CN1329487A - 包含l－多巴乙酯的可分散组合物 - Google Patents

包含l－多巴乙酯的可分散组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及可分散药物组合物,它包含治疗有效量的L－多巴乙酯,治疗有效量的脱羧酶抑制剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。本发明也提供制备本文所述药物组合物的方法。

Description

包含L-多巴乙酯的可分散组合物
本申请书要求1998年11月10日提交的美国临时申请号107,893的优先权。将上述申请书的内容引入本申请书供参考。
在本说明书中，作者提供了许多参考并且全部引用。将这些全文公开的出版物作为参考引入本说明书是为了更充分地描述本发明所属领域的情况。
发明背景
发明领域
本发明涉及高纯度、稳定、非吸湿性L-多巴乙酯(LDEE)结晶组合物的药物组合物。L-多巴乙酯是新的治疗患帕金森氏病和相关适应症病人疾病的活性组分。
相关领域的描述本发明涉及新的L-多巴乙酯制剂，它提供一种能够在病人体内迅速产生治疗活性的可分散口服L-多巴乙酯制剂。
L-多巴也称作左旋多巴(The Merck Index，Twelfth Edition(1996))，与卡比多巴或苄丝肼的组合物具有对帕金森氏病(PD)最有效的治疗作用。开始该治疗后5年内，大约50％治疗病人丧失运动变动(Wooten GF(1988).Ann Neurol.24：363-365)。这种劳动能力丧失随时突然出现并且左旋多巴治疗效力的意外丧失越来越恶化，称为“开-关”现象。
某些研究暗示运动变动直接与左旋多巴血浆浓度相关(Wooten GFsupra)。各种观察支持这种观点，例如，老年人特别是PD(血浆不足)病人的胃排空是不稳定的，常常因太慢而不能在“结束给药”时补偿血浆中左旋多巴的缺乏(Bozeman T，等人，(1990)，Am J Gastroenterol 85：1264和Kurlan R，等人(1988)Neurology 38：419-421).当联想到左旋多巴本身水溶性低并且胃中又常常滞留特定物质时，预计这种作用进一步减小所摄取剂量的左旋多巴从胃肠(GI)道向血浆的转化速度(Kelly KA(1981).“胃和胃与十二指肠结合处的运动”，Johnson LR编辑，胃肠道生理学，Raven Press，纽约，393-410页)。对于几乎任何药物来说，吸收速度低和消除速度高相结合的药动学(如左旋多巴的血浆半衰期约为1小时)使血浆药物浓度在有效治疗范围之下，因此，治疗变得无效。
已经探索了各种方法来改善这种情形。在一些病例中，经十二指肠管直接滴注左旋多巴浆液迅速解除‘关闭’状态(Kurlan R，等人，(1986)Ann.Neurol.20：262-265和Cedarbaum等人，(1990)Neurology 40：887-995)。在另一方法中，口服给予左旋多巴的稀释水溶液显示是有效的(Kurth MC，等人，(1993).Neurology 43：1036-1039)。急迫需要时这些措施实际上都不足以允许自己进行药物治疗。需要迅速缓解时，更常用的方法是建议病人在服用前将左旋多巴片咬碎，以便最大限度地减少其在胃肠道中崩解所需的时间。该方法的效果尚未得到证明。
努力提供允许均匀并且连续溶出活性物质的药物组合物，美国专利4,259,314(Lowey，1981)公开了一种在含80-95％羟丙基甲基纤维素(HPMC)和5-20％羟丙基纤维素(HPC)(含水量低于1％)的混合物中包含活性剂的组合物。其中所述制剂特别用于易潮湿的治疗剂。
美国专利5,354,885(Milman，1994)公开了一种含有溶液形式L-多巴乙酯而基本上不含L-多巴的适于药用的组合物。其中所述L-多巴乙酯不管是通过口服还是非胃肠道途径给药都显示起到左旋多巴药物前体的作用。
对要求这种治疗的病人来说，需要一种能增加L-多巴乙酯生物利用度的药物组合物，因为现有的组合物不能提供足够的持续不变的L-多巴乙酯水平以维持满意的治疗水平。
进一步需要开发一种稳定的能够快速溶出可分散片剂中L-多巴乙酯的固体制剂，因为其他给药方法存在一系列的限制和缺点。使用胶囊影响剂量，因为胶囊只能使用单一剂量。不可能将胶囊切成一半。
另一方面，以溶液形式给药出现一系列缺点，可以总结如下：
(1)活性组分剂量需要使用通常不精确的量器；
(2)由于涉及服用体积，限制了患有帕金森氏病的病人轻松操作和转移；所以有无法完成治疗，结果丧失治疗效果的危险；
(3)需要冷藏并且超过一年后溶液不稳定；和
(4)含有卡比多巴时由于其溶解性和稳定性问题，制备人用溶液是困难的。
本发明提供一种L-多巴的前体药物以克服这些问题如便于病人自己服药，给予糖尿病病人而没有另外的困难，并且提高治疗效果。
开发片剂存在一些意想不到的困难，这是由口服可分散制剂中活性组分，即L-多巴乙酯和卡比多巴的特殊性质产生的。
首先，L-多巴乙酯在室温下不稳定，并需冷藏(2-8℃)，因而应当设计为方便病人、药师和医师在室温下贮存的最终可分散片剂。
其次，卡比多巴包含7.5％的水。由于L-多巴乙酯对水分非常敏感并且非常容易水解，制剂不能按常规方法来制备，常规方法包括直接混合所有活性组分或直接制粒然后压制成口服片剂。关于L-多巴乙酯对水分非常敏感的另一考虑是选择在制剂中混合的赋形剂。要求赋形剂含水量低否则L-多巴乙酯将水解。
第三，活性组分L-多巴乙酯和卡比多巴易于与各种赋形剂反应。一些在很多标准制剂中通常可替换的赋形剂在本制剂中不能使用并且其选择需要制备大量预制剂以便对许多赋形剂进行筛选。
本发明通过提供新的药物制剂来解决上述问题，新的药物制剂最大限度地减小片剂在胃肠道中崩解所需的时间。因此，含有L-多巴乙酯、卡比多巴、微晶纤维素、淀粉和硬脂酸镁的组合物改善了L-多巴乙酯的释放，继而改善了摄入的效果。
发明概述
本发明涉及可分散药物组合物，它包含治疗有效量L-多巴乙酯、治疗有效量脱羧酶抑制剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。
另外，本发明提供制备可分散组合物优选片剂组合物的方法，它包括步骤：
(a)、将治疗有效量L-多巴乙酯、药用适宜量填充剂、药用适宜崩解剂混合形成L-多巴乙酯混合物；
(b)、将包含治疗有效量脱羧酶抑制剂、药用适宜量崩解剂和药用适宜量填充剂的脱羧酶抑制剂混合物制粒；
(c)将步骤(a)的L-多巴乙酯混合物和步骤(b)的脱羧酶抑制剂混合物与药用适宜量的填充剂、药用适宜量的崩解剂和润滑剂混合；和
(d)、将步骤(c)的混合物压成可分散片剂。
本发明进一步提供治疗患帕金森氏病和其他相关适应征病人疾病的方法，它包括给予所述病人治疗有效量药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量L-多巴乙酯、治疗有效量脱羧酶抑制剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。
附图简述
图1a-c：按照制剂I，制备L-多巴乙酯和卡比多巴可分散片剂114mg/25mg的步骤。
图1a：L-多巴乙酯的制粒。
图1b：卡比多巴的制粒。
图1c：用于压片的L-多巴乙酯颗粒和卡比多巴颗粒的混合物。
图2：按照制剂II和II，制备L-多巴乙酯和卡比多巴可分散片剂114mg/25mg的步骤。
图3：按照制剂IV和V，制备L-多巴乙酯和卡比多巴可分散片剂114mg/25mg的步骤。
图4：通过测定6个月后L-多巴含量的改变，比较片剂(25℃/60％RH)和片剂(40℃/75％RH)中L-多巴乙酯在溶液(4℃)中的降解。
发明详述
本发明提供可分散药物组合物，它包含治疗有效量L-多巴乙酯、脱羧酶抑制剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。
在本发明一个实施方案中，可分散药物组合物优选片剂组合物包含可分散组合物总重量25-50％重量的L-多巴乙酯、3.0-10％重量的脱羧酶抑制剂、35-50％重量的填充剂、3.0-10％重量的崩解剂和0.50-6.0％重量的润滑剂。
在本发明特定实施方案中，脱羧酶抑制剂是卡比多巴或苄丝肼。
在本发明特定实施方案中，脱羧酶抑制剂是卡比多巴。
在本发明特定实施方案中，卡比多巴含水量在5.0-10.0％之间。
在本发明另一特定实施方案中，卡比多巴含水量为7.5％。
在本发明一个实施方案中，填充剂选自玉米淀粉、葡萄糖、多种天然树胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素、磷酸钙、碳酸钙、硫酸钙、高岭土、氯化钠、粉状纤维素、蔗糖、甘露糖醇和淀粉。
在本发明另一特定实施方案中，填充剂是微晶纤维素。
在本发明一个实施方案中，微晶纤维素含水量不超过5.0％。
在本发明另一实施方案中，微晶纤维素含水量不超过1.5％。
在本发明一个实施方案中，崩解剂选自高岭土、淀粉、粉状糖、甘醇酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、微晶纤维素和藻酸钠。
在本发明特定实施方案中，崩解剂是预凝胶化淀粉。
在本发明一个实施方案中，淀粉含水量不超过14％。
在本发明另一实施方案中，淀粉含水量不超过12％。
在本发明另一实施方案中，淀粉含水量不超过7％。
在本发明另一实施方案中，淀粉含水量不超过5％。
在本发明一个实施方案中，润滑剂的量为可分散组合物总重量的0.50-3.0％重量。
在本发明一个实施方案中，润滑剂选自滑石粉、硬脂酰基富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化豆油和聚乙二醇。
在本发明特定实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。
在本发明一个实施方案中，所述组合物进一步包含赋形剂。
在本发明另一实施方案中，赋形剂是选自山梨糖醇、葡萄糖、木糖醇和甘露糖醇的粘合剂。
在本发明另一实施方案中，粘合剂是木糖醇或甘露糖醇。
在本发明特定实施方案中，粘合剂是甘露糖醇。
在本发明一个实施方案中，所述组合物进一步包含抗氧化剂。
在本发明另一实施方案中，抗氧化剂选自生育酚、焦亚硫酸钠、丁化羟基甲苯(BHT)、丁化羟基苯甲醚(BHA)、抗坏血酸和抗坏血酸钠。
在本发明特定实施方案中，抗氧化剂是焦亚硫酸钠。
在本发明一个实施方案中，可分散药物组合物优选片剂组合物包含可分散组合物总重量25-50％重量的L-多巴乙酯、3.0-10％重量的卡比多巴，35-60％重量的微晶纤维素，3.0-10％重量的淀粉，0.50-3.0％重量的硬脂酸镁，0.0-5.0％重量的甘露糖醇和0.0-1.0％重量的焦亚硫酸钠。
在本发明另一实施方案中，对于350-600mg的可分散组合物来说，可分散药物组合物优选片剂组合物包含100-300mg的L-多巴乙酯，25-30mg的卡比多巴，150-250mg的微晶纤维素，15-35mg的淀粉，0-10mg的硬脂酸镁，0-15mg的甘露糖醇和0-10mg的焦亚硫酸钠。
在本发明另一实施方案中，该微晶纤维素包括：
(a)、含水量不超过5％的第一种微晶纤维素，和
(b)、含水量不超过1.5％的第二种微晶纤维素；和
该淀粉包括：
(c)、含水量不超过12％的第一种淀粉，和
(b)、含水量不超过5％的第二种淀粉。
在本发明进一步实施方案中，可分散药物组合物优选片剂组合物包含可分散组合物总重量10-25％重量含水量不超过5％的微晶纤维素，20-40％重量含水量不超过1.5％的微晶纤维素，1-5％重量含水量不超过12％的淀粉，1-5％重量含水量不超过5％的淀粉。
在本发明另一实施方案中，对于350-600mg的可分散组合物来说，可分散药物组合物优选片剂组合物包含75-85mg含水量不超过5％的微晶纤维素，100-200mg含水量不超过1.5％的微晶纤维素，5-20mg含水量不超过12％的淀粉，3-25mg含水量不超过5％的淀粉。
在本发明一个实施方案中，可分散药物组合物优选片剂组合物包含可分散组合物总重量29-48％重量的-多巴乙酯，4.5-7.2％重量的卡比多巴，38-56％重量的微晶纤维素，4.7-8.3％重量的淀粉，0.69-2.1％重量的硬脂酸镁，0.0-2.7％重量的甘露糖醇和0.0-0.84％重量的焦亚硫酸钠。
在本发明另一实施方案中，对于376-390mg的可分散组合物来说，可分散药物组合物优选片剂组合物包含114-285mg的L-多巴乙酯，25-30mg的卡比多巴，200-300mg的微晶纤维素，20-32mg的淀粉，2.6-12mg的硬脂酸镁，0.0-10mg的甘露糖醇和0.0-2.0mg的焦亚硫酸钠。
在本发明另一实施方案中，可分散药物组合物优选片剂组合物包含可分散组合物总重量19-22％重量含水量不超过5％的微晶纤维素，30-36％重量含水量不超过1.5％的微晶纤维素，2.0-4.5％重量含水量不超过12％的淀粉，1.0-4.5％重量含水量不超过5％的淀粉。
在本发明另一实施方案中，对于376-384mg的可分散组合物来说，可分散药物组合物优选片剂组合物包含79-80mg含水量不超过5％的微晶纤维素，120-135mg含水量不超过1.5％的微晶纤维素，8-17mg含水量不超过12％的淀粉，4-17mg含水量不超过5％的淀粉。
在本发明一个实施方案中，可分散药物组合物优选片剂组合物包含可分散组合物总重量30％重量的-多巴乙酯，7.0％重量的卡比多巴，56％重量的微晶纤维素，5.4％重量的淀粉和2.1％重量的硬脂酸镁。
在本发明一个优选实施方案中，对于384mg的可分散组合物来说，可分散药物组合物优选片剂组合物包含114mg的L-多巴乙酯，27mg的卡比多巴，214mg的微晶纤维素，21mg的淀粉和8.0mg的硬脂酸镁。在本发明另一实施方案中，可分散药物组合物优选片剂组合物包含可分散组合物总重量21％重量含水量不超过5％的微晶纤维素，35％重量含水量不超过1.5％的微晶纤维素，4.4％重量含水量不超过12％的淀粉，1.0％重量含水量不超过5％的淀粉。
在本发明另一实施方案中，对于384mg的可分散组合物来说，可分散药物组合物优选片剂组合物包含79mg含水量不超过5％的微晶纤维素，135mg含水量不超过1.5％的微晶纤维素；17mg含水量不超过12％的淀粉，4mg含水量不超过5％的淀粉。
在本发明特定实施方案中，所述组合物优选片剂组合物含水量在2.5％-3.5％之间。
本发明也提供制备可分散组合物优选片剂组合物的方法，它包括步骤：
(a)、将治疗有效量L-多巴乙酯、药用适宜量填充剂、药用适宜崩解剂混合形成L-多巴乙酯混合物；
(b)、将包含治疗有效量脱羧酶抑制剂、药用适宜量崩解剂和药用适宜量填充剂的脱羧酶抑制剂混合物制粒；
(c)、将步骤(a)的L-多巴乙酯混合物和步骤(b)的脱羧酶抑制剂混合物与药用适宜量的填充剂、药用适宜量的崩解剂和润滑剂混合；和
(d)、将步骤(c)的混合物压成可分散片剂组合物。
在本发明一个实施方案中，步骤(c)的混合可通过首先将步骤(a)的L-多巴乙酯混合物和步骤(b)的脱羧酶抑制剂混合物混合，然后加入填充剂、崩解剂和润滑剂进行。步骤(c)的混合可通过加入制粒后的L-多巴乙酯进行。
在本发明一个实施方案中，L-多巴乙酯的量为可分散组合物总重量的25-50％重量，脱羧酶抑制剂的量为3.0-10％重量，填充剂的量为35-60％重量，崩解剂的量为3.0-10％重量，并且润滑剂的量为0.5-3.0％重量。
在本发明特定实施方案中，脱羧酶抑制剂是卡比多巴或苄丝肼。
在本发明一个实施方案中，步骤(a)、(b)和(c)中的填充剂选自玉米淀粉、葡萄糖、各种天然树胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素、磷酸钙、碳酸钙、硫酸钙、高岭土、氯化钠、粉状纤维素、蔗糖、甘露糖醇和淀粉。
在本发明另一实施方案中，步骤(a)、(b)和(c)中的填充剂是微晶纤维素。
在本发明另一实施方案中，步骤(a)中的微晶纤维素含水量不超过5％。
在本发明另一实施方案中，步骤(b)和(c)中的微晶纤维素含水量不超过1.5％。
在本发明一个实施方案中，步骤(a)、(b)和(c)中的崩解剂选自高岭土、淀粉、粉状糖、甘醇酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、微晶纤维素和藻酸钠。
在本发明另一实施方案中，步骤(a)、(b)和(c)中的崩解剂是预凝胶化的淀粉。
在本发明一个实施方案中，步骤(c)中的润滑剂选自滑石粉、硬脂酰基富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化豆油和聚乙二醇。
在本发明特定实施方案中，步骤(c)中的润滑剂是硬脂酸镁。
在本发明一个实施方案中，步骤(a)中的L-多巴乙酯混合物和步骤(b)中的卡比多巴混合物进一步包含赋形剂。
在本发明另一实施方案中，步骤(a)和(b)中的赋形剂是选自山梨糖醇、葡萄糖、木糖醇和甘露糖醇的粘合剂。
在本发明特定实施方案中，步骤(a)和(b)中的赋形剂是甘露糖醇。
在本发明一个实施方案中，步骤(a)中的L-多巴乙酯混合物进一步包含抗氧化剂。
在本发明另一实施方案中，步骤(a)中的抗氧化剂选自生育酚、焦亚硫酸钠、丁化羟基甲苯(BHT)、丁化羟基苯甲醚(BHA)、抗坏血酸和抗坏血酸钠。
在本发明特定实施方案中，步骤(a)中的抗氧化剂是焦亚硫酸钠。
本发明进一步提供制备药物组合物优选可分散片剂组合物的方法，它包括步骤：
(a)、将治疗有效量L-多巴乙酯、药用适宜量微晶纤维素和药用适宜淀粉混合形成L-多巴乙酯混合物；
(b)、将包含治疗有效量卡比多巴、药用适宜量淀粉和药用适宜量微晶纤维素的脱羧酶抑制剂混合物制粒；
(c)、将步骤(a)的L-多巴乙酯混合物和步骤(b)的卡比多巴混合物与药用适宜量的微晶纤维素、药用适宜量的淀粉和硬脂酸镁混合；和
(d)、将步骤(c)的混合物压成可分散片剂组合物。
在本发明一个实施方案中，可分散片剂组合物包含其总重量25-50％重量的L-多巴乙酯、3.0-10％重量的卡比多巴，35-60％重量的微晶纤维素，3.0-10％重量的淀粉，0.50-2.5％重量的硬脂酸镁，并且进一步包含0.0-5.0％重量的赋形剂和0.0-2.5％重量的抗氧化剂。
在本发明另一实施方案中，赋形剂是选自山梨糖醇、葡萄糖、木糖醇和甘露糖醇的粘合剂，并且抗氧化剂选自生育酚、焦亚硫酸钠、丁化羟基甲苯(BHT)、丁化羟基苯甲醚(BHA)、抗坏血酸和抗坏血酸钠。
在本发明另一实施方案中，可分散片剂组合物包含其总重量29-48％重量的L-多巴乙酯，4.5-7.2％重量的卡比多巴，38-56％重量的微晶纤维素，4.7-8.3％重量的淀粉、0.69-2.1％重量的硬脂酸镁、0.0-2.7％重量的甘露糖醇和0.0-0.84％重量的焦亚硫酸钠。
在本发明另一实施方案中，L-多巴乙酯的量为30％重量，卡比多巴的量为7.0％重量，微晶纤维素的量为56％重量，淀粉的量为5.4％重量、硬脂酸镁的量为2.1％重量，基于可分散药物组合物优选片剂组合物总重量。
本发明提供通过下列方法制备的药物组合物优选可分散片剂组合物，所述方法包括步骤：
(a)、将治疗有效量L-多巴乙酯、药用适宜量填充剂、药用适宜崩解剂混合形成L-多巴乙酯混合物；
(b)、将包含治疗有效量脱羧酶抑制剂、药用适宜量崩解剂和药用适宜量填充剂的脱羧酶抑制剂混合物制粒；
(c)、将步骤(a)的L-多巴乙酯混合物和步骤(b)的脱羧酶抑制剂混合物与药用适宜量的填充剂、药用适宜量的崩解剂和润滑剂混合；和
(d)、将步骤(c)的混合物压成可分散片剂组合物。
本发明也通过下列方法制备的药物组合物优选可分散片剂组合物，所述方法包括步骤：
(a)、将治疗有效量L-多巴乙酯、药用适宜量微晶纤维素和药用适宜淀粉混合形成L-多巴乙酯混合物；
(b)、将包含治疗有效量卡比多巴、药用适宜量淀粉和药用适宜量微晶纤维素的脱羧酶抑制剂混合物制粒；
(c)、将步骤(a)的L-多巴乙酯混合物和步骤(b)的卡比多巴混合物与药用适宜量的微晶纤维素、药用适宜量的淀粉和硬脂酸镁混合；和
(d)、将步骤(c)的混合物压成可分散片剂组合物。
在本发明一个实施方案中，L-多巴乙酯是由纯度至少为97％并且含低于1％重量L-多巴的可药用、结晶状、非-吸湿性L-多巴乙酯衍生的，其特征在于在40℃下放置一个月后，L-多巴乙酯的减少量低于4％。
本发明提供治疗患帕金森氏病和其他相关适应征病人疾病的方法，它包括给予所述病人治疗有效量本发明药物组合物。
本发明也提供治疗患帕金森氏病和其他相关适应征病人疾病的方法，它包括给予所述病人治疗有效量药物组合物，所述药物组合物包含包含治疗有效量L-多巴乙酯、治疗有效量脱羧酶抑制剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。
在本发明另一实施方案中，任何上述组合物都是片剂。
本发明组合物中所使用的L-多巴乙酯优选是引入本文供参考的美国专利5,354,885中描述的L-多巴乙酯，并且按照其中所描述方法制备。L-多巴乙酯优选是高度纯化、稳定、非-吸湿性和结晶状的。优选地，治疗有效量L-多巴乙酯相当于10-1,000μg左旋多巴，或者更优选地，治疗有效量L-多巴乙酯相当于50-250μg左旋多巴。
组合物压片的条件将影响该组合物的最终特性。将组合物压成可分散口服剂型如可分散片剂的技术是本领域公知的。例如见美国专利3,885,026和欧洲专利0522128 B1中有关可分散片剂的内容以及美国专利4,680,323中关于制剂的一般指导，特意地将上述专利全文内容引入本文作为参考是为了更充分地描述本领域状况。
终产品可另外包含其他助剂如稳定剂、防腐剂、着色剂或粘合剂，因此本发明不限于特别要求的助剂。
如上所述，可分散制剂如本发明所述L-多巴乙酯和卡比多巴的可分散片剂还没有在文献中公开过。L-多巴乙酯组合物是高度稳定和非吸湿性的，所以，在40℃下放置6个月后，L-多巴乙酯的含量至少保持在活性组分重量的97％。此外，L-多巴乙酯可以以游离碱形式存在于组合物中。
尽管本发明是新的，配制制剂中曾遇到一些意想不到的实验困难，但现已成功地克服了。对于L-多巴乙酯和卡比多巴的片剂制剂来说，选择各种赋形剂必须考虑这些活性组分的性质以便形成稳定的可分散片剂。
在下列实验详述中，本发明将更好地被理解。然而，本领域技术人员很容易理解，正如在下文权利要求中更详细描述的那样，本文所讨论的特定方法和结果仅仅是用于说明本发明的。实验详述I、关于片剂中L-多巴乙酯和各组分比例的实验制剂配制的一般描述最初，将产品配制成两种颗粒的混合物：L-多巴乙酯颗粒和卡比多巴颗粒，因为卡比多巴包含7-8％的水，而L-多巴乙酯对水分是敏感的。
表1.L-多巴乙酯和卡比多巴可分散片剂中所包含的组分
组分 说明 每片含量(mg)
活性组分
L-多巴乙酯 如美国专利5,354,885中所述 114.0
卡比多巴 USP 27.0*
惰性组分
微晶纤维素(含水量≤5％) NF  75.0-80.0
淀粉(含水量≤12％) NF  8.0-17.0
微晶纤维素(含水量≤1.5％) NF  120.0-150.0
淀粉(含水量≤5％) NF  4.0-20.0
甘露糖醇 NF  0.0-10
焦亚硫酸钠 NF  0.0-5.0
硬脂酸镁 NF  2.6-12.0
*27.0mg卡比多巴USP(一水合物)相当于25.0mg卡比多巴USP(非水合物)。
制备L-多巴乙酯和卡比多巴制剂的一般方法可如下描述。为了彼此独立地配制活性组分L-多巴乙酯和卡比多巴，分别制备两种不同的组合物A和B。在各情况下，通过将各组分按所需要的比例在混合筒内混合来制备填充剂组合物。充分搅拌该混合物以便均匀混合。将需要量的卡比多巴加到填充剂组合物A中并将该混合物制粒。将需要量的L-多巴乙酯加到填充剂组合物B中并仅在制剂I时，将该混合物制粒。就配制制剂II、III、IV和V的方法而言，仅将卡比多巴混合物制粒。
将混合物和/或组合物A和B的颗粒与另一填充剂组合物，即组合物C混合并在本领域公知的标准条件下，按照标准设备所要求的标准技术制成可分散片剂。如果需要，可通过考虑活性组分L-多巴乙酯和卡比多巴的上述独特的特性，按照标准工业惯例，在适宜的配制步骤加入着色剂、甜味剂和其他制剂添加剂。
组合物A、B和C的组分如下列出：
组合物A(卡比多巴颗粒)
27mg卡比多巴USP
80mg含水量≤5％的微晶纤维素
8mg含水量≤12％的淀粉
8mg甘露糖醇USP/NF(可有可无)
组合物B(L-多巴乙酯颗粒或混合物)
114mgL多巴乙酯
20mg含水量≤1.5％的微晶纤维素(占总微晶纤维素的16.66％)
2mg焦亚硫酸钠(可有可无)
2mg含水量≤5％的淀粉(占总淀粉的11.76％)
2mg甘露糖醇USP/NF(可有可无)
组合物C(最终混合物)
将组合物A颗粒和组合物B颗粒/混合物与下列组分混合：
100mg含水量≤1.5％的微晶纤维素(占总微晶纤维素的83.34％)
15mg含水量≤5％的淀粉(占总淀粉的88.24％)
3.8mg硬脂酸镁
本发明描述了L-多巴乙酯和卡比多巴的5个实例。可分散片剂按照下列药物制剂制备：
制剂I
组分 A批 B批
微晶纤维素(含水量≤5％) 80.0mg 80.0mg
淀粉(含水量≤12％) 8.0mg 8.0mg
卡比多巴USP 27.0mg* 27.0mg*
甘露糖醇 10.0mg 10.0mg
微晶纤维素(含水量≤1.5％) 120.0mg 120.0mg
淀粉(含水量≤5％) 12.0mg 17.0mg
焦亚硫酸钠NF 2.0mg 2.0mg
L-多巴乙酯 114.0mg 114.0mg
硬脂酸镁NF 2.6mg 3.78mg
片剂重量 375.6mg 381.78mg
*27.0mg卡比多巴USP(一水合物)相对于25.0mg卡比多巴(非水合物)。
制剂II
微晶纤维素(含水量≤5％) 79.0mg
淀粉(含水量≤12％) 17.0mg
卡比多巴USP 27.0mg*
微晶纤维素(含水量≤1.5％) 124.0mg
淀粉(含水量≤5％) 15.0mg
焦亚硫酸钠NF 2.0mg
L-多巴乙酯 114.0mg
硬脂酸镁NF 5.7mg
片剂重量 383.7mg
*27.0mg卡比多巴USP(一水合物)相对于25.0mg卡比多巴(非水合物)。
制剂III
微晶纤维素(含水量≤5％) 79.0mg
淀粉(含水量≤12％) 17.0mg
卡比多巴USP 27.0mg*
微晶纤维素(含水量≤1.5％) 135.0mg
淀粉(含水量≤5％) 4.0mg
焦亚硫酸钠NF 2.0mg
L-多巴乙酯 114.0mg
硬脂酸镁NF 5.7mg
片剂重量 383.7mg
*27.0mg卡比多巴USP(一水合物)相对于25.0mg卡比多巴(非水合物)。
制剂IV
微晶纤维素(含水量≤5％) 79.0mg
淀粉(含水量≤12％) 17.0mg
卡比多巴USP 27.0mg*
微晶纤维素(含水量≤1.5％) 135.0mg
淀粉(含水量≤5％) 4.0mg
L-多巴乙酯 114.0mg
硬脂酸镁NF 5.7mg
片剂重量 381.7mg
*27.0mg卡比多巴USP(一水合物)相对于25.0mg卡比多巴(非水合物)。
制剂V
组分 A批 B批
L-多巴乙酯 114.0mg 28.0mg
卡比多巴USP 27.0mg* 6.75mg
微晶纤维素(含水量≤5％) 79.0mg 19.75mg
淀粉(含水量≤12％) 17.0mg 4.25mg
微晶纤维素(含水量≤1.5％) 135.0mg 33.75mg
淀粉(含水量≤5％) 4.0mg 1mg
硬脂酸镁NF 8.0mg 2mg
片剂重量 384.6mg 96mg
*27.0mg卡比多巴USP(一水合物)相对于25.0mg卡比多巴(非水合物)。
就上述制剂而言，抗氧化剂(焦亚硫酸钠)和粘合剂(甘露糖醇)是可有可无的。并且淀粉和微晶纤维素的使用也不限制于上述特定含水量。然而，高含水量赋形剂如含水量超过12％的淀粉不是优选的，因为它将影响片剂的稳定性。制剂II也可以使用含水量不超过5％的微晶纤维素配制。可用于制剂中的其他润滑剂是硬脂酰基富马酸钠。所测试的硬脂酰基富马酸钠在片剂组合物中的最佳百分数为2.0-5.0％。
制剂I显示的是其中L-多巴乙酯和卡比多巴的含量分别为114mg和27mg的可分散片剂组合物的两个实验。为了改善片剂的药学特性和稳定性，简化生产过程并除掉赋形剂。
为了简化生产过程，省去L-多巴乙酯的制粒过程。制剂I是5个实例中仅有的制剂，其中在制备片剂时，卡比多巴混合物和L-多巴乙酯混合物都制粒。在制剂II-V中，在制备片剂时，只有卡比多巴混合物制粒。实验结果表明，制剂II和III的配制过程更简单、浪费少、费用低并且使活性组分稳定性降低的可能性小。为了改善片剂的稳定性，从制剂II和III中除去制剂I中存在的甘露糖醇。
其他通过不改变赋形剂并且保留类似制剂II崩解时间来改善制剂的实验产生制剂III。制剂II和III之间的差别是与淀粉(含水量≤5％)量有关的微晶纤维素(含水量≤1.5％)的量。
从制剂III到制剂IV，片剂得到进一步改善，因为制剂IV不包含任何已知可引起过敏反应或刺激的焦亚硫酸钠。稳定性结果表明，尽管不含抗氧化剂，但制剂IV是稳定的。
最后，制剂V含有比制剂IV更大量的硬脂酸镁。增加润滑剂使得能够在更高速运转的压片机上压片。而且增加润滑剂并未改变崩解和溶出时间。制剂V优于制剂IV，因为制剂V中硬脂酸镁(润滑剂)的量更大，因此按照该制剂制备的片剂很少有裂片的。
制剂I(A批和B批)在25℃/60％RH和40℃/75％RH下进行的稳定性实验报告显示，在RRT＝0.6处有一个峰，并发现该峰是LDEE和甘露糖醇之间相互作用的产品。制剂II、III、IV和V不包含甘露糖醇，因此未出现该峰。
实验片剂的稳定性报告确定了分散效果良好的可分散片剂的制剂。制得后片剂的含水量为2.5-3.5％。在不到1分钟的时间内崩解并且在5分钟内90％以上片剂溶出。
填充剂如由FMC公司生产的AvicelPH 101、AvicelPH 102和AvicelPH 112是微晶纤维素粘合剂并且在有关片剂的实验中使用。上述三种不同的微晶纤维素粘合剂含水量不同。AvicelPH 101和AvicelPH102都是含水量小于或等于5％的高含水量微晶纤维素粘合剂。AvicelPH112是含水量小于或等于1.5％的低含水量微晶纤维素粘合剂。
由Colorcon Limited生产的崩解剂如Starch 1500和Starch 1500 LM是预凝胶化淀粉并且也在有关片剂的使用中使用。上述两种不同的预凝胶化淀粉含水量不同。Starch 1500是含水量小于或等于12-14％的固定含水量预凝胶化淀粉。Starch 1500 LM是含水量小于或等于5-7％的低含水量预凝胶化淀粉。I.L-多巴乙酯/卡比多巴可分散片剂的溶出试验方法
按所设计的模拟给病人服用这些片剂的下列方法，在室温下，在水中测量L-多巴乙酯和卡比多巴可分散片剂的溶出情况。建议将片剂(384mg)置于约100ml水中数秒钟，并且漩涡或搅拌溶解。在30分钟内饮用此悬浮液。
为了进行自动化测量，使用美国药典6-缸溶出装置。在室温(23±2℃)下，每次将6片溶解在置于200ml容器中的100ml纯水中。这是美国药典溶出装置可使用的最小体积。用200rpm转速的转动桨搅拌该溶液，模拟在杯中搅拌溶液时，用茶匙产生的湍动。搅拌5分钟之后，从每个容器中抽出样品并且通过用紫外检测的反相高效液相色谱来分析。
具体来说，在该实验中，L-多巴乙酯或卡比多巴的量用10cm C18柱测定，该柱基于3μ-直径的球形二氧化硅颗粒，孔径为100A。洗脱溶剂由乙腈和含有离子对试剂的磷酸盐缓冲剂(pH2.7)的梯度液组成。检测技术是在280nm处的紫外吸收法，该波长是L-多巴乙酯和卡比多巴的最大吸收波长。
该试验为此剂型中L-多巴乙酯和卡比多巴的溶出提供了重要的信息，并且应该在稳定性研究期间使用，至少在制剂的开发阶段使用。
片剂溶出实验结果显示在下面的表2中：
表2.L-多巴乙酯和卡比多巴片剂的溶出百分数
1分钟 2分钟 5分钟
L-多巴乙酯 67.2％ 90.1％ 102.7％
比多巴 64.3％ 87.6％ 101.4％
III.在老年帕金森氏病病人中进行药动学研究目的
为了比较左旋多巴和卡比多巴的药动学情况，在帕金森氏病病人中单剂量给药来进行4种不同的治疗，这些病人经缓慢的左旋多巴治疗后发展为明显的变动：
1.L-多巴乙酯口服溶液和卡比多巴片剂
2.L-多巴乙酯/卡比多巴可分散片剂(溶解在水中)
3.L-多巴乙酯/卡比多巴可分散片剂(整体咽下)
4.左旋多巴/卡比多巴常规片剂。
研究设计
这是一种药动学的、公开标志的、随机化的、四-方法交叉研究以比较四个不同治疗方法的药动学情况。
每个病人被随机指定接受四个治疗中的一种顺序。每个病人在两周之内完成他/她的四个治疗的顺序，其中每天仅仅允许治疗一次并且规定治疗间隔48小时。
二十九(29)个病人进入试验并且接受各自的上述四个治疗。仅仅是初次剂量(最初为左旋多巴/卡比多巴常规片剂)用四个治疗天中四种治疗选项之一来代替。
每个病人继续他/她自己的左旋多巴/卡比多巴给药方案。因此，代替的初期研究药物剂量等于每个病人各自的左旋多巴/卡比多巴剂量。
通过测定左旋多巴，卡比多巴和L-多巴乙酯血浆浓度来进行药动学评价。所有病人在各自的四个治疗天都进行这种评价。给药前和给药后的5，15，30，45，60，90，120和240分钟抽取血样。另外，每次给药后记录药物起作用的时间或病人可动时间，如“打开时间”。
每次回访时，评价病人的副作用，生活征和相伴的药物治疗。在第一次和最后一次回访时进行临床实验室评价。群体
病人被诊断为患有帕金森氏病，并在左旋多巴/卡比多巴缓慢治疗至少一年后有明显的反应(开/关)变动。疾病的严重性按Hoehn和Yahr步骤(关闭期间的2-5阶段)进行测定。有反应变动的病人是使用L-多巴乙酯靶向群体。PK 评价：
该评价基于左旋多巴，卡比多巴和L-多巴乙酯血浆浓度的测定并基于每次给药后达到最大血浓度的时间(Tmax)。
在下表3中概述了该研究结果。
表3.左旋多巴在晚期帕金森氏病病人中的药动学参数
(平均值±SD，n＝26)
L-多巴乙酯溶液/卡比多巴片 溶解的L-多巴乙酯/卡比多巴片 吞服的L-多巴乙酯/卡比多巴片 L-多巴/卡比多巴常规片
Tmax(分钟) 28±18**(中间值＝15) 29±21*(中间值＝23) 32±17*(中间值＝30) 54±36(中间值＝45)
*p＜0.01(与LD/CD相比)；**p＜0.001(与LD/CD相比)IV.L-多巴乙酯在溶液(4℃)、片剂(25℃/60％RH)和片剂(40℃/75％RH)中的降解情况
通过测量样品中L-多巴浓度在6个月的时间期限内变化来比较LDEE(L-多巴乙酯)口服溶液(4℃)和在两种环境条件下的LDEE和卡比多巴可分散片(25℃/60％RH和40℃/75％RH)中L-多巴乙酯降解情况。L-多巴是L-多巴乙酯的主要降解产物。L-多巴浓度的升高表明LDEE降解。
测定LDEE和卡比多巴可分散片剂(制剂V，包装在铝疱中)和在LDEE口服溶液(包装在PET瓶中)中L-多巴浓度随时间的改变，以样品中LDEE浓度的百分数来表示。溶液的组分为(每1ml)：57.1mg LDEE，1.2mg对羟基苯甲酸甲酯，1.6mg糖精钠，0.1mg乙二胺四乙酸二钠和樱桃香料。用HC1将溶液酸化到pH4.0，其中LDEE最稳定。溶液被冷藏(4℃)同时片剂保持在室温下(25℃并且60％相对湿度)或保持在加速的稳定性条件下(40℃并且75％相对湿度)。结果显示在下表4和附图4中：表4：在以3个月为间隔的6个月的时间期限中溶液(4℃)和片剂(25℃/60％RH和40℃/75％RK)中L-多巴的浓度(LDEE百分浓度)
月 0 3 6
溶液(4℃) 0.41 0.79 1.41
片剂(25℃/60％RH) 0.15 0.19 0.26
片剂(40℃/75％RH) 0.15 0.34 0.49
片剂中L-多巴浓度的升高远远低于溶液，甚至片剂保持在较高温度(加速化学反应的温度)下也是如此。
最后，该结果表明可分散片剂比溶液产生好得多的LDEE稳定性。这种稳定性能使片剂在室温下贮存而不用冷藏，对病人来说就更方便了。

Claims (72)

1、一种可分散药物组合物，含有：治疗有效量的L-多巴乙酯、脱羧酶抑制剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。
2、权利要求1的可分散药物组合物，其中含有可分散药物组合物总重量25-50％重量的L-多巴乙酯，3.0-10％重量的脱羧酶抑制剂，35-50％重量的填充剂，3.0-10％重量的崩解剂和0.50-6.0％重量的润滑剂。
3、权利要求2的组合物，其中脱羧酶抑制剂是卡比多巴或苄丝肼。
4、权利要求3的组合物，其中脱羧酶抑制剂是卡比多巴。
5、权利要求4的组合物，其中卡比多巴含水量在5.0-10.0％之间。
6、权利要求5的组合物，其中卡比多巴的含水量为7.5％。
7、权利要求2的组合物，其中填充剂选自玉米淀粉，葡萄糖，多种天然树胶，甲基纤维素，羧基甲基纤维素，微晶纤维素，磷酸钙，碳酸钙，硫酸钙，高岭土，氯化钠，粉状纤维素，蔗糖，甘露糖醇和淀粉。
8、权利要求7的组合物，其中填充剂是微晶纤维素。
9、权利要求8的组合物，其中微晶纤维素的含水量不超过5.0％。
10、权利要求8的组合物，其中微晶纤维素的含水量不超过1.5％。
11、权利要求2的组合物，其中崩解剂选自高岭土，淀粉，粉状糖，淀粉羟乙酸钠，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素，微晶纤维素和藻酸钠。
12、权利要求11的组合物，其中崩解剂是预凝胶化的淀粉。
13、权利要求12的组合物，其中所述淀粉的含水量不超过14％。
14、权利要求12的组合物，其中所述淀粉的含水量不超过12％。
15、权利要求12的组合物，其中所述淀粉的含水量不超过7％。
16、权利要求12的组合物，其中所述淀粉的含水量不超过5％。
17、权利要求2的组合物，其中润滑剂选自滑石，硬脂酰富马酸钠，硬脂酸镁，硬脂酸钙，氢化蓖麻油，氢化大豆油和聚乙二醇。
18、权利要求17的组合物，其中润滑剂是硬脂酸镁。
19、权利要求1的组合物，其中组合物进一步含有赋形剂。
20、权利要求19的组合物，其中所述赋形剂是选自山梨醇，葡萄糖，木糖醇和甘露糖醇的粘合剂。
21、权利要求20的组合物，其中粘合剂是木糖醇或甘露糖醇。
22、权利要求21的组合物，其中粘合剂是甘露糖醇。
23、权利要求1的组合物，其中组合物进一步含有抗氧剂。
24、权利要求23的组合物，其中所述抗氧剂选自生育酚，焦亚硫酸钠，丁基化的羟基甲苯，丁基化羟基苯甲醚，抗坏血酸和抗坏血酸钠。
25、权利要求24的组合物，其中所述抗氧剂是焦亚硫酸钠。
26、一种可分散药物组合物，其中含有可分散药物组合物总重量25-50％重量的L-多巴乙酯，3.0-10％重量的卡比多巴，35-60％重量的微晶纤维素，3.0-10％重量的淀粉，0.50-3.0％重量的硬脂酸镁，0.0-5.0％重量的甘露糖醇和0.0-1.0％重量的焦亚硫酸钠。
27、一种可分散药物组合物，对于350-600mg的可分散组合物来说，其中含有100-300mg的L-多巴乙酯，25-30mg的卡比多巴，150-250mg的微晶纤维素，15-35mg的淀粉，0-10mg的硬脂酸镁，0-15mg的甘露糖醇和0-10mg的焦亚硫酸钠。
28、权利要求26的可分散药物组合物，其中该微晶纤维素包括：
(a)、含水量不超过5％的第一种微晶纤维素，和
(b)、含水量不超过1.5％的第二种微晶纤维素；和
其中该淀粉包括
(c)、含水量不超过12％的第一种淀粉，和
(d)、含水量不超过5％的第二种淀粉。
29、权利要求28的可分散药物组合物，其中含有可分散药物组合物总重量10-25％重量含水量不超过5％的微晶纤维素，20-40％重量含水量不超过1.5％的微晶纤维素，1-5％重量含水量不超过12％的淀粉和1-5％重量含水量不超过5％的淀粉。
30、权利要求27的可分散药物组合物，其中该微晶纤维素包括：
(a)、含水量不超过5％的第一种微晶纤维素，和
(b)、含水量不超过1.5％的第二种微晶纤维素；和
其中该淀粉包括
(c)、含水量不超过12％的第一种淀粉，和
(d)、含水量不超过5％的第二种淀粉。
31、权利要求30的可分散药物组合物，对于350-600mg的可分散组合物来说，其中含有75-85mg含水量不超过5％的微晶纤维素，100-200mg含水量不超过1.5％的微晶纤维素，5-2mg含水量不超过12％的淀粉，3-25mg含水量不超过5％的淀粉。
32、权利要求30的可分散药物组合物，含有可分散组合物总重量29-48％重量的L-多巴乙酯，4.5-7.2％重量的卡比多巴，38-56％重量的微晶纤维素，4.7-8.3％重量的淀粉，0.69-2.1％重量的硬脂酸镁，0.0-2.7％重量的甘露糖醇和0.0-0.84％重量的焦亚硫酸钠。
33、权利要求27的可分散药物组合物，对于376-390mg的可分散组合物来说，其中含有114-285mg的L-多巴乙酯，25-30mg的卡比多巴，200-300mg的微晶纤维素，20-32mg的淀粉，2.6-10.0mg的硬脂酸镁，0.0-10mg的甘露糖醇和0.0-2.0mg的焦亚硫酸钠。
34、权利要求32的可分散药物组合物，其中该微晶纤维素包括：
(a)、含水量不超过5％的第一种微晶纤维素，和
(b)、含水量不超过1.5％的第二种微晶纤维素；和
其中该淀粉包括
(c)、含水量不超过12％的第一种淀粉，和
(d)、含水量不超过5％的第二种淀粉。
35、权利要求34的可分散药物组合物，其中含有可分散药物组合物总重量19-22％重量含水量不超过5％的微晶纤维素，35-36％重量含水量不超过1.5％的微晶纤维素，2.0-4.5％重量含水量不超过12％的淀粉，1.0-4.5％重量含水量不超过5％的淀粉。
36、权利要求33的可分散药物组合物，其中该微晶纤维素包括：
(a)、含水量不超过5％的第一种微晶纤维素，和
(b)、含水量不超过1.5％的第二种微晶纤维素；和
其中该淀粉包括
(c)、含水量不超过12％的第一种淀粉，和
(d)、含水量不超过5％的第二种淀粉。
37、权利要求36的可分散药物组合物，对于376-384mg的可分散组合物来说，其中含有79-80mg含水量不超过5％的微晶纤维素，120-135mg含水量不超过1.5％的微晶纤维素，8-17mg含水量不超过12％的淀粉，4-17mg含水量不超过5％的淀粉。
38、权利要求36的可分散药物组合物，其中含有可分散组合物总重量30％重量的-多巴乙酯，7.0％重量的卡比多巴，56％重量的微晶纤维素，5.4％重量的淀粉和2.1％重量的硬脂酸镁。
39、权利要求36的可分散药物组合物，对于384mg的可分散组合物来说，其中含有114mg的L-多巴乙酯，27mg的卡比多巴，214mg的微晶纤维素，21mg的淀粉和8.0mg的硬脂酸镁。
40、权利要求38的可分散药物组合物，其中该微晶纤维素包括：
(a)、含水量不超过5％的第一种微晶纤维素，和
(b)、含水量不超过1.5％的第二种微晶纤维素；和
其中该淀粉包括
(c)、含水量不超过12％的第一种淀粉，和
(d)、含水量不超过5％的第二种淀粉。
41、权利要求40的可分散药物组合物，其中含有可分散组合物总重量21％重量含水量不超过5％的微晶纤维素，35％重量含水量不超过1.5％的微晶纤维素，4.4％重量含水量不超过12％的淀粉，1.0％重量含水量不超过5％的淀粉。
42、权利要求39的可分散药物组合物，其中该微晶纤维素包括：
(a)、含水量不超过5％的第一种微晶纤维素，和
(b)、含水量不超过1.5％的第二种微晶纤维素；和
其中该淀粉包括
(c)、含水量不超过12％的第一种淀粉，和
(d)、含水量不超过5％的第二种淀粉。
43、权利要求42的可分散药物组合物，对于384mg的可分散组合物来说，其中含有79mg含水量不超过5％的微晶纤维素，135mg含水量不超过1.5％的微晶纤维素；17mg含水量不超过12％的淀粉，4mg含水量不超过5％的淀粉。
44、权利要求2的组合物，其中所述组合物含水量在2.5％-3.5％之间。
45、一种嘴边可分散片剂组合物的方法，它包括步骤：
(a)、将L-多巴乙酯、填充剂、崩解剂混合形成L-多巴乙酯混合物；
(b)、将包含脱羧酶抑制剂、崩解剂和填充剂的脱羧酶抑制剂混合物制粒；
(c)、将步骤(a)的L-多巴乙酯混合物和步骤(b)的脱羧酶抑制剂混合物与填充剂、崩解剂和润滑剂混合；和
(d)、将步骤(c)的混合物压成可分散片剂组合物。
46、权利要求45的方法，其中步骤(c)的混合可通过首先将步骤(a)的L-多巴乙酯混合物和步骤(b)的脱羧酶抑制剂混合物混合，然后加入填充剂、崩解剂和润滑剂进行。
47、权利要求45的方法，其中L-多巴乙酯的量为可分散组合物总重量的25-50％重量，脱羧酶抑制剂的量为3.0-10％重量，填充剂的量为35-60％重量，崩解剂的量为3.0-10％重量并且润滑剂的量为0.5-3.0％重量。
48、权利要求45的方法，其中脱羧酶抑制剂是卡比多巴或苄丝肼。
49、权利要求48的方法，其中脱羧酶抑制剂是卡比多巴。
50、权利要求45的方法，其中步骤(a)、(b)和(c)中的填充剂选自玉米淀粉、葡萄糖、多种天然树胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素、磷酸钙、碳酸钙、硫酸钙、高岭土、氯化钠、粉状纤维素、蔗糖、甘露糖醇和淀粉。
51、权利要求50的方法，其中步骤(a)、(b)和(c)中的填充剂是微晶纤维素。
52、权利要求51的方法，其中步骤(a)中的微晶纤维素含水量不超过5％。
53、权利要求51的方法，其中步骤(b)和(c)中的微晶纤维素含水量不超过1.5％。
54、权利要求45的方法，其中步骤(a)、(b)和(c)中的崩解剂选自高岭土、淀粉、粉状糖、甘醇酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、微晶纤维素和藻酸钠。
55、权利要求54的方法，其中步骤(a)、(b)和(c)中的崩解剂是预凝胶化的淀粉。
56、权利要求45的方法，其中步骤(c)中的润滑剂选自滑石粉、硬脂酰基富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化豆油和聚乙二醇。
57、权利要求56的方法，其中步骤(c)中的润滑剂是硬脂酸镁。
58、权利要求45的方法，其中步骤(a)中的L-多巴乙酯混合物和步骤
(b)中的卡比多巴混合物进一步包含赋形剂。
59、权利要求58的方法，其中步骤(a)和(b)中的赋形剂是选自山梨糖醇、葡萄糖、木糖醇和甘露糖醇的粘合剂。
60、权利要求59的方法，其中步骤(a)和(b)中的赋形剂是甘露糖醇。
61、权利要求45的方法，其中步骤(a)中的L-多巴乙酯混合物进一步包含抗氧化剂。
62、权利要求61的方法，其中步骤(a)中的抗氧化剂选自生育酚、焦亚硫酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、抗坏血酸和抗坏血酸钠。
63、权利要求62的方法，其中步骤(a)中的抗氧化剂是焦亚硫酸钠。
64、一种制备可分散片剂组合物的方法，它包括步骤：
(a)、将L-多巴乙酯、微晶纤维素、淀粉混合形成L-多巴乙酯混合物；
(b)、将包含卡比多巴、淀粉和微晶纤维素的脱羧酶抑制剂混合物制粒；
(c)、将步骤(a)的L-多巴乙酯混合物和步骤(b)的卡比多巴混合物与微晶纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合；和
(d)、将步骤(c)的混合物压成可分散片剂组合物。
65、权利要求64的方法，其中可分散片剂组合物含有其总重量25-50％重量的L-多巴乙酯、3.0-10％重量的卡比多巴，35-60％重量的微晶纤维素，3.0-10％重量的淀粉，0.50-2.5％重量的硬脂酸镁，并且进一步包含0.0-5.0％重量的赋形剂和0.0-2.5％重量的抗氧化剂。
66、权利要求65的方法，其中赋形剂是选自山梨糖醇、葡萄糖、木糖醇和甘露糖醇的粘合剂并且其中抗氧化剂选自生育酚、焦亚硫酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、抗坏血酸和抗坏血酸钠。
67、权利要求66的方法，其中可分散片剂组合物含有其总重量的29-48％重量的L-多巴乙酯，4.5-7.2％重量的卡比多巴，38-56％重量的微晶纤维素，4.7-8.3％重量的淀粉、0.69-2.1％重量的硬脂酸镁、0.0-2.7％重量的甘露糖醇和0.0-0.84％重量的焦亚硫酸钠。
68、权利要求67的方法，其中可分散片剂组合物含有其总重量30％重量的L-多巴乙酯，7.0％重量的卡比多巴，56％重量的微晶纤维素，5.4％重量的淀粉和2.1％重量的硬脂酸镁。
69、一种通过权利要求45的方法制备的可分散组合物。
70、权利要求2的组合物，其中L-多巴乙酯是由纯度至少为97％并且含低于1％重量比L-多巴的可药用、结晶状、非-吸湿性L-多巴乙酯衍生的，其特征在于在40℃下放置一个月后，L-多巴乙酯的减少量低于4％。
71、一种治疗患帕金森氏病和其他相关适应征病人疾病的方法，它包括给予所述病人治疗有效量权利要求2的药物组合物。
72、权利要求1的组合物，其中所述组合物是片剂。
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