CN117881648A - 双环烷烃化合物的包合物的制造方法 - Google Patents

双环烷烃化合物的包合物的制造方法 Download PDF

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Abstract

一种双环烷烃化合物的包合物的制造方法，其包括如下步骤：在水与有机溶剂的混合溶剂中，混合双环烷烃化合物和环糊精化合物。

Description

双环烷烃化合物的包合物的制造方法
技术领域
本发明涉及一种双环烷烃化合物的包合物的制造方法。
背景技术
双环[1.1.1]戊烷(BCP)化合物作为生物学上活性的化合物而受到瞩目。BCP基序具有与对位取代苯基、炔基、叔丁基等等价的生物功能性，并且三维性高，生物安全性也高，因此期待应用于药物递送。并且，BCP的卤化物(卤代BCP)为作为砌块(building block)有用的化合物，其中，在医药品候选化合物的合成中实际上正在导入1,3-二碘BCP。
在具有BCP基序的化合物的合成中，对BCP进行卤化、烷基化、乙酰化等而得的BCP化合物用作中间体。期望稳定地保存这些化合物作为合成原料。即，要求空气中的化学稳定性，并且，要求热稳定性、光稳定性等。提出有这种BCP化合物的稳定保存技术。例如，在非专利文献1中记载有如下：通过在水中混合1,3-二取代BCP化合物和α-环糊精来得到水不溶性的包合物，在该包合物的状态下，1,3-二取代BCP化合物的保存稳定性大幅提高。
以往技术文献
非专利文献
非专利文献1：Angew.Chem.Int.Ed.，2021年、第60卷、p.2578-2582
发明内容
发明要解决的技术课题
根据上述的非专利文献1中所记载的技术，仅通过在水中混合BCP化合物和α-环糊精，便可容易快速且简单地得到BCP化合物的包合物。但是，本发明人等进行了研究，其结果，得知当在水中混合如BCP化合物那样的双环烷烃化合物和环糊精化合物时，包合化效率不一定充分，尤其增加装入量时，包合物的生成效率会大幅下降。
本发明的课题在于提供一种双环烷烃化合物的包合物的制造方法，其当用环糊精化合物包合双环烷烃化合物而得到双环烷烃化合物的包合物时，能够充分提高所得到的包合化合物的产率。
用于解决技术课题的手段
本发明的课题通过下述的方案来解决。
〔1〕
一种双环烷烃化合物的包合物的制造方法，其包括如下步骤：在水与有机溶剂的混合溶剂中，混合双环烷烃化合物和环糊精化合物。
〔2〕
根据〔1〕所述的制造方法，其中，
上述双环烷烃化合物为下述通式(1)所表示的双环[1.1.1]戊烷化合物。
[化学式1]
式中，R1及R2分别独立地表示氢原子或取代基。
〔3〕
根据〔2〕所述的制造方法，其中，
上述R1及R2分别独立地表示氢原子、卤原子、烷基、烷氧基、芳基、酰基、氰基、硝基、氨基或羧基。
〔4〕
根据〔1〕至〔3〕中任一项所述的制造方法，其中，
上述环糊精化合物为α-环糊精化合物。
〔5〕
根据〔1〕至〔4〕中任一项所述的制造方法，其中，
上述有机溶剂为酯溶剂、醚溶剂、酮溶剂、腈溶剂、醇溶剂、酰胺溶剂及烃溶剂中的一种或两种以上。
〔6〕
根据〔1〕至〔5〕中任一项所述的制造方法，其中，
在上述混合溶剂中所占的上述有机溶剂的含量为80体积％以下。
〔7〕
根据〔1〕至〔6〕中任一项所述的制造方法，其中，
在屏蔽了波长400nm以下的光的状态下进行上述的双环烷烃化合物与环糊精化合物的混合。
〔8〕
根据〔1〕至〔7〕中任一项所述的制造方法，其中，
通过混合溶解双环烷烃化合物而成的溶液与溶解环糊精化合物而成的溶液来进行在上述的水与有机溶剂的混合溶剂中的双环烷烃化合物与环糊精化合物的混合。
〔9〕
根据〔8〕所述的制造方法，其中，
上述的溶解环糊精化合物而成的溶液为将环糊精化合物溶解于水中而成的水溶液。
在本发明或说明书中，使用“～”表示的数值范围是指将记载于“～”的前后的数值作为下限值及上限值而包含的范围。
在本发明中，当称为“～化合物”时，是指“具有～骨架的化合物”。例如，“双环[1.1.1]戊烷化合物”是指除了双环[1.1.1]戊烷其本身以外，还包含双环[1.1.1]戊烷所具有的氢原子中的至少一部分被取代的方式。
在本发明中，关于未明记取代或未取代的取代基，是指在该基团上还可以具有适当的取代基。因此，在本说明书中，即使在简单记载为“～基”(例如，“烷基”或“氨基”)的情况下，该“～基”(例如，“烷基”或“氨基”)除了不具有取代基的方式(例如，“未取代烷基”或“未取代氨基”)以外，还包含进一步具有取代基的方式(例如，“取代烷基”或“取代氨基”)。同样地，当称为“羧基”时，是指除了-COOH以外，还包括-COOR(R为取代基)的方式。
发明效果
根据本发明的双环烷烃化合物包合物的制造方法，当用环糊精化合物包合双环烷烃化合物来得到双环烷烃化合物的包合物时，能够充分提高所得到的包合化合物的产率。
具体实施方式
本发明的双环烷烃化合物的包合物的制造方法(以下，也称为本发明的制造方法。)包括如下步骤：在水与有机溶剂的混合溶剂中，混合双环烷烃化合物和环糊精化合物。通过该混合，双环烷烃化合物被环糊精化合物包合，所得到的包合物在上述混合溶剂中析出。即，在混合溶剂中得到不溶性的包合化合物。
[双环烷烃化合物]
在本发明的制造方法中使用的双环烷烃化合物只要为具有双环结构的烷烃化合物，则不受限制。例如，能够举出双环[1.1.1]戊烷(BCP)化合物、双环[2.2.1]庚烷(降冰片烷)化合物、双环[4.4.0]癸烷(十氢萘)化合物、双环[3.3.1]庚烷(降蒎烷)化合物等。其中，从使包合化更效率化的观点而言，优选BCP化合物。
上述BCP化合物为下述通式(1)所表示的化合物。
[化学式2]
通式(1)中，R1及R2分别独立地表示氢原子或取代基。当R1及R2均为取代基时，R1及R2可以彼此相同，也可以不同。
可作为R1及R2采取的取代基并不受特别限制。从使包合化更效率化的观点而言，可作为R1及R2采取的取代基优选小至一定程度。例如，优选化学式量为400以下的基团，更优选300以下的基团，进一步优选200以下的基团，进一步优选150以下的基团。
作为可作为R1及R2采取的取代基的优选例，可以举出卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子及碘原子)、烷基(优选碳原子数1～10、更优选碳原子数1～6、进一步优选碳原子数1～3的烷基，进一步优选甲基或三氟甲基)、烷氧基(优选碳原子数1～10、更优选碳原子数1～6、进一步优选碳原子数1～3的烷氧基，进一步优选甲氧基)、芳基(优选苯基)、酰基(包括烷基羰基、芳基羰基、甲酰基及卤代羰基。烷基羰基优选碳原子数为2～10，更优选碳原子数为2～6，进一步优选碳原子数为2或3。芳基羰基优选为苯基羰基。)、氰基、硝基、氨基及羧基。其中，从使包合化更效率化的观点而言，优选卤原子、氰基、苯基或乙酰基，更优选卤原子或乙酰基。卤原子优选氯原子、溴原子或碘原子，更优选碘原子。
也优选R1及R2中的一个或两个为氢原子。
BCP化合物例如能够从[1.1.1]螺桨烷导出。[1.1.1]螺桨烷例如能够使1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与有机金属试剂进行反应来得到。
作为有机金属化合物，能够广泛地使用烷基锂、芳基锂等。
使1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷与有机金属试剂进行反应而得到[1.1.1]螺桨烷的反应其本身已公知，例如能够参考Chem.Commun.，2021年、第57卷、p.2871-2874等。
并且，从[1.1.1]螺桨烷导出的BCP化合物也能够将[1.1.1]螺桨烷作为起始物质并通过通常的方法来得到。例如，能够对[1.1.1]螺桨烷和2,3-丁二酮化合物实施光反应来得到1,3-二乙酰基BCP。并且，若使BCP与卤原子进行反应，则能够得到1,3-卤代BCP。这些合成反应其本身是公知的，例如能够适当地参考Chem.Commun.，2021年、第57卷、p.2871-2874、日本特表2020-533330号公报、日本特表2019-510012号公报等。
[环糊精化合物]
作为本发明的制造方法中使用的环糊精(CD)化合物，可以举出α-CD化合物、β-CD化合物及γ-CD化合物(即，α-CD、β-CD、γ-CD及从这些CD导出的化合物)，能够使用这些中的一种或两种以上。其中，从空孔尺寸的观点而言，优选α-CD化合物。作为α-CD化合物，可以举出α-CD、单-2-О-(对甲苯磺酰基)-α-CD、单-6-О-(对甲苯磺酰基)-α-CD、3A-氨基-3A-脱氧-(2AS，3AS)-α-CD等，能够使用这些中的一种或两种以上。
[混合溶剂]
在本发明的制造方法中，在水与有机溶剂的混合溶剂中混合双环烷烃化合物和CD化合物来形成双环烷烃化合物包合物。有机溶剂优选能够溶解双环烷烃化合物。即，优选在混合溶剂中的至少水的作用下，不会使CD化合物析出而能够成为溶解状态，并且，在至少有机溶剂的作用下，能够使双环烷烃化合物成为溶解状态。有机溶剂对水可以为相溶性，也可以为非相溶性。即，水与有机溶剂可以混合，也可以相分离。水与有机溶剂优选混合。
作为有机溶剂，例如可以举出酯溶剂、醚溶剂、酮溶剂、腈溶剂、醇溶剂、酰胺溶剂及烃溶剂，能够使用这些中的一种或两种以上。
有机溶剂优选酯溶剂及醚溶剂中的至少一种。酯溶剂优选脂肪酸酯化合物。并且，醚溶剂优选环状醚化合物。其中，优选四氢呋喃化合物及脂肪酸烷基酯化合物中的至少一种。脂肪酸烷基酯的脂肪酸的碳原子数及烷基的碳原子数均优选1～10，更优选1～6，进一步优选1～3。
作为酯溶剂的具体例，可以举出乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸苯酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸苯酯、3-甲氧基丙酸甲酯、3-乙氧基丙酸甲酯、乳酸甲酯等。
作为醚溶剂的具体例，可以举出二***、乙二醇二甲醚、二丁醚、四氢呋喃、甲基环戊醚、二噁烷等。
作为酮溶剂的具体例，可以举出丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、环戊酮、环己酮等。
作为腈溶剂的具体例，可以举出乙腈、丙腈、苯甲腈等。
作为醇溶剂的具体例，可以举出甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等。
作为酰胺溶剂的具体例，可以举出N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基咪唑烷酮、二甲基乙酰胺等。
作为烃溶剂的具体例，可以举出丁烷、戊烷、己烷、庚烷、环戊烷、环己烷、甲基环戊烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯等。
在上述混合溶剂中，从得到更高纯度的包合物的观点而言，有机溶剂的含量优选80体积％以下。混合溶剂中的有机溶剂的含量优选1～80体积％，更优选2～80体积％，进一步优选4～75体积％，进一步优选8～70体积％，进一步优选15～65体积％，进一步优选16～60体积％，进一步优选18～55体积％，进一步优选20～50体积％。
[双环烷烃化合物的包合物的制备]
在本发明的制造方法中，在上述混合溶剂中进行的双环烷烃化合物与CD化合物的混合优选在混合溶剂为液态的状态下进行。例如，优选在-5～60℃下进行，更优选在0～50℃下进行，更优选在5～50℃下进行，进一步优选在10～45℃下进行。并且，只要可得到所期望的量的目标包合物，则混合时间不受特别限制。例如，在混合了双环烷烃化合物和CD化合物的总量的状态下，能够混合5～500分钟，也优选混合10～300分钟。并且，该混合时间也可以为5～60分钟，也可以为5～30分钟，也可以为5～20分钟，也可以为5～15分钟。即使为这样的短时间的混合，也能够以充分高的产率得到目标包合物。
在上述混合溶剂中进行的双环烷烃化合物与CD化合物的混合的优选的一实施方式中，预先制备溶解CD化合物而成的CD化合物溶液和溶解双环烷烃化合物而成的双环烷烃化合物溶液，并混合CD化合物溶液和双环烷烃化合物溶液。更优选地，预先制备将CD化合物溶解于水中而成的CD化合物水溶液和将双环烷烃化合物溶解于有机溶剂中而成的双环烷烃化合物溶液，并混合CD化合物水溶液和双环烷烃化合物溶液。由此，能够更高效率地得到目标包合物。
如此，仅通过在上述混合溶剂中混合双环烷烃化合物和CD化合物，便能够高效率地生成双环烷烃化合物的包合物。所生成的双环烷烃化合物包合物不溶解于上述混合溶剂中而析出。析出的包合物例如能够通过过滤处理来回收。所回收的包合物根据需要能够利用水、有机溶剂等进行清洗，并且根据需要实施干燥处理而分离出双环烷烃化合物包合物。
在上述的混合溶剂中进行的双环烷烃化合物与CD化合物的混合也优选在屏蔽了波长400nm以下的光的状态下进行。例如，当双环烷烃化合物为碘化物体(例如，1,3-二碘BCP)时，通过在屏蔽了波长400nm以下的光的状态下进行，能够进一步提高所得到的包合物的产率。
根据实施例对本发明进一步详细地说明，但本发明并不受这些实施例的限定。
实施例
[实施例1]
如下述那样制备出了用α-CD包合1,3-二碘BCP而成的包合物。
向100mL的三口烧瓶中放入水(30.1mL)、α-CD(3.04g、2.0eq)，并在室温下进行搅拌而使α-CD溶解于水中，从而得到了α-CD水溶液。并且，在四氢呋喃(THF)(4.9mL)中溶解1,3-二碘BCP(0.5g、1.0eq)而得到了1,3-二碘BCP溶液。
遮蔽400nm以下的光，并将温度设为25℃，并且向上述α-CD水溶液中滴加了1,3-二碘BCP溶液。接着，搅拌了1小时。在混合溶剂中所占的水的比例为86体积％，THF的比例为14体积％。该搅拌之后，在混合溶剂中观察到析出物。
对包含上述析出物的混合溶剂实施过滤处理，并用水(10mL)清洗析出物，接着用THF(5mL)进行了清洗。干燥所清洗的析出物，得到了1,3-二碘BCP被α-CD包合的包合物(1,3-二碘BCP的包合物)。
根据以下的数据确认到析出物包含1,3-二碘BCP的包合物。
基于1H-NMR(400MHz、溶剂：DMSO-d6、内标物质：四甲呋喃(TMS))的化学位移σ(ppm)＝2.71(s，6H)，3.25-3.80(m，72H)，4.49-4.51(m，12H)，4.79-4.80(m，12H)，5.45-5.46(m，12H)，5.52-5.54(m，12H)。
测定所得到的析出物的质量，并通过下述式计算出了粗体产率。
粗体产率(摩尔％)
＝100×(粗体产量/包合物理论产量)
使用根据下述条件的高速液相色谱(HPLC)计算出的峰面积值，通过绝对校准曲线法(外标法)来决定析出物中的1,3-二碘BCP的包合物的纯度通过。将该纯度称为LC纯度。
测定设备：SHIMADZU CORPORATION LC-2040C 3D Plus
柱：Tosoh Corporation TSKgel ODS-100Z，5μm，150×4.6mm
柱温：40℃
检测波长：254nm
流量：1.0mL/min
注入量：10μL
包合物的保持时间：6.95分钟
溶剂组成：A液水、B液乙腈，向A液及B液中均以成为0.1体积％浓度的方式添加了乙酸。
梯度条件(B液浓度)：0分钟～5.0分钟的B液浓度20％～100％、5.0～8.0分钟的B液浓度100％
将粗体产率(摩尔％)与LC纯度(％)的乘积(即，粗体产率(摩尔％)×LC纯度(％)/100)设为实际产率(％)，适用于下述标准进行了评价。
＜实际产率评价标准＞
A：60％以上
B：50％以上且小于60％
C：40％以上且小于50％
D：30％以上且小于40％
E：20％以上且小于30％
F：小于20％
[实施例2]
作为有机溶剂，使用乙酸乙酯(EtOAc)来代替THF，除此以外，以与实施例1相同的方式得到了1,3-二碘BCP的包合物。
[实施例3]
将滴加、搅拌的温度设为0℃，除此以外，以与实施例2相同的方式得到了1,3-二碘BCP的包合物。
[实施例4]
将滴加、搅拌的温度设为40℃，除此以外，以与实施例2相同的方式得到了1,3-二碘BCP的包合物。
[实施例5]
未遮挡400nm以下的光，除此以外，以与实施例1相同的方式得到了1,3-二碘BCP的包合物。
[实施例6]
未遮挡400nm以下的光，除此以外，以与实施例2相同的方式得到了1,3-二碘BCP的包合物。
[比较例1]
将α-CD水溶液的水的量设为35mL，并且，向α-CD水溶液中直接添加1,3-二碘BCP来代替向α-CD水溶液中滴加1,3-二碘BCP溶液，除此以外，以与实施例1相同的方式得到了1,3-二碘BCP的包合物。
将结果示于下表。
[表1]
根据表1的结果可知，通过使用水与有机溶剂的混合溶剂，可显著提高1,3-二碘BCP的包合物的实际产率。
[实施例7]
将混合溶剂的总量设为120mL，将在混合溶剂中所占的THF的比例设为10体积％，除此以外，以与实施例1相同的方式得到了1,3-二碘BCP的包合物。
[实施例8]
将混合溶剂的总量设为120mL，将在混合溶剂中所占的THF的比例设为20体积％，除此以外，以与实施例1相同的方式得到了1,3-二碘BCP的包合物。
[实施例9]
将混合溶剂的总量设为120mL，将在混合溶剂中所占的THF的比例设为30体积％，除此以外，以与实施例1相同的方式得到了1,3-二碘BCP的包合物。
[实施例10]
将混合溶剂的总量设为120mL，将在混合溶剂中所占的THF的比例设为40体积％，除此以外，以与实施例1相同的方式得到了1,3-二碘BCP的包合物。
[实施例11]
将混合溶剂的总量设为120mL，将在混合溶剂中所占的THF的比例设为50体积％，除此以外，以与实施例1相同的方式得到了1,3-二碘BCP的包合物。
[实施例12]
将混合溶剂的总量设为120mL，将在混合溶剂中所占的THF的比例设为60体积％，除此以外，以与实施例1相同的方式得到了1,3-二碘BCP的包合物。
[实施例13]
将混合溶剂的总量设为120mL，将在混合溶剂中所占的THF的比例设为70体积％，除此以外，以与实施例1相同的方式得到了1,3-二碘BCP的包合物。
[实施例14]
将混合溶剂的总量设为120mL，将在混合溶剂中所占的THF的比例设为80体积％，除此以外，以与实施例1相同的方式得到了1,3-二碘BCP的包合物。
[比较例2]
将α-CD水溶液的水的量设为120mL，并且，向α-CD水溶液中直接添加1,3-二碘BCP来代替向α-CD水溶液中滴加1,3-二碘BCP溶液，除此以外，以与实施例7相同的方式得到了1,3-二碘BCP的包合物。
将结果示于下表。
[表2]
根据表2的结果可知，通过使用水和有机溶剂，与水与有机溶剂的混合比无关地，可提高1,3-二碘BCP的包合物的实际产率。
[实施例15]
将混合溶剂的总量设为60mL，将在混合溶剂中所占的THF的比例设为30体积％，将滴加后的搅拌时间设为10分钟，除此以外，以与实施例1相同的方式得到了1,3-二碘BCP的包合物。
[实施例16]
将混合溶剂的总量设为60mL，将在混合溶剂中所占的THF的比例设为30体积％，将滴加后的搅拌时间设为180分钟，除此以外，以与实施例1相同的方式得到了1,3-二碘BCP的包合物。
[比较例3]
将α-CD水溶液的水的量设为60mL，并且，向α-CD水溶液中直接添加1,3-二碘BCP来代替向α-CD水溶液中滴加1,3-二碘BCP溶液，除此以外，以与实施例15相同的方式得到了1,3-二碘BCP的包合物。
[比较例4]
将α-CD水溶液的水的量设为60mL，并且，向α-CD水溶液中直接添加1,3-二碘BCP来代替向α-CD水溶液中滴加1,3-二碘BCP溶液，除此以外，以与实施例16相同的方式得到了1,3-二碘BCP的包合物。
将结果示于下表。
[表3]
根据表3的结果可知，通过使用水和有机溶剂，可以在短时间内以充分高的产率提高高纯度的1,3-二碘BCP的包合物的实际产率。
将本发明与其实施方式一同进行了说明，但只要我们没有特别指定，则在说明的任何细节都不是要限定我们的发明，认为应该可以在不违反附带的权利要求书所示发明的精神和范围的情况下作出广泛的解释。
本申请主张基于2021年9月13日在日本进行了专利申请的日本特愿2021-148841的优先权，其在此以参考的方式将其内容作为本说明书的记载的一部分而并入。

Claims (9)

1.一种双环烷烃化合物的包合物的制造方法，其包括如下步骤：
在水与有机溶剂的混合溶剂中，混合双环烷烃化合物和环糊精化合物。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，
所述双环烷烃化合物为下述通式(1)所表示的双环[1.1.1]戊烷化合物，
[化学式1]
式中，R1及R2分别独立地表示氢原子或取代基。
3.根据权利要求2所述的制造方法，其中，
所述R1及R2分别独立地表示氢原子、卤原子、烷基、烷氧基、芳基、酰基、氰基、硝基、氨基或羧基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制造方法，其中，
所述环糊精化合物为α-环糊精化合物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制造方法，其中，
所述有机溶剂为酯溶剂、醚溶剂、酮溶剂、腈溶剂、醇溶剂、酰胺溶剂及烃溶剂中的一种或两种以上。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制造方法，其中，
所述有机溶剂在所述混合溶剂中所占的含量为80体积％以下。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的制造方法，其中，
在屏蔽了波长400nm以下的光的状态下进行所述双环烷烃化合物与环糊精化合物的混合。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的制造方法，其中，
通过混合溶解双环烷烃化合物而成的溶液与溶解环糊精化合物而成的溶液来进行在所述的水与有机溶剂的混合溶剂中的双环烷烃化合物与环糊精化合物的混合。
9.根据权利要求8所述的制造方法，其中，
所述溶解环糊精化合物而成的溶液为将环糊精化合物溶解于水中而成的水溶液。
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