CN118290280A - 一种温和氧化条件下合成氨甲环酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种温和氧化条件下合成氨甲环酸的方法，涉及氨甲环酸或4‑(溴甲基)环己烷羧酸的制造工艺；使用温和反应氧化剂使快速反应，控制反应，促进操纵气体及其添加率，减少副产物的形成，使其在商业上可行并具有高品质，使用亚氯酸钠和TEMPO的选择性氧化过程可以制备出纯度高达99.0％以上的所需羧酸，利用这种羧酸中间体，得到更高质量的目标氨甲环酸产物99.8％，HPLC纯度为99.0％。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种温和氧化条件下合成氨甲环酸的方法。
背景技术
含氮化合物对于医药、农药和食品添加剂行业至关重要。因此，多年来已研究了多种方法来形成碳-氮键。其中，氮亲核试剂的置换反应是一种通用的转化方法，可用于合成多种胺类产品。
氨甲环酸是一种抗纤溶剂，用于预防血友病、周期性月经大出血、遗传性血管性水肿和手术中因牙科手术引起的出血。商业上对合成氨甲环酸有许多已知的方法。其中大多数是合成的批处理过程，要么导致需要进一步纯化的粗氨甲环酸的形成，要么产生不需要的聚烷基化副产物；此外，在加氢过程中，使用了高成本的催化剂和在高温高压下进行的反应作为安全问题。为了克服这些问题，邻苯二甲酰亚胺已被用于合成氨甲环酸。然而，这些化合物是危险的，并不对环境友好。大规模处理有更多的挑战和安全问题，特别是在高温下的批量生产中的处理，此外，在这些情况下，还需要一个额外的步骤来揭示胺的部分。在传统的批处理过程中，会产生二聚体杂质，难以控制反应动力学。目标化合物的纯化变得更加困难，在纯化过程中尝试过多，会导致母液中产品的损失。由于这些多步骤的过程，成本也很高。另外一种特殊的技术，如微波照射，促进烷基卤化物在130℃甲醇中0.25至2.5h的胺化。然而，这类技术的扩大规模往往是有限的。已知的氨甲环酸的合成过程涉及激烈的反应条件，使用复杂的试剂，这是危险且昂贵的，并导致不良的副产品。此外，为了获得更高纯度的氨甲环酸，我们需要高纯度的中间体，即羧酸，使用简单的方法更适合用于大规模生产。
发明内容
鉴以此，本发明提出一种温和氧化条件下合成氨甲环酸的方法，来解决上述问题。
本发明的技术方案是这样实现的：一种温和氧化条件下合成氨甲环酸的方法，使用1,4-环己烷二甲醇作为起始原料合成氨甲环酸，包括以下步骤：
S1、将1,4-环己烷二甲醇与水合氢溴酸进行烷基溴化反应，得到反式异构体的4-(溴甲基)环己烷-1-甲醇，分子式为C8H15BrO，分子量为207.11；反应路线如下：
S2、将S1制得的4-(溴甲基)环己烷1-甲醇合成4-(溴甲基)环己烷羧酸，分子式为C8H13BrO2，分子量为221.09；
S3、使用4-(溴甲基)环己烷羧酸合成甲基-4-叠氮甲基环己烷-1-羧酸叠氮化合物的工艺，分子式为C8H13N3O2，分子量为183.21，反应路线如下：
S4、将甲基-4-叠氮甲基环己烷-1-羧酸叠氮化合物还原为氨基合成氨甲环酸，分子式为C8H15NO2，分子量为157.21，反应路线如下：
进一步的，所述S1反应具体步骤如下：使用水合氢溴酸在甲苯作为溶剂的条件下进行烷基溴化反应，在110℃下反应持续12h。
进一步的，所述S2的合成4-(溴甲基)环己烷羧酸反应路线如下：
所述反应具体步骤如下：
(1)混合：使用100克1.0mol/L的硝酸冷却到10℃，依次加入75mL的氯仿和5g的亚硝酸钠，混合；
(2)反应：在5-20℃下向上述混合物加入70g的反式异构体的4-(溴甲基)环己烷-1-甲醇，持续反应2-4h，再在10-25℃下搅拌8h，直至反应完成；
(3)提取反应物：使用100毫升二氯甲烷分两次萃取完成的反应混合物，合并二氯甲烷层，并用浓度为23％的氢氧化钠溶液萃取，得到含有产物4-溴甲基环己烷-1-羧酸的氢氧化钠层；
(4)酸化并分离产物：用90克盐酸将上述氢氧化钠层在20-35℃的温度下酸化得到悬浮液，并向该悬浮液中加入150毫升的正庚烷，然后冷却到10℃，通过过滤分离产物，用冷水洗涤湿产品，然后在30℃下干燥6h。
进一步的，所述S2的合成4-(溴甲基)环己烷羧酸还包括以下反应路线：
反应具体步骤如下：
(1)混合：将340克4-(溴甲基)环己烷-1-甲醇加入反应容器中，再加入1020毫升二氯甲烷，并冷却至10℃，得到混合物；
(2)搅拌反应：在该混合物中分批次加入6克TEMPO和50毫升磷酸二氢钠缓冲液，在5-20℃下，缓慢滴加45毫升高氯酸钠溶液以控制反应速率，搅拌2-4小时，再升温至20-25℃下继续搅拌混合物10小时，直至反应完成；
(3)提取反应物：使用浓盐酸调整反应混合物的pH至5，使用100毫升二氯甲烷分两次萃取产物，萃取后将二氯甲烷层合并，并浓缩以得到粗产物4-(溴甲基)环己烷-1-羧酸；
(4)纯化结晶：使用体积浓度1％的二氯甲烷溶解粗产物，并在0-5℃下结晶。
进一步的，所述S3反应具体步骤如下：
(1)混合：将25克1mol/L的叠氮化钠溶液置于反应容器中，在40℃的温度下，向叠氮化钠溶液中缓慢加入90克的4-(溴甲基)环己烷-1-羧酸，得到混合物；
(2)加热反应：随后将上述混合物加热至80℃，并在此温度下维持24小时；
(3)纯化收集：反应完成后，将反应混合物用100毫升有机溶剂稀释，静置分层后，将有机层与用水洗涤，以去除未反应的叠氮化钠和其他水溶性杂质，将有机层完全蒸馏，以去除溶剂并得到纯化的叠氮化合物，通过蒸馏得到的产物是甲基-4-叠氮甲基环己烷-1-羧酸。
所述S4反应具体步骤如下：
(1)还原反应：甲基-4-叠氮甲基环己烷-1-羧酸叠氮化合物稀释于400mL水中，向稀释后的溶液中加入20克雷尼镍催化剂，加热至40℃，并在此温度下向反应体系中施加约0.5千克的氢气压力，在45-50℃的温度范围内保持氢气压力50-170psi，并反应12小时，以使叠氮基团完全还原为氨基；
(2)催化剂过滤和碳处理：反应完成后，过滤掉催化剂，将滤液进行碳处理(5％)，持续30分钟，去除任何剩余的杂质，再次过滤，得到澄清的反应液；
(3)浓缩与甲醇处理：将反应液浓缩至20-30％体积量，然后加入400毫升甲醇，并在65℃的温度下处理，过滤得到湿产品；
(4)溶解、过滤与浓缩：将湿产品溶解在240毫升的水和60毫升的氨水中，通过微滤器过滤，得到澄清的滤液，将滤液浓缩至150毫升，然后用125毫升异丙醇稀释，加热至80℃回流并保持1小时，冷却至20℃，并过滤得到固体产品，用异丙醇洗涤固体，并在真空下于80℃干燥，最终得到42克的纯氨甲环酸产品。
进一步的，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、水、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、甲苯、2-氯苯、氨或其他非极性溶剂。
进一步的，所述S3合成甲基-4-叠氮甲基环己烷-1-羧酸叠氮化合物的工艺中起始原料还可以选自4-氯甲基环己烷羧酸、4-氯甲基环己烷甲酯、4-氯甲基环己烷乙酯、4-溴甲基环己烷甲酯、4-溴甲基环己烷乙酯、4-溴甲基环己烷异丙酯、4-氯甲基环己烷异丙酯、4-碘甲基环己烷羧酸、4-碘甲基环己烷甲酯。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明内容的工艺过程提供了温和的氧化条件，实现了具有优良热传递的快速反应，有利于气体的操作，并减少了副产物的形成。本领域已知的工艺通过避免使用造成污染的危险化学品来避免使用温和的反应条件，本公开的工艺是生态友好的，并提供了对氨甲环酸及其衍生物的商业生产的安全处理。此外，为了降低制造成本，避免了高成本催化剂的使用，并在本公开过程中控制了在规模处理中存在潜在安全问题的高压和温度反应条件。
附图说明
图1为氨甲环酸的合成反应路线。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
一种温和氧化条件下合成氨甲环酸的方法，使用1,4-环己烷二甲醇作为起始原料合成氨甲环酸，包括以下步骤：
S1、将1,4-环己烷二甲醇与水合氢溴酸在甲苯作为溶剂的条件下进行烷基溴化反应，在110℃下反应持续12h，得到反式异构体的4-(溴甲基)环己烷-1-甲醇，分子式为C8H15BrO，分子量为207.11；反应路线如下：
S2、将S1制得的4-(溴甲基)环己烷1-甲醇合成4-(溴甲基)环己烷羧酸，分子式为C8H13BrO2，分子量为221.09；反应路线如下：
所述反应具体步骤如下：
(1)混合：使用100克1.0mol/L的硝酸冷却到10℃，依次加入75mL的氯仿和5g的亚硝酸钠，混合；
(2)反应：在10℃下，向上述混合物加入含有约70克反式异构体的4-(溴甲基)环己烷-1-甲醇，在5-20℃下搅拌约2-4小时，在10-25℃下搅拌8小时，直至反应完成；
(3)提取反应物：使用100毫升二氯甲烷分两次萃取完成的反应混合物，合并二氯甲烷层，并用浓度为23％的氢氧化钠溶液萃取，得到含有产物4-溴甲基环己烷-1-羧酸的氢氧化钠层；
(4)酸化并分离产物：用90克盐酸将上述氢氧化钠层在20-35℃的温度下酸化得到悬浮液，并向该悬浮液中加入150毫升的正庚烷，然后冷却到10℃，通过过滤分离产物，用冷水洗涤湿产品，然后在30℃下干燥6h，得到42克纯反式异构体，摩尔收率为65％，纯度99.0％。
S3、使用4-(溴甲基)环己烷羧酸合成甲基-4-叠氮甲基环己烷-1-羧酸叠氮化合物的工艺，分子式为C8H13N3O2，分子量为183.21，反应路线如下：
反应具体步骤如下：
(1)混合：将25克1mol/L的叠氮化钠溶液置于反应容器中，在40℃的温度下，向叠氮化钠溶液中缓慢加入90克的4-(溴甲基)环己烷-1-羧酸，得到混合物；
(2)加热反应：随后将上述混合物加热至80℃，并在此温度下维持24小时；
(3)纯化收集：反应完成后，将反应混合物用100毫升甲苯稀释，静置分层后，将甲苯层与水洗涤，以去除未反应的叠氮化钠和其他水溶性杂质，将有机层完全蒸馏，以去除溶剂并得到纯化的叠氮化合物，通过蒸馏得到的产物是甲基-4-叠氮甲基环己烷-1-羧酸，其收率约为90％。
S4、将甲基-4-叠氮甲基环己烷-1-羧酸叠氮化合物还原为氨基合成氨甲环酸，分子式为C8H15NO2，分子量为157.21，反应路线如下：
反应具体步骤如下：
(1)还原反应：甲基-4-叠氮甲基环己烷-1-羧酸叠氮化合物稀释于400mL水中，向稀释后的溶液中加入20克雷尼镍催化剂，加热至40℃，并在此温度下向反应体系中施加约0.5千克的氢气压力，在45℃的温度内保持氢气压力50psi，并反应12小时，以使叠氮基团完全还原为氨基；
(2)催化剂过滤和碳处理：反应完成后，过滤掉催化剂，将滤液进行碳处理(5％)，持续30分钟，去除任何剩余的杂质，再次过滤，得到澄清的反应液；
(3)浓缩与甲醇处理：将反应液浓缩至25％体积量，然后加入400毫升甲醇，并在65℃的温度下处理，过滤得到60克湿产品；
(4)溶解、过滤与浓缩：将湿产品溶解在240毫升的水和60毫升的氨水中，通过微滤器过滤，得到澄清的滤液，将滤液浓缩至150毫升，然后用125毫升异丙醇稀释，加热至80℃回流并保持1小时，冷却至20℃，并过滤得到固体产品，用异丙醇洗涤固体，并在真空下于80℃干燥，最终得到42克的纯氨甲环酸产品，目标氨甲环酸产物99.8％，HPLC纯度为99.0％。
实施例2
一种温和氧化条件下合成氨甲环酸的方法，使用1,4-环己烷二甲醇作为起始原料合成氨甲环酸，包括以下步骤：
S1、将1,4-环己烷二甲醇与水合氢溴酸在甲苯作为溶剂的条件下进行烷基溴化反应，在110℃下反应持续12h，得到反式异构体的4-(溴甲基)环己烷-1-甲醇，分子式为C8H15BrO，分子量为207.11；反应路线如下：
S2、将S1制得的4-(溴甲基)环己烷1-甲醇合成4-(溴甲基)环己烷羧酸，分子式为C8H13BrO2，分子量为221.09；反应路线如下：
所述反应具体步骤如下：
(1)混合：将340克4-(溴甲基)环己烷-1-甲醇加入反应容器中，再加入1020毫升二氯甲烷，并冷却至10℃，得到混合物；
(2)搅拌反应：在该混合物中分批次加入6克TEMPO和50毫升磷酸二氢钠缓冲液，在5-20℃下，缓慢滴加45毫升高氯酸钠溶液以控制反应速率，搅拌2-4小时，再升温至20-25℃下继续搅拌混合物10小时，直至反应完成；
(3)提取反应物：使用浓盐酸调整反应混合物的pH至5，使用100毫升二氯甲烷分两次萃取产物，萃取后将二氯甲烷层合并，并浓缩以得到粗产物4-(溴甲基)环己烷-1-羧酸；
(4)纯化结晶：使用体积浓度1％的二氯甲烷溶解粗产物，并在0℃下结晶，过滤以得到纯产品，产率为70％，经HPLC检测，纯度为99.1％。
S3、使用4-(溴甲基)环己烷羧酸合成甲基-4-叠氮甲基环己烷-1-羧酸叠氮化合物的工艺，分子式为C8H13N3O2，分子量为183.21，反应路线如下：
反应具体步骤如下：
(3)混合：将25克1mol/L的叠氮化钠溶液置于反应容器中，在40℃的温度下，向叠氮化钠溶液中缓慢加入90克的4-(溴甲基)环己烷-1-羧酸，得到混合物；
(4)加热反应：随后将上述混合物加热至80℃，并在此温度下维持24小时；
(3)纯化收集：反应完成后，将反应混合物用100毫升甲苯稀释，静置分层后，将甲苯层与水洗涤，以去除未反应的叠氮化钠和其他水溶性杂质，将甲苯层完全蒸馏，以去除溶剂并得到纯化的叠氮化合物，通过蒸馏得到的产物是甲基-4-叠氮甲基环己烷-1-羧酸，其收率约为90％。
S4、将甲基-4-叠氮甲基环己烷-1-羧酸叠氮化合物还原为氨基合成氨甲环酸，分子式为C8H15NO2，分子量为157.21，反应路线如下：
反应具体步骤如下：
(1)还原反应：甲基-4-叠氮甲基环己烷-1-羧酸叠氮化合物稀释于400mL水中，向稀释后的溶液中加入20克雷尼镍催化剂，加热至40℃，并在此温度下向反应体系中施加约0.5千克的氢气压力，在45-50℃的温度范围内保持氢气压力50-170psi，并反应12小时，以使叠氮基团完全还原为氨基；
(2)催化剂过滤和碳处理：反应完成后，过滤掉催化剂，将滤液进行碳处理(5％)，持续30分钟，去除任何剩余的杂质，再次过滤，得到澄清的反应液；
(3)浓缩与甲醇处理：将反应液浓缩至20-30％体积量，然后加入400毫升甲醇，并在65℃的温度下处理，过滤得到60克湿产品；
(4)溶解、过滤与浓缩：将湿产品溶解在240毫升的水和60毫升的氨水中，通过微滤器过滤，得到澄清的滤液，将滤液浓缩至150毫升，然后用125毫升异丙醇稀释，加热至80℃回流并保持1小时，冷却至20℃，并过滤得到固体产品，用异丙醇洗涤固体，并在真空下于80℃干燥，最终得到42克的纯氨甲环酸产品，目标氨甲环酸产物99.8％，HPLC纯度为99.0％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种温和氧化条件下合成氨甲环酸的方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1、将1,4-环己烷二甲醇与水合氢溴酸进行烷基溴化反应，得到反式异构体的4-(溴甲基)环己烷-1-甲醇，分子式为C8H15BrO，分子量为207.11；反应路线如下：
S2、将S1制得的4-(溴甲基)环己烷-1-甲醇合成4-(溴甲基)环己烷羧酸，分子式为C8H13BrO2，分子量为221.09；
S3、使用4-(溴甲基)环己烷羧酸合成甲基-4-叠氮甲基环己烷-1-羧酸叠氮化合物的工艺，分子式为C8H13N3O2，分子量为183.21，反应路线如下：
S4、将甲基-4-叠氮甲基环己烷-1-羧酸叠氮化合物还原为氨基合成氨甲环酸，分子式为C8H15NO2，分子量为157.21，反应路线如下：
2.如权利要求1所述的一种温和氧化条件下合成氨甲环酸的方法，其特征在于：所述S1反应具体步骤如下：使用水合氢溴酸在甲苯作为溶剂的条件下进行烷基溴化反应，在110℃下反应持续12h。
3.如权利要求1所述的一种温和氧化条件下合成氨甲环酸的方法，其特征在于：所述S2的合成4-(溴甲基)环己烷羧酸反应路线如下：
所述反应具体步骤如下：
(1)混合：使用100克1.0mol/L的硝酸冷却到10℃，依次加入75mL的氯仿和5g的亚硝酸钠，混合；
(2)反应：在5-20℃下向上述混合物加入70g的反式异构体的4-(溴甲基)环己烷-1-甲醇，在5-20℃下持续反应2-4h，再在10-25℃下搅拌8h，直至反应完成；
(3)提取反应物：使用100毫升二氯甲烷分两次萃取完成的反应混合物，合并二氯甲烷层，并用浓度为23％的氢氧化钠溶液萃取，得到含有产物4-溴甲基环己烷-1-羧酸的氢氧化钠层；
(4)酸化并分离产物：用90克盐酸将上述氢氧化钠层在20-35℃的温度下酸化得到悬浮液，并向该悬浮液中加入150毫升的正庚烷，然后冷却到10℃，通过过滤分离产物，用冷水洗涤湿产品，然后在30℃下干燥6h。
4.如权利要求1所述的一种温和氧化条件下合成氨甲环酸的方法，其特征在于：所述S2的合成4-(溴甲基)环己烷羧酸还包括以下反应路线：
反应具体步骤如下：
(1)混合：将340克4-(溴甲基)环己烷-1-甲醇加入反应容器中，再加入1020毫升二氯甲烷，并冷却至10℃，得到混合物；
(2)搅拌反应：在该混合物中分批次加入6克TEMPO和50毫升磷酸二氢钠缓冲液，在5-20℃下，缓慢滴加45毫升高氯酸钠溶液以控制反应速率，搅拌2-4小时，再升温至20-25℃下继续搅拌混合物10小时，直至反应完成；
(3)提取反应物：使用浓盐酸调整反应混合物的pH至5，使用100毫升二氯甲烷分两次萃取产物，萃取后将二氯甲烷层合并，并浓缩以得到粗产物4-(溴甲基)环己烷-1-羧酸；
(4)纯化结晶：使用体积浓度1％的二氯甲烷溶解粗产物，并在0-5℃下结晶。
5.如权利要求1所述的一种温和氧化条件下合成氨甲环酸的方法，其特征在于：所述S3反应具体步骤如下：
(1)混合：将25克1mol/L的叠氮化钠溶液置于反应容器中，在40℃的温度下，向叠氮化钠溶液中缓慢加入90克的4-(溴甲基)环己烷-1-羧酸，得到混合物；
(2)加热反应：随后将上述混合物加热至80℃，并在此温度下维持24小时；
(3)纯化收集：反应完成后，将反应混合物用100毫升有机溶剂稀释，静置分层后，将有机层用水洗涤，以去除未反应的叠氮化钠和其他水溶性杂质，将有机层完全蒸馏，以去除溶剂并得到纯化的叠氮化合物，通过蒸馏得到的产物是甲基-4-叠氮甲基环己烷-1-羧酸。
6.如权利要求1所述的一种温和氧化条件下合成氨甲环酸的方法，其特征在于：所述S4反应具体步骤如下：
(1)还原反应：甲基-4-叠氮甲基环己烷-1-羧酸叠氮化合物稀释于400mL水中，向稀释后的溶液中加入20克雷尼镍催化剂，加热至40℃，并在此温度下向反应体系中施加约0.5千克的氢气压力，在45-50℃的温度范围内保持氢气压力50-170psi，并反应12小时，以使叠氮基团完全还原为氨基；
(2)催化剂过滤和碳处理：反应完成后，过滤掉催化剂，将滤液进行碳处理(5％)，持续30分钟，去除任何剩余的杂质，再次过滤，得到澄清的反应液；
(3)浓缩与甲醇处理：将反应液浓缩后加入400毫升甲醇，并在65℃的温度下处理，过滤得到湿产品；
(4)溶解、过滤与浓缩：将湿产品60g溶解在240毫升的水和60毫升的氨水中，通过微滤器过滤，得到澄清的滤液，将滤液浓缩至150毫升，然后用125毫升异丙醇稀释，加热至80℃回流并保持1小时，冷却至20℃，并过滤得到固体产品，用异丙醇洗涤固体，并在真空下于80℃干燥，最终得到纯氨甲环酸产品。
7.如权利要求5所述的一种温和氧化条件下合成氨甲环酸的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、水、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、甲苯、2-氯苯、氨或其他非极性溶剂。
8.如权利要求1所述的一种温和氧化条件下合成氨甲环酸的方法，其特征在于：所述S3合成甲基-4-叠氮甲基环己烷-1-羧酸叠氮化合物的工艺中起始原料还可以选自4-氯甲基环己烷羧酸、4-氯甲基环己烷甲酯、4-氯甲基环己烷乙酯、4-溴甲基环己烷甲酯、4-溴甲基环己烷乙酯、4-溴甲基环己烷异丙酯、4-氯甲基环己烷异丙酯、4-碘甲基环己烷羧酸、4-碘甲基环己烷甲酯。
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