CN116891810A - 具有降血糖功效的益生菌组合物、益生菌益生元复合制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及微生物领域，公开了一种具有降血糖功效的益生菌组合物、益生菌益生元复合制剂。该益生菌组合物包括长双歧杆菌WHH2270、动物双歧杆菌WHH2276、发酵乳杆菌A、发酵乳杆菌B；该益生菌益生元复合制剂包括长双歧杆菌WHH2270冻干粉、动物双歧杆菌WHH2276冻干粉、发酵乳杆菌A冻干粉、发酵乳杆菌B冻干粉、低聚果糖和低聚半乳糖。首先，本发明将四株菌株复配后，菌株增殖及降血糖效果可得到协同增强，可显著地强化降血糖功效。在益生菌组合物的基础上，进一步复合低聚半乳糖和低聚果糖，组分间充分发挥协同作用，比单独物料的功效好，可进一步显著强化降血糖功效。
Description
技术领域
本发明涉及微生物领域，尤其涉及一种具有降血糖功效的益生菌组合物、益生菌益生元复合制剂。
背景技术
糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性代谢疾病，又被称为是无形的杀手，因为高血糖对人体有害，但是人体很难察觉。长期的高血糖症状会引起一系列的慢性并发症，如视网膜病变、肾病、足部溃疡等。针对糖尿病治疗的药物，I型糖尿病患者注射胰岛素控制血糖；II型糖尿病患者服用包括双胍类、磺酰脲类等药物，但存在副作用，如磺酰脲类药物会导致血糖水平过度降低引起低血糖，也会产生强烈的饥饿感，导致饮食控制失败，并促进肥胖；而双胍类药物易导致乳酸酸中毒。
益生菌对血糖调节的研究报导有很多。例如，专利CN202210709617报道了一株长双歧杆菌070103，应用该菌株发酵制备的发酵乳，具有降血糖和降血脂的功效；专利CN202110685626报道了一株长双歧杆菌MI-186，灌胃高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，发现菌株具有降脂和降血糖的功效；专利CN202111261188报道了一株长双歧杆菌NSP008，灌胃高脂饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠模型，可以改善糖耐量，降低小鼠血糖。
糖尿病的发生，经常伴随血尿酸和血脂异常以及肥胖。关于益生菌对血尿酸调节，血脂调节及减轻肥胖的研究报道也有很多。例如，专利CN202210602874报道了一株乳双歧杆菌SF-B21，可有效降低人体尿酸含量；专利CN202111480237报道了一株发酵乳杆菌，可高效抑制外源性尿酸的摄入和内源性尿酸的升高。专利CN202210611537报道了一株植物乳杆菌L9，具有高的降胆固醇能力；专利CN202110965484报道了一株嗜酸乳杆菌LA85，可显著降低小鼠血脂。专利CN202111476000报道了一株罗伊氏乳杆菌MRD01，具有减肥和降血糖功能；专利CN202111573855报道了一株鼠李糖乳杆菌HF01，可以减轻高脂饮食诱导的肥胖小鼠的体重。
在现有技术中，针对血糖控制的益生菌制剂常见为单一益生菌菌株、以及与益生元或提取物结合的制剂(专利CN202210161883，副干酪乳杆菌LC-37与膳食纤维的组合物)。目前缺少多个具有不同功能的益生菌复配制剂产品，虽然也存在一些报道将多个益生菌朱进行复配，但是它们只是在这些配方中简单添加多个益生菌株，仅仅是功能的简单叠加，缺少菌株复配的科学研究(专利CN202111597046，5株菌的1：1：1：1：1复合益生菌粉)；亦或者添加的多个益生菌株都为降血糖功能的菌株(专利CN202011004485，降血糖功能的唾液乳杆菌AP-32和罗伊氏乳杆菌GL-104复合)。
专利202110638090公开了降血糖功能的纳豆芽孢杆菌复合降血脂功能的约氏乳杆菌和改善肠屏障的嗜黏蛋白阿克曼氏菌，降血糖功能优于单一的纳豆芽孢杆菌，但是纳豆芽孢杆菌不在可食用菌种名单中，存在安全风险。专利202110250523公开了益生菌复合物(长双歧杆菌、乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、丁酸梭菌和灭活的嗜黏蛋白阿克曼氏菌)与益生元(纳豆冻干粉和菊苣粉)复合后，降糖效果优于益生菌复合物，但是同样地，该制剂配方中的丁酸梭菌不在可食用菌种名单中，存在安全风险。
综上，现有技术单独使用降血糖益生菌效果有限，而多菌株复合制剂或缺少多功能协同，或缺少菌株组合的科学依据亦或存在菌株食用的安全性风险。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了具有降血糖功效的益生菌组合物、益生菌益生元复合制剂。首先，本发明通过科学研究发现将四株菌株复配后，菌株增殖及降血糖效果可得到协同增强，可显著强化降血糖功效。并且本发明选用的各菌株无毒副作用，可安全食用，不存在安全性风险。其次，本发明在益生菌组合物的基础上，进一步复合益生元(低聚半乳糖和低聚果糖)，采用该特定的复合益生菌粉与益生元组合，经过科学研究，该益生菌制剂配方组分间充分发挥协同作用，比单独物料的功效好，可进一步显著强化降血糖功效。
本发明的具体技术方案为：
第一方面，本发明提供了一种具有降血糖功效的益生菌组合物，包括长双歧杆菌WHH2270、动物双歧杆菌WHH2276、发酵乳杆菌A、发酵乳杆菌B。
所述长双歧杆菌WHH2270的微生物分类命名为长双歧杆菌长亚种Bifidobacterium longum subsp.Longum；已于2022年10月18日保藏于广东省微生物菌种保藏中心，保藏地址为广州市先烈中路100号，保藏编号为GDMCC No：62900。
所述动物双歧杆菌WHH2276的微生物分类命名为动物双歧杆菌乳亚种Bifidobacterium animalis subsp.lactis；已于2022年10月18日保藏于广东省微生物菌种保藏中心，保藏地址为广州市先烈中路100号，保藏编号为GDMCC No：62901。
所述发酵乳杆菌A为发酵乳杆菌WHH2644，微生物分类命名为Limosilactobacillusfermentum，已于2018年11月19日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCCNO.16754。
所述发酵乳杆菌B为发酵乳杆菌WHH3906，微生物分类命名为Limosilactobacillusfermentum，已于2020年3月13日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCCNO.19472。
本发明上述益生菌组合物是以具有降血糖功效的长双歧杆菌WHH2270为核心菌，再围绕该菌株复配其他三种菌。其中：
关于长双歧杆菌WHH2270，该菌株具有以下特点：(1)本发明长双歧杆菌长亚种对于胰岛素抵抗的糖脂紊乱动物具有降血糖的作用，对于健康动物，则不会影响正常的血糖。即本发明长双歧杆菌长亚种服用后只针对高血糖患者具有降血糖作用，而不会对正常人血糖带来负面影响，不会导致低血糖的发生。因此无副作用，应用领域更为广泛，不仅可应用于药品领域，也可应用于食品或保健品领域等。(2)本发明长双歧杆菌长亚种可以调节紊乱的肠道菌群，提高肠道中有益菌的丰度。(3)本发明长双歧杆菌长亚种可提高肠道中短链脂肪酸的含量，提升血清中的乙酸含量，刺激肠道及胰腺介导短链脂肪酸的G蛋白偶联受体表达，降低血糖。(4)本发明长双歧杆菌长亚种来源于健康婴儿粪便，全基因组测序分析发现，该菌株无毒力基因，动物评价无毒副作用，对多种抗生素敏感，相对于目前用于治疗糖脂代谢紊乱类的传统药物具有一定的优势。
关于本发明复配后的益生菌组合物：益生菌菌株间的相互作用是复杂的，可能表现为相互独立(功能叠加)、相互协同、相互竞争或功能抑制。在现有技术所报道的具有降血糖功效的多菌株复合制剂，菌株之间多表现为功能叠加，相互协同作用较弱，或存在菌株食用的安全性风险。而本发明通过体外及动物试验发现，将具有降血糖功能的长双歧杆菌WHH2270与另外3株功能菌株(降尿酸功能的发酵乳杆菌WHH2644，降血脂功能的动物双歧杆菌WHH2276和减肥功能的发酵乳杆菌WHH3906)复配，不同于菌株的简单功能叠加，复配后菌株增殖及降血糖效果可得到协同增强；经过科学研究，确定本发明提供的益生菌组合物菌株之间可充分发挥协同作用，极其显著地强化了降血糖功效。另一方面，本发明选用的各菌株无毒副作用，可安全食用，不存在安全性风险。
作为优选，所述长双歧杆菌WHH2270、动物双歧杆菌WHH2276、发酵乳杆菌A和发酵乳杆菌B以冻干粉的形式存在。
作为优选，按重量份计，长双歧杆菌WHH2270冻干粉为10-15份，动物双歧杆菌WHH2276冻干粉1-4份，发酵乳杆菌A冻干粉10-15份，发酵乳杆菌B冻干粉1-4份。
第二方面，本发明提供了一种具有降血糖功效的益生菌益生元复合制剂，包括长双歧杆菌WHH2270冻干粉、动物双歧杆菌WHH2276冻干粉、发酵乳杆菌A冻干粉、发酵乳杆菌B冻干粉、低聚果糖和低聚半乳糖。
本发明在益生菌组合物的基础上，进一步复合益生元------低聚半乳糖和低聚果糖，采用该特定的复合益生菌粉与益生元组合，经过科学研究，确定本发明提供的益生菌制剂配方组分间充分发挥协同作用，比单独物料的功效好，可进一步显著强化降血糖功效。
作为优选，按重量份计，长双歧杆菌WHH2270冻干粉为10-15份，动物双歧杆菌WHH2276冻干粉1-4份，发酵乳杆菌A冻干粉10-15份，发酵乳杆菌B冻干粉1-4份，低聚果糖10-20份，低聚半乳糖50-55份。
第三方面，本发明提供了上述益生菌组合物或益生菌益生元复合制剂在制备具有预防和/或治疗糖尿病作用的产品中的应用。
作为优选，所述产品为片剂、胶囊剂、粉剂、丸剂、颗粒剂或溶液剂。
作为优选，所述产品为药物。
作为优选，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：
(1)本发明通过科学研究发现将特定的四株菌株(长双歧杆菌WHH2270，动物双歧杆菌WHH2276，发酵乳杆菌WHH2644和发酵乳杆菌WHH3906)复配后，菌株增殖及降血糖效果可得到协同增强，极其显著地强化了降血糖功效。另一方面，本发明选用的各菌株无毒副作用，可安全食用，不存在安全性风险。
(2)本发明在益生菌组合物的基础上，进一步复合益生元------低聚半乳糖和低聚果糖，采用该特定的复合益生菌粉与益生元组合，经过科学研究，该益生菌制剂配方组分间充分发挥协同作用，比单独物料的功效好，极其显著地强化了降血糖功效。
附图说明
图1不同菌株组合培养的培养液OD600值图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
总实施例
一种具有降血糖功效的益生菌组合物，包括长双歧杆菌WHH2270冻干粉、动物双歧杆菌WHH2276冻干粉、发酵乳杆菌WHH2644冻干粉、发酵乳杆菌WHH3906冻干粉。
作为优选，按重量份计，长双歧杆菌WHH2270冻干粉为10-15份，动物双歧杆菌WHH2276冻干粉1-4份，发酵乳杆菌A冻干粉10-15份，发酵乳杆菌B冻干粉1-4份。
所述长双歧杆菌WHH2270的微生物分类命名为长双歧杆菌长亚种Bifidobacterium longum subsp.Longum；已于2022年10月18日保藏于广东省微生物菌种保藏中心，保藏地址为广州市先烈中路100号，保藏编号为GDMCC No：62900。
所述动物双歧杆菌WHH2276的微生物分类命名为动物双歧杆菌乳亚种Bifidobacterium animalis subsp.lactis；已于2022年10月18日保藏于广东省微生物菌种保藏中心，保藏地址为广州市先烈中路100号，保藏编号为GDMCC No：62901。
所述发酵乳杆菌A为发酵乳杆菌WHH2644，微生物分类命名为Limosilactobacillus fermentum，已于2018年11月19日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCCNO.16754；
所述发酵乳杆菌B为发酵乳杆菌WHH3906，微生物分类命名为Limosilactobacillus fermentum，已于2020年3月13日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCCNO.19472。
一种具有降血糖功效的益生菌益生元复合制剂，包括长双歧杆菌WHH2270冻干粉、动物双歧杆菌WHH2276冻干粉、发酵乳杆菌WHH2644冻干粉、发酵乳杆菌WHH3906冻干粉、低聚果糖和低聚半乳糖。
按重量份计，长双歧杆菌WHH2270冻干粉为10-15份，动物双歧杆菌WHH2276冻干粉1-4份，发酵乳杆菌A冻干粉10-15份，发酵乳杆菌B冻干粉1-4份，低聚果糖10-20份，低聚半乳糖50-55份。一种含有上述益生菌组合物或益生菌益生元复合制剂的、具有预防和/或治疗糖尿病作用的产品。
作为优选，所述产品为片剂、胶囊剂、粉剂、丸剂、颗粒剂或溶液剂。所述产品为药物。进一步优选，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
具体实施例以下实施例所涉及的培养基的配制方法如下：
MRS-Cys培养基(1L)：蛋白胨10g，酵母浸粉5g，葡萄糖20g，牛肉膏10g，K HPO242g，柠檬酸二铵2g，MgSO2-7HO2 0.58g，MnSO2-4HO2 0.25g，无水乙酸钠5g，吐温80 1mL，半胱氨酸盐酸盐0.5g，蒸馏水定容至1L，调pH至6.5，121℃灭菌15min。
选取该培养基作为基础培养基，并以此作为空白对照组，实验组则在此基础上将葡萄糖替换为益生元。
实施例1菌株组合的体外研究
益生菌菌株间的互作是复杂的，可能表现为相互协同，功能叠加；相互竞争，功能抑制；也可能相互独立。清晰解构不同菌株间的互作，可以为配方中菌株的组合提供依据。
将分别具有减肥、降血脂、降血糖、降血尿酸功能的4株菌株，利用体外共培养***测试各功能菌株间的生长互作，获得功能菌株的最佳组合。
(1)将4株益生菌(发酵乳杆菌WHH3906、动物双歧杆菌WHH2276，长双歧杆菌WHH2270，发酵乳杆菌WHH2644)以2％接种量，分别接种到10ml的MRS-Cys培养基中，37℃，厌氧袋中培养14h。
(2)将4株菌根据不同的组合，以等比例接种，总接种量为2％，接种到10ml的培养基中，37℃，厌氧培养14h。取各培养液，检测培养液的OD600值。
(3)检测数据显示(图1)，WHH2270与另3株菌两两混合培养，培养液的OD600值均大于单一菌株的培养液，说明WHH2270与另外3株益生菌存在生长协同。进一步地，WHH2270与WHH2644、WHH3906的三株菌混合培养液，OD600大于三株菌单独培养的培养液。进一步地，WHH2270与WHH2644、WHH3906、WHH2276的四株菌混合培养液，OD600大于三株菌混合培养液。结果表明，试验中的4株益生菌，组合在一起时，不存在竞争抑制，而是具有生长协同的效果。
实施例2菌株组合和益生元复配的体外研究
益生元，作为益生菌的增殖因子，对益生菌的增殖具有协同效应。通过培养基中添加各种益生元，比较菌株培养后的增殖情况，筛选出最佳的益生元，以及益生元的组合比例。
(1)选择8种常见益生元原料，包括低聚木糖、低聚果糖、低聚半乳糖、***木聚糖、抗性糊精、菊粉、聚葡萄糖、壳寡糖，作为单一碳源，替代MRS-Cys培养基中的葡萄糖，121℃，15min，灭菌。
(2)将4株菌以2％接种量分别接种到10ml的上述培养基中，37℃，厌氧袋中培养14h。
(3)取各培养液，检测OD600。
以MRS-Cys培养基作为空白对照，OD600结果见表1。数据显示，WHH2644的生长偏好低聚果糖，WHH3906的生长偏好低聚木糖和低聚果糖，WHH2270和WHH2276的生长偏好低聚半乳糖。低聚果糖和低聚半乳糖作为益生元组合，在食品尤其是婴幼儿食品中被广泛应用。进一步地，对低聚果糖和低聚半乳糖的配比进行研究，结果见表2。数据显示，低聚果糖和低聚半乳糖以1：6复配时，对本发明益生菌组合的生长最佳。
表1不同益生元培养基对益生菌菌株生长的培养液OD600值
表2不同低聚果糖和低聚半乳糖比例培养基对益生菌组合生长的培养液OD600值
实施例3：长双歧杆菌WHH2270制剂
长双歧杆菌WHH2270制剂的活菌数为5×1010cfu/g，包括以下成分：长双歧杆菌WHH2270冻干粉和麦芽糊精。其中长双歧杆菌WHH2270冻干粉的质量百分比为50％，麦芽糊精的质量百分比为50％。
长双歧杆菌WHH2270制剂的制备方法如下：
(1)长双歧杆菌WHH2270冻干粉的制备：
(1.1)菌株活化：取长双歧杆菌WHH2270冻存管，2％接种量接种于液体MRS-Cys培养基中，37℃厌氧培养过夜，得到1代活化种子液；
(1.2)扩培：将1代活化种子液，2％接种量接种于液体MRS-Cys培养基中，37℃厌氧培养过夜，得到2代活化种子液；
(1.3)发酵：将2代活化种子液，5％接种量接种至MRS-Cys培养基中，控制pH5.5，37℃，通CO2发酵罐中培养16h，得到发酵物；
(1.4)菌泥收集及乳化：将上述发酵物放置在8000rpm下离心10min，弃上清液，收集菌泥，按质量比1：1将菌泥添加到冻干保护剂中，在180rpm下进行乳化15min，得到乳化液；冻干保护剂的制备如下：将甘油1.3wt％、脱脂乳粉24.2wt％、谷氨酸钠1.0wt％、乳糖16.1wt％，余量为去离子水混合均匀，105℃，10min灭菌；
(1.5)冻干及粉碎：乳化液放在-80℃下冷冻，再置于真空温度为-50℃、真空度为0.2mbar下干燥出仓，粉碎，过20目筛，即得长双歧杆菌WHH2270冻干粉，活菌数为1×1011cfu/g。
(2)称量麦芽糊精和长双歧杆菌WHH2270冻干粉，将麦芽糊精与长双歧杆菌WHH2270冻干粉进行混合均匀，制成粉剂。
实施例4：动物双歧杆菌WHH2276制剂
动物双歧杆菌WHH2276制剂的活菌数为5×1010cfu/g，包括以下成分：动物双歧杆菌WHH2276冻干粉和麦芽糊精。其中动物双歧杆菌WHH2276冻干粉的质量百分比为10％，麦芽糊精的质量百分比为90％。
动物双歧杆菌WHH2276制剂的制备方法如下：
(1)动物双歧杆菌WHH2276冻干粉的制备：
(1.1)菌株活化：取动物双歧杆菌WHH2276冻存管，2％接种量接种于液体MRS-Cys培养基中，37℃厌氧培养过夜，得到1代活化种子液；
(1.2)扩培：将1代活化种子液，2％接种量接种于液体MRS-Cys培养基中，37℃厌氧培养过夜，得到2代活化种子液；
(1.3)发酵：将2代活化种子液，5％接种量接种至MRS-Cys培养基中，控制pH5.5，37℃，通CO2发酵罐中培养16h，得到发酵物；
(1.4)菌泥收集及乳化：将上述发酵物放置在8000rpm下离心10min，弃上清液，收集菌泥，按质量比1：1将菌泥添加到冻干保护剂中，在180rpm下进行乳化15min，得到乳化液；冻干保护剂的制备如下：将甘油1.3wt％、脱脂乳粉24.2wt％、谷氨酸钠1.0wt％、乳糖16.1wt％，余量为去离子水混合均匀，105℃，10min灭菌；
(1.5)冻干及粉碎：乳化液放在-80℃下冷冻，再置于真空温度为-50℃、真空度为0.2mbar下干燥出仓，粉碎，过20目筛，即得动物双歧杆菌WHH2276冻干粉，活菌数为5×1011cfu/g。
(2)称量麦芽糊精和动物双歧杆菌WHH2276冻干粉，将麦芽糊精与动物双歧杆菌WHH2276冻干粉进行混合均匀，制成粉剂。
实施例5：发酵乳杆菌WHH2644制剂
发酵乳杆菌WHH2644制剂的活菌数为5×1010cfu/g，包括以下成分：发酵乳杆菌WHH2644冻干粉和麦芽糊精。其中发酵乳杆菌WHH2644冻干粉的质量百分比为50％，麦芽糊精的质量百分比为50％。
发酵乳杆菌WHH2644制剂的制备方法如下：
(1)发酵乳杆菌WHH2644冻干粉的制备：
(1.1)菌株活化：取发酵乳杆菌WHH2644冻存管，2％接种量接种于液体MRS培养基中，37℃培养过夜，得到1代活化种子液；
(1.2)扩培：将1代活化种子液，2％接种量接种于液体MRS培养基中，37℃培养过夜，得到2代活化种子液；
(1.3)发酵：将2代活化种子液，5％接种量接种至MRS培养基中，控制pH5.5，37℃通N2培养16h，过夜得到发酵物；
(1.4)菌泥收集及乳化：将上述发酵物放置在8000rpm下离心10min，弃上清液，收集菌泥，按质量比1：1将菌泥添加到冻干保护剂中，在200rpm下进行乳化30min，得到乳化液；冻干保护剂的制备如下：将甘油1.3wt％、脱脂乳粉24.2wt％、谷氨酸钠1.0wt％、乳糖16.1wt％，余量为去离子水混合均匀，105℃，10min灭菌；
(1.5)冻干及粉碎：将乳化液放在-80℃下冷冻，再置于真空温度为-50℃、真空度为0.2mbar下干燥出仓，粉碎，过20目筛，即得发酵乳杆菌WHH2644冻干粉，活菌数为1×1011cfu/g。
(2)称量麦芽糊精和发酵乳杆菌WHH2644冻干粉，将麦芽糊精与发酵乳杆菌WHH2644冻干粉进行混合均匀，制成粉剂。
实施例6：发酵乳杆菌WHH3906制剂
发酵乳杆菌WHH3906制剂的活菌数为5×1010cfu/g，包括以下成分：发酵乳杆菌WHH3906冻干粉和麦芽糊精。其中发酵乳杆菌WHH3906冻干粉的质量百分比为10％，麦芽糊精的质量百分比为90％。
发酵乳杆菌WHH3906制剂的制备方法如下：
(1)发酵乳杆菌WHH3906冻干粉的制备：
(1.1)菌株活化：取发酵乳杆菌WHH3906冻存管，2％接种量接种于液体MRS培养基中，37℃培养过夜，得到1代活化种子液；
(1.2)扩培：将1代活化种子液，2％接种量接种于液体MRS培养基中，37℃培养过夜，得到2代活化种子液；
(1.3)发酵：将2代活化种子液，5％接种量接种至MRS培养基中，控制pH5.5，37℃通N2培养16h，过夜得到发酵物；
(1.4)菌泥收集及乳化：将上述发酵物放置在8000rpm下离心10min，弃上清液，收集菌泥，按质量比1：1将菌泥添加到冻干保护剂中，在200rpm下进行乳化30min，得到乳化液A；冻干保护剂的制备如下：将甘油1.3wt％、脱脂乳粉24.2wt％、谷氨酸钠1.0wt％、乳糖16.1wt％，余量为去离子水混合均匀，105℃，10min灭菌；
(1.5)冻干及粉碎：将乳化液放在-80℃下冷冻，再置于真空温度为-50℃、真空度为0.2mbar下干燥出仓，粉碎，过20目筛，即得发酵乳杆菌WHH3906冻干粉，活菌数为5×1011cfu/g。
(2)称量麦芽糊精和发酵乳杆菌WHH3906冻干粉，将麦芽糊精与发酵乳杆菌WHH3906冻干粉进行混合均匀，制成粉剂。
实施例7：益生菌组合物制剂A
益生菌组合物制剂A，活菌数为5×1010cfu/g，由以下成分组成：长双歧杆菌WHH2270冻干粉、动物双歧杆菌WHH2276冻干粉、发酵乳杆菌WHH2644冻干粉、发酵乳杆菌WHH3906冻干粉和麦芽糊精组成。其中长双歧杆菌WHH2270冻干粉的质量百分比为12.5％、动物双歧杆菌WHH2276冻干粉的质量百分比为2.5％、发酵乳杆菌WHH2644冻干粉的质量百分比为12.5％、发酵乳杆菌WHH3906冻干粉的质量百分比为2.5％，麦芽糊精的质量百分比为70％。
益生菌组合物制剂A的制备方法如下：
(1)称量麦芽糊精和长双歧杆菌WHH2270冻干粉、动物双歧杆菌WHH2276冻干粉、发酵乳杆菌WHH2644冻干粉、发酵乳杆菌WHH3906冻干粉。
其中，长双歧杆菌WHH2270冻干粉的制备方法同实施例3，动物双歧杆菌WHH2276冻干粉的制备方法同实施例4，发酵乳杆菌WHH2644冻干粉的制备方法同实施例5，发酵乳杆菌WHH3906冻干粉的制备方法同实施例6，长双歧杆菌WHH2270冻干粉的活菌数1×1011cfu/g、动物双歧杆菌WHH2276冻干粉的活菌数5×1011cfu/g、发酵乳杆菌WHH2644冻干粉的活菌数1×1011cfu/g、发酵乳杆菌WHH3906冻干粉的活菌数5×1011cfu/g。
(2)将麦芽糊精与上述4个益生菌冻干粉进行混合均匀，制成粉剂。
实施例8：益生菌益生元复合制剂
益生菌益生元复合制剂，活菌数为5×1010cfu/g，由以下成分组成：长双歧杆菌WHH2270冻干粉、动物双歧杆菌WHH2276冻干粉、发酵乳杆菌WHH2644冻干粉、发酵乳杆菌WHH3906冻干粉和低聚果糖、低聚半乳糖组成。其中长双歧杆菌WHH2270冻干粉的质量百分比为12.5％、动物双歧杆菌WHH2276冻干粉的质量百分比为2.5％、发酵乳杆菌WHH2644冻干粉的质量百分比为12.5％、发酵乳杆菌WHH3906冻干粉的质量百分比为2.5％，低聚果糖的质量百分比为17.5％，低聚半乳糖的质量百分比为52.5％。
益生菌益生元复合制剂的制备方法如下：
(1)称量低聚果糖、低聚半乳糖和长双歧杆菌WHH2270冻干粉、动物双歧杆菌WHH2276冻干粉、发酵乳杆菌WHH2644冻干粉、发酵乳杆菌WHH3906冻干粉。
其中，长双歧杆菌WHH2270冻干粉的制备方法同实施例3。动物双歧杆菌WHH2276冻干粉的制备方法同实施例4。发酵乳杆菌WHH2644冻干粉的制备方法同实施例5。发酵乳杆菌WHH3906冻干粉的制备方法同实施例6。长双歧杆菌WHH2270冻干粉的活菌数1×1011cfu/g、动物双歧杆菌WHH2276冻干粉的活菌数5×1011cfu/g、发酵乳杆菌WHH2644冻干粉的活菌数1×1011cfu/g、发酵乳杆菌WHH3906冻干粉的活菌数5×1011cfu/g。
(2)将低聚果糖、低聚半乳糖与上述4个益生菌冻干粉进行混合均匀，制成粉剂。
对比例1：益生菌组合物制剂B
益生菌组合物制剂B，活菌数为5×1010cfu/g，与实施例7的区别是用其他商业长双歧杆菌替换长双歧杆菌WHH2270，由以下成分组成：商业长双歧杆菌冻干粉、动物双歧杆菌WHH2276冻干粉、发酵乳杆菌WHH2644冻干粉、发酵乳杆菌WHH3906冻干粉和麦芽糊精组成。
益生菌组合物制剂B的制备方法同实施例7。
对比例2：益生菌组合物制剂C
益生菌组合物制剂C，活菌数为5×1010cfu/g，与实施例7的区别是用其他商业动物双歧杆菌替换动物双歧杆菌WHH2276，由以下成分组成：长双歧杆菌WHH2270冻干粉、商业动物双歧杆菌冻干粉、发酵乳杆菌WHH2644冻干粉、发酵乳杆菌WHH3906冻干粉和麦芽糊精组成。
益生菌组合物制剂C的制备方法同实施例7。
对比例3：益生菌组合物制剂D
益生菌组合物制剂D，活菌数为5×1010cfu/g，与实施例7的区别是用其他商业发酵乳杆菌替换发酵乳杆菌WHH2644，由以下成分组成：长双歧杆菌WHH2270冻干粉、动物双歧杆菌WHH2276冻干粉、商业发酵乳杆菌冻干粉、发酵乳杆菌WHH3906冻干粉和麦芽糊精组成。
益生菌组合物制剂D的制备方法同实施例7。
对比例4：益生菌组合物制剂E
益生菌组合物制剂E，活菌数为5×1010cfu/g，与实施例7的区别是用其他商业发酵乳杆菌替换发酵乳杆菌WHH3906，由以下成分组成：长双歧杆菌WHH2270冻干粉、动物双歧杆菌WHH2276冻干粉、发酵乳杆菌WHH2644冻干粉、商业发酵乳杆菌冻干粉和麦芽糊精组成。
益生菌组合物制剂E的制备方法同实施例7。
实施例9：制剂的降血糖功效评价
选取5dpf野生型AB品系斑马鱼，分成13组：实施例3实验组、实施例4实验组、实施例5实验组、实施例6实验组、实施例7实验组、实施例8实验组、对比例1实验组、对比例2实验组、对比例3实验组、对比例4实验组、阳性对照盐酸吡格列酮20.0μg/mL，同时设置正常对照组和模型对照组，每组30尾斑马鱼。
分别水溶给予样品，浓度为2mg/ml。除正常对照组外，其余各实验组白天均水溶给予高脂饲料(蛋黄粉)，晚上均水溶给予高糖(葡萄糖)，建立斑马鱼高糖高脂模型。样品与高脂饲料共同处理15h(每天共同处理7.5h)，葡萄糖共处理33h(每天处理16.5h)，28℃处理48h，使用血糖仪采集数据，分析斑马鱼体内血糖值，以该指标的统计学分析结果评价样品降血糖功效。统计学处理结果采用mean±SE表示。用SPSS26.0软件进行统计学分析，p<0.05表明差异具有统计学意义。
实验结果见表3，实施例7的益生菌组合物制剂的降血糖效果显著优于单一菌株制剂(实施例3-6)的降血糖效果，这说明将长双歧杆菌WHH2270与其他三株菌复配后，可进一步增强长双歧杆菌WHH2270的降血糖能力进一步地，将实施例7与对比例1-4的数据进行对比，实施例7的数据最优，分析其原因是在于：
对比例1中用其他商业长双歧杆菌替换长双歧杆菌WHH2270，说明其他商业长双歧杆菌与其他三株菌的复配效果不如本发明的长双歧杆菌WHH2270。
对比例2-4分别用其他商业动物双歧杆菌、商业发酵乳杆菌替换发酵乳杆菌WHH2644和发酵乳杆菌WHH3906，导致降血糖能力不如实施例7，说明只有本发明特定的四株菌复配后效果最佳。
实施例7与实施例8相比，实施例7的降血糖能力不如实施例8，说明益生元的引入可与菌株组合具有协同作用，可进一步增强菌株的降血糖能力。
表3各组斑马鱼血糖测定结果
| 组别 | 斑马鱼血糖值(mmol/L) |
| 正常对照组 | 0.90±0.039*** |
| 模型对照组 | 3.31±0.134 |
| 盐酸吡格列酮 | 2.62±0.090*** |
| 实施例3(长双歧杆菌WHH2270) | 2.78±0.138** |
| 实施例4(动物双歧杆菌WHH2276) | 3.14±0.237 |
| 实施例5(发酵乳杆菌WHH2644) | 2.88±0.114** |
| 实施例6(发酵乳杆菌WHH3906) | 2.99±0.099 |
| 实施例7(益生菌组合物制剂A) | 1.97±0.104*** |
| 实施例8(益生菌益生元复合制剂) | 1.73±0.068*** |
| 对比例1(益生菌组合物制剂B，用商业长双歧杆菌替换WHH2270) | 2.43±0.189*** |
| 对比例2(益生菌组合物制剂C，用商业动物双歧杆菌替换WHH2276) | 2.31±0.177*** |
| 对比例3(益生菌组合物制剂D，用商业发酵乳杆菌替换WHH2644) | 2.35±0.183*** |
| 对比例4(益生菌组合物制剂E，用商业发酵乳杆菌替换WHH3906) | 2.29±0.161*** |
与模型对照组比较，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (10)
1.一种具有降血糖功效的益生菌组合物，其特征在于：包括长双歧杆菌WHH2270、动物双歧杆菌WHH2276、发酵乳杆菌A、发酵乳杆菌B；
所述长双歧杆菌WHH2270的微生物分类命名为长双歧杆菌长亚种Bifidobacterium longum subsp. Longum；已于2022年10月 18日保藏于广东省微生物菌种保藏中心，保藏地址为广州市先烈中路100号，保藏编号为GDMCC No：62900；
所述动物双歧杆菌WHH2276的微生物分类命名为动物双歧杆菌乳亚种Bifidobacterium animalis subsp. lactis；已于2022年10月 18日保藏于广东省微生物菌种保藏中心，保藏地址为广州市先烈中路100号，保藏编号为GDMCC No：62901。
2.如权利要求1所述的益生菌组合物，其特征在于：
所述发酵乳杆菌A为发酵乳杆菌WHH2644，微生物分类命名为Limosilactobacillus fermentum，已于2018年11月19日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC NO.16754；
所述发酵乳杆菌B为发酵乳杆菌WHH3906，微生物分类命名为Limosilactobacillus fermentum，已于2020年3月13日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC NO.19472。
3.如权利要求1或2所述的益生菌组合物，其特征在于：所述长双歧杆菌WHH2270、动物双歧杆菌WHH2276、发酵乳杆菌A和发酵乳杆菌B以冻干粉的形式存在。
4.如权利要求3所述的益生菌组合物，其特征在于：按重量份计，长双歧杆菌WHH2270冻干粉为10-15份，动物双歧杆菌WHH2276冻干粉1-4份，发酵乳杆菌A冻干粉10-15份，发酵乳杆菌B冻干粉1-4份。
5.一种具有降血糖功效的益生菌益生元复合制剂，其特征在于：包括长双歧杆菌WHH2270冻干粉、动物双歧杆菌WHH2276冻干粉、发酵乳杆菌A冻干粉、发酵乳杆菌B冻干粉、低聚果糖和低聚半乳糖；
所述长双歧杆菌WHH2270的微生物分类命名为长双歧杆菌长亚种Bifidobacterium longum subsp. Longum；已于2022年10月 18日保藏于广东省微生物菌种保藏中心，保藏地址为广州市先烈中路100号，保藏编号为GDMCC No：62900；
所述动物双歧杆菌WHH2276的微生物分类命名为动物双歧杆菌乳亚种Bifidobacterium animalis subsp. lactis；已于2022年10月 18日保藏于广东省微生物菌种保藏中心，保藏地址为广州市先烈中路100号，保藏编号为GDMCC No：62901。
6.如权利要求1所述的益生菌益生元复合制剂，其特征在于：
所述发酵乳杆菌A为发酵乳杆菌WHH2644，微生物分类命名为Limosilactobacillus fermentum，已于2018年11月19日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC NO.16754；
所述发酵乳杆菌B为发酵乳杆菌WHH3906，微生物分类命名为Limosilactobacillus fermentum，已于2020年3月13日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC NO.19472。
7.如权利要求6所述的益生菌益生元复合制剂，其特征在于：按重量份计，长双歧杆菌WHH2270冻干粉为10-15份，动物双歧杆菌WHH2276冻干粉1-4份，发酵乳杆菌A冻干粉10-15份，发酵乳杆菌B冻干粉1-4份，低聚果糖10-20份，低聚半乳糖50-55份。
8.如权利要求1-4之一所述益生菌组合物或权利要求5-7之一所述益生菌益生元复合制剂在制备具有预防和/或治疗糖尿病作用的产品中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于：所述产品为片剂、胶囊剂、粉剂、丸剂、颗粒剂或溶液剂。
10.如权利要求8或9所述的应用，其特征在于：所述产品为药物。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN118028190A (zh) * | 2024-04-15 | 2024-05-14 | 通化承诚药业有限公司 | 发酵粘液乳杆菌bas313及其在制备降血糖产品中的应用 |
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