CN117886799A - 一类靶向降解GSK-3β的蛋白降解靶向嵌合体化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类靶向降解GSK‑3β的蛋白降解靶向嵌合体化合物及其应用，所述化合物具有如式P所示的结构通式：其中：R选自下列之一：氢、卤素、碳原子数为1‑5的烷基、碳原子数为1‑5的烷氧基；n＝1‑7。本发明提供的化合物具有对GSK‑3β具有良好的抑制活性，可用于GSK‑3β靶向的相关疾病的治疗。本发明对合成的9个目标化合物P1～P9进行了GSK‑3β抑制活性测试，结果表明对GSK‑3β都表现出较好的抑制活性，IC50值为1.41±0.29～5.46±0.25μM。
Description
技术领域
本发明主要涉及一类靶向降解GSK-3β的蛋白降解靶向嵌合体化合物及其应用。
背景技术
糖原合成酶激酶3(GSK-3)属于磷酸转移酶家族中的一种多功能丝氨酸蛋白激酶。哺乳动物的GSK-3有两种亚型，即GSK-3α和GSK-3β，它们的催化结构域上具有高度的同源性，但在C-末端和N-末端结构域存在显著差异。GSK-3α和GSK-3β在其羧基端只有36％的序列相同，而且GSK-3α在其氨基端有一个富含甘氨酸的延伸。GSK-3β在大脑中含量很高，主要集中在神经元和星形胶质细胞中，其表达水平随着年龄的增长而增加。GSK-3β是许多疾病的治疗靶点，GSK3β参与调节糖代谢、细胞信号、细胞增殖、生长、迁移、分化、细胞周期、胚胎发育、凋亡、胰岛素应答和各种转录因子来调节器官的生长和死亡。GSK3β在很多疾病中都发挥作用，如糖尿病、阿尔茨海默病炎症、癌症等，抑制GSK3β的活性对上述疾病的治疗具有重要的意义，开发靶向降解GSK-3β的蛋白降解靶向嵌合体化合物可有效的降低GSK-3β在细胞中的表达，从而可以有效治疗GSK-3β靶向的相关疾病。
发明内容
针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一类靶向降解GSK-3β的蛋白降解靶向嵌合体化合物及其应用，本发明的化合物用来治疗相关疾病。
本发明取得的技术方案如下：
一类靶向降解GSK-3β的蛋白降解靶向嵌合体化合物，该类化合物具有如式P所示的结构通式：
其中：R选自下列之一：氢、卤素、碳原子数为1-5的烷基、碳原子数为1-5的烷氧基；n＝1-7。
本发明还提供了所述一类靶向降解GSK-3β的蛋白降解靶向嵌合体化合物的合成路线，具体如下：
(1)首先以N-苯基马来酰亚胺为原料，用二氯亚砜氯化得到化合物2，然后在乙基溴化镁存在作用下，于室温与吲哚格氏试剂缩合得到化合物3；
(2)以氧化铜为催化剂，化合物3在碳酸钾的作用下与碘甲烷发生N-甲基化反应得到化合物4；
(3)以体积比1-1.2:1的无水苯-THF为溶剂，在乙基溴化镁存在作用下，化合物4在回流条件下与具有取代基R的吲哚格氏试剂缩合得到化合物5；
(4)化合物5在碳酸铯的作用下，与溴乙酸乙酯发生N-烷基化反应得到化合物6；
(5)化合物6在碱性条件下发生水解反应得到化合物7；
(6)化合物7在氮气保护下与熔融的醋酸铵发生氨解反应得到化合物8；
化合物5-8以及步骤(3)中所述吲哚格氏试剂的苯环上的取代基R均与式P中相同。
(7)化合物9在DIPEA的作用下与化合物10发生缩合反应得到化合物11；
(8)化合物11在钯碳催化下与H2发生加氢还原反应得到化合物12；
所述化合物10-12中的n与式P中相同。
(9)化合物8和化合物12在TEA和HATU的存在作用下发生缩合反应得到目标产物。
本发明还提供了所述的一类靶向降解GSK-3β的蛋白降解靶向嵌合体化合物用于制备调控GSK-3β信号通路药物的应用。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明设计合成的靶向降解GSK-3β的蛋白降解靶向嵌合体类化合物是一类新型的化合物，可用于GSK-3β靶向的相关疾病的治疗。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
1.中间体及目标化合物的制备：
实施例1：N-苯基二氯马来酰亚胺(2)
在三口瓶中加入22.5g(0.13mol)N-苯基马来酰亚胺，160mL二氯亚砜，搅拌溶解后冷却至0℃，缓慢滴加25mL无水吡啶，加完回流2h。反应结束，减压浓缩除去过量二氯亚砜，残留物中倒入200mL冰水，二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(300mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，用100mL二氯甲烷重结晶，过滤，干燥，得到20.0g黄色固体化合物2，收率为60.0％。
实施例2：3-氯-4-(1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮(3)
在三口瓶中加入3.0g(25.74mmol)吲哚，5mL无水苯，氮气保护下滴加12.5mL(25.00mmol)乙基溴化镁溶液(2mol/L in THF)，滴完室温反应30min，得吲哚格氏试剂。反应瓶中加入4.0g(16.50mmol)化合物2，氮气保护，注入10mLTHF，低温下慢慢滴加吲哚格氏试剂，滴加完后室温反应4h。反应结束，倒入100mL冰水中淬灭，用盐酸水溶液调至弱酸性，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(150mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶，过滤，干燥，得到2.9g红色固体化合物3，收率54.4％。
实施例3：3-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮(4)
在反应瓶中加入500mg(1.55mmol)化合物3，10mLDMF，214mg(1.55mmol)碳酸钾，99mg(1.24mmol)氧化铜，8.8g(62.00mmol)碘甲烷，室温反应4h。反应结束，倒入100mL水中淬灭，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(150mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶，过滤，干燥，得到250mg红色固体化合物4，收率47.9％。
实施例4：3-(1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮(5a)
在三口瓶中加入1.1g(9.28mmol)吲哚，5mL无水苯，氮气保护，低温下慢慢滴加4.46mL(8.92mmol)乙基溴化镁溶液(2mol/L in THF)，滴完室温反应30min，得到吲哚格氏试剂(备用)。反应瓶中加入2.0g(5.95mmol)化合物4，氮气保护，注入10mL THF，低温下慢慢滴加吲哚格氏试剂，滴加完回流反应4h。反应结束，倒入冰水中淬灭，用2N的盐酸溶液调至弱酸性，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(150mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(DCM:PE＝10:1，v/v)，得到1.5g红色固体5a，收率60.5％。
实施例5：3-(4-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮(5b)
化合物5b的合成步骤同化合物5a的合成，不同之处只是将吲哚换成同等摩尔量的4-溴吲哚，反应得到红色固体5b，收率11.9％。
实施例6：3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮(5c)
化合物5c的合成步骤同化合物5a的合成，不同之处只是将吲哚换成同等摩尔量的5-溴吲哚，反应得到红色固体5c，收率20.3％。
实施例7：3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮(5d)
化合物5d的合成步骤同化合物5a的合成，不同之处只是将吲哚换成同等摩尔量的6-溴吲哚，反应得到红色固体5d，收率67.7％。
实施例8：3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮(5e)
化合物5e的合成步骤同化合物5a的合成，不同之处只是将吲哚换成同等摩尔量的5-甲氧基吲哚，反应得到红色固体5e，收率56.3％。
实施例9：2-(3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-1-苯基-2,5-氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(6a)
在反应瓶中加入100mg(0.24mmol)化合物5a，5mLDMF，234mg(0.72mmol)碳酸铯，室温反应15min，再加入80mg(0.48mmol)溴乙酸乙酯，室温反应1h。反应结束，倒入25mL水中淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(DCM:PE:EA＝1:2:1，v/v/v)，得到110mg红色固体6a，收率88.4％。
实施例10：2-(4-溴-3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-1-苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)乙基)-1H-吲哚-1-基)乙酸酯(6b)
化合物6b的合成步骤同化合物6a的合成，不同之处只是将化合物5a换成同等摩尔量的化合物5b，反应得到红色固体6b，收率78.1％。
实施例11：2-(5-溴-3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-1-苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)乙基)-1H-吲哚-1-基)乙酸酯(6c)
化合物6c的合成步骤同化合物6a的合成，不同之处只是将化合物5a换成同等摩尔量的化合物5c，反应得到红色固体6c，收率87.6％。
实施例12：2-(6-溴-3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-1-苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)乙基)-1H-吲哚-1-基)乙酸酯(6d)
化合物6d的合成步骤同化合物6a的合成，不同之处只是将化合物5a换成同等摩尔量的化合物5d，反应得到红色固体6d，收率82.0％。
实施例13：2-(5-甲氧基-3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-1-苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)乙基)-1H-吲哚-1-基)乙酸酯(6e)
化合物6e的合成步骤同化合物6a的合成，不同之处只是将化合物5a换成同等摩尔量的化合物5e，反应得到红色固体6e，收率73.5％。
实施例14：2-(3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(7a)
在反应瓶中加入110mg(0.21mmol)化合物6a，2.5mL THF，将25.2mg(1.05mmol)氢氧化锂溶于2.5mL水中，再将氢氧化锂水溶液加入反应瓶中，加入0.5mL甲醇，室温反应1h。反应结束，倒入适量水中淬灭，用盐酸水溶液调至酸性，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得到100mg红色固体7a，直接用于下一步。
实施例15：2-(4-溴-3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(7b)
化合物7b的合成步骤同化合物7a的合成，不同之处只是将化合物6a换成同等摩尔量的化合物6b，反应得到红色固体7b，直接投下一步。
实施例16：2-(5-溴-3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(7c)
化合物7c的合成步骤同化合物7a的合成，不同之处只是将化合物6a换成同等摩尔量的化合物6c，反应得到红色固体7c，直接投下一步。
实施例17：2-(6-溴-3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(7d)
化合物7d的合成步骤同化合物7a的合成，不同之处只是将化合物6a换成同等摩尔量的化合物6d，反应得到红色固体7d，直接投下一步。
实施例18：2-(5-甲氧基-3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(7e)
化合物7e的合成步骤同化合物7a的合成，不同之处只是将化合物6a换成同等摩尔量的化合物6e，反应得到红色固体7e，直接投下一步。
实施例19：2-(3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(8a)
在反应瓶中加入0.25mmol化合物7a，2.0g(25mmol)醋酸铵，氮气保护，140℃反应5h。反应结束，倒入50mL水中淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(PE:EA:AcOH＝50:50:1，v/v/v)，得到50mg红色固体8a，两步收率50.1％。
实施例20：2-(4-溴-3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(8b)
化合物8b的合成步骤同化合物8a的合成，不同之处只是将化合物7a换成同等摩尔量的化合物7b，反应得到红色固体8b，两步收率22.1％。
实施例21：2-(5-溴-3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(8c)
化合物8c的合成步骤同化合物8a的合成，不同之处只是将化合物7a换成同等摩尔量的化合物7c，反应得到红色固体8c，两步收率31.3％。
实施例22：2-(6-溴-3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(8d)
化合物8d的合成步骤同化合物8a的合成，不同之处只是将化合物7a换成同等摩尔量的化合物7d，反应得到红色固体8d，两步收率21.9％。
实施例23：2-(5-甲氧基-3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(8e)
化合物8e的合成步骤同化合物8a的合成，不同之处只是将化合物7a换成同等摩尔量的化合物7e，反应得到红色固体8e，两步收率23.4％。
实施例24：4-((2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(11a)
在反应瓶中加入293mg(1.06mmol)化合物9，300mg(1.38mmol)化合物10a，10mLDMF，357mg(2.76mmol)N,N-二异丙基乙胺，升温至80℃反应4h。反应结束，倒入100mL冰水中淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(150mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:4，v/v)，得到120mg绿色油状液体11a，收率23.8％。
化合物10a的分子结构中，n＝3。
实施例25：4-((14-叠氮基-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(11b)
化合物11b的合成步骤同化合物11a的合成，不同之处只是将化合物10a换成同等摩尔量的化合物10b，反应得到绿色油状液体11b，收率32.6％。
化合物10b的分子结构中，n＝4。
实施例26：4-((17-叠氮基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(11c)
化合物11c的合成步骤同化合物11a的合成，不同之处只是将化合物10a换成同等摩尔量的化合物10c，反应得到绿色油状液体11c，收率38.8％。
化合物10c的分子结构中，n＝5。
实施例27：4-((20-叠氮基-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(11d)
化合物11d的合成步骤同化合物11a的合成，不同之处只是将化合物10a换成同等摩尔量的化合物10d，反应得到绿色油状液体11d，收率36.7％。
化合物10d的分子结构中，n＝6。
实施例28：4-((23-叠氮基-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(11e)
化合物11e的合成步骤同化合物11a的合成，不同之处只是将化合物10a换成同等摩尔量的化合物10e，反应得到绿色油状液体11e，收率22.5％。
化合物10e的分子结构中，n＝7。
实施例29：4-((2-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(12a)
在反应瓶中加入90mg(0.19mmol)化合物11a，18mg钯碳，5mL乙醇，室温反应1h。反应结束，抽滤除去钯碳，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH:TEA＝100:10:1，v/v/v)，得到50mg绿色油状液体12a，收率85.1％。
实施例30：4-((14-氨基-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(12b)
化合物12b的合成步骤同化合物12a的合成，不同之处只是将化合物11a换成同等摩尔量的化合物11b，反应得到绿色油状液体12b，收率70.0％。
实施例31：4-((17-氨基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(12c)
化合物12c的合成步骤同化合物12a的合成，不同之处只是将化合物11a换成同等摩尔量的化合物11c，反应得到绿色油状液体12c，收率52.6％。
实施例32：4-((20-氨基-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(12d)
化合物12d的合成步骤同化合物12a的合成，不同之处只是将化合物11a换成同等摩尔量的化合物11d，反应得到绿色油状液体12d，收率65.5％。
实施例33：4-((23-氨基-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(12e)
化合物12e的合成步骤同化合物12a的合成，不同之处只是将化合物11a换成同等摩尔量的化合物11e，反应得到绿色油状液体12e，收率60.9％。
实施例34：N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-(3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺(P1)
在反应瓶中加入22mg(0.055mmol)化合物8a，20mg(0.05mmol)化合物12a，16mg(0.15mmol)三乙胺，5mL DMF，23mg(0.06mmol)HATU，室温反应2h。反应结束，倒入适量水中淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(EA:MeOH＝15:1，v/v)，反应得到红色固体P1，收率34.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),10.94(s,1H),8.41–8.27(m,1H),7.81(s,2H),7.67–7.51(m,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.10–6.96(m,3H),6.79(t,J＝8.8Hz,2H),6.71–6.57(m,3H),5.06(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.92(s,2H),3.85(s,3H),3.67–3.59(m,2H),3.59–3.40(m,12H),3.30–3.22(m,2H),2.95–2.82(m,1H),2.66–2.52(m,2H),2.06–2.00(m,1H).ESI-MS:m/z[M+H]+830.
实施例35：N-(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)-2-(3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺(P2)
化合物P2的合成步骤同P1的合成，不同之处只是将化合物12a换成同等摩尔量的化合物12b，反应得到红色固体P2，收率22.8％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.93(s,1H),8.30(t,J＝5.6Hz,1H),7.81(d,J＝1.2Hz,2H),7.57(t,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.09–6.97(m,3H),6.85–6.72(m,2H),6.72–6.54(m,3H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.91(s,2H),3.85(s,3H),3.61(t,J＝5.4Hz,2H),3.57–3.41(m,16H),3.27(q,J＝5.7Hz,2H),2.94–2.81(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.09–2.01(m,1H).ESI-MS:m/z[M+H]+874.
实施例36：N-(17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)-2-(3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺(P3)
化合物P3的合成步骤同P1的合成，不同之处只是将化合物12a换成同等摩尔量的化合物12c，反应得到红色固体P3，收率19.7％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.93(s,1H),8.30(t,J＝5.6Hz,1H),7.81(d,J＝1.4Hz,2H),7.62–7.54(m,1H),7.41(d,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.10–6.97(m,3H),6.79(t,J＝9.2,8.2,1.0Hz,2H),6.70–6.56(m,3H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.92(s,2H),3.85(s,3H),3.62(d,J＝5.5Hz,2H),3.58–3.42(m,20H),3.27(q,J＝5.6Hz,2H),2.96–2.81(m,1H),2.63–2.53(m,2H),2.06–2.00(m,1H).ESI-MS:m/z[M-H]+916.
实施例37：N-(20-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十烷基)-2-(3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺(P4)
化合物P4的合成步骤同P1的合成，不同之处只是将化合物12a换成同等摩尔量的化合物12d，反应得到红色固体P4，收率16.9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),10.94(s,1H),8.32(t,J＝5.6Hz,1H),7.81(d,J＝1.9Hz,2H),7.57(q,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.08–6.95(m,3H),6.84–6.73(m,2H),6.68–6.57(m,3H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.92(s,2H),3.85(s,3H),3.61(t,J＝5.4Hz,2H),3.58–3.41(m,24H),3.27(q,J＝5.6Hz,2H),2.98–2.80(m,1H),2.64–2.53(m,2H),2.08–2.01(m,1H).ESI-MS:m/z[M+H]+963.
实施例38：N-(23-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15,18,21-七氧杂二十三烷基)-2-(3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺(P5)
化合物P5的合成步骤同P1的合成，不同之处只是将化合物12a换成同等摩尔量的化合物12e，反应得到红色固体P5，收率13.0％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),10.94(s,1H),8.34(t,J＝5.6Hz,1H),7.81(d,J＝1.7Hz,2H),7.58(q,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.09–6.96(m,3H),6.78(t,J＝8.7Hz,2H),6.70–6.56(m,3H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.92(s,2H),3.85(s,3H),3.61(t,J＝5.4Hz,2H),3.57–3.43(m,28H),3.27(q,J＝5.6Hz,2H),2.95–2.81(m,1H),2.62–2.54(m,2H),2.06–2.01(m,1H).
实施例39：2-(4-溴-3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吲哚-1-基)-N-(20-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15,18-六氧杂)乙酰胺(P6)
化合物P6的合成步骤同P1的合成，不同之处只是将化合物12a换成同等摩尔量的化合物12d，化合物8a换成化合物8b，三乙胺换成同等摩尔量的N,N-二异丙基乙胺，反应得到红色固体P6，收率30.7％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),10.99(s,1H),8.24(t,J＝5.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.58(q,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.47(d,J＝8.3,0.8Hz,1H),7.43–7.38(m,2H),7.25(d,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.17–7.01(m,4H),6.82–6.77(m,1H),6.74–6.66(m,1H),6.61(t,J＝5.8Hz,1H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.83(s,2H),3.82(s,3H),3.61(t,J＝5.4Hz,2H),3.58–3.38(m,24H),3.28–3.18(m,2H),2.95–2.82(m,1H),2.65–2.53(m,2H),2.07–2.01(m,1H).
实施例40：2-(5-溴-3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吲哚-1-基)-N-(20-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15,18-六氧杂)乙酰胺(P7)
化合物P7的合成步骤同P1的合成，不同之处只是将化合物12a换成同等摩尔量的化合物12d，化合物8a换成化合物8c，三乙胺换成同等摩尔量的N,N-二异丙基乙胺，反应得到红色固体P7，收率34.5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),10.99(s,1H),8.32(t,J＝5.6Hz,1H),7.83(d,J＝2.7Hz,2H),7.58(t,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.7Hz,1H),7.17–7.10(m,2H),7.10–7.01(m,2H),6.87(d,J＝1.9Hz,1H),6.77–6.66(m,2H),6.61(t,J＝5.8Hz,1H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.91(s,2H),3.88(s,3H),3.61(t,J＝5.4Hz,2H),3.57–3.41(m,24H),3.25(q,J＝5.7Hz,2H),2.95–2.83(m,1H),2.63–2.52(m,2H),2.07–2.01(m,1H).
实施例41：2-(6-溴-3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吲哚-1-基)-N-(20-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15,18-六氧杂)乙酰胺(P8)
化合物P8的合成步骤同P1的合成，不同之处只是将化合物12a换成同等摩尔量的化合物12d，化合物8a换成化合物8d，三乙胺换成同等摩尔量的N,N-二异丙基乙胺，反应得到红色固体P8，收率37.0％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),10.99(s,1H),8.33(t,J＝5.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.78(s,1H),7.64–7.54(m,2H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.09–7.01(m,2H),6.81–6.56(m,5H),5.06(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.93(s,2H),3.87(s,3H),3.61(t,J＝5.4Hz,2H),3.57–3.43(m,24H),3.28(q,J＝5.6Hz,2H),2.95–2.81(m,1H),2.65–2.52(m,2H),2.07–2.00(m,1H).
实施例42：2-(5-甲氧基-3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吲哚-1-基)-N-(20-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15,18-六氧杂)乙酰胺(P9)
化合物P9的合成步骤同P1的合成，不同之处只是将化合物12a换成同等摩尔量的化合物12d，化合物8a换成化合物8e，三乙胺换成同等摩尔量的N,N-二异丙基乙胺，反应得到红色固体P9，收率51.7％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),10.94(s,1H),8.34(t,J＝5.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.72(s,1H),7.58(t,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.10–7.02(m,2H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(t,J＝7.5Hz,1H),6.61(t,J＝5.9Hz,1H),6.56(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.06(d,J＝2.4Hz,1H),5.06(dd,J＝13.0,5.3Hz,1H),4.90(s,2H),3.83(s,3H),3.61(t,J＝5.4Hz,2H),3.57–3.42(m,J＝5.8Hz,24H),3.27(q,J＝5.6Hz,2H),2.95(s,3H),2.92–2.81(m,1H),2.66–2.52(m,2H),2.07–2.00(m,1H).
2.生物活性测试
酶水平GSK-3β抑制活性测试方法：通过大肠杆菌表达***C端6×His融合GSK-3β蛋白，并经过Ni2+亲和纯化方法纯化，激酶活性检测采用10L反应体系的Invitrongen的Z-LYTE激酶试剂盒，每个样品有3个复孔。测试样品用DMSO溶解，低温下保存(DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响测试活性的范围之内)。利用酶标仪Envision多标记微孔板检测仪(PerkinElmer公司产品)检测400nM激发下445nM以及520nM处的荧光强度，利用试剂盒提供的公式计算得到样品孔的底物磷酸化率，以此反应激酶活性高低。抑制率大于50％的用GraphPad Prism软件拟合得出IC50值，实验中采用的阳性化合物为Staurosporine。对合成的9个目标化合物P1～P9进行了GSK-3β抑制活性测试，结果见下表(Staurosporine为对照化合物)。
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生物活性测试结果表明，9个化合物对GSK-3β表现出较好的抑制活性，IC50值为1.41±0.29～5.46±0.25μM，其中化合物P6的抑制活性最好(IC50＝1.41±0.29μM)。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。
Claims (5)
1.一类靶向降解GSK-3β的蛋白降解靶向嵌合体化合物，其特征在于该类化合物具有如式P所示的结构通式：
其中：R选自下列之一：氢、卤素、碳原子数为1-5的烷基、碳原子数为1-5的烷氧基；n＝1-7。
2.如权利要求1所述的一类靶向降解GSK-3β的蛋白降解靶向嵌合体化合物，其特征在于该化合物的合成方法为：化合物8和化合物12在TEA和HATU的存在作用下发生缩合反应得到目标产物P，反应式如下：
化合物8结构中的取代基R、化合物12结构中的n均与式P中相同。
3.如权利要求2所述的一类靶向降解GSK-3β的蛋白降解靶向嵌合体化合物，其特征在于所述化合物8的合成路线为：
(1)首先以N-苯基马来酰亚胺为原料，用二氯亚砜氯化得到化合物2，然后在乙基溴化镁存在作用下，于室温与吲哚格氏试剂缩合得到化合物3；
(2)以氧化铜为催化剂，化合物3在碳酸钾的作用下与碘甲烷发生N-甲基化反应得到化合物4；
(3)以体积比1-1.2:1的无水苯-THF为溶剂，在乙基溴化镁存在作用下，化合物4在回流条件下与具有取代基R的吲哚格氏试剂缩合得到化合物5；
(4)化合物5在碳酸铯的作用下，与溴乙酸乙酯发生N-烷基化反应得到化合物6；
(5)化合物6在碱性条件下发生水解反应得到化合物7；
(6)化合物7在氮气保护下与熔融的醋酸铵发生氨解反应得到化合物8；
化合物5-8以及步骤(3)中所述吲哚格氏试剂的苯环上的取代基R均与式P中相同。
4.如权利要求2所述的一类靶向降解GSK-3β的蛋白降解靶向嵌合体化合物，其特征在于所述化合物12的合成路线为：
(a)化合物9在DIPEA的作用下与化合物10发生缩合反应得到化合物11；
(b)化合物11在钯碳催化下与H2发生加氢还原反应得到化合物12；
所述化合物10-12中的n与式P中相同。
5.如权利要求1所述的一类靶向降解GSK-3β的蛋白降解靶向嵌合体化合物用于制备调控GSK-3β信号通路药物的应用。
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