CN118086152B - 一种改善细菌性***炎的复合益生菌、益生菌剂及其应用 - Google Patents
一种改善细菌性***炎的复合益生菌、益生菌剂及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种改善细菌性***炎的复合益生菌、益生菌剂及其应用，所述改善细菌性***炎的复合益生菌由副干酪乳杆菌LC86菌株和鼠李糖乳杆菌LRa66菌株组成。该复合益生菌能够显著调节平衡***环境pH值，优化***健康状态；显著改善***环境细胞因子水平，促进***内炎症反应的平衡；显著调节***菌群多样性，恢复健康的微生物群落结构。且在使用菌量一致的情况下，与单一的LC86菌株或单一的LRa66菌株相比，两种菌的复配在上述功效上显著提高，即LC86菌株和LRa66菌株存在潜在的相互作用，能够相互配合，在改善细菌性***炎的功效上协同增效。
Description
技术领域
本发明属于益生菌技术领域，涉及一种改善细菌性***炎的复合益生菌、益生菌剂及其应用。
背景技术
细菌性***炎（BV）的特征是***内正常菌群平衡的破坏，尤其是乳酸杆菌数量的显著减少，导致有害细菌过度增长。目前，细菌性***炎的常规治疗方法包括抗生素疗法，然而抗生素治疗存在多种局限性，包括复发率高、可能破坏***内的正常菌群以及抗生素耐药性的弊端。益生菌作为一种自然且安全的干预措施，其在恢复和维持***微生态平衡方面具有巨大潜力。益生菌，特别是乳酸杆菌属，能够通过多种机制对抗细菌性***炎，包括产生抗菌物质（如乳酸和过氧化氢）抑制有害细菌生长、降低***pH值以促进健康菌群的生长，以及与宿主细胞粘附竞争以阻止有害细菌的粘附和侵袭。因此，开发更多的具有高活性和特异性的益生菌干预方式，为细菌性***炎提供更为有效和安全的治疗策略，是非常有意义的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种改善细菌性***炎的复合益生菌、益生菌剂及其应用，具体提供一种改善细菌性***炎的复合益生菌、益生菌剂及其在制备预防、缓解或治疗细菌性***炎的产品中的应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种改善细菌性***炎的复合益生菌，所述改善细菌性***炎的复合益生菌由保藏编号为CGMCC No.1.12731的副干酪乳杆菌Lactobacillus paracasei LC86菌株和保藏编号为CGMCC No.24282的鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosus LRa66菌株组成。
本发明所涉及的复合益生菌能够显著调节平衡***环境pH值，优化***健康状态；显著改善***环境细胞因子水平，促进***内炎症反应的平衡；显著调节***菌群多样性，恢复健康的微生物群落结构。且在使用菌量一致的情况下，与单一的LC86菌株或单一的LRa66菌株相比，两种菌的复配在上述功效上显著提高，即LC86菌株和LRa66菌株存在潜在的相互作用，能够相互配合，在改善细菌性***炎的功效上协同增效。
优选地，所述副干酪乳杆菌Lactobacillus paracasei LC86菌株与鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosus LRa66菌株的活菌数之比为1:10-10:1，例如1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1等，上述数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
第二方面，本发明提供一种改善细菌性***炎的益生菌剂，所述益生菌剂中的菌株包括第一方面所述的复合益生菌。
优选地，在所述益生菌剂中，活菌总数不低于2×109 CFU/mL或2×109 CFU/g，例如5×109 CFU/mL（CFU/g）、1×1010 CFU/mL（CFU/g）、5×1010 CFU/mL（CFU/g）、1×1011 CFU/mL（CFU/g）、1×1012 CFU/mL（CFU/g）、1×1013 CFU/mL（CFU/g）等；该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述益生菌剂的剂型包括冻干粉剂、胶囊剂、片剂或颗粒剂。
优选地，所述益生菌剂的剂型为冻干粉剂，其由如下的制备方法制得：
将LC86菌株和LRa66菌株分别接种于培养基中依次进行活化和发酵培养，得到发酵液；发酵液分别离心，与冻干保护剂混合后进行冷冻干燥，得到LC86菌粉和LRa66菌粉；将LC86菌粉和LRa66菌粉按照活菌数配比进行混合，得到所述改善细菌性***炎的益生菌剂。
优选地，所述冻干保护剂选自脱脂乳、明胶、糊精、***胶、右旋糖酐、藻胶钠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、乳糖、海藻糖、山梨醇或木糖醇中的任意一种或至少两种的组合。
第三方面，本发明提供第一方面所述的复合益生菌或第二方面所述的益生菌剂在制备预防、缓解或治疗细菌性***炎的产品中的应用。
优选地，所述产品中还含有辅料。
优选地，所述辅料选自低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、大豆低聚糖、菊粉、螺旋藻、节旋藻、云芝多糖、水苏糖或聚葡萄糖中的任意一种或至少两种的组合。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明所涉及的复合益生菌能够显著调节平衡***环境pH值，优化***健康状态；显著改善***环境细胞因子水平，促进***内炎症反应的平衡；显著调节***菌群多样性，恢复健康的微生物群落结构。且在使用菌量一致的情况下，与单一的LC86菌株或单一的LRa66菌株相比，两种菌的复配在上述功效上显著提高，即LC86菌株和LRa66菌株存在潜在的相互作用，能够相互配合，在改善细菌性***炎的功效上协同增效。且由于该复合益生菌为益生菌，因此其在用于制备相关功效产品时，安全性高，且不易产生抗性。
本发明所涉及的LC86菌株的分类命名为副干酪乳杆菌Lactobacillus paracasei，保藏单位为中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏时间为2020年7月20日，保藏编号为CGMCC No.1.12731，地址为：北京市朝阳区北辰西路1号院3号。
本发明所涉及的LRa66菌株的分类命名为鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosus，保藏单位为中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏时间为2022年1月10日，保藏编号为CGMCC No.24282，地址为：北京市朝阳区北辰西路1号院3号。
附图说明
图1是各组大鼠的***pH值统计结果图；
图2是各组大鼠的***灌洗液中白介素-1β（IL-1β）水平统计结果图；
图3是各组大鼠的***灌洗液中白介素-2（IL-2）水平统计结果图；
图4是各组大鼠的***灌洗液中白介素-13（IL-13）水平统计结果图；
图5是各组大鼠的***灌洗液中免疫球蛋白A（IgA）水平统计结果图；
图6是各组大鼠的***分泌物中微生物群落的Chao1指数统计结果图；
图7是各组大鼠的***分泌物中微生物群落的香农指数统计结果图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
下述实施例中涉及的培养基配方如下：
MRS培养基(g/L)：蛋白胨10g/L、牛肉膏10g/L、葡萄糖20g/L、乙酸钠2g/L、酵母粉5g/L、柠檬酸氢二铵2g/L、K2PO4·3H2O 2.6g/L、MgSO4·7H2O 0.1g/L、MnSO4 0.05g/L、吐温80 1mL/L、半胱氨酸盐酸盐0.5g/L。
下述实施例所涉及的LC86菌株的分类命名为副干酪乳杆菌Lactobacillus paracasei，保藏时间为2020年7月20日，保藏编号为CGMCC No.1.12731。
下述实施例所涉及的LRa66菌株的分类命名为鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosus，保藏时间为2022年1月10日，保藏编号为CGMCC No.24282。
下述涉及的菌悬液制备方法：将所需菌株接种于MRS液体培养基中，37℃下培养24h进行活化，连续活化2次，得到活化液；将活化液按4%（v/v）的接种量接种于MRS液体培养基中，37℃下培养30 h，得到菌液；将菌液在4℃下5000rpm下离心6 min，过滤，得到菌体，使用PBS溶液重悬菌体，即得。
试验结果数据使用R语言的ggplot2进行统计分析，与CTL组相比，###代表p<0.001，##代表p<0.01，#代表p<0.05；与MC组相比，***代表p<0.001，**代表p<0.01，*代表p<0.05，NS代表无显著差异。
实施例
本实施例探究益生菌剂对细菌性***炎大鼠模型的症状改善能力：
（1）试验动物：SPF级雌性SD大鼠（56只，180~200g，从上海实验动物中心采购）。这些大鼠在受控环境下饲养，室温维持在22±2℃，湿度为55%±5%，遵循12h光/暗循环。它们可以随意进食和饮水。所有涉及大鼠的实验程序均符合上海实验动物护理与动物实验中心规定的动物护理和使用伦理指南。
（2）动物分组：大鼠适应性喂养1周后，将56只小鼠随机分为7组（每组8只）：对照组（CTL组）、模型组（MC组）、经LC86菌株干预组（LC86组，记为S1组）、经LRa66菌株干预组（LRa66组，记为S2组）、经市售副干酪乳杆菌菌株ATCC11582干预组（ATCC11582组，记为S3组）、经LC86菌株和LRa66菌株联合干预组（LC86+LRa66组，两株菌的活菌数比例2:1，记为S4组）、经市售副干酪乳杆菌菌株ATCC11582和LRa66菌株联合干预组（ATCC11582+ LRa66组，两株菌的活菌数比例2:1，记为S5组）。
（3）动物建模及干预方法：
除对照组外，其余各组大鼠通过皮下注射苯甲酸***注射液0.2g，每天1次，持续6天，以诱导假发情状态。随后，使用2×108 CFU/mL浓度的大肠埃希菌悬液（每次20μL）通过***注入，连续6天，以完成细菌性***炎模型构建。模型构建的成功标准为大鼠***口外观出现充血红肿，伴有大量白色黏性分泌物，且分泌物检查结果显示菌株生长旺盛。对照组和模型组大鼠自实验开始至结束（共30天）均用普通饲料和无菌水喂养，各益生菌干预组大鼠自实验开始至结束（共30天）使用含有益生菌的饲料和无菌水喂养（各组用菌总量均为1×109 CFU/只/天）。
（4）指标分析：
（4.1）***pH值的测定：
末次给药24小时后，使用pH试纸***大鼠***口，确保与***分泌物充分接触后迅速取出，然后与标准比色卡比对，以记录***pH值。
结果如图1所示，与CTL组相比，MC组大鼠***pH值异常升高，***pH值的升高是细菌性***炎的一个关键指标，反映了***微生物群落失衡，特别是有益乳酸杆菌数量的减少与有害细菌过度增长之间的不平衡。益生菌干预后，尤其是S4组干预后，细菌性***炎大鼠***pH值显著降低。这一结果表明，本发明所涉及的益生菌干预能够有效地恢复***微生态平衡，增加乳酸杆菌等有益菌群的数量，从而降低***pH值，创造一个对有害细菌不利的酸性环境，指示了***环境向健康状态的转变。
（4.2）完成pH值测定后，所有大鼠禁食禁水过夜，以准备细胞因子的检测。次日，使用100μL生理盐水清洗大鼠***三次，并收集***灌洗液，灌洗液在25℃下放置30 min后，在4℃条件下以3000 r/min速度离心10 min，以分离上清液。最后，采用双抗体夹心法结合酶标仪，根据相应试剂盒（武汉纯度生物技术有限公司）的说明书严格操作，检测白介素-1β（IL-1β）、白介素-2（IL-2）、白介素-13（IL-13）、免疫球蛋白A（IgA）细胞因子的水平。
结果如图2-图5所示，与CTL组相比，MC组大鼠***灌洗液中白介素-1β（IL-1β）、白介素-2（IL-2）水平异常升高，而白介素-13（IL-13）、免疫球蛋白A（IgA）水平异常降低，这一结果表明细菌性***炎模型成功建立，模拟了细菌性***炎状态***道环境的典型炎症反应，即炎症因子的增加和抗炎因子的减少，反映了***微环境的炎症状态和免疫功能的紊乱。但益生菌干预后，尤其是S4组效果最为显著，细菌性***炎大鼠***灌洗液中白介素-1β（IL-1β）、白介素-2（IL-2）水平显著降低，白介素-13（IL-13）、免疫球蛋白A（IgA）水平显著升高。这些变化指示益生菌干预能够有效抑制炎症反应，减少炎症相关细胞因子的产生，反映了局部炎症反应的减轻，并促进抗炎细胞因子和免疫球蛋白的表达，有助于增强***黏膜的免疫保护作用，提高对病原体的防御能力，从而恢复***微环境的健康状态。
（4.3）***外观评分：
末次给药24小时后，对各组大鼠的***口红肿情况和分泌物情况进行详细观察和评分。评分标准根据大鼠***外观的具体表现，包括红肿程度和分泌物的性质与数量，进行量化评分。所得评分越高，表明大鼠的***炎症状况越严重。具体为：***口红肿情况根据褶皱紧致度和红肿外翻程度分为0至3分（0分：***口褶皱紧致，无红肿外翻；1分：***口稍扩大，红肿不明显；2分：***口明显扩大，有红肿外翻；3分：***口明显扩大，红肿外翻严重）。而***分泌物情况则根据干燥程度、分泌物流出及粘连情况分为0至3分（0分：***口干燥，无明显分泌物；1分：***口稍湿润，无明显分泌物流出；2分：***口湿润，有液体分泌物流出；3分：***口湿润，有固体分泌物粘连）。
结果如表1所示，可知，与CTL组相比，MC组大鼠***口红肿评分和***分泌物评分较高，益生菌干预后发生逆转，尤其是S4组效果最为显著，***口红肿评分和***分泌物评分有所下降。这一结果表明，本发明所涉及的益生菌干预能够有效减轻细菌性***炎引起的***炎症症状，改善***健康状态，其中***口红肿评分的降低反映了益生菌对***炎症反应的抑制作用，而***分泌物评分的下降则表明益生菌能够有效调节***微环境，减少异常分泌物的产生。
表1
（4.4）***菌群多样性测试：
从大鼠的***分泌物样本中提取微生物总DNA，使用341F和805R引物通过PCR扩增16S rRNA基因的V3-V4区域，随后在测序平台上进行双端测序。测序数据经过质量控制和过滤，进行聚类分析，并确定***发育关系。最后，利用软件评估微生物群落的多样性（Chao1指数和香农指数）。
结果如图6和图7所示，与CTL组相比，MC组大鼠***菌群的多样性降低，Chao1指数和香农指数显著降低，表明细菌性***炎状态***道微生物群落的丰富度和均匀度受到了显著影响，反映了有益菌群减少和有害菌群过度增长导致的微生物失衡。益生菌干预后，细菌性***炎大鼠***菌群的多样性趋向正常水平，表现为Chao1指数和香农指数显著升高。这表明本发明所涉及的益生菌干预能够有效地恢复***微生物群落的丰富度和均匀度，促进有益菌群的增长，抑制有害菌群的过度增长，从而改善细菌性***炎引起的微生物失衡状态。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的技术方案，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (10)
1.一种改善细菌性***炎的复合益生菌，其特征在于，所述改善细菌性***炎的复合益生菌由保藏编号为CGMCC No.1.12731的副干酪乳杆菌Lactobacillus paracasei LC86菌株和保藏编号为CGMCC No.24282的鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosus LRa66菌株组成。
2.根据权利要求1所述的改善细菌性***炎的复合益生菌，其特征在于，所述副干酪乳杆菌Lactobacillus paracasei LC86菌株与鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosus LRa66菌株的活菌数之比为1:10-10:1。
3.一种改善细菌性***炎的益生菌剂，其特征在于，所述益生菌剂中的菌株包括权利要求1或2所述的复合益生菌。
4.根据权利要求3所述的改善细菌性***炎的益生菌剂，其特征在于，在所述益生菌剂中，活菌总数不低于2×109 CFU/mL或2×109 CFU/g。
5.根据权利要求3所述的改善细菌性***炎的益生菌剂，其特征在于，所述益生菌剂的剂型包括冻干粉剂、胶囊剂、片剂或颗粒剂。
6.根据权利要求5所述的改善细菌性***炎的益生菌剂，其特征在于，所述益生菌剂的剂型为冻干粉剂，其由如下的制备方法制得：
将LC86菌株和LRa66菌株分别接种于培养基中依次进行活化和发酵培养，得到发酵液；发酵液分别离心，与冻干保护剂混合后进行冷冻干燥，得到LC86菌粉和LRa66菌粉；将LC86菌粉和LRa66菌粉按照活菌数配比进行混合，得到所述改善细菌性***炎的益生菌剂。
7.根据权利要求6所述的改善细菌性***炎的益生菌剂，其特征在于，所述冻干保护剂选自脱脂乳、明胶、糊精、***胶、右旋糖酐、藻胶钠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、乳糖、海藻糖、山梨醇或木糖醇中的任意一种或至少两种的组合。
8.权利要求1或2所述的复合益生菌或权利要求3-7中任一项所述的益生菌剂在制备预防、缓解或治疗细菌性***炎的产品中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述产品中还含有辅料。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述辅料选自低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、大豆低聚糖、菊粉、螺旋藻、节旋藻、云芝多糖、水苏糖或聚葡萄糖中的任意一种或至少两种的组合。
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