PL183678B1 - Środek farmaceutyczny zawierający tiagabinę i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego tiagabinę - Google Patents
Środek farmaceutyczny zawierający tiagabinę i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego tiagabinęInfo
- Publication number
- PL183678B1 PL183678B1 PL96323138A PL32313896A PL183678B1 PL 183678 B1 PL183678 B1 PL 183678B1 PL 96323138 A PL96323138 A PL 96323138A PL 32313896 A PL32313896 A PL 32313896A PL 183678 B1 PL183678 B1 PL 183678B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- tocopherol
- tiagabine
- pharmaceutically acceptable
- antioxidant
- tiagabine hydrochloride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- YUKARLAABCGMCN-PKLMIRHRSA-N tiagabine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C YUKARLAABCGMCN-PKLMIRHRSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 229960002410 tiagabine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 99
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims description 49
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 49
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 49
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 49
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 47
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 27
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 claims description 26
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 26
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims description 21
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 21
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001020 α-tocopherol group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 13
- KOZCGZMZXXVHCF-GGMCWBHBSA-N (3R)-1-[4,4-bis(3-methylthiophen-2-yl)but-3-enyl]piperidine-3-carboxylic acid hydrate hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C KOZCGZMZXXVHCF-GGMCWBHBSA-N 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 11
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 9
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 9
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 8
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 241000283891 Kobus Species 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- -1 3-methyl-thien-2-yl Chemical group 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 229940049638 carbomer homopolymer type c Drugs 0.000 description 2
- 229940043234 carbomer-940 Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012383 pulmonary drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282860 Procaviidae Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000344 thiamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019190 thiamine hydrochloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011747 thiamine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
1. Srodek farmaceutyczny zawierajacy tiagabine lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, znamienny tym, ze dodatkowo zawie- ra przeciwutleniacz wybrany z grupy obejmujacej a-tokoferol lub mieszanine a-tokoferolu i palmitynianu askorbylu w ilosci wystarczajacej do stabilizowania tiagabiny lub jej farma- ceutycznie dopuszczalnej soli. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny zawierający tiagabinę i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego tiagabinę.
W opisie niniejszego wynalazku izomer R kwasu N-(4,4-di(3-metylotien-2-ylo)but-3enylonipekotowego określany jest jego nazwą ogólną (INN) : tiagabina. Tiagabina jest dobrze tolerowanym lekiem o aktywności przeciwpadaczkowej.
Związek N- (4,4-di(3-metylotien-2-ylo)but-3-enylonipekotowy ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5010090. W opisie tym ujawniono środek farmaceutyczny zawierający tiagabinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i rozcieńczalnikami. Zaproponowano wiele różnych rozwiązań problemu wytwarzania leków opartych na chlorowodorku tiagabiny. Stwierdzono jednak, że chlorowodorek tiagabiny ulega rozkładowi w obecności tlenu i wody i w kontakcie z nimi. Nie ujawniono w tym opisie środków zmierzających do poprawy trwałości środka farmaceutycznego zawierającego tiagabinę przez zastosowanie, na przykład, przeciwutleniacza.
W publikacji Rompp Chemie Lexicon, wyd. 1989, str. 220, omówiono sposoby zapewnienia stabilności mieszanin wrażliwych na działanie tlenu przez zastosowanie przeciwutleniaczy. Z publikacji tej wynika, że α-tokoferol, jako przeciwutleniacz, jest odpowiedni do stosowania razem z tłuszczami i środkami spożywczymi, tj. środkami zawierającymi substancje tłuszczowe. Tiagabina natomiast jest związkiem rozpuszczalnym w wodzie. Tak więc, jest
183 678 to nieoczekiwane, że rozpuszczalny w tłuszczu przeciwutleniacz, jakim jest α-tokoferol będzie zdolny do stabilizowania środków zawierających tiagabinę.
Celem wynalazku jest opracowanie nowego środka farmaceutycznego przeznaczonego do formułowania tiagabiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli w sposób zapewniający polepszenie jej trwałości, zwłaszcza w stałych postaciach dawkowania.
Środek farmaceutyczny zawierający tiagabinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, według wynalazku dodatkowo zawiera przeciwutleniacz wybrany z grupy obejmującej α-tokoferol lub mieszaninę α-tokoferolu i palmitynianu askorbylu w ilości wystarczającej do stabilizowania tiagabiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Korzystnie, środek według wynalazku jako przeciwutleniacz zawiera α-tokoferol.
Korzystnie, środek według wynalazku zawiera przeciwutleniacz w ilości wynoszącej 525 części wagowych na 100 części chlorowodorku tiagabiny.
Korzystnie, środek według wynalazku jako przeciwutleniacz zawiera mieszaninę a-tokoferolu i palmitynianu askorbylu.
Korzystnie, środek według wynalazku zawiera przeciwutleniacz w ilości wynoszącej 525 części wagowych na 100 części chlorowodorku tiagabiny.
Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego tiagabinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik polegającego na mieszaniu składników, według wynalazku polega na tym, że sporządza się mieszaninę złożoną z tiagabiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przeciwutleniacza wybranego z grupy obejmującej α-tokoferol lub mieszaninę α-tokoferolu i palmitynianu askorbylu w ilości wystarczającej do stabilizowania tiagabiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, mieszaninę tiagabiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przeciwutleniacza wybranego z grupy obejmującej α-tokoferol lub mieszaninę α-tokoferolu i palmitynianu askorbylu i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika poddaje się granulowaniu w stopie.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, poszczególne etapy prowadzi się w warunkach niskiego ciśnienia i niskiego ciśnienia tlenu.
Wynalazek niniejszy oparty jest na nieoczekiwanym odkryciu faktu, że trwałość chlorowodorku tiagabiny, lub jej farmaceutycznie dozwolonych soli, można znacznie polepszyć przez sporządzenie preparatów zawierających obok chlorowodorku tiagabiny, lub jej farmaceutycznie dozwolonej soli, także i przeciwutleniacz.
Chlorowodorek tiagabiny, łącznie z typowym adiuwantem, nośnikiem przeciwutleniacza, lub rozcieńczalnikiem, oraz, jeżeli jest to pożądane, jej farmaceutycznie dozwoloną kwaśną solą addycyjną, można formułować jako środki farmaceutyczne w formie jednostkowych postaci dawkowania, i w tej postaci można stosować jako preparaty przeznaczone do podawania drogą doustną, a mianowicie jako preparaty stałe, takie jak tabletki lub napełniane kapsułki, albo jako preparaty płynne, takie jak roztwory, zawiesiny, emulsje, eliksiry lub jako napełnione nimi kapsułki; albo jako czopki przeznaczone do podawania drogą doodbytniczą; albo jako pesaria przeznaczone do podawania drogą dopochwową; albo jako jałowe, dające się wstrzykiwać roztwory przeznaczone do podawania drogą pozajelitową (włącznie z podawaniem podskórnym).
W całej treści niniejszego opisu i zastrzeżeń, przez proszki rozumie się dowolną mieszaninę składników, ewentualnie zgranulowaną, przeznaczoną do sformułowania jako roztwór i/lub zawiesina wodna, albo do przyjmowania bezpośrednio, albo w jakikolwiek inny sposób, na przykład, w postaci domieszki do produktu spożywczego.
Zgodnie ze szczególną cechą niniejszego wynalazku, granulowania dokonuje się metodą granulowania w stopie.
W środkach według wynalazku, jako rozcieńczalnik stosuje się laktozę i/lub glikol polietylenowy. Jednakże, można tu użyć jakichkolwiek innych, farmaceutycznie dozwolonych rozcieńczalników. Ilość stosowanych rozcieńczalników może łatwo ustalić fachowiec w tej dziedzinie techniki. Zależy ona od żądanego rodzaju końcowej postaci danego farmaceutyku.
183 678
Mówiąc ogólnie, środek według niniejszego wynalazku, przeznaczony do sporządzania tabletek, może zawierać (w częściach wagowych na 100 części chlorowodorku tiagabiny, lub jednej spośród jej farmaceutycznie dozwolonych soli:
od 100 do 4000 części wagowych bezwodnej laktozy;
od 1 do 100 części wagowych przeciwutleniacza, w przypadku α-tokoferolu od 1 do 50 części wagowych;
od 50 do 500 części wagowych skrobi wstępnie zżelatynowanej; od 1000 do 10000 części wagowych celulozy mikrokrystalicznej; od 10 do 500 części wagowych usieciowanego poliwinylopirolidonu (krospowidonu); od 10 do 500 części wagowych ditlenku krzemu;
od 10 do 500 części wagowych uwodornionego oleju roślinnego; od 10 do 500 części wagowych stearynianu magnezowego; od 10 do 500 części wagowych hydroksypropylometylocelulozy; od 0 do 500 części wagowych hydroksypropylocelulozy, od 1000 do 10000 części wagowych mannitolu; od 10 do 500 części wagowych kwasu stearynowego, oraz od 10 do 500 części wagowych ditlenku tytanu.
Wszystkie zarobki stosuje się jako farmaceutycznie dozwolone produkty, o czystości farmaceutycznej.
W korzystnym środku według mniejszego wynalazku zawartość przeciwutleniacza wynosi od 1 do 50 części wagowych na 100 części wagowych chlorowodorku tiagabiny.
W korzystniejszym środku według niniejszego wynalazku obecny jest przeciwutleniacz wybrany spośród przeciwutleniaczy rozpuszczalnych w tłuszczach, a w najkorzystniejszej swej postaci środek według niniejszego wynalazku zawiera, jako przeciwutleniacz, α-tokoferol.
Zgodnie z korzystnym wykonaniem wynalazku, zawartość wody w zarobkach jest bardzo niska. Bardziej szczegółowo, zawartość wody w rozcieńczalnikach jest bardzo niska po to, aby zminimalizować zawartość wody w całym środku farmaceutycznym. Laktozę stosuje się w postaci bezwodnej.
Poza tym, wszystkie zarobki można stosować w postaci bezwodnej, korzystnie po ich ogrzaniu przed dokonaniem mieszania, w celu zminimalizowania zawartości wody w całym środku farmaceutycznym.
Środek według wynalazku, może być zastosowany w preparacie farmaceutycznym w postaci tabletki lub proszku, charakteryzującym się tym, że zawiera środek farmaceutyczny poprzednio zdefiniowany, połączony z co najmniej jednym zwykłym dodatkiem wybranym spośród takich środków, jak środki słodzące, środki aromatyzujące, barwniki i środki poślizgowe. Rodzaj tych dodatków i ich ilość może łatwo określić fachowiec w tej dziedzinie techniki.
Korzystny sposób wytwarzania środków farmaceutycznych według wynalazku polega na tym, że miesza się ze sobą chlorowodorek tiagabiny, jeden, lub większą ilość przeciwutleniaczy i innych zarobek farmaceutycznych, po czym przeprowadza się granulowanie w stopie w mikserze wysokościnającym. Można użyć glikoli polietylenowych, wosków, kwasu stearynowego lub innych łatwotopliwych środków wiążących. Utworzonymi granulkami można wypełnić kapsułki. Można je także sprasować w tabletki lub wykorzystać do sporządzenia innych farmaceutycznych postaci dawkowania.
Korzystniejszy sposób wytwarzania według wynalazku polega na tym, że po zmieszaniu chlorowodorku tiagabiny z jednym, lub większą ilością przeciwutleniaczy i innych zarobek odpowiednich do bezpośredniego komprymowania, utworzoną mieszaninę bezpośrednio prasuje się w tabletki.
Jeszcze inny korzystny sposób wytwarzania według wynalazku polega na tym, że przeprowadza się granulowanie na mokro, w przypadku którego chlorowodorek tiagabiny utrzymuje się w warunkach niskiego ciśnienia pary wodnej.
Jako środka słodzącego użyć można naturalnego cukru, takiego jak sacharoza lub sorbitol, albo produktu syntetycznego, takiego jak sacharyna lub aspartam. Korzystne jest zastosowanie sacharyny.
183 678
W przypadku wybrania jako przeciwutleniacza α-tokoferolu, a więc substancji hydrofobowej, może okazać się korzystne zemulgowanie go w stosownym rozpuszczalniku, takim jak, na przykład, woda lub rozpuszczalnik organiczny zgodny z chlorowodorkiem tiagabiny. Do utworzenia takiej emulsji można wykorzystać także rozmaite emulgatory zwykle stosowane w farmacji.
Wynalazek niniejszy objaśniają następujące przykłady, nie wyczerpujące istoty i zakresu wynalazku.
Przykład 1
Tabletki chlorowodorku tiagabiny stabilizowane α-tokoferolem
Moc tabletki, mg | 8 | 8 |
Masa tabletki brutto, mg | 320 | 320 |
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny | 8,35 | 8,35 |
Glikol polietylenowy 6000, | 16,0 | 16,0 |
NF Laktoza, bezwodna, NF | 279 | 279 |
α-Tokoferol, Ph. Eur. | 0,800 | 0 |
Talk, Ph. Eur. | 16,0 | 16,8 |
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny, α-tokoferol, glikol polietylenowy 6000 i bezwodną laktozę miesza się ze sobą w mikserze szybkobieżnym, po czym utworzoną mieszaninę granuluje się metodą granulowania w stopie. Po ochłodzeniu, granulki miesza się z talkiem i prasuje w tabletkarce, z otrzymaniem tabletek.
Trwałość tabletek jest polepszona w porównaniu z tabletkami, nie zawierającymi α-tokoferolu. Widać to z wyników badań nad trwałością, w których rozmiary rozkładu chlorowodorku tiagabiny wyrażone są jako całkowita suma produktów rozkładu. Wyniki przedstawione są w tabeli 1.
Tabela 1
Trwałość tabletek chlorowodorku tiagabiny Suma produktów rozkładu po upływie 18 miesięcy przechowywania w temperaturze 25°C i 60% wilgotności względnej
Tabletki z α-tokoferolem | 0,5 % |
Tabletki bez α-tokoferolu | 1,9% |
Przykład 2
Tabletki chlorowodorku tiagabiny stabilizowane α-tokoferolem i palmitynianem askorbylu
Moc tabletki, mg | 8 | 8 |
Masa tabletki brutto, mg | 320 | 320 |
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny | 8,35 | 8,35 |
Glikol polietylenowy 6000, | 16,0 | 16,0 |
NF Laktoza, bezwodna, NF | 279 | 279 |
α-Tokoferol, Ph. Eur. | 0,400 | 0 |
Palmitynian askorbylu | 0,400 | 0 |
Talk, Ph. Eur. | 16,0 | 16,8 |
183 678
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny, α-tokoferolu, palmitynian askorbylu, glikol polietylenu 6000 i laktozę bezwodną miesza się ze sobą w mikserze szybkobieżnym, po czym utworzoną mieszaninę granuluje się metodą granulowania w stopie. Po ochłodzeniu, granulki mieszą się z talkiem i prasuje w tabletkarce, z otrzymaniem tabletek.
Przykład 3
Powlekane błoną tabletki chlorowodorku tiagabiny stabilizowane α-tokoferolem
Moc tabletki | 10 | 10 |
Masa tabletki brutto, mg | 320 | 320 |
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny | 11,5 | 11,5 |
Glikol polietylenowy 6000, | 20,0 | 20,0 |
NF α-Tokoferol, Ph. Eur. | 1,10 | 0 |
Talk, Ph. Eur. | 16,0 | 16,0 |
Laktoza, bezwodna, NF | do 320 | do 320 |
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny, α-tokoferol, glikol polietylenowy 6000 i bezwodną laktozę miesza się ze sobą w mikserze szybkobieżnym, po czym utworzoną mieszaninę granuluje się metodą granulowania w stopie. Po ochłodzeniu, granulki miesza się z talkiem i prasuje w tabletkarce, z otrzymaniem tabletek.
W celu zabezpieczenia tabletek przed światłem i dla polepszenia ich wyglądu, tabletki powleka się błoną..
Tabletki powleczono kompozycją błonotwórczą o podanym poniżej składzie, przy czym jako zadowalającą pod względem trwałości tabletek dobrano ilość materiału powlekającego wynoszącą 5 mg/cm2:
Metylohydroksypropyloceluloza, Ph. Eur. ~ 4,34 mg/tabletkę
Glikol polietylenowy 6000, NF ~ 5,20 Ditlenek tytanu, Ph. Eur. ~ 1,73 Woda oczyszczona, Ph. Eur. q.s. Talk, Ph. Eur. (dodany jako środek polerujący na końcu operacji powlekania tabletek błoną w ilości stanowiącej 0,5% wag/wag rdzenia tabletki). Ilości zaabsorbowanej nie kwantyfikowano.
Przykład 4
Powlekane błoną tabletki chlorowodorku tiagabiny stabilizowane a-tokoferolem i palmitynianem askorbylu
Moc tabletki, mg | 10 | 10 |
Masa tabletki brutto, mg | 320 | 320 |
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny | 11,5 | 11,5 |
Glikol polietylenowy 6000, | 20,0 | 20,0 |
NF α-Tokoferol, Ph. Eur. | 0,55 | 0 |
Palmitynian askorbylu | 0,55 | 0 |
Talk, Ph. Eur. | 16,0 | 16,0 |
Laktoza, bezwodna, NF | do 320 | do 320 |
183 678
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny, α-tokoferol, palmitynian askorbylu, glikol polietylenowy 6000 i bezwodną laktozę miesza się ze sobą w mikserze wysokoobrotowym, po czym utworzoną mieszaninę granuluje się metodą granulowania w stopie. Po ochłodzeniu, granulki miesza się z talkiem i prasuje w tabletkarce, z otrzymaniem tabletek.
W celu zabezpieczenia tabletek przed światłem i dla polepszenia ich wyglądu, tabletki powleka się błoną.
Tabletki powleczono kompozycją błonotwórczą o podanym poniżej składzie, po czym jako zadowalającą pod względem trwałości tabletek dobrano ilość materiału powlekającego wynoszącą 5 mg/cm2 :
Metylohydroksypropyloceluloza, Ph. Eur. ~ 4,34 mg/'tabletkę
Glikol polietylenowy 6000, NF ~ 5,20 Ditlenek tytanu, Ph. Eur. ~ 1,73 Woda oczyszczona, Ph. Eur. q.s. Talk, Ph. Eur. (dodany jako środek polerujący na końcu operacji powlekania tabletek błoną w ilości stanowiącej 0,5% wag/wag rdzenia tabletki). Ilości zaadsorbowanej nie kwantyfikowano.
Przykład 5
Tabletki chlorowodorku tiagabiny stabilizowane α-tokoferorolem i cytrynianem sodowym jako odczynnikiem chelatującym
Moc tabletki, mg | 8 | 8 |
Masa tabletki brutto, mg | 320 | 320 |
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny | 8,35 | 8,35 |
Glikol polietylenowy 6000, | 16,0 | 16,0 |
NF Laktoza, bezwodna, NF | 279 | 279 |
a-Tokoferol, Ph. Eur. | 0,400 | 0 |
Cytrynian sodowy | 0,400 | 0 |
Talk, Ph. Eur. | 16,0 | 16,8 |
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny, α-tokoferol, cytrynian sodowy, glikol polietylenowy 6000 i bezwodną laktozę miesza się ze sobą w mikserze szybkoobrotowym, po czym utworzoną mieszaninę granuluje się metodą granulowania w stopie. Po ochłodzeniu, granulki miesza się z talkiem i prasuje w tabletkarce, z otrzymaniem tabletek.
Przykład 6
Tabletki chlorowodorku tiagabiny stabilizowane α-tokoferolem i EDTA (*) jako odczynnikiem chelatującym
Moc tabletki, mg | 8 | 8 |
Masa tabletki brutto, mg | 320 | 320 |
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny | 8,35 | 8,35 |
Glikol polietylenowy 6000, | 16,0 | 16,0 |
NF Laktoza, bezwodna, NF | 279 | 279 |
α-Tokoferol, Ph. Eur. | 0,270 | 0 |
EDTA (*) | 0,530 | 0 |
Talk, Ph. Eur. | 0,16 | 16,8 |
183 678
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny, α-tokoferol, EDTA (*), glikol polietylenowy
6000 i bezwodną laktozę miesza się ze sobą w mikserze szybkoobrotowym, po czym utworzoną mieszaninę granuluje się metodą granulowania w stopie. Po ochłodzeniu, granulki miesza się z talkiem i prasuje w tabletkarce, z otrzymaniem tabletek.
(*) EDTA stosowany w postaci soli disodowej kwasu etylenodiaminotetraoctowego. Przykład 7
Roztwór zawierający chlorowodorek tiagabiny
Skład:
Chlorowodorek tiagabiny | 1,14 | mg |
Monohydrat glukozy | 55,0 | mg |
Wodorotlenek sodowy, 2N | q.s. | |
Woda | do 1,00 | ml |
α-Tokoferol | 250,0 | mg |
Cytrynian sodowy | 250,0 | mg |
Palmitynian askorbylu | 250,0 | mg |
Sposób wytwarzania:
Chlorowodorek tiagabiny, cytrynian sodowy i przeciwutleniacze miesza się w kolbie z wodą, w temperaturze pokojowej, aż do rozpuszczenia się substancji stałych (około 5 minut). Następnie do utworzonego roztworu, przy mieszaniu, w temperaturze pokojowej, w ciągu 2 minut, wprowadza się monohydrat glukozy. W końcu, doprowadza się pH do 7,4 i otrzymany tak roztwór rozcieńcza się wodą.
Roztworu tego używa się do podawania chlorowodorku tiagabiny jako postaci do wstrzykiwania i we wlewie dożylnym. Preparatu tego używa się także do donosowego i dopłucnego dostarczania leku oraz w postaci roztworu lub mieszaniny do podawania drogą doustną.
Przykład 8
Roztwór zawierający chlorowodorek tiagaminy
Skład:
Chlorowodorek tiagabiny | 1,14 | mg |
Monohydrat glukozy | 55,0 | mg |
Wodorotlenek sodowy, 2N | q.s. | |
Woda jałowa | do 1,00 | ml |
α-Tokoferol | 0,250 | mg |
Palmitynian askorbylu | 0,250 | mg |
EDTA (sól disodowa kwasu | ||
etylenodiaminotetraoctowego | 0,500 | mg |
Sposób wytwarzania:
Chlorowodorek tiagabiny, przeciwutleniacze i odczynnik chelatujący miesza się w kolbie z wodą, w temperaturze pokojowej, aż do rozpuszczenia się substancji stałych (około 5 minut). Następnie, do utworzonego roztworu, przy mieszaniu w temperaturze pokojowej, w ciągu 2 minut, wprowadza się monohydrat glukozy. W końcu, doprowadza się pH do 7,4 i otrzymany roztwór rozcieńcza się wodą.
Roztworu tego używa się do podawania chlorowodorku tiabiny jako postaci do wstrzykiwania i we wlewie dożylnym. Roztworu tego używa się także do donosowego i dopłucnego dostarczania leku, oraz jako roztworu lub mieszaniny do podawania drogą doustną.
Przykład 9
Żel zawierający chlorowodorek tiagabiny
Skład:
Chlorowodorek ti agabiny 1,14 mg
Wielkocząsteczkowy polimer kwasu poliakrylowego (Carbomer 940) 5,00 mg
183 678
Wodorotlenek sodowy, 2N q.s.
Woda do 1,00 ml α-Tokoferol 0,250 mg
Cytrynian sodowy 0,250 mg
Palmitynian askorbylu 0,250 mg
Sposób wytwarzania:
Chlorowodorek tiagabiny, cytrynian sodowy i przeciwutleniacze miesza się w kolbie z wodą, w temperaturze pokojowej, aż do rozpuszczenia się substancji stałych (około 5 minut). Następnie, przy mieszaniu, wprowadza się małymi porcjami Carbomer. W celu nadania optymalnej lepkości dodaję się, przy mieszaniu, w ciągu 5 minut, wodorotlenek sodowy.
Otrzymanego tak żelu używa się przy podawaniu dermalnym, a także drogą dopochwową i doodbytniczą.
Skład:
Przykład 10
Chlorowodorek tiaminy | 1,14 | mg |
Carbomer 940 | 5,00 | mg |
Wodorotlenek sodowy, 2N | q.s. | |
Woda | do 1,00 | ml |
α-Tokoferol | ||
Palmitynian askorbylu | 0,250 | ml |
EDTA (sól disodowa kwasu etylenodiamintetraoctowego)
Sposób wytwarzania:
Chlorowodorek tiagabiny, przeciwutleniacze i odczynnik chelatujący miesza się w kolbie z wodą, w temperaturze pokojowej, przy mieszaniu, aż do rozpuszczenia się substancji stałych (około 5 minut). Następnie, przy mieszaniu, wprowadza się małymi porcjami Carbomer. W celu nadania optymalnej lepkości dodaje się, przy mieszaniu, w ciągu 5 minut, wodorotlenek sodowy.
Otrzymanego tak żelu używa przy podawaniu dermalnym, a także drogą dopochwową i doodbytniczą.
Przykład 11
Wpływ jonów metalu, odczynnika chelatującego i przeciwutleniaczy na trwałość chlorowodorku tiagabiny w roztworach
Wstęp
Często wykrywana jest niewielka trwałość leków, sformułowanych w postacie dawkowania, po przechowywaniu w ciągu kilku miesięcy. Na tym tle skonstruowano model dokonywania szybkiej oceny wpływu różnych zarobek na trwałość leku.
Badania wstępne wykazały, że wybrana do tej pracy substancja modelowa, a mianowicie chlorowodorek tiagabiny (C20H26NO2S2O) może ulegać utlenieniu. Dlatego też, w celu ułatwienia zachodzenia procesu utleniania, jako utleniacz wybrano nadtlenek wodoru.
Metody badawcze * Chemikalia
Do eksperymentów użyto chlorowodorku tiagabiny seria nr 9208L 315 (NN). Wszystkie inne stosowane chemikalia były to odczynniki o czystości analitycznej.
* Metoda analityczna
Analizy HPLC wykonano przy użyciu pomp Waters model 501 i 516, wyposażonych w detektor UV Waters 490 E i wtryskiwacz automatyczny Waters 700 WISP. Kolumnę (125 mm/4 mm) upakowano preparatem Nucleosil Cis (5 Em). Fazę ruchomą stanowił układ 0,1% kwas trifluorooctowy/woda (35 : 65). Szybkość przepływu wynosiła 1,0 ml/min, objętość wtrysku wynosiła 50 pl, dla kolumny przyjęto temperaturę pokojową, a detektor pracował przy długości fali 250 nm.
18) 678 * Rozkład chlorowodorku tiagabiny w roztworach porównawczych
Badaniu poddano roztwory chlorowodorku tiagabiny o stężeniu 100 pg/ml (0,2 pmola/ml), zawierające 60% obj/obj etanolu w wodzie. Do roztworu wprowadzono 1% obj/obj nadtlenku wodoru w celu zapoczątkowania procesu rozkładu chlorowodorku tiagabiny. Fiolki HPLC szczelnie zamknięto. Następował rozkład chlorowodorku tiagabiny prowadzony w temperaturze pokojowej lub w temperaturze 50°C. W celu kwantyfikacji wyników HPLC stosowano odpowiednie przerwy między poszczególnymi wtryskami.
* Rozkład chlorowodorku tiagabiny w obecności jonów metalu ± odczynnika chelatującego.
W pewnej serii eksperymentów, do roztworów porównawczych wprowadzano jony metali w celu zbadania możliwości udziału jonów metalu w katalizowaniu rozkładu chlorowodorku tiagabiny. Użyto kationów Cr2*, Fe, Zn2+, Ni2+, Mg2+ lub Co2+, w ilości odpowiadającej 35 ppm (~ 0,6 pmola/ml).
W innych eksperymentach dodano cytrynian sodowy jako odczynnik chelatujący, w ilości 250 pg/ml (~ 0,9 pmola/ml), w celu zapobieżenia katalizującemu oddziaływaniu jonów metali.
* Rozkład chlorowodorku tiagabiny w obecności przeciwutleniaczy
Dodania przeciwutleniaczy do roztworów porównawczych dokonano w celu zapobieżenia rozkładowi chlorowodorku tiagabiny. Dobrano możliwie najwyższe stężenia przeciwutleniaczy, biorąc pod uwagę warunki istniejące w środowisku wodno-etanolowym. Przeciwutleniacze, w roztworach chlorowodorku tiagabiny, testowano indywidualnie albo w kombinacji z innymi przeciwutleniaczami.
* Obliczenia
Kinetyka rozkładu we wszystkich przypadkach była kinetyką zerowego rzędu i w konsekwencji stałą szybkości kobs obliczano z nachylenia krzywej wyznaczającej spadek ilości chlorowodorku tiagabiny w funkcji czasu.
Wyniki i omówienie
Rozkład chlorowodorku tiagabiny w obecności jonów metalu ± odczynnik chelatujący.
Wartości podane w tabeli 2 pokazują stałe szybkości (kobs) dla zaobserwowanej kinetyki zerowego rzędu rozpadu chlorowodorku tiagabiny w roztworach. Jony Fe3+ i Cr24- katalizowały rozkład chlorowodorku tiagabiny, podczas gdy jony Zm i Ni2 nie oddziaływały w szczególniejszy sposób na proces jego rozkładu. Eksperyment wykazał, że dodanie cytrynianu sodowego powodowało osłabienie katalizującego działania Cr2' i Fe3+ .
Tabela 2
Rozkład 100 pg/ml chlorowodorku tiagabiny w 1% nadtlenku wodoru z 60% etanolu w wodzie, przy dodaniu 35 ppm jonów metalu, w temperaturze pokojowej (RT)
Odniesieniowy jon metalu | Kobs (pg.ml'1. h'1) | Kobs (pg-mlT h-) + cytrynian sodowy |
Cr2' | -8,8 | -1,0 |
Fe3+ | -6,1 | -2,0 |
Ni2 | -0,2 | -0,1 |
Zn2 | -0,7 |
9+ 9+
Skutków dodania Cu i Conie badano, ponieważ jony te powodowały tworzenie strątów w omawianych roztworach.
Rozkład chlorowodorku tiagabiny w obecności przeciwutleniaczy Tabela 3 pokazuje stałe szybkości dla zaobserwowanej kinetyki zerowego rzędu rozpadu chlorowodorku tiagabiny w roztworach zawierających rozmaite przeciwutleniacze. Do badań wybrano wpływ działania kombinacji BHT, BHA i PG, ponieważ te trzy substancje znane są z tego, że (w przypadku produktów spożywczych) działają przeciwutleniająco w sposób synergistyczny (odnośnik literaturowy 1.
183 678
Skutek działania przeciwutleniającego wywieranego przez α-tokoferol przewyższał skutek działania przeciwutleniającego wywieranego przez kwas askorbinowy i przez kombinację BHT +BHA + PG. Obecność wodorosiarczynu sodowego powodowała zmniejszenie się trwałości chlorowodorku tiagabiny w roztworze.
Tabela 3
Rozkład 100 gg/ml (0,2 |xmola/ml) chlorowodorku tiagabiny w 1% nadtlenku wodoru z 60% etanolu w wodzie, przy dodaniu przeciwutleniaczy
μmol/ml | Kobs teg.mU.h'1) | |
substancja porównawcza | -0,12 | |
BHT | 0,45 ' | |
BHA | 0,55 - | -0,05 |
PG | 0,47 | |
μ - Tokoferol | 0,53 | -0,08 |
Kwas askorbinowy | 14,0 | -011 |
Wodorosiarczyn sodowy | 14,0 | -034 |
BHT | 0,45 | |
BHA | 0,55 | -0,09 |
PG | 0,47 | |
Kwas askorbinowy | 14,0 | |
α - Tokoferol | 0,53 1 | Stabilny w okresie |
Palmitynian askorbylu | 0,60 J | przeprowadzania testu |
Kombinacje przeciwutleniaczy rozpuszczalnych w wodzie i rozpuszczalnych w tłuszczach nie polepszają trwałości chlorowodorku tiagabiny. Kombinacja α-tokoferolu i palmitynianu askorbylu nadawała chlorowodorkowi tiagabiny trwałość w okresie przeprowadzania testu. Działanie synergistyczne obu tych przeciwutleniaczy znane jest z innych układów (odnośnik literaturowy 2).
Wnioski
Skonstruowano model do dokonywania w ciągu 24 godzin oceny wpływu różnych jonów metali, odczynnika chelatujacego i przeciwutleniaczy na trwałość chlorowodorku tiagabiny w roztworach.
Wyniki przeprowadzonych badań wskazują na to, że dodanie do chlorowodorku tiagabiny stosownych dawek cytrynianu sodowego jako odczynnika chelatującego i α-tokoferolu oraz palmitynianu askorbylu jako przeciwutleniaczy zwiększa trwałość chlorowodorku tiagabiny.
Przy rozpoczynaniu pracy nad formułowaniem chlorowodorku tiagabiny w stosowne postacie dawkowania, model ten umożliwia szybki skrining wpływu odczynników chelatujących i przeciwutleniaczy na trwałość chlorowodorku tiagabiny.
Odnośniki literaturowe [1] T.E. Furis, Handbook of Foof Additives, wyd, 2, tom I, CRC Press.
[2] Marinova & Yanishlievd, Fat Sci. Technol., rocznik 94, nr 12, str. 448 - 452 (1992).
183 678
Przykład 12
Sposobem opisanym w przykładzie 1 wytworzono tabletki zawierające α-tokoferol i galusan propylu w ilości wynoszącej, odpowiednio, 0,04%, 0,4% i 1,0% wag w stosunku do masy brutto tabletki (320 mg). Trwałość tabletek przetestowano w trakcie przechowywania w temperaturze 40°C, przy wilgotności względnej 75%. Wyniki przedstawiono w tabeli 4, w której produkty rozkładu wyrażono w sposób przyjęty w przypadku tabeli 1.
Tabela 4
Suma produktów rozkładu w tabletkach po przechowywaniu w temperaturze 40°C, przy wilgotności względnej 75%
Przeciwutleniacz | Stężenie % | 1 miesiąc | 3 miesiące |
α-Tokoferol | 0,04 | 0,5 | 2,2 |
0,4 | 0,3 | 1,1 | |
1,0 | 0,3 | 1,3 | |
Galusan | 0,04 | 0,4 | 1,5 |
propylu | 0,4 | 1,2 | 4,1 |
1,0 | 1,1 | 3,9 |
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Środek farmaceutyczny zawierający tiagabinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że dodatkowo zawiera przeciwutleniacz wybrany z grupy obejmującej α-tokoferol lub mieszaninę α-tokoferolu i palmitynianu askorbylu w ilości wystarczającej do stabilizowania tiagabiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
- 2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako przeciwutleniacz zawiera α-tokoferol.
- 3. Środek według zastrz. 2, znamienny tym, że zawiera przeciwutleniacz w ilości wynoszącej 5-25 części wagowych na 100 części chlorowodorku tiagabiny.
- 4. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako przeciwutleniacz zawiera mieszaninę α-tokoferolu i palmitynianu askorbylu.
- 5. Środek według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera przeciwutleniacz w ilości wynoszącej 5-25 części wagowych na 100 części chlorowodorku tiagabiny.
- 6. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego tiagabinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik polegający na mieszaniu składników, znamienny tym, że sporządza się mieszaninę złożoną z tiagabiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przeciwutleniacza wybranego z grupy obejmującej α-tokoferol lub mieszaninę α-tokoferolu i palmitynianu askorbylu w ilości wystarczającej do stabilizowania tiagabiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że mieszaninę tiagabiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przeciwutleniacza wybranego z grupy obejmującej α-tokoferol lub mieszaninę α-tokoferolu i palmitynianu askorbylu i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika poddaje się granulowaniu w stopie.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że poszczególne etapy prowadzi się w warunkach niskiego ciśnienia i niskiego ciśnienia tlenu.* * *
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK52395 | 1995-05-05 | ||
PCT/DK1996/000192 WO1996034606A1 (en) | 1995-05-05 | 1996-04-29 | Pharmaceutical composition containing tiagabine hydrochloride and the process for its preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL323138A1 PL323138A1 (en) | 1998-03-16 |
PL183678B1 true PL183678B1 (pl) | 2002-06-28 |
Family
ID=8094516
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL96323138A PL183678B1 (pl) | 1995-05-05 | 1996-04-29 | Środek farmaceutyczny zawierający tiagabinę i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego tiagabinę |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5866590A (pl) |
EP (1) | EP0830132B1 (pl) |
JP (1) | JP3195360B2 (pl) |
KR (1) | KR100440354B1 (pl) |
CN (1) | CN1092959C (pl) |
AR (1) | AR003418A1 (pl) |
AT (1) | ATE211911T1 (pl) |
AU (1) | AU707508B2 (pl) |
BR (1) | BR9608120A (pl) |
CA (1) | CA2220019C (pl) |
CZ (1) | CZ292256B6 (pl) |
DE (1) | DE69618586T2 (pl) |
DK (1) | DK0830132T3 (pl) |
EG (1) | EG23781A (pl) |
ES (1) | ES2171669T3 (pl) |
HU (1) | HU223075B1 (pl) |
IL (1) | IL118142A (pl) |
MX (1) | MX9708394A (pl) |
MY (1) | MY115016A (pl) |
NO (1) | NO318599B1 (pl) |
NZ (1) | NZ307159A (pl) |
PL (1) | PL183678B1 (pl) |
PT (1) | PT830132E (pl) |
UA (1) | UA43402C2 (pl) |
WO (1) | WO1996034606A1 (pl) |
ZA (1) | ZA963478B (pl) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5914333A (en) * | 1996-07-31 | 1999-06-22 | Novo Nordisk A/S | Treatment of psychotic disorders |
IE970588A1 (en) | 1997-08-01 | 2000-08-23 | Elan Corp Plc | Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine |
CA2299464C (en) * | 1997-08-01 | 2009-02-17 | Elan Corporation, Plc | Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine |
AU9432498A (en) * | 1997-10-02 | 1999-04-27 | H. Lundbeck A/S | Granular preparations of 5-(2-ethyl- 2(h)-tetrazol- 5-yl)-1-methyl-1, 2,3,6-tetrahydropyridine |
FR2771292B1 (fr) * | 1997-11-21 | 2000-02-18 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Spheroides contenant de la tiagabine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
ZA99407B (en) * | 1998-01-22 | 1999-07-20 | Abbott Lab | Extended release tiagabine formulations with reduced side-effects. |
AU2002325404B2 (en) * | 1998-01-22 | 2006-02-02 | Abbott Laboratories | Extended Release Tiagabine Formulations with Reduced Side-effects |
WO2001091751A1 (en) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Novo Nordisk A/S | New pharmaceutical composition and the process for its preparation |
AU2001260083A1 (en) * | 2000-05-26 | 2001-12-03 | Dr. Reddy's Research Foundation | New pharmaceutical composition and the process for its preparation |
WO2006067605A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable pharmaceutical compositions of tiagabine and processes for their preparation |
CN102125693A (zh) * | 2011-01-25 | 2011-07-20 | 福建科瑞药业有限公司 | 一种盐酸噻加宾药物组合物及其制备方法 |
JP2015526385A (ja) * | 2012-05-08 | 2015-09-10 | セリックスビオ プライヴェート リミテッド | てんかんの治療のための組成物及び方法 |
JP6793651B2 (ja) * | 2015-08-28 | 2020-12-02 | 日本化薬株式会社 | ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US501090A (en) * | 1893-07-11 | gennert | ||
DK288385D0 (da) * | 1985-06-26 | 1985-06-26 | Novo Industri As | Aminosyrederivater |
DK58291D0 (da) * | 1991-04-02 | 1991-04-02 | Novo Nordisk As | Krystalinsk stof og dets fremstilling |
WO1995005808A1 (en) * | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Abbott Laboratories | Oil-based tableting method |
ZA953078B (en) * | 1994-04-28 | 1996-01-05 | Alza Corp | Effective therapy for epilepsies |
-
1996
- 1996-04-29 PL PL96323138A patent/PL183678B1/pl unknown
- 1996-04-29 KR KR1019970707865A patent/KR100440354B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 WO PCT/DK1996/000192 patent/WO1996034606A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-29 JP JP53294096A patent/JP3195360B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-29 AU AU56441/96A patent/AU707508B2/en not_active Expired
- 1996-04-29 CN CN96193734A patent/CN1092959C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-29 HU HU9802741A patent/HU223075B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 CZ CZ19973388A patent/CZ292256B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 MX MX9708394A patent/MX9708394A/es unknown
- 1996-04-29 CA CA002220019A patent/CA2220019C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 DK DK96913473T patent/DK0830132T3/da active
- 1996-04-29 AT AT96913473T patent/ATE211911T1/de active
- 1996-04-29 DE DE69618586T patent/DE69618586T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 US US08/945,585 patent/US5866590A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 UA UA97115367A patent/UA43402C2/uk unknown
- 1996-04-29 PT PT96913473T patent/PT830132E/pt unknown
- 1996-04-29 BR BR9608120A patent/BR9608120A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-29 NZ NZ307159A patent/NZ307159A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 ES ES96913473T patent/ES2171669T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 EP EP96913473A patent/EP0830132B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-02 ZA ZA963478A patent/ZA963478B/xx unknown
- 1996-05-03 IL IL11814296A patent/IL118142A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-03 MY MYPI96001682A patent/MY115016A/en unknown
- 1996-05-05 EG EG38596A patent/EG23781A/xx active
- 1996-05-06 AR ARP960102465A patent/AR003418A1/es active IP Right Grant
-
1997
- 1997-11-04 NO NO19975076A patent/NO318599B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN100379419C (zh) | 含有4,5-环氧***喃衍生物的稳定的药物组合物 | |
EP1004305B1 (en) | Stabilized compositions containing benzimidazole-type compounds | |
CN104383542B (zh) | 包含甲基纳曲酮的药物配方 | |
PL183678B1 (pl) | Środek farmaceutyczny zawierający tiagabinę i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego tiagabinę | |
CZ304469B6 (cs) | Farmaceutický nebo veterinární pastový přípravek, použití tohoto přípravku a způsob přípravy tohoto přípravku | |
EP2895164A1 (en) | Pharmaceutical composition containing luliconazole | |
EP1429748B1 (en) | Solid compositions comprising ramipril | |
KR102051132B1 (ko) | 미라베그론 또는 이의 염을 포함하는 방출조절용 약제학적 조성물 | |
MXPA97008394A (en) | Pharmaceutical composition containing tiagabin chlorhydrate and the process for its preparation | |
KR100351193B1 (ko) | 아세틸살리실산메토클로프라미드화합물로구성된활성성분을갖는산제제조용조성물 | |
WO2012120337A1 (en) | Aqueous paracetamol compositions and method of preparation | |
WO2010091274A1 (en) | A cationic pharmaceutically active ingredient containing composition, and methods for manufacturing and using | |
RU2173996C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид тиагабина, и способ ее получения | |
KR100341203B1 (ko) | 유성 비타민 함유 약학 조성물 및 이의 제조방법 | |
BG65553B1 (bg) | Фармацевтичен състав и неговото получаване | |
AU753532B2 (en) | Injectable anthelmintic formulation | |
EP1551391B1 (en) | Dry syrup preparation of procaterol comprising ascorbic acid and citric acid | |
EP2308463A1 (en) | Aqueous acetaminophen compositions and method of preparation | |
WO2019220134A1 (en) | A stable aqueous hydroxycarbamide solution | |
EP0194547A2 (en) | Stable acetylsalicylic acid and diphenhydramine citrate effervescent composition | |
KR20050071437A (ko) | 암프롤륨과 에토파베이트의 수용화 방법 | |
NZ243613A (en) | Tablet comprising praziquantel, pyrantel pamoate and oxantel pamoate in synergistic proportions for treatment of nematode infestations | |
KR20180059532A (ko) | 이베르멕틴을 포함하는 비-헹굼 화학적 발포체 | |
KR20010053872A (ko) | 염산암프롤륨과 술파퀴녹살린 나트륨을 함유하는 액상 동물용 의약품의 제조방법 |