wszystkie zarobki stosuje się jako farmaceutycznie dozwolone produkty, o czystości farmaceutycznej.

W korzystnym środku według mniejszego wynalazku zawartość przeciwutleniacza wynosi od 1 do 50 części wagowych na 100 części wagowych chlorowodorku tiagabiny.

W korzystniejszym środku według niniejszego wynalazku obecny jest przeciwutleniacz wybrany spośród przeciwutleniaczy rozpuszczalnych w tłuszczach, a w najkorzystniejszej swej postaci środek według niniejszego wynalazku zawiera, jako przeciwutleniacz, α-tokoferol.

Zgodnie z korzystnym wykonaniem wynalazku, zawartość wody w zarobkach jest bardzo niska. Bardziej szczegółowo, zawartość wody w rozcieńczalnikach jest bardzo niska po to, aby zminimalizować zawartość wody w całym środku farmaceutycznym. Laktozę stosuje się w postaci bezwodnej.

Poza tym, wszystkie zarobki można stosować w postaci bezwodnej, korzystnie po ich ogrzaniu przed dokonaniem mieszania, w celu zminimalizowania zawartości wody w całym środku farmaceutycznym.

Środek według wynalazku, może być zastosowany w preparacie farmaceutycznym w postaci tabletki lub proszku, charakteryzującym się tym, że zawiera środek farmaceutyczny poprzednio zdefiniowany, połączony z co najmniej jednym zwykłym dodatkiem wybranym spośród takich środków, jak środki słodzące, środki aromatyzujące, barwniki i środki poślizgowe. Rodzaj tych dodatków i ich ilość może łatwo określić fachowiec w tej dziedzinie techniki.

Korzystny sposób wytwarzania środków farmaceutycznych według wynalazku polega na tym, że miesza się ze sobą chlorowodorek tiagabiny, jeden, lub większą ilość przeciwutleniaczy i innych zarobek farmaceutycznych, po czym przeprowadza się granulowanie w stopie w mikserze wysokościnającym. Można użyć glikoli polietylenowych, wosków, kwasu stearynowego lub innych łatwotopliwych środków wiążących. Utworzonymi granulkami można wypełnić kapsułki. Można je także sprasować w tabletki lub wykorzystać do sporządzenia innych farmaceutycznych postaci dawkowania.

Korzystniejszy sposób wytwarzania według wynalazku polega na tym, że po zmieszaniu chlorowodorku tiagabiny z jednym, lub większą ilością przeciwutleniaczy i innych zarobek odpowiednich do bezpośredniego komprymowania, utworzoną mieszaninę bezpośrednio prasuje się w tabletki.

Jeszcze inny korzystny sposób wytwarzania według wynalazku polega na tym, że przeprowadza się granulowanie na mokro, w przypadku którego chlorowodorek tiagabiny utrzymuje się w warunkach niskiego ciśnienia pary wodnej.

Jako środka słodzącego użyć można naturalnego cukru, takiego jak sacharoza lub sorbitol, albo produktu syntetycznego, takiego jak sacharyna lub aspartam. Korzystne jest zastosowanie sacharyny.

183 678

W przypadku wybrania jako przeciwutleniacza α-tokoferolu, a więc substancji hydrofobowej, może okazać się korzystne zemulgowanie go w stosownym rozpuszczalniku, takim jak, na przykład, woda lub rozpuszczalnik organiczny zgodny z chlorowodorkiem tiagabiny. Do utworzenia takiej emulsji można wykorzystać także rozmaite emulgatory zwykle stosowane w farmacji.

Wynalazek niniejszy objaśniają następujące przykłady, nie wyczerpujące istoty i zakresu wynalazku.

Przykład 1

Tabletki chlorowodorku tiagabiny stabilizowane α-tokoferolem

Moc tabletki, mg	8	8
Masa tabletki brutto, mg	320	320
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny	8,35	8,35
Glikol polietylenowy 6000,	16,0	16,0
NF Laktoza, bezwodna, NF	279	279
α-Tokoferol, Ph. Eur.	0,800	0
Talk, Ph. Eur.	16,0	16,8

Monohydrat chlorowodorku tiagabiny, α-tokoferol, glikol polietylenowy 6000 i bezwodną laktozę miesza się ze sobą w mikserze szybkobieżnym, po czym utworzoną mieszaninę granuluje się metodą granulowania w stopie. Po ochłodzeniu, granulki miesza się z talkiem i prasuje w tabletkarce, z otrzymaniem tabletek.

Trwałość tabletek jest polepszona w porównaniu z tabletkami, nie zawierającymi α-tokoferolu. Widać to z wyników badań nad trwałością, w których rozmiary rozkładu chlorowodorku tiagabiny wyrażone są jako całkowita suma produktów rozkładu. Wyniki przedstawione są w tabeli 1.

Tabela 1

Trwałość tabletek chlorowodorku tiagabiny Suma produktów rozkładu po upływie 18 miesięcy przechowywania w temperaturze 25°C i 60% wilgotności względnej

Tabletki z α-tokoferolem	0,5 %
Tabletki bez α-tokoferolu	1,9%

Przykład 2

Tabletki chlorowodorku tiagabiny stabilizowane α-tokoferolem i palmitynianem askorbylu

Moc tabletki, mg	8	8
Masa tabletki brutto, mg	320	320
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny	8,35	8,35
Glikol polietylenowy 6000,	16,0	16,0
NF Laktoza, bezwodna, NF	279	279
α-Tokoferol, Ph. Eur.	0,400	0
Palmitynian askorbylu	0,400	0
Talk, Ph. Eur.	16,0	16,8

183 678

Monohydrat chlorowodorku tiagabiny, α-tokoferolu, palmitynian askorbylu, glikol polietylenu 6000 i laktozę bezwodną miesza się ze sobą w mikserze szybkobieżnym, po czym utworzoną mieszaninę granuluje się metodą granulowania w stopie. Po ochłodzeniu, granulki mieszą się z talkiem i prasuje w tabletkarce, z otrzymaniem tabletek.

Przykład 3

Powlekane błoną tabletki chlorowodorku tiagabiny stabilizowane α-tokoferolem

Moc tabletki	10	10
Masa tabletki brutto, mg	320	320
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny	11,5	11,5
Glikol polietylenowy 6000,	20,0	20,0
NF α-Tokoferol, Ph. Eur.	1,10	0
Talk, Ph. Eur.	16,0	16,0
Laktoza, bezwodna, NF	do 320	do 320

W celu zabezpieczenia tabletek przed światłem i dla polepszenia ich wyglądu, tabletki powleka się błoną..

Tabletki powleczono kompozycją błonotwórczą o podanym poniżej składzie, przy czym jako zadowalającą pod względem trwałości tabletek dobrano ilość materiału powlekającego wynoszącą 5 mg/cm²:

Metylohydroksypropyloceluloza, Ph. Eur. ~ 4,34 mg/tabletkę

Glikol polietylenowy 6000, NF ~ 5,20 Ditlenek tytanu, Ph. Eur. ~ 1,73 Woda oczyszczona, Ph. Eur. q.s. Talk, Ph. Eur. (dodany jako środek polerujący na końcu operacji powlekania tabletek błoną w ilości stanowiącej 0,5% wag/wag rdzenia tabletki). Ilości zaabsorbowanej nie kwantyfikowano.

Przykład 4

Powlekane błoną tabletki chlorowodorku tiagabiny stabilizowane a-tokoferolem i palmitynianem askorbylu

Moc tabletki, mg	10	10
Masa tabletki brutto, mg	320	320
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny	11,5	11,5
Glikol polietylenowy 6000,	20,0	20,0
NF α-Tokoferol, Ph. Eur.	0,55	0
Palmitynian askorbylu	0,55	0
Talk, Ph. Eur.	16,0	16,0
Laktoza, bezwodna, NF	do 320	do 320

183 678

Monohydrat chlorowodorku tiagabiny, α-tokoferol, palmitynian askorbylu, glikol polietylenowy 6000 i bezwodną laktozę miesza się ze sobą w mikserze wysokoobrotowym, po czym utworzoną mieszaninę granuluje się metodą granulowania w stopie. Po ochłodzeniu, granulki miesza się z talkiem i prasuje w tabletkarce, z otrzymaniem tabletek.

W celu zabezpieczenia tabletek przed światłem i dla polepszenia ich wyglądu, tabletki powleka się błoną.

Tabletki powleczono kompozycją błonotwórczą o podanym poniżej składzie, po czym jako zadowalającą pod względem trwałości tabletek dobrano ilość materiału powlekającego wynoszącą 5 mg/cm² :

Metylohydroksypropyloceluloza, Ph. Eur. ~ 4,34 mg/'tabletkę

Glikol polietylenowy 6000, NF ~ 5,20 Ditlenek tytanu, Ph. Eur. ~ 1,73 Woda oczyszczona, Ph. Eur. q.s. Talk, Ph. Eur. (dodany jako środek polerujący na końcu operacji powlekania tabletek błoną w ilości stanowiącej 0,5% wag/wag rdzenia tabletki). Ilości zaadsorbowanej nie kwantyfikowano.

Przykład 5

Tabletki chlorowodorku tiagabiny stabilizowane α-tokoferorolem i cytrynianem sodowym jako odczynnikiem chelatującym

Moc tabletki, mg	8	8
Masa tabletki brutto, mg	320	320
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny	8,35	8,35
Glikol polietylenowy 6000,	16,0	16,0
NF Laktoza, bezwodna, NF	279	279
a-Tokoferol, Ph. Eur.	0,400	0
Cytrynian sodowy	0,400	0
Talk, Ph. Eur.	16,0	16,8

Monohydrat chlorowodorku tiagabiny, α-tokoferol, cytrynian sodowy, glikol polietylenowy 6000 i bezwodną laktozę miesza się ze sobą w mikserze szybkoobrotowym, po czym utworzoną mieszaninę granuluje się metodą granulowania w stopie. Po ochłodzeniu, granulki miesza się z talkiem i prasuje w tabletkarce, z otrzymaniem tabletek.

Przykład 6

Tabletki chlorowodorku tiagabiny stabilizowane α-tokoferolem i EDTA (*) jako odczynnikiem chelatującym

Moc tabletki, mg	8	8
Masa tabletki brutto, mg	320	320
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny	8,35	8,35
Glikol polietylenowy 6000,	16,0	16,0
NF Laktoza, bezwodna, NF	279	279
α-Tokoferol, Ph. Eur.	0,270	0
EDTA (*)	0,530	0
Talk, Ph. Eur.	0,16	16,8

183 678

Monohydrat chlorowodorku tiagabiny, α-tokoferol, EDTA (*), glikol polietylenowy

6000 i bezwodną laktozę miesza się ze sobą w mikserze szybkoobrotowym, po czym utworzoną mieszaninę granuluje się metodą granulowania w stopie. Po ochłodzeniu, granulki miesza się z talkiem i prasuje w tabletkarce, z otrzymaniem tabletek.

(*) EDTA stosowany w postaci soli disodowej kwasu etylenodiaminotetraoctowego. Przykład 7

Roztwór zawierający chlorowodorek tiagabiny

Skład:

Chlorowodorek tiagabiny	1,14	mg
Monohydrat glukozy	55,0	mg
Wodorotlenek sodowy, 2N	q.s.
Woda	do 1,00	ml
α-Tokoferol	250,0	mg
Cytrynian sodowy	250,0	mg
Palmitynian askorbylu	250,0	mg

Sposób wytwarzania:

Chlorowodorek tiagabiny, cytrynian sodowy i przeciwutleniacze miesza się w kolbie z wodą, w temperaturze pokojowej, aż do rozpuszczenia się substancji stałych (około 5 minut). Następnie do utworzonego roztworu, przy mieszaniu, w temperaturze pokojowej, w ciągu 2 minut, wprowadza się monohydrat glukozy. W końcu, doprowadza się pH do 7,4 i otrzymany tak roztwór rozcieńcza się wodą.

Roztworu tego używa się do podawania chlorowodorku tiagabiny jako postaci do wstrzykiwania i we wlewie dożylnym. Preparatu tego używa się także do donosowego i dopłucnego dostarczania leku oraz w postaci roztworu lub mieszaniny do podawania drogą doustną.

Przykład 8

Roztwór zawierający chlorowodorek tiagaminy

Skład:

Chlorowodorek tiagabiny	1,14	mg
Monohydrat glukozy	55,0	mg
Wodorotlenek sodowy, 2N	q.s.
Woda jałowa	do 1,00	ml
α-Tokoferol	0,250	mg
Palmitynian askorbylu	0,250	mg
EDTA (sól disodowa kwasu
etylenodiaminotetraoctowego	0,500	mg

Sposób wytwarzania:

Chlorowodorek tiagabiny, przeciwutleniacze i odczynnik chelatujący miesza się w kolbie z wodą, w temperaturze pokojowej, aż do rozpuszczenia się substancji stałych (około 5 minut). Następnie, do utworzonego roztworu, przy mieszaniu w temperaturze pokojowej, w ciągu 2 minut, wprowadza się monohydrat glukozy. W końcu, doprowadza się pH do 7,4 i otrzymany roztwór rozcieńcza się wodą.

Roztworu tego używa się do podawania chlorowodorku tiabiny jako postaci do wstrzykiwania i we wlewie dożylnym. Roztworu tego używa się także do donosowego i dopłucnego dostarczania leku, oraz jako roztworu lub mieszaniny do podawania drogą doustną.

Przykład 9

Żel zawierający chlorowodorek tiagabiny

Skład:

Chlorowodorek ti agabiny 1,14 mg

Wielkocząsteczkowy polimer kwasu poliakrylowego (Carbomer 940) 5,00 mg

183 678

Wodorotlenek sodowy, 2N q.s.

Woda do 1,00 ml α-Tokoferol 0,250 mg

Cytrynian sodowy 0,250 mg

Palmitynian askorbylu 0,250 mg

Sposób wytwarzania:

Chlorowodorek tiagabiny, cytrynian sodowy i przeciwutleniacze miesza się w kolbie z wodą, w temperaturze pokojowej, aż do rozpuszczenia się substancji stałych (około 5 minut). Następnie, przy mieszaniu, wprowadza się małymi porcjami Carbomer. W celu nadania optymalnej lepkości dodaję się, przy mieszaniu, w ciągu 5 minut, wodorotlenek sodowy.

Otrzymanego tak żelu używa się przy podawaniu dermalnym, a także drogą dopochwową i doodbytniczą.

Skład:

Przykład 10

Chlorowodorek tiaminy	1,14	mg
Carbomer 940	5,00	mg
Wodorotlenek sodowy, 2N	q.s.
Woda	do 1,00	ml
α-Tokoferol
Palmitynian askorbylu	0,250	ml

EDTA (sól disodowa kwasu etylenodiamintetraoctowego)

Sposób wytwarzania:

Chlorowodorek tiagabiny, przeciwutleniacze i odczynnik chelatujący miesza się w kolbie z wodą, w temperaturze pokojowej, przy mieszaniu, aż do rozpuszczenia się substancji stałych (około 5 minut). Następnie, przy mieszaniu, wprowadza się małymi porcjami Carbomer. W celu nadania optymalnej lepkości dodaje się, przy mieszaniu, w ciągu 5 minut, wodorotlenek sodowy.

Otrzymanego tak żelu używa przy podawaniu dermalnym, a także drogą dopochwową i doodbytniczą.

Przykład 11

Wpływ jonów metalu, odczynnika chelatującego i przeciwutleniaczy na trwałość chlorowodorku tiagabiny w roztworach

Wstęp

Często wykrywana jest niewielka trwałość leków, sformułowanych w postacie dawkowania, po przechowywaniu w ciągu kilku miesięcy. Na tym tle skonstruowano model dokonywania szybkiej oceny wpływu różnych zarobek na trwałość leku.

Badania wstępne wykazały, że wybrana do tej pracy substancja modelowa, a mianowicie chlorowodorek tiagabiny (C20H26NO2S2O) może ulegać utlenieniu. Dlatego też, w celu ułatwienia zachodzenia procesu utleniania, jako utleniacz wybrano nadtlenek wodoru.

Metody badawcze * Chemikalia

Do eksperymentów użyto chlorowodorku tiagabiny seria nr 9208L 315 (NN). Wszystkie inne stosowane chemikalia były to odczynniki o czystości analitycznej.

* Metoda analityczna

Analizy HPLC wykonano przy użyciu pomp Waters model 501 i 516, wyposażonych w detektor UV Waters 490 E i wtryskiwacz automatyczny Waters 700 WISP. Kolumnę (125 mm/4 mm) upakowano preparatem Nucleosil Cis (5 Em). Fazę ruchomą stanowił układ 0,1% kwas trifluorooctowy/woda (35 : 65). Szybkość przepływu wynosiła 1,0 ml/min, objętość wtrysku wynosiła 50 pl, dla kolumny przyjęto temperaturę pokojową, a detektor pracował przy długości fali 250 nm.

18) 678 * Rozkład chlorowodorku tiagabiny w roztworach porównawczych

Badaniu poddano roztwory chlorowodorku tiagabiny o stężeniu 100 pg/ml (0,2 pmola/ml), zawierające 60% obj/obj etanolu w wodzie. Do roztworu wprowadzono 1% obj/obj nadtlenku wodoru w celu zapoczątkowania procesu rozkładu chlorowodorku tiagabiny. Fiolki HPLC szczelnie zamknięto. Następował rozkład chlorowodorku tiagabiny prowadzony w temperaturze pokojowej lub w temperaturze 50°C. W celu kwantyfikacji wyników HPLC stosowano odpowiednie przerwy między poszczególnymi wtryskami.

* Rozkład chlorowodorku tiagabiny w obecności jonów metalu ± odczynnika chelatującego.

W pewnej serii eksperymentów, do roztworów porównawczych wprowadzano jony metali w celu zbadania możliwości udziału jonów metalu w katalizowaniu rozkładu chlorowodorku tiagabiny. Użyto kationów Cr²*, Fe, Zn²⁺, Ni²⁺, Mg²⁺ lub Co²⁺, w ilości odpowiadającej 35 ppm (~ 0,6 pmola/ml).

W innych eksperymentach dodano cytrynian sodowy jako odczynnik chelatujący, w ilości 250 pg/ml (~ 0,9 pmola/ml), w celu zapobieżenia katalizującemu oddziaływaniu jonów metali.

* Rozkład chlorowodorku tiagabiny w obecności przeciwutleniaczy

Dodania przeciwutleniaczy do roztworów porównawczych dokonano w celu zapobieżenia rozkładowi chlorowodorku tiagabiny. Dobrano możliwie najwyższe stężenia przeciwutleniaczy, biorąc pod uwagę warunki istniejące w środowisku wodno-etanolowym. Przeciwutleniacze, w roztworach chlorowodorku tiagabiny, testowano indywidualnie albo w kombinacji z innymi przeciwutleniaczami.

* Obliczenia

Kinetyka rozkładu we wszystkich przypadkach była kinetyką zerowego rzędu i w konsekwencji stałą szybkości kobs obliczano z nachylenia krzywej wyznaczającej spadek ilości chlorowodorku tiagabiny w funkcji czasu.

Wyniki i omówienie

Rozkład chlorowodorku tiagabiny w obecności jonów metalu ± odczynnik chelatujący.

Wartości podane w tabeli 2 pokazują stałe szybkości (kobs) dla zaobserwowanej kinetyki zerowego rzędu rozpadu chlorowodorku tiagabiny w roztworach. Jony Fe³⁺ i Cr^24- katalizowały rozkład chlorowodorku tiagabiny, podczas gdy jony Zm i Ni² nie oddziaływały w szczególniejszy sposób na proces jego rozkładu. Eksperyment wykazał, że dodanie cytrynianu sodowego powodowało osłabienie katalizującego działania Cr²' i Fe³⁺ .

Tabela 2

Rozkład 100 pg/ml chlorowodorku tiagabiny w 1% nadtlenku wodoru z 60% etanolu w wodzie, przy dodaniu 35 ppm jonów metalu, w temperaturze pokojowej (RT)

Odniesieniowy jon metalu	Kobs (pg.ml'¹. h'¹)	Kobs (pg-mlT h-) + cytrynian sodowy
Cr²'	-8,8	-1,0
Fe3+	-6,1	-2,0
Ni²	-0,2	-0,1
Zn²	-0,7

9+ 9+

Skutków dodania Cu i Conie badano, ponieważ jony te powodowały tworzenie strątów w omawianych roztworach.

Rozkład chlorowodorku tiagabiny w obecności przeciwutleniaczy Tabela 3 pokazuje stałe szybkości dla zaobserwowanej kinetyki zerowego rzędu rozpadu chlorowodorku tiagabiny w roztworach zawierających rozmaite przeciwutleniacze. Do badań wybrano wpływ działania kombinacji BHT, BHA i PG, ponieważ te trzy substancje znane są z tego, że (w przypadku produktów spożywczych) działają przeciwutleniająco w sposób synergistyczny (odnośnik literaturowy 1.

183 678

Skutek działania przeciwutleniającego wywieranego przez α-tokoferol przewyższał skutek działania przeciwutleniającego wywieranego przez kwas askorbinowy i przez kombinację BHT +BHA + PG. Obecność wodorosiarczynu sodowego powodowała zmniejszenie się trwałości chlorowodorku tiagabiny w roztworze.

Tabela 3

Rozkład 100 gg/ml (0,2 |xmola/ml) chlorowodorku tiagabiny w 1% nadtlenku wodoru z 60% etanolu w wodzie, przy dodaniu przeciwutleniaczy

	μmol/ml	Kobs teg.mU.h'¹)
substancja porównawcza		-0,12
BHT	0,45 '
BHA	0,55 -	-0,05
PG	0,47
μ - Tokoferol	0,53	-0,08
Kwas askorbinowy	14,0	-011
Wodorosiarczyn sodowy	14,0	-034
BHT	0,45
BHA	0,55	-0,09
PG	0,47
Kwas askorbinowy	14,0
α - Tokoferol	0,53 1	Stabilny w okresie
Palmitynian askorbylu	0,60 J	przeprowadzania testu

Kombinacje przeciwutleniaczy rozpuszczalnych w wodzie i rozpuszczalnych w tłuszczach nie polepszają trwałości chlorowodorku tiagabiny. Kombinacja α-tokoferolu i palmitynianu askorbylu nadawała chlorowodorkowi tiagabiny trwałość w okresie przeprowadzania testu. Działanie synergistyczne obu tych przeciwutleniaczy znane jest z innych układów (odnośnik literaturowy 2).

Wnioski

Skonstruowano model do dokonywania w ciągu 24 godzin oceny wpływu różnych jonów metali, odczynnika chelatujacego i przeciwutleniaczy na trwałość chlorowodorku tiagabiny w roztworach.

Wyniki przeprowadzonych badań wskazują na to, że dodanie do chlorowodorku tiagabiny stosownych dawek cytrynianu sodowego jako odczynnika chelatującego i α-tokoferolu oraz palmitynianu askorbylu jako przeciwutleniaczy zwiększa trwałość chlorowodorku tiagabiny.

Przy rozpoczynaniu pracy nad formułowaniem chlorowodorku tiagabiny w stosowne postacie dawkowania, model ten umożliwia szybki skrining wpływu odczynników chelatujących i przeciwutleniaczy na trwałość chlorowodorku tiagabiny.

Odnośniki literaturowe [1] T.E. Furis, Handbook of Foof Additives, wyd, 2, tom I, CRC Press.

[2] Marinova & Yanishlievd, Fat Sci. Technol., rocznik 94, nr 12, str. 448 - 452 (1992).

183 678

Przykład 12

Sposobem opisanym w przykładzie 1 wytworzono tabletki zawierające α-tokoferol i galusan propylu w ilości wynoszącej, odpowiednio, 0,04%, 0,4% i 1,0% wag w stosunku do masy brutto tabletki (320 mg). Trwałość tabletek przetestowano w trakcie przechowywania w temperaturze 40°C, przy wilgotności względnej 75%. Wyniki przedstawiono w tabeli 4, w której produkty rozkładu wyrażono w sposób przyjęty w przypadku tabeli 1.

Tabela 4

Suma produktów rozkładu w tabletkach po przechowywaniu w temperaturze 40°C, przy wilgotności względnej 75%

Przeciwutleniacz	Stężenie %	1 miesiąc	3 miesiące
α-Tokoferol	0,04	0,5	2,2
	0,4	0,3	1,1
	1,0	0,3	1,3
Galusan	0,04	0,4	1,5
propylu	0,4	1,2	4,1
	1,0	1,1	3,9

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Środek farmaceutyczny zawierający tiagabinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że dodatkowo zawiera przeciwutleniacz wybrany z grupy obejmującej α-tokoferol lub mieszaninę α-tokoferolu i palmitynianu askorbylu w ilości wystarczającej do stabilizowania tiagabiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako przeciwutleniacz zawiera α-tokoferol.
3. Środek według zastrz. 2, znamienny tym, że zawiera przeciwutleniacz w ilości wynoszącej 5-25 części wagowych na 100 części chlorowodorku tiagabiny.
4. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako przeciwutleniacz zawiera mieszaninę α-tokoferolu i palmitynianu askorbylu.
5. Środek według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera przeciwutleniacz w ilości wynoszącej 5-25 części wagowych na 100 części chlorowodorku tiagabiny.
6. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego tiagabinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik polegający na mieszaniu składników, znamienny tym, że sporządza się mieszaninę złożoną z tiagabiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przeciwutleniacza wybranego z grupy obejmującej α-tokoferol lub mieszaninę α-tokoferolu i palmitynianu askorbylu w ilości wystarczającej do stabilizowania tiagabiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że mieszaninę tiagabiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przeciwutleniacza wybranego z grupy obejmującej α-tokoferol lub mieszaninę α-tokoferolu i palmitynianu askorbylu i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika poddaje się granulowaniu w stopie.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że poszczególne etapy prowadzi się w warunkach niskiego ciśnienia i niskiego ciśnienia tlenu.

* * *