JP3140999B2 - ベンゼンスルフォンアミド化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するプロスタグランジンe2受容体拮抗剤 - Google Patents
ベンゼンスルフォンアミド化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するプロスタグランジンe2受容体拮抗剤Info
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Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、ベンゼンスルフォ
ンアミド化合物に関する。さらに詳しくは、
ンアミド化合物に関する。さらに詳しくは、
【0002】(1)一般式(I)
【化7】 (式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。)で
示される化合物、
示される化合物、
【0003】(2)それらの製造方法および (3)それらを有効成分として含有するプロスタグラン
ジンE2受容体拮抗剤に関する。
ジンE2受容体拮抗剤に関する。
【0004】
【従来の技術】プロスタグランジンE2(以下、PGE2
と略記する。)は、アラキドン酸カスケード中の代謝産
物として知られており、細胞保護作用、子宮収縮、発痛
作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制
作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知
られている。
と略記する。)は、アラキドン酸カスケード中の代謝産
物として知られており、細胞保護作用、子宮収縮、発痛
作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制
作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知
られている。
【0005】近年の研究の中で、PGE2受容体には、
それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することが分
かってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別
して4つあり、それぞれ、EP1、EP2、EP3、E
P4と呼ばれている(Negishi M. et al, J. Lipid Med
iators Cell Signalling, 12, 379-391 (1995))。
それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することが分
かってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別
して4つあり、それぞれ、EP1、EP2、EP3、E
P4と呼ばれている(Negishi M. et al, J. Lipid Med
iators Cell Signalling, 12, 379-391 (1995))。
【0006】PGE2は、その生理活性が多岐にわたる
ため、目的とする作用以外の作用が副作用となってしま
う欠点を有しているが、それぞれのサブタイプの役割を
調べ、そのサブタイプのみに有効な化合物を得ることに
よって、この欠点を克服する研究が続けられている。
ため、目的とする作用以外の作用が副作用となってしま
う欠点を有しているが、それぞれのサブタイプの役割を
調べ、そのサブタイプのみに有効な化合物を得ることに
よって、この欠点を克服する研究が続けられている。
【0007】これらのサブタイプのうち、EP1サブタ
イプは、発痛、発熱、利尿に関与していることが知られ
ている(Br. J. Pharmacol., 1994, 112, 735-40、Euro
peanJ. Pharmacol., 152 (1988) 273-279、Gen Pharmac
ol., Sep 1992, 23(5) p805-809 参照。)。そのため、
この受容体に拮抗することは、鎮痛剤、解熱剤、頻尿の
治療剤として有効であると考えられている。
イプは、発痛、発熱、利尿に関与していることが知られ
ている(Br. J. Pharmacol., 1994, 112, 735-40、Euro
peanJ. Pharmacol., 152 (1988) 273-279、Gen Pharmac
ol., Sep 1992, 23(5) p805-809 参照。)。そのため、
この受容体に拮抗することは、鎮痛剤、解熱剤、頻尿の
治療剤として有効であると考えられている。
【0008】本発明者らは、EP1サブタイプ受容体に
選択的に結合する化合物を見出すべく研究を行なった結
果、一般式(I)で示されるベンゼンスルフォンアミド
化合物が、他のサブタイプの受容体にはほとんど結合せ
ず、EP1受容体に選択的かつ強力に結合することを見
出し、本発明を完成した。
選択的に結合する化合物を見出すべく研究を行なった結
果、一般式(I)で示されるベンゼンスルフォンアミド
化合物が、他のサブタイプの受容体にはほとんど結合せ
ず、EP1受容体に選択的かつ強力に結合することを見
出し、本発明を完成した。
【0009】一般式(I)で示される化合物に類似の構
造を有する化合物に関して以下の技術が知られている。
特開平6-279395号(ヨーロッパ特許公開番号608,847
号)明細書には、一般式(A)
造を有する化合物に関して以下の技術が知られている。
特開平6-279395号(ヨーロッパ特許公開番号608,847
号)明細書には、一般式(A)
【0010】
【化8】 [式中、記号
【0011】
【化9】 は、(i)式
【0012】
【化10】 または(ii)式
【0013】
【化11】 で示される基を表わし、
【0014】R100はC4〜7のアルキレンまたはC4
〜7のアルケニレン基を表わし、R200はヒドロキシ、
C1〜20のアルコキシまたはNR230R240基(基中、
R230およびR240はそれぞれ独立して、水素原子、C1
〜4のアルキル基またはNR230R240でアミノ酸残基を
表わす。)を表わし、R300は単結合またはC1〜4の
アルキレン基を表わし、R400は水素またはC1〜4の
アルキル基を表わし、R500およびR900はそれぞれ独立
して、 (i)
〜7のアルケニレン基を表わし、R200はヒドロキシ、
C1〜20のアルコキシまたはNR230R240基(基中、
R230およびR240はそれぞれ独立して、水素原子、C1
〜4のアルキル基またはNR230R240でアミノ酸残基を
表わす。)を表わし、R300は単結合またはC1〜4の
アルキレン基を表わし、R400は水素またはC1〜4の
アルキル基を表わし、R500およびR900はそれぞれ独立
して、 (i)
【0015】
【化12】
【0016】(式中、R600は水素原子、C1〜4のア
ルキル、C1〜4のアルコキシまたはヒドロキシ基、ハ
ロゲン原子、トリフルオロメチルまたはニトロ基を表わ
し、nnは1、2または3を表わす。)で示される基、 (ii)
ルキル、C1〜4のアルコキシまたはヒドロキシ基、ハ
ロゲン原子、トリフルオロメチルまたはニトロ基を表わ
し、nnは1、2または3を表わす。)で示される基、 (ii)
【0017】
【化13】
【0018】(式中、R610は水素原子、C1〜4のア
ルキル、C1〜4のアルコキシまたはヒドロキシ基、ハ
ロゲン原子、トリフルオロメチルまたはニトロ基を表わ
し、mmは1、2または3を表わす。)で示される基、 (iii)
ルキル、C1〜4のアルコキシまたはヒドロキシ基、ハ
ロゲン原子、トリフルオロメチルまたはニトロ基を表わ
し、mmは1、2または3を表わす。)で示される基、 (iii)
【0019】
【化14】
【0020】(式中、R620は水素原子、C1〜4のア
ルキル、C1〜4のアルコキシまたはヒドロキシ基、ハ
ロゲン原子、トリフルオロメチルまたはニトロ基を表わ
し、kkは1、2または3を表わす。)で示される基、
ルキル、C1〜4のアルコキシまたはヒドロキシ基、ハ
ロゲン原子、トリフルオロメチルまたはニトロ基を表わ
し、kkは1、2または3を表わす。)で示される基、
【0021】(iv)C1〜7のアルキル基または (v)水素原子を表わす。]で示される炭素環状スルフ
ォンアミド、シクロデキストリン包接化合物および非毒
性塩、および一般式(B)
ォンアミド、シクロデキストリン包接化合物および非毒
性塩、および一般式(B)
【0022】
【化15】
【0023】[式中、R1はi)COOR11、またはi
i)CONR13R14(式中、R11は水素原子、C1〜2
0のアルキル基を表わし、R13とR14はそれぞれ水素原
子、C1〜4のアルキル基を表わすか、またはNR13R
14でアミノ酸残基を表わす。)を表わし、記号
i)CONR13R14(式中、R11は水素原子、C1〜2
0のアルキル基を表わし、R13とR14はそれぞれ水素原
子、C1〜4のアルキル基を表わすか、またはNR13R
14でアミノ酸残基を表わす。)を表わし、記号
【0024】
【化16】 は、
【0025】
【化17】 (式中、記号
【0026】
【化18】 は、
【0027】
【化19】 で示される基を表わし、
【0028】 Baはi)−CH2−CH2−(CH2)m−または ii)cis−CH=CH−(CH2)m− (式中、mは、1〜6を表わす。)で示される基を表わ
し、
し、
【0029】R2aは単結合またはC1〜4のアルキレン
基を表わし、R3aは無置換かまたは1つから3つのC1
〜4のアルキル、C1〜4のアルコキシ、ヒドロキシま
たはシアノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチルまた
はニトロ基で置換されているベンゼン、ナフタレンまた
はC4〜7のシクロアルキル基を表わすか、またはR2a
とR3aが一緒になって、C1〜12のアルキル基を表わ
し、記号
基を表わし、R3aは無置換かまたは1つから3つのC1
〜4のアルキル、C1〜4のアルコキシ、ヒドロキシま
たはシアノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチルまた
はニトロ基で置換されているベンゼン、ナフタレンまた
はC4〜7のシクロアルキル基を表わすか、またはR2a
とR3aが一緒になって、C1〜12のアルキル基を表わ
し、記号
【0030】
【化20】 は、
【0031】
【化21】 で示される基を表わし、Xbは、i)単結合、ii)C1
〜4のアルキレンまたはiii)C2〜4のアルケニレン
基(ただし、−αCH=CH−CH2β−および−αC
H2−CH=CH−CH2β−を除く。)で示される基を
表わし、
〜4のアルキレンまたはiii)C2〜4のアルケニレン
基(ただし、−αCH=CH−CH2β−および−αC
H2−CH=CH−CH2β−を除く。)で示される基を
表わし、
【0032】R2bは水素原子、C1〜4のアルキル、C
1〜4のアルコキシ、ヒドロキシまたはシアノ基、ハロ
ゲン原子、トリフルオロメチルまたはニトロ基を表わ
し、一般式(Ab)中のC5−C6間の二重結合の配置は
シスであり、記号
1〜4のアルコキシ、ヒドロキシまたはシアノ基、ハロ
ゲン原子、トリフルオロメチルまたはニトロ基を表わ
し、一般式(Ab)中のC5−C6間の二重結合の配置は
シスであり、記号
【0033】
【化22】 は、
【0034】
【化23】 で示される基を表わし、
【0035】LcはC1〜4のアルキレン基を表わし、
R2cは水素原子、C1〜4のアルキル、C1〜4のアル
コキシ、ヒドロキシまたはシアノ基、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチルまたはニトロ基を表わす。一般式(A
c)中のC5−C6の立体配置はシスまたはトランスで
ある。)で示される基を表わす。]で示される化合物、
そのシクロデキストリン包接化合物または非毒性塩が、
PGE2受容体に拮抗することにより、流産、痛み、下
痢または不眠の予防および/または治療、PGE2に作
働することにより、便秘、潰瘍、胃炎、高血圧の予防お
よび/または治療、または分娩誘発に有用である旨の記
載がある。
R2cは水素原子、C1〜4のアルキル、C1〜4のアル
コキシ、ヒドロキシまたはシアノ基、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチルまたはニトロ基を表わす。一般式(A
c)中のC5−C6の立体配置はシスまたはトランスで
ある。)で示される基を表わす。]で示される化合物、
そのシクロデキストリン包接化合物または非毒性塩が、
PGE2受容体に拮抗することにより、流産、痛み、下
痢または不眠の予防および/または治療、PGE2に作
働することにより、便秘、潰瘍、胃炎、高血圧の予防お
よび/または治療、または分娩誘発に有用である旨の記
載がある。
【0036】また、用途は異なるが、構造類似の化合物
を開示したものとしては、以下の2件の出願がある。す
なわち、特開平2-180862号(ヨーロッパ特許公開312,90
6号)および特開昭63-139161号(ヨーロッパ特許公開22
6,346号)には、本発明類似化合物がトロンボキサンA
2に拮抗作用を示すことが記載されている。
を開示したものとしては、以下の2件の出願がある。す
なわち、特開平2-180862号(ヨーロッパ特許公開312,90
6号)および特開昭63-139161号(ヨーロッパ特許公開22
6,346号)には、本発明類似化合物がトロンボキサンA
2に拮抗作用を示すことが記載されている。
【0037】
【発明の開示】本発明は、 (1)下記一般式(I)
【0038】
【化24】 で示される化合物の中で、式中の
【0039】
【化25】 は
【0040】
【化26】 で示される基を表わし、R1はヒドロキシまたはC1〜
4のアルコキシ基を表わし、R2は水素原子を表わし、
R3は4−Clを表わし、R4は2−メチル基を表わし、
R5は水素原子を表わし、Yはシス−ビニレンを表わ
し、記号
4のアルコキシ基を表わし、R2は水素原子を表わし、
R3は4−Clを表わし、R4は2−メチル基を表わし、
R5は水素原子を表わし、Yはシス−ビニレンを表わ
し、記号
【0041】
【化27】 は、単結合を表す式(I−1)
【0042】
【化28】 (式中、R1aはヒドロキシまたはC1〜4アルコキシ基
を表わし、Meはメチル基を表わす。)で示されるベン
ゼンスルフォンアミド化合物、その非毒性塩またはシク
ロデキストリン包接化合物、
を表わし、Meはメチル基を表わす。)で示されるベン
ゼンスルフォンアミド化合物、その非毒性塩またはシク
ロデキストリン包接化合物、
【0043】(2)それらの製造方法および (3)それらを有効成分として含有するPGE2のEP
1サブタイプ受容体拮抗剤に関する。
1サブタイプ受容体拮抗剤に関する。
【0044】一般式(I)中、
【0045】
【化29】 は、式
【0046】
【化30】 で示される基を表わし、R1はヒドロキシ、C1〜4の
アルコキシ基または一般式
アルコキシ基または一般式
【0047】
【化31】NR6R7 (式中、R6およびR7は各々独立して、水素原子または
C1〜4のアルキル基を表わす。)で表わされる基を表
わし、R2は水素原子またはC1〜4のアルキル基を表
わし、R3およびR4はC1〜4のアルキル基、ハロゲン
原子またはトリフルオロメチル基を表わし、R5は水素
原子、C1〜4のアルキル基、ハロゲン原子またはトリ
フルオロメチル基を表わし、Yはシス−ビニレンまたは
トランス−ビニレンを表わし、記号
C1〜4のアルキル基を表わす。)で表わされる基を表
わし、R2は水素原子またはC1〜4のアルキル基を表
わし、R3およびR4はC1〜4のアルキル基、ハロゲン
原子またはトリフルオロメチル基を表わし、R5は水素
原子、C1〜4のアルキル基、ハロゲン原子またはトリ
フルオロメチル基を表わし、Yはシス−ビニレンまたは
トランス−ビニレンを表わし、記号
【0048】
【化32】 は、単結合または二重結合を表わす。
【0049】一般式(I)中、R2からR7が表わすC1
〜4のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブ
チルおよびこれらの異性体を意味する。一般式(I)
中、R1が表わすC1〜4のアルコキシ基とは、メトキ
シ、エトキシ、プロピルオキシまたはブチルオキシ基お
よびこれらの異性体を意味する。一般式(I)中、R3
からR5が表わすハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭
素およびヨウ素原子を意味する。
〜4のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブ
チルおよびこれらの異性体を意味する。一般式(I)
中、R1が表わすC1〜4のアルコキシ基とは、メトキ
シ、エトキシ、プロピルオキシまたはブチルオキシ基お
よびこれらの異性体を意味する。一般式(I)中、R3
からR5が表わすハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭
素およびヨウ素原子を意味する。
【0050】本発明において、特に断わらない限り、当
業者にとって明らかなように記号
業者にとって明らかなように記号
【化33】は紙面の手前に結合していることを表わし、
【化34】 は紙面の向こう側に結合していることを表わす。
【0051】本発明中においては、特に指示しない限り
異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基に
は直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれる。また、分枝鎖
のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在に
より生ずる異性体も含まれる。一般式(I)で示される
化合物中、好ましい化合物としては、前記一般式(I−
1)で示される化合物(実施例1の化合物)、参考例に
記載した化合物および以下の表に示す5−シス体化合物
とそれらの相当する5−トランス体および/またはエス
テルおよびアミドが挙げられる。エステルおよびアミド
は、それぞれのカルボン酸のプロドラッグとして好まし
い。
異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基に
は直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれる。また、分枝鎖
のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在に
より生ずる異性体も含まれる。一般式(I)で示される
化合物中、好ましい化合物としては、前記一般式(I−
1)で示される化合物(実施例1の化合物)、参考例に
記載した化合物および以下の表に示す5−シス体化合物
とそれらの相当する5−トランス体および/またはエス
テルおよびアミドが挙げられる。エステルおよびアミド
は、それぞれのカルボン酸のプロドラッグとして好まし
い。
【0052】
【化35】
【0053】
【化36】
【0054】
【化37】
【0055】
【化38】
【0056】
【化39】
【0057】
【化40】
【0058】
【化41】
【0059】
【化42】
【0060】
【塩】一般式(I)で示される化合物は、公知の方法で
相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のも
のが好ましい。適当な塩として、アルカリ金属(カリウ
ム、ナトリウム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウ
ム、マグネシウム等)の塩、アンモニウム塩、薬学的に
許容される有機アミン(テトラメチルアンモニウム、ト
リエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シク
ロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミ
ン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、リ
ジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミン等)の
塩が挙げられる。
相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のも
のが好ましい。適当な塩として、アルカリ金属(カリウ
ム、ナトリウム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウ
ム、マグネシウム等)の塩、アンモニウム塩、薬学的に
許容される有機アミン(テトラメチルアンモニウム、ト
リエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シク
ロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミ
ン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、リ
ジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミン等)の
塩が挙げられる。
【0061】
【シクロデキストリン包接化合物】一般式(I)で示さ
れるベンゼンスルフォンアミド化合物は、α−、β−あ
るいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合
物を用いて、特公昭50-3362号、同52-31404号または同6
1-52146号明細書記載の方法を用いることによりシクロ
デキストリン包接化合物に変換することができる。シク
ロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定
性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として
使用する際好都合である。
れるベンゼンスルフォンアミド化合物は、α−、β−あ
るいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合
物を用いて、特公昭50-3362号、同52-31404号または同6
1-52146号明細書記載の方法を用いることによりシクロ
デキストリン包接化合物に変換することができる。シク
ロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定
性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として
使用する際好都合である。
【0062】
【本発明化合物の製造方法】一般式(I)で示される化
合物は以下にのべる方法、参考例に記載された方法また
は公知の方法に従って製造できる。 (1)一般式(I)で示される化合物のうち、R1がヒ
ドロキシまたはC1〜4のアルコキシ基である一般式
(Ia)
合物は以下にのべる方法、参考例に記載された方法また
は公知の方法に従って製造できる。 (1)一般式(I)で示される化合物のうち、R1がヒ
ドロキシまたはC1〜4のアルコキシ基である一般式
(Ia)
【0063】
【化43】 (式中、R1aはヒドロキシまたはC1〜4のアルコキシ
基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。)で示される化合物は、(a)一般式(II)
基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。)で示される化合物は、(a)一般式(II)
【0064】
【化44】 (式中、R10はC1〜4のアルコキシ基を表わし、その
他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合
物またはその塩と一般式(III)
他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合
物またはその塩と一般式(III)
【0065】
【化45】 (式中、Xはハロゲン原子を表わし、その他の記号は前
記と同じ意味を表わす。)で示される化合物をアミド化
反応に付し、必要により、アルカリ条件下での加水分解
反応または酵素を用いる加水分解反応に付すか、または
(b)一般式(XI)
記と同じ意味を表わす。)で示される化合物をアミド化
反応に付し、必要により、アルカリ条件下での加水分解
反応または酵素を用いる加水分解反応に付すか、または
(b)一般式(XI)
【0066】
【化46】 (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で
示される化合物と一般式(III−A)
示される化合物と一般式(III−A)
【0067】
【化47】 (式中、ZaはC1〜4のアルキル基または酸性条件下
で脱離可能なアミノ基の保護基を表わし、他の記号は前
記と同じ意味を表わす。)で示される化合物とを反応さ
せ、必要により酸性条件下でアミノ基の保護基を脱離
し、および/またはアルカリ条件下での加水分解反応ま
たは酵素を用いる加水分解反応に付すことにより、製造
することができる。
で脱離可能なアミノ基の保護基を表わし、他の記号は前
記と同じ意味を表わす。)で示される化合物とを反応さ
せ、必要により酸性条件下でアミノ基の保護基を脱離
し、および/またはアルカリ条件下での加水分解反応ま
たは酵素を用いる加水分解反応に付すことにより、製造
することができる。
【0068】アミド化反応は公知であり、例えば、不活
性有機溶媒(塩化メチレン、テトラヒドロフラン(TH
F)、ベンゼン、アセトン、アセトニトリル等)中、三
級アミン(トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジ
ン、ピリジン等)の存在下または非存在下、縮合剤(1
−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カ
ルボジイミド(EDC)、1,3−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド(DCC)等)を用いるかまたは用いない
で、−10〜50℃の温度で行なわれる。
性有機溶媒(塩化メチレン、テトラヒドロフラン(TH
F)、ベンゼン、アセトン、アセトニトリル等)中、三
級アミン(トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジ
ン、ピリジン等)の存在下または非存在下、縮合剤(1
−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カ
ルボジイミド(EDC)、1,3−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド(DCC)等)を用いるかまたは用いない
で、−10〜50℃の温度で行なわれる。
【0069】アルカリ条件下での加水分解は公知であ
り、例えば、水と混和しうる有機溶媒(THF、メタノ
ール、エタノール、ジメトキシエタンまたはこれらの混
合溶媒等)中、アルカリ(例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等)の水溶液を用いて、0〜50℃の温
度で行なわれる。
り、例えば、水と混和しうる有機溶媒(THF、メタノ
ール、エタノール、ジメトキシエタンまたはこれらの混
合溶媒等)中、アルカリ(例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等)の水溶液を用いて、0〜50℃の温
度で行なわれる。
【0070】酵素を用いる加水分解は公知であり、例え
ば、水と混和しうる有機溶媒(エタノール、ジメチルス
ルフォキシド、またはこれらの混合溶媒等)と水の混合
溶液中、緩衝液の存在下または非存在下、エステル分解
酵素(エステラーゼ、リパーゼ等)を用いて、0〜50
℃で行なわれる。
ば、水と混和しうる有機溶媒(エタノール、ジメチルス
ルフォキシド、またはこれらの混合溶媒等)と水の混合
溶液中、緩衝液の存在下または非存在下、エステル分解
酵素(エステラーゼ、リパーゼ等)を用いて、0〜50
℃で行なわれる。
【0071】一般式(XI)で示されるアルコール化合物
と一般式(III−A)で示されるアミン化合物との反応
は公知の方法を用いて行なわれる。例えば、有機溶媒
(アセトン、THF、塩化メチレン等)中、トリフェニ
ルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート
(DEAD)の存在下、0〜50℃の温度で行なわれ
る。酸性条件下で脱離可能なアミノ基の保護基として
は、例えばt−ブトキシカルボニル等が挙げられる。こ
のような保護基の脱離反応は公知であり、例えば、溶媒
(塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸、水ま
たはこれらの混合溶媒等)中、有機酸(例えば、トリフ
ルオロ酢酸等)または無機酸(例えば、塩酸、臭化水素
等)の水溶液を用いて、0〜120℃の温度で行なわれ
る。
と一般式(III−A)で示されるアミン化合物との反応
は公知の方法を用いて行なわれる。例えば、有機溶媒
(アセトン、THF、塩化メチレン等)中、トリフェニ
ルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート
(DEAD)の存在下、0〜50℃の温度で行なわれ
る。酸性条件下で脱離可能なアミノ基の保護基として
は、例えばt−ブトキシカルボニル等が挙げられる。こ
のような保護基の脱離反応は公知であり、例えば、溶媒
(塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸、水ま
たはこれらの混合溶媒等)中、有機酸(例えば、トリフ
ルオロ酢酸等)または無機酸(例えば、塩酸、臭化水素
等)の水溶液を用いて、0〜120℃の温度で行なわれ
る。
【0072】(2)一般式(I)で示される化合物のう
ち、R1が一般式
ち、R1が一般式
【化48】NR6R7 (式中、R6およびR7は各々独立して、水素原子または
C1〜4のアルキル基を表わす。)である一般式(Ib)
C1〜4のアルキル基を表わす。)である一般式(Ib)
【0073】
【化49】 (式中、R1bは一般式
【化50】NR6R7 (式中、R6およびR7は各々独立して、水素原子または
C1〜4のアルキル基を表わす。)を表わし、その他の
記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物
は、一般式(I)中、R1がヒドロキシである一般式(I
c)
C1〜4のアルキル基を表わす。)を表わし、その他の
記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物
は、一般式(I)中、R1がヒドロキシである一般式(I
c)
【0074】
【化51】 (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で
示される化合物と一般式(IV)
示される化合物と一般式(IV)
【0075】
【化52】NHR6R7 (IV) (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で
示される化合物をアミド化反応に付すことにより製造す
ることができる。
示される化合物をアミド化反応に付すことにより製造す
ることができる。
【0076】アミド化反応は前記と同様の操作により行
なうことができる。一般式(II)および(XI)で示され
る化合物は、例えば、特開平6-279395号(ヨーロッパ特
許公開番号608,847号)、特開平2-180862号(ヨーロッ
パ特許公開312,906号)、特開昭63-139161号(ヨーロッ
パ特許公開226,346号)に記載されている方法または、
以下の反応工程式(A)〜(E)に従って製造すること
ができる。
なうことができる。一般式(II)および(XI)で示され
る化合物は、例えば、特開平6-279395号(ヨーロッパ特
許公開番号608,847号)、特開平2-180862号(ヨーロッ
パ特許公開312,906号)、特開昭63-139161号(ヨーロッ
パ特許公開226,346号)に記載されている方法または、
以下の反応工程式(A)〜(E)に従って製造すること
ができる。
【0077】反応工程式(A)〜(E)中の記号は、前
記と同じ意味を表わすか、または下記の意味を表わす。 Z1:シリル基を含有する水酸基の保護基、 Ph:フェニル基、 LiHMDS:リチウムヘキサメチルジシラジド、 (PhSe)2:ジフェニルジセレニド、 TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオライド、 LiAlH4:水素化リチウムアルミニウム TsCl:トシルクロライド aq.KOH:水酸化カリウム水溶液 Ph3P:トリフェニルフォスフィン、 DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート、 X1:ハロゲン、 R20:C1〜4アルキル、 Z2:酸性条件下で脱離可能なアミノ基の保護基。
記と同じ意味を表わすか、または下記の意味を表わす。 Z1:シリル基を含有する水酸基の保護基、 Ph:フェニル基、 LiHMDS:リチウムヘキサメチルジシラジド、 (PhSe)2:ジフェニルジセレニド、 TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオライド、 LiAlH4:水素化リチウムアルミニウム TsCl:トシルクロライド aq.KOH:水酸化カリウム水溶液 Ph3P:トリフェニルフォスフィン、 DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート、 X1:ハロゲン、 R20:C1〜4アルキル、 Z2:酸性条件下で脱離可能なアミノ基の保護基。
【0078】
【化53】
【0079】
【化54】
【0080】
【化55】
【0081】
【化56】
【0082】
【化57】
【0083】(3)一般式(I)で示される化合物のう
ち、一般式(I−1)で示される本発明化合物は、
(a)一般式(II−1)
ち、一般式(I−1)で示される本発明化合物は、
(a)一般式(II−1)
【0084】
【化58】 (式中、R2aは水素原子を表わし、R10aはC1〜4ア
ルコキシ基を表わす。)で示される化合物またはその塩
と一般式(III−1)
ルコキシ基を表わす。)で示される化合物またはその塩
と一般式(III−1)
【0085】
【化59】 (Xはハロゲン原子を表わす。)で示される化合物をア
ミド化反応に付し、必要によりアルカリ条件下加水分解
反応、または酵素を用いた加水分解反応に付すか、また
は(b)一般式(XI−1)
ミド化反応に付し、必要によりアルカリ条件下加水分解
反応、または酵素を用いた加水分解反応に付すか、また
は(b)一般式(XI−1)
【0086】
【化60】 (式中、R10aは前記と同じ意味を表わす。)で示され
る化合物と一般式(III−A−1)
る化合物と一般式(III−A−1)
【0087】
【化61】 (式中、Zaは酸性条件下で脱離可能なアミノ基の保護
基を表わす。)で示される化合物とを反応させ、必要に
より酸性条件下でアミノ基の保護基を脱離し、および/
またはアルカリ条件下での加水分解反応または酵素を用
いる加水分解反応に付すことにより、製造することがで
きる。
基を表わす。)で示される化合物とを反応させ、必要に
より酸性条件下でアミノ基の保護基を脱離し、および/
またはアルカリ条件下での加水分解反応または酵素を用
いる加水分解反応に付すことにより、製造することがで
きる。
【0088】
【出発物質および試薬】本発明で用いる出発物質および
試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の方法により
製造することができる。一般式(V)、(VIII)、(I
V)で示される化合物は、それ自身公知であるかまたは
公知の方法により製造することができる。また一般式
(III)で示される化合物のうち、例えば、2,4−ジ
クロロベンゼンスルフォニルクロライドは市販されてい
る。また一般式(III−A)で示される化合物は、一般
式(III)で示される化合物とアンモニアとを反応させ
た後、アルキル基または酸性条件下で脱離可能なアミノ
基の保護基(Za)を導入することで製造できる。
試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の方法により
製造することができる。一般式(V)、(VIII)、(I
V)で示される化合物は、それ自身公知であるかまたは
公知の方法により製造することができる。また一般式
(III)で示される化合物のうち、例えば、2,4−ジ
クロロベンゼンスルフォニルクロライドは市販されてい
る。また一般式(III−A)で示される化合物は、一般
式(III)で示される化合物とアンモニアとを反応させ
た後、アルキル基または酸性条件下で脱離可能なアミノ
基の保護基(Za)を導入することで製造できる。
【0089】本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における
蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高
速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶
等の方法により精製することができる。精製は各反応ご
とに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なっ
てもよい。
は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における
蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高
速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶
等の方法により精製することができる。精製は各反応ご
とに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なっ
てもよい。
【0090】
【本発明化合物の薬理活性】一般式(I−1)で示され
る本発明化合物は、PGE2受容体のサブタイプである
EP1受容体に強く結合し、拮抗する。前述したように
EP1受容体は、発痛、発熱、利尿に関与していること
が知られている。そのため、この受容体に拮抗する一般
式(I−1)で示される化合物、それらの非毒性塩また
はシクロデキストリン包接化合物は、鎮痛剤、解熱剤、
頻尿の治療剤として有用であると考えられる。しかも、
本発明化合物は、PGE2の他のサブタイプ受容体にほ
とんど結合しないため、PGE2の他の様々な作用に関
与せず、副作用のない薬剤となると考えられる。
る本発明化合物は、PGE2受容体のサブタイプである
EP1受容体に強く結合し、拮抗する。前述したように
EP1受容体は、発痛、発熱、利尿に関与していること
が知られている。そのため、この受容体に拮抗する一般
式(I−1)で示される化合物、それらの非毒性塩また
はシクロデキストリン包接化合物は、鎮痛剤、解熱剤、
頻尿の治療剤として有用であると考えられる。しかも、
本発明化合物は、PGE2の他のサブタイプ受容体にほ
とんど結合しないため、PGE2の他の様々な作用に関
与せず、副作用のない薬剤となると考えられる。
【0091】例えば、プロスタノイドレセプターサブタ
イプ発現細胞を用いた受容体結合実験により、これらを
確認した。 (i)プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を
用いた受容体結合実験スギモト(Sugimoto)らの方法
(J. Biol. Chem., 267, 6463-6466 (1992))に準じ
て、プロスタノイドレセプターサブタイプ(マウスEP
1およびEP3)を発現したCHO細胞を調製し、膜標
品とした。
イプ発現細胞を用いた受容体結合実験により、これらを
確認した。 (i)プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を
用いた受容体結合実験スギモト(Sugimoto)らの方法
(J. Biol. Chem., 267, 6463-6466 (1992))に準じ
て、プロスタノイドレセプターサブタイプ(マウスEP
1およびEP3)を発現したCHO細胞を調製し、膜標
品とした。
【0092】調製した膜画分(0.5mg/ml)、3H−
PGE2を含む反応液(200μl)を室温で1時間イ
ンキュベートした。反応を氷冷バッファー(3ml)で
停止し、減圧下吸引ろ過して結合した3H−PGE2をガ
ラスフィルター(GF/B)にトラップし、結合放射活
性を液体シンチレーターで測定した。Kd値とBmax値
は、スキャッチャードプロット(Scatchard plots)か
ら求めた[Ann. N.Y. Acad. Sci., 51, 660 (1949)]。非
特異的結合は過剰量(2.5μM)の非標識PGE2の存在
下での結合として求めた。本発明化合物による3H−P
GE2結合阻害作用の測定は、3H−PGE2を2.5nM、
本発明化合物を添加して行なった。なお、反応にはすべ
て次のバッファーを用いた。バッファー:リン酸カリウ
ム(pH6.0,10mM),EDTA(1mM),Mg
Cl2(10mM),NaCl(0.1M)。各化合物の解
離定数Ki(μM)は次式により求めた。
PGE2を含む反応液(200μl)を室温で1時間イ
ンキュベートした。反応を氷冷バッファー(3ml)で
停止し、減圧下吸引ろ過して結合した3H−PGE2をガ
ラスフィルター(GF/B)にトラップし、結合放射活
性を液体シンチレーターで測定した。Kd値とBmax値
は、スキャッチャードプロット(Scatchard plots)か
ら求めた[Ann. N.Y. Acad. Sci., 51, 660 (1949)]。非
特異的結合は過剰量(2.5μM)の非標識PGE2の存在
下での結合として求めた。本発明化合物による3H−P
GE2結合阻害作用の測定は、3H−PGE2を2.5nM、
本発明化合物を添加して行なった。なお、反応にはすべ
て次のバッファーを用いた。バッファー:リン酸カリウ
ム(pH6.0,10mM),EDTA(1mM),Mg
Cl2(10mM),NaCl(0.1M)。各化合物の解
離定数Ki(μM)は次式により求めた。
【0093】
【数1】Ki=IC50/(1+([C]/Kd))結果を表
1に示す。
1に示す。
【0094】
【表1】
【0095】特開平6-279395号明細書(以下、文献
(1)と表記する。)にPGE2拮抗剤またはPGE2作
働薬として具体的に記載されている各化合物(構造式は
後記する。)について実験を行なった結果を表2に示
す。参考として、特開平2-180862号明細書(以下、文献
(2)と表記する。)にTXA2拮抗剤として具体的に
記載されている各化合物(構造式は後記する。)につい
ても、同様の実験を行なった結果を表2に示す。
(1)と表記する。)にPGE2拮抗剤またはPGE2作
働薬として具体的に記載されている各化合物(構造式は
後記する。)について実験を行なった結果を表2に示
す。参考として、特開平2-180862号明細書(以下、文献
(2)と表記する。)にTXA2拮抗剤として具体的に
記載されている各化合物(構造式は後記する。)につい
ても、同様の実験を行なった結果を表2に示す。
【0096】
【表2】
【0097】上記表2中の文献(1)(特開平6-279395
号明細書)の該当する実施例または表1の化合物の構造
式:実施例5(d)
号明細書)の該当する実施例または表1の化合物の構造
式:実施例5(d)
【化62】
【0098】実施例6−17
【化63】
【0099】実施例6−19
【化64】
【0100】表1の31番目
【化65】
【0101】上記表2中の文献(2)(特開平2-180862
号明細書)の該当する実施例の化合物の構造式: 実施例1(p)
号明細書)の該当する実施例の化合物の構造式: 実施例1(p)
【化66】
【0102】実施例1(aa)
【化67】
【0103】実施例1(bb)
【化68】
【0104】表1および2の結果から、一般式(I)で
示される化合物は、特開平6-279395号(文献(1))に
記載されている化合物よりも、EP1に対する結合活性
が強く、選択的であることがわかる。
示される化合物は、特開平6-279395号(文献(1))に
記載されている化合物よりも、EP1に対する結合活性
が強く、選択的であることがわかる。
【0105】
【毒性】本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、
医薬品として使用するために十分安全であることが確認
されている。
医薬品として使用するために十分安全であることが確認
されている。
【0106】
【医薬品への適用】一般式(I)で示される化合物、そ
の非毒性の塩またはシクロデキストリン包接物を上記の
目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口
または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体
重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異な
るが、通常、成人一人当たり、一回につき、1mgから
100mgの範囲で一日一回から数回経口投与される
か、または成人一人当たり、一回につき、0.1mgから
10mgの範囲で一日一回から数回非経口投与(好まし
くは、静脈内投与)されるか、または一日1時間から2
4時間の範囲で静脈内に持続投与される。
の非毒性の塩またはシクロデキストリン包接物を上記の
目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口
または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体
重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異な
るが、通常、成人一人当たり、一回につき、1mgから
100mgの範囲で一日一回から数回経口投与される
か、または成人一人当たり、一回につき、0.1mgから
10mgの範囲で一日一回から数回非経口投与(好まし
くは、静脈内投与)されるか、または一日1時間から2
4時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【0107】もちろん前記したように、投与量は種々の
条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十
分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合
もある。本発明化合物を投与する際には、経口投与のた
めの固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非
経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いら
れる。
条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十
分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合
もある。本発明化合物を投与する際には、経口投与のた
めの固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非
経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いら
れる。
【0108】経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま
れる。
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま
れる。
【0109】このような固体組成物においては、ひとつ
またはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活
性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、マンニ
ット、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微
結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウムと混和される。組成物
は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グ
リコール酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸ま
たはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有してもよ
い。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィ
ルムで被膜してもよいし、また2以上の層で被膜しても
よい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプ
セルも包含される。
またはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活
性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、マンニ
ット、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微
結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウムと混和される。組成物
は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グ
リコール酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸ま
たはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有してもよ
い。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィ
ルムで被膜してもよいし、また2以上の層で被膜しても
よい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプ
セルも包含される。
【0110】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含む。このような液体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性
な希釈剤(例えば、精製水、エタノール)に含有され
る。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁
剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を
含有してもよい。
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含む。このような液体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性
な希釈剤(例えば、精製水、エタノール)に含有され
る。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁
剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を
含有してもよい。
【0111】経口投与のためのその他の組成物として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。こ
の組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウム
のような安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩化
ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のよ
うな等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方
法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,3
55号明細書に詳しく記載されている。
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。こ
の組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウム
のような安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩化
ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のよ
うな等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方
法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,3
55号明細書に詳しく記載されている。
【0112】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水性の
溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
80(登録商標)等がある。このような組成物は、さら
に防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補
助剤(例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸)のよう
な補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留
フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によっ
て無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他
の溶媒に溶解して使用することもできる。
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水性の
溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
80(登録商標)等がある。このような組成物は、さら
に防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補
助剤(例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸)のよう
な補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留
フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によっ
て無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他
の溶媒に溶解して使用することもできる。
【0113】非経口投与のためその他の組成物として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法によ
り処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のた
めの坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれ
る。
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法によ
り処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のた
めの坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれ
る。
【0114】
【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に
示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒また
は展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に
示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒また
は展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
【0115】参考例1 6−[(2S,3S)−3−(2,4−ジクロロフェニ
ルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.2.2]
オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸メチルエステ
ル
ルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.2.2]
オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸メチルエステ
ル
【化69】
【0116】6−[(2S,3S)−3−アミノメチル
ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル]−5Z−
ヘキセン酸メチルエステル(1.70g)を塩化メチレン
(30ml)に溶解し、トリエチルアミン(2.6ml)
を加えた後、2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロ
ライド(2.04g)の塩化メチレン(10ml)溶液を滴
下し、0℃にて1時間撹拌した。反応終了後、1N塩酸
で処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、続い
て飽和食塩水の順で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下濃縮することにより粗生成物を得
た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エ
チル−ヘキサン)で精製することにより、下記物性値を
有する標題化合物(1.842g)を無色粘性オイルとして
得た。
ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル]−5Z−
ヘキセン酸メチルエステル(1.70g)を塩化メチレン
(30ml)に溶解し、トリエチルアミン(2.6ml)
を加えた後、2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロ
ライド(2.04g)の塩化メチレン(10ml)溶液を滴
下し、0℃にて1時間撹拌した。反応終了後、1N塩酸
で処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、続い
て飽和食塩水の順で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下濃縮することにより粗生成物を得
た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エ
チル−ヘキサン)で精製することにより、下記物性値を
有する標題化合物(1.842g)を無色粘性オイルとして
得た。
【0117】TLC:Rf 0.55(酢酸エチル:ヘキサ
ン=1:2); NMR(CDCl3):δ 8.03(1H,d,J=8Hz), 7.55(1H,d,J=2H
z), 7.40(1H,dd,J=8,2Hz), 5.50-5.22(2H,m), 5.00(1H,
t,J=5Hz), 3.67(3H,s), 2.97-2.72(2H,m), 2.30(2H,t,J
=7Hz), 2.12-1.87(3H,m), 1.80-1.20(13H,m)。
ン=1:2); NMR(CDCl3):δ 8.03(1H,d,J=8Hz), 7.55(1H,d,J=2H
z), 7.40(1H,dd,J=8,2Hz), 5.50-5.22(2H,m), 5.00(1H,
t,J=5Hz), 3.67(3H,s), 2.97-2.72(2H,m), 2.30(2H,t,J
=7Hz), 2.12-1.87(3H,m), 1.80-1.20(13H,m)。
【0118】参考例2 6−[(2S,3S)−3−(2,4−ジクロロフェニ
ルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.2.2]
オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸
ルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.2.2]
オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸
【化70】
【0119】参考例1で製造した化合物をメタノール
(10ml)とジメトキシエタン(20ml)に溶解
し、これに2N水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を室
温で加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応溶液
に室温で2N塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有
機層を水、続いて飽和食塩水の順で洗浄したのち、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させた。続いて、これをろ過し、
減圧濃縮することにより粗生成物を得た。この粗生成物
をカラムクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレ
ン)を用いて精製し、下記物性値を有する標題化合物
(1.44g)を得た。
(10ml)とジメトキシエタン(20ml)に溶解
し、これに2N水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を室
温で加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応溶液
に室温で2N塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有
機層を水、続いて飽和食塩水の順で洗浄したのち、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させた。続いて、これをろ過し、
減圧濃縮することにより粗生成物を得た。この粗生成物
をカラムクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレ
ン)を用いて精製し、下記物性値を有する標題化合物
(1.44g)を得た。
【0120】TLC:Rf 0.26(ヘキサン:酢酸エチ
ル=2:3); NMR(CDCl3):δ 8.02(1H,d,J=8.5Hz), 7.54(1H,d,J=
2Hz), 7.40(1H,dd,J=8.5 and 2Hz), 5.50-5.24(2H,m),
5.07(1H,t,J=6Hz), 2.84(2H,m), 2.35(2H,t,J=7Hz), 2.
18-1.92(3H,m), 1.79-1.21(13H,m)。
ル=2:3); NMR(CDCl3):δ 8.02(1H,d,J=8.5Hz), 7.54(1H,d,J=
2Hz), 7.40(1H,dd,J=8.5 and 2Hz), 5.50-5.24(2H,m),
5.07(1H,t,J=6Hz), 2.84(2H,m), 2.35(2H,t,J=7Hz), 2.
18-1.92(3H,m), 1.79-1.21(13H,m)。
【0121】参考例2(a)、2(b)〜2(n)、実
施例1 参考例1および2と同様の操作により、下記の物性値を
有する標題化合物を得た。
施例1 参考例1および2と同様の操作により、下記の物性値を
有する標題化合物を得た。
【0122】参考例2(a) 6−[(2S,3S)−3−(2,4−ジメチルフェニ
ルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.2.2]
オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸
ルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.2.2]
オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸
【化71】
【0123】TLC:Rf 0.09(ヘキサン:酢酸エチ
ル=1:1); NMR(CDCl3):δ 7.83(1H,d,J=8.4Hz), 7.1(2H,m),
5.5-5.3(2H,m), 4.66(1H,t,J=6Hz), 3.0-2.7(2H,m), 2.
58(3H,s), 2.38(3H,s), 2.36(2H,t), 2.2-1.9(m), 1.8-
1.2(m)。
ル=1:1); NMR(CDCl3):δ 7.83(1H,d,J=8.4Hz), 7.1(2H,m),
5.5-5.3(2H,m), 4.66(1H,t,J=6Hz), 3.0-2.7(2H,m), 2.
58(3H,s), 2.38(3H,s), 2.36(2H,t), 2.2-1.9(m), 1.8-
1.2(m)。
【0124】参考例2(b) 6−[(2S,3S)−3−(2,4−ジブロモロフェ
ニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.2.
2]オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸
ニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.2.
2]オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸
【化72】
【0125】TLC:Rf 0.41(酢酸エチル); NMR(CDCl3):δ 7.99(1H,d,J=8.5H), 7.90(1H,d,J=2
Hz), 7.61(1H,dd,J=8.5 and 2H), 5.51-5.23(2H,m), 5.
16(1H,t,J=6Hz), 2.95-2.67(2H,m), 2.35(2H,t,J=7Hz),
2.15-1.90(3H,m), 1.78-1.20(13H,m)。
Hz), 7.61(1H,dd,J=8.5 and 2H), 5.51-5.23(2H,m), 5.
16(1H,t,J=6Hz), 2.95-2.67(2H,m), 2.35(2H,t,J=7Hz),
2.15-1.90(3H,m), 1.78-1.20(13H,m)。
【0126】実施例1 6−[(2S,3S)−3−(4−クロロ−2−メチル
フェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.
2.2]オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸
フェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.
2.2]オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸
【化73】
【0127】TLC:Rf 0.51(クロロホルム:メタ
ノール:酢酸=100:5:1); NMR(CDCl3):δ 7.88(1H,d,J=9.0Hz), 7.26-7.31(2
H,m), 5.25-5.51(2H,m), 4.80(1H,t,J=5.8Hz), 2.86(2
H,m), 2.59(3H,s), 2.36(2H,t,J=7.4Hz), 1.92-2.18(3
H,m), 1.20-1.82(13H,m)。
ノール:酢酸=100:5:1); NMR(CDCl3):δ 7.88(1H,d,J=9.0Hz), 7.26-7.31(2
H,m), 5.25-5.51(2H,m), 4.80(1H,t,J=5.8Hz), 2.86(2
H,m), 2.59(3H,s), 2.36(2H,t,J=7.4Hz), 1.92-2.18(3
H,m), 1.20-1.82(13H,m)。
【0128】参考例2(d) 6−[(2S,3S)−3−(4−ブロモ−2−メチル
フェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.
2.2]オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸
フェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.
2.2]オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸
【化74】
【0129】TLC:Rf 0.53(酢酸エチル:ヘキサ
ン:酢酸=5:14:1); NMR(CDCl3):δ 7.81(1H,d,J=9.0Hz), 7.48(1H,s),
7.46(1H,d,J=9.0Hz),5.55-5.25(2H,m), 4.80(1H,t,J=6.
0Hz), 3.00-2.70(2H,m), 2.59(3H,s), 2.36(2H,t,J=7.0
Hz), 2.20-1.90(3H,m), 1.72(2H,q,J=7.0Hz), 1.80-1.1
0(11H,m)。
ン:酢酸=5:14:1); NMR(CDCl3):δ 7.81(1H,d,J=9.0Hz), 7.48(1H,s),
7.46(1H,d,J=9.0Hz),5.55-5.25(2H,m), 4.80(1H,t,J=6.
0Hz), 3.00-2.70(2H,m), 2.59(3H,s), 2.36(2H,t,J=7.0
Hz), 2.20-1.90(3H,m), 1.72(2H,q,J=7.0Hz), 1.80-1.1
0(11H,m)。
【0130】参考例2(e) 6−[(2S,3S)−3−(4−ブロモ−2−フルオ
ロフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.
2.2]オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸
ロフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.
2.2]オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸
【化75】
【0131】TLC:Rf 0.42(酢酸エチル); NMR(CDCl3):δ 7.76(1H,m), 7.48-7.35(2H,m), 5.5
2-5.25(2H,m), 4.91(1H,d,J=6Hz), 2.92(2H,m), 2.36(2
H,t,J=7Hz), 2.16-1.93(3H,m), 1.82-1.20(13H,m)。
2-5.25(2H,m), 4.91(1H,d,J=6Hz), 2.92(2H,m), 2.36(2
H,t,J=7Hz), 2.16-1.93(3H,m), 1.82-1.20(13H,m)。
【0132】参考例2(f) 6−[(2S,3S)−3−(4−クロロ−2−フルオ
ロフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.
2.2]オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸
ロフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.
2.2]オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸
【化76】
【0133】TLC:Rf 0.41(酢酸エチル); NMR(CDCl3):δ 7.84(1H,m), 7.34-7.20(2H,m), 5.5
3-5.24(2H,m), 4.91(1H,d,J=6Hz), 2.92(2H,m), 2.36(2
H,t,J=7.5Hz), 2.17-1.93(3H,m), 1.81-1.20(13H,m)。
3-5.24(2H,m), 4.91(1H,d,J=6Hz), 2.92(2H,m), 2.36(2
H,t,J=7.5Hz), 2.17-1.93(3H,m), 1.81-1.20(13H,m)。
【0134】参考例2(g) 6−[(2S,3S)−3−(2,4,6−トリクロロ
フェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.
2.2]オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸
フェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.
2.2]オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸
【化77】
【0135】TLC:Rf 0.53(酢酸エチル:ヘキサ
ン:酢酸=5:14:1); NMR(CDCl3):δ 7.49(2H,s), 5.55-5.25(3H,m), 3.1
0-2.80(2H,m), 2.36(2H,t,J=7.0Hz), 2.20-1.95(3H,m),
1.80-1.20(13H,m)。
ン:酢酸=5:14:1); NMR(CDCl3):δ 7.49(2H,s), 5.55-5.25(3H,m), 3.1
0-2.80(2H,m), 2.36(2H,t,J=7.0Hz), 2.20-1.95(3H,m),
1.80-1.20(13H,m)。
【0136】参考例2(h) 6−[(2S,3S)−3−(2−クロロ−4−メチル
フェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.
2.2]オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸
フェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.
2.2]オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸
【化78】
【0137】TLC:Rf 0.45(酢酸エチル:ヘキサ
ン:酢酸=5:14:1); NMR(CDCl3):δ 7.96(1H,d,J=8.0Hz), 7.34(1H,d,J=
1.0Hz), 7.21(1H,dd,J=8.0,1.0Hz), 5.50-5.22(2H,m),
5.01(1H,t,J=6.0Hz), 2.95-2.67(2H,m), 2.41(3H,s),
2.34(2H,t,J=7.0Hz), 2.15-1.90(3H,m), 1.80-1.60(2H,
q,J=7.5Hz), 1.80-1.20(11H,m)。
ン:酢酸=5:14:1); NMR(CDCl3):δ 7.96(1H,d,J=8.0Hz), 7.34(1H,d,J=
1.0Hz), 7.21(1H,dd,J=8.0,1.0Hz), 5.50-5.22(2H,m),
5.01(1H,t,J=6.0Hz), 2.95-2.67(2H,m), 2.41(3H,s),
2.34(2H,t,J=7.0Hz), 2.15-1.90(3H,m), 1.80-1.60(2H,
q,J=7.5Hz), 1.80-1.20(11H,m)。
【0138】参考例2(i) 6−[(2S,3S)−3−(4−クロロ−2−トリフ
ルオロメチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシ
クロ[2.2.2]オクタン−2−イル]−5Z−ヘキ
セン酸
ルオロメチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシ
クロ[2.2.2]オクタン−2−イル]−5Z−ヘキ
セン酸
【化79】
【0139】TLC:Rf 0.24(ヘキサン:酢酸エチ
ル=1:1); NMR(CDCl3):δ 8.08(1H,d,J=8.6Hz), 7.77(1H,d,J=
2Hz), 7.60(1H,dd,J=8.6,2Hz), 5.4-5.2(2H,m), 4.75(1
H,t,J=5.4Hz), 2.9-2.7(2H,m), 2.28(2H,t,J=7.2Hz),
2.1-1.9(3H,m), 1.7-1.2(13H,m)。
ル=1:1); NMR(CDCl3):δ 8.08(1H,d,J=8.6Hz), 7.77(1H,d,J=
2Hz), 7.60(1H,dd,J=8.6,2Hz), 5.4-5.2(2H,m), 4.75(1
H,t,J=5.4Hz), 2.9-2.7(2H,m), 2.28(2H,t,J=7.2Hz),
2.1-1.9(3H,m), 1.7-1.2(13H,m)。
【0140】参考例2(j) 6−[(2S,3S)−3−(2,4,6−トリメチル
フェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.
2.2]オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸
フェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.
2.2]オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸
【化80】
【0141】TLC:Rf 0.51(酢酸エチル:ヘキサ
ン:酢酸=5:14:1); NMR(CDCl3):δ 6.95(2H,s), 5.52-5.17(2H,m), 4.6
4(1H,t,J=6.0Hz), 2.98-2.65(2H,m), 2.62(6H,s), 2.35
(2H,t,J=6.0Hz), 2.30(3H,s), 2.17-1.90(3H,m), 1.70
(2H,q,J=7.0Hz), 1.80-1.20(11H,m)。
ン:酢酸=5:14:1); NMR(CDCl3):δ 6.95(2H,s), 5.52-5.17(2H,m), 4.6
4(1H,t,J=6.0Hz), 2.98-2.65(2H,m), 2.62(6H,s), 2.35
(2H,t,J=6.0Hz), 2.30(3H,s), 2.17-1.90(3H,m), 1.70
(2H,q,J=7.0Hz), 1.80-1.20(11H,m)。
【0142】参考例2(k) 6−[(2S,3S)−3−(2,4−ジクロロ−6−
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ
[2.2.2]オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン
酸
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ
[2.2.2]オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン
酸
【化81】
【0143】TLC:Rf 0.45(酢酸エチル); NMR(CDCl3):δ 7.40(1H,d,J=2Hz), 7.24(1H,d,J=2H
z), 5.50-5.24(3H,m), 2.99-2.73(2H,m), 2.69(3H,s),
2.34(2H,t,J=7Hz), 2.16-1.90(3H,m), 1.77-1.23(13H,
m)。
z), 5.50-5.24(3H,m), 2.99-2.73(2H,m), 2.69(3H,s),
2.34(2H,t,J=7Hz), 2.16-1.90(3H,m), 1.77-1.23(13H,
m)。
【0144】参考例2(l) 6−[(2S,3S)−3−(4−クロロ−2,6−ジ
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ
[2.2.2]オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン
酸
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ
[2.2.2]オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン
酸
【化82】
【0145】TLC:Rf 0.47(酢酸エチル); NMR(CDCl3):δ 7.15(2H,s), 5.51-5.23(2H,m), 4.7
4(1H,t,J=6Hz), 2.98-2.70(2H,m), 2.63(6H,s), 2.35(2
H,t,J=7Hz), 2.16-1.90(3H,m), 1.80-1.22(13H,m)。
4(1H,t,J=6Hz), 2.98-2.70(2H,m), 2.63(6H,s), 2.35(2
H,t,J=7Hz), 2.16-1.90(3H,m), 1.80-1.22(13H,m)。
【0146】参考例2(m) 6−[(2S,3S)−3−(2,4−ジクロロフェニ
ルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.2.2]
オクタン−2−イル]−5E−ヘキセン酸
ルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.2.2]
オクタン−2−イル]−5E−ヘキセン酸
【化83】
【0147】TLC:Rf 0.24(酢酸:ヘキサン=
3:2); NMR(CDCl3):δ 8.03(1H,d,J=8Hz), 7.54(1H,d,J=8H
z), 7.40(1H,dd,J=8,2Hz), 5.53-5.27(3H,m), 3.00-2.8
3(1H,m), 2.83-2.67(1H,m), 2.50-2.20(2H,m),2.17-2.0
0(2H,m), 1.83-1.20(14H,m)。
3:2); NMR(CDCl3):δ 8.03(1H,d,J=8Hz), 7.54(1H,d,J=8H
z), 7.40(1H,dd,J=8,2Hz), 5.53-5.27(3H,m), 3.00-2.8
3(1H,m), 2.83-2.67(1H,m), 2.50-2.20(2H,m),2.17-2.0
0(2H,m), 1.83-1.20(14H,m)。
【0148】参考例2(n) 6−[(2S,3S)−3−(4−クロロ−2−メチル
フェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.
2.2]オクタン−2−イル]−5E−ヘキセン酸
フェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.
2.2]オクタン−2−イル]−5E−ヘキセン酸
【化84】
【0149】TLC:Rf 0.37(酢酸:ヘキサン=
3:2); NMR(CDCl3):δ 7.89(1H,d,J=8Hz), 7.33(1H,s), 7.
30(1H,d,J=8Hz), 5.58-5.30(3H,m), 3.06-2.86(1H,m),
2.80-2.58(1H,m), 2.62(3H,s), 2.51-2.00(4H,m), 1.90
-1.20(14H,m)。
3:2); NMR(CDCl3):δ 7.89(1H,d,J=8Hz), 7.33(1H,s), 7.
30(1H,d,J=8Hz), 5.58-5.30(3H,m), 3.06-2.86(1H,m),
2.80-2.58(1H,m), 2.62(3H,s), 2.51-2.00(4H,m), 1.90
-1.20(14H,m)。
【0150】参考例3(a)〜3(h) 参考例1および2と同様の操作により、下記の物性値を
有する標題化合物を得た。
有する標題化合物を得た。
【0151】参考例3(a) 6−[(1R,2S)−2−(2,4−ジクロロフェニ
ルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキシル]−5Z
−ヘキセン酸
ルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキシル]−5Z
−ヘキセン酸
【化85】
【0152】TLC:Rf 0.44(酢酸エチル:ヘキサ
ン:酢酸=5:14:1); NMR(CDCl3):δ 8.00(1H,d,J=8.5Hz), 7.53(1H,d,J=
2.0Hz), 7.39(1H,dd,J=8.5,2.0Hz), 5.34(1H,dt,J=11.
0,7.0Hz), 5.15(1H,t,J=11.0Hz), 5.10(1H,t,J=6.0Hz),
2.90(1H,ddd,J=13.0,6.0,4.5Hz), 2.64(1H,dt,J=13.0,
7.0Hz), 2.33(2H,t,J=7.0Hz), 2.15-1.85(3H,m), 1.85-
1.40(6H,m), 1.40-0.80(5H,m)。
ン:酢酸=5:14:1); NMR(CDCl3):δ 8.00(1H,d,J=8.5Hz), 7.53(1H,d,J=
2.0Hz), 7.39(1H,dd,J=8.5,2.0Hz), 5.34(1H,dt,J=11.
0,7.0Hz), 5.15(1H,t,J=11.0Hz), 5.10(1H,t,J=6.0Hz),
2.90(1H,ddd,J=13.0,6.0,4.5Hz), 2.64(1H,dt,J=13.0,
7.0Hz), 2.33(2H,t,J=7.0Hz), 2.15-1.85(3H,m), 1.85-
1.40(6H,m), 1.40-0.80(5H,m)。
【0153】参考例3(b) 6−[(1R,2S)−2−(4−ブロモ−2−フルオ
ロフェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキシ
ル]−5Z−ヘキセン酸
ロフェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキシ
ル]−5Z−ヘキセン酸
【化86】
【0154】TLC:Rf 0.55(メタノール:クロロ
ホルム=1:5); NMR(CDCl3):δ 7.75(1H,t,J=8Hz), 7.47-7.33(2H,
m), 5.43-5.10(2H,m),4.93(1H,t,J=6Hz), 3.05-2.90(1
H,m), 2.82-2.60(1H,m), 2.36(2H,t,J=7Hz), 2.16-1.86
(3H,m), 1.86-0.80(11H,m)。
ホルム=1:5); NMR(CDCl3):δ 7.75(1H,t,J=8Hz), 7.47-7.33(2H,
m), 5.43-5.10(2H,m),4.93(1H,t,J=6Hz), 3.05-2.90(1
H,m), 2.82-2.60(1H,m), 2.36(2H,t,J=7Hz), 2.16-1.86
(3H,m), 1.86-0.80(11H,m)。
【0155】参考例3(c) 6−[(1R,2S)−2−(4−ブロモ−2−メチル
フェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキシル]
−5Z−ヘキセン酸
フェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキシル]
−5Z−ヘキセン酸
【化87】
【0156】TLC:Rf 0.58(メタノール:クロロ
ホルム=1:5); NMR(CDCl3):δ 7.78(1H,d,J=8Hz), 7.47(1H,s), 7.
45(1H,d,J=8Hz), 5.43-5.05(2H,m), 4.75(1H,m), 3.00-
2.80(1H,m), 2.80-2.46(1H,m), 2.60(3H,s), 2.34(2H,
t,J=7Hz), 2.17-1.80(3H,m), 1.80-0.80(10H,m)。
ホルム=1:5); NMR(CDCl3):δ 7.78(1H,d,J=8Hz), 7.47(1H,s), 7.
45(1H,d,J=8Hz), 5.43-5.05(2H,m), 4.75(1H,m), 3.00-
2.80(1H,m), 2.80-2.46(1H,m), 2.60(3H,s), 2.34(2H,
t,J=7Hz), 2.17-1.80(3H,m), 1.80-0.80(10H,m)。
【0157】参考例3(d) 6−[(1R,2S)−2−(4−クロロ−2−フルオ
ロフェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキシ
ル]−5Z−ヘキセン酸
ロフェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキシ
ル]−5Z−ヘキセン酸
【化88】
【0158】TLC:Rf 0.54(メタノール:クロロ
ホルム=1:5); NMR(CDCl3):δ 7.81(1H,t,J=8Hz), 7.33-7.18(2H,
m), 5.44-5.05(2H,m),4.93(1H,t,J=7Hz), 3.08-2.90(1
H,m), 2.84-2.63(1H,m), 2.33(2H,t,J=7Hz), 2.20-1.87
(4H,m), 1.87-0.80(10H,m)。
ホルム=1:5); NMR(CDCl3):δ 7.81(1H,t,J=8Hz), 7.33-7.18(2H,
m), 5.44-5.05(2H,m),4.93(1H,t,J=7Hz), 3.08-2.90(1
H,m), 2.84-2.63(1H,m), 2.33(2H,t,J=7Hz), 2.20-1.87
(4H,m), 1.87-0.80(10H,m)。
【0159】参考例3(e) 6−[(1R,2S)−2−(2,4,6−トリクロロ
フェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキシル]
−5Z−ヘキセン酸
フェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキシル]
−5Z−ヘキセン酸
【化89】
【0160】TLC:Rf 0.59(メタノール:クロロ
ホルム=1:5); NMR(CDCl3):δ 7.48(1H,s), 5.47-5.10(3H,m), 3.1
0-2.93(1H,m), 2.87-2.60(1H,m), 2.34(2H,t,J=7Hz),
2.17-1.88(3H,m), 1.88-0.80(11H,m)。
ホルム=1:5); NMR(CDCl3):δ 7.48(1H,s), 5.47-5.10(3H,m), 3.1
0-2.93(1H,m), 2.87-2.60(1H,m), 2.34(2H,t,J=7Hz),
2.17-1.88(3H,m), 1.88-0.80(11H,m)。
【0161】参考例3(f) 6−[(1R,2S)−2−(4−クロロ−2−メチル
フェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキシル]
−5Z−ヘキセン酸
フェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキシル]
−5Z−ヘキセン酸
【化90】
【0162】TLC:Rf 0.56(メタノール:クロロ
ホルム=1:5); NMR(CDCl3):δ 7.88(1H,d,J=8Hz), 7.32(1H,s), 7.
35-7.24(1H,m), 5.47-5.10(2H,m), 4.74(1H,m), 3.06-
2.83(1H,m), 2.80-2.50(1H,m), 2.63(3H,s), 2.35(2H,
t,J=7Hz), 2.15-0.80(14H,m)。
ホルム=1:5); NMR(CDCl3):δ 7.88(1H,d,J=8Hz), 7.32(1H,s), 7.
35-7.24(1H,m), 5.47-5.10(2H,m), 4.74(1H,m), 3.06-
2.83(1H,m), 2.80-2.50(1H,m), 2.63(3H,s), 2.35(2H,
t,J=7Hz), 2.15-0.80(14H,m)。
【0163】参考例3(g) 6−[(1R,2S)−2−(4−クロロ−2,6−ジ
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキ
シル]−5Z−ヘキセン酸
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキ
シル]−5Z−ヘキセン酸
【化91】
【0164】TLC:Rf 0.25(メタノール:クロロ
ホルム=1:10); NMR(CDCl3):δ 7.15(2H,s), 5.43-5.22(1H,m), 5.2
2-5.05(1H,m), 4.74(1H,m), 3.00-2.80(1H,m), 2.77-2.
45(1H,m), 2.63(6H,s), 2.33(2H,t,J=7Hz), 2.20-1.83
(3H,m), 1.83-1.33(7H,m), 1.33-0.80(4H,m)。
ホルム=1:10); NMR(CDCl3):δ 7.15(2H,s), 5.43-5.22(1H,m), 5.2
2-5.05(1H,m), 4.74(1H,m), 3.00-2.80(1H,m), 2.77-2.
45(1H,m), 2.63(6H,s), 2.33(2H,t,J=7Hz), 2.20-1.83
(3H,m), 1.83-1.33(7H,m), 1.33-0.80(4H,m)。
【0165】参考例3(h) 6−[(1R,2S)−2−(2,4−ジクロロ−6−
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキ
シル]−5Z−ヘキセン酸
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキ
シル]−5Z−ヘキセン酸
【化92】
【0166】TLC:Rf 0.28(メタノール:クロロ
ホルム=1:10); NMR(CDCl3):δ 7.40(1H,d,J=2Hz), 7.23(1H,d,J=2H
z), 5.47-5.25(2H,m),5.15(1H,t,J=10Hz), 3.00-2.83(1
H,m), 2.80-2.50(1H,m), 2.68(3H,s), 2.33(2H,t,J=7H
z), 2.20-1.87(3H,m), 1.87-1.35(7H,m), 1.35-0.80(4
H,m)。
ホルム=1:10); NMR(CDCl3):δ 7.40(1H,d,J=2Hz), 7.23(1H,d,J=2H
z), 5.47-5.25(2H,m),5.15(1H,t,J=10Hz), 3.00-2.83(1
H,m), 2.80-2.50(1H,m), 2.68(3H,s), 2.33(2H,t,J=7H
z), 2.20-1.87(3H,m), 1.87-1.35(7H,m), 1.35-0.80(4
H,m)。
【0167】参考例4(a)〜4(h) 参考例1および2と同様の操作により、下記の物性値を
有する標題化合物を得た。
有する標題化合物を得た。
【0168】参考例4(a) 6−[(4R,5S)−5−(2,4−ジクロロフェニ
ルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキセン−4−イ
ル]−5Z−ヘキセン酸
ルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキセン−4−イ
ル]−5Z−ヘキセン酸
【化93】
【0169】TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタ
ノール:酢酸=100:5:1);0NMR(CDCl3):δ
8.01(1H,d,J=8.4Hz), 7.54(1H,d,J=2.0Hz), 7.39(1H,d
d,J=2.0,8.4Hz), 5.63(2H,m), 5.22-5.48(2H,m), 5.18
(1H,t,J=6.6Hz), 2.97(1H,m), 2.73(1H,m), 2.29-2.50
(3H,m), 1.92-2.29(4H,m), 1.56-1.92(5H,m)。
ノール:酢酸=100:5:1);0NMR(CDCl3):δ
8.01(1H,d,J=8.4Hz), 7.54(1H,d,J=2.0Hz), 7.39(1H,d
d,J=2.0,8.4Hz), 5.63(2H,m), 5.22-5.48(2H,m), 5.18
(1H,t,J=6.6Hz), 2.97(1H,m), 2.73(1H,m), 2.29-2.50
(3H,m), 1.92-2.29(4H,m), 1.56-1.92(5H,m)。
【0170】参考例4(b) 6−[(4R,5S)−5−(4−クロロ−2−メチル
フェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキセン−
4−イル]−5Z−ヘキセン酸
フェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキセン−
4−イル]−5Z−ヘキセン酸
【化94】
【0171】TLC:Rf 0.61(クロロホルム:メタ
ノール:酢酸=100:5:1); NMR(CDCl3):δ 7.87(1H,m), 7.29(2H,m), 5.61(2H,
m), 5.23-5.47(2H,m),4.90(1H,t,J=6.4Hz), 2.99(1H,
m), 2.74(1H,m), 2.61(3H,s), 2.26-2.52(3H,m), 1.92-
2.26(4H,m), 1.56-1.92(5H,m)。
ノール:酢酸=100:5:1); NMR(CDCl3):δ 7.87(1H,m), 7.29(2H,m), 5.61(2H,
m), 5.23-5.47(2H,m),4.90(1H,t,J=6.4Hz), 2.99(1H,
m), 2.74(1H,m), 2.61(3H,s), 2.26-2.52(3H,m), 1.92-
2.26(4H,m), 1.56-1.92(5H,m)。
【0172】参考例4(c) 6−[(4R,5S)−5−(4−クロロ−2−フルオ
ロフェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキセン
−4−イル]−5Z−ヘキセン酸
ロフェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキセン
−4−イル]−5Z−ヘキセン酸
【化95】
【0173】TLC:Rf 0.55(クロロホルム:メタ
ノール:酢酸=100:5:1); NMR(CDCl3):δ 7.82(1H,dd,J=8.2,9.2Hz), 7.26(2
H,m), 5.63(2H,m), 5.22-5.47(2H,m), 5.03(1H,t,J=6.6
Hz), 3.05(1H,m), 2.81(1H,m), 2.29-2.50(3H,m), 1.94
-2.29(4H,m), 1.56-1.94(5H,m)。
ノール:酢酸=100:5:1); NMR(CDCl3):δ 7.82(1H,dd,J=8.2,9.2Hz), 7.26(2
H,m), 5.63(2H,m), 5.22-5.47(2H,m), 5.03(1H,t,J=6.6
Hz), 3.05(1H,m), 2.81(1H,m), 2.29-2.50(3H,m), 1.94
-2.29(4H,m), 1.56-1.94(5H,m)。
【0174】参考例4(d) 6−[(4R,5S)−5−(4−ブロモ−2−フルオ
ロフェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキセン
−4−イル]−5Z−ヘキセン酸
ロフェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキセン
−4−イル]−5Z−ヘキセン酸
【化96】
【0175】TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタ
ノール:酢酸=100:5:1); NMR(CDCl3):δ 7.75(1H,dd,J=8.2,8.8Hz), 7.42(2
H,m), 5.63(2H,m), 5.22-5.47(2H,m), 5.04(1H,t,J=6.2
Hz), 3.05(1H,m), 2.81(1H,m), 2.29-2.50(3H,m), 1.92
-2.29(4H,m), 1.58-1.92(5H,m)。
ノール:酢酸=100:5:1); NMR(CDCl3):δ 7.75(1H,dd,J=8.2,8.8Hz), 7.42(2
H,m), 5.63(2H,m), 5.22-5.47(2H,m), 5.04(1H,t,J=6.2
Hz), 3.05(1H,m), 2.81(1H,m), 2.29-2.50(3H,m), 1.92
-2.29(4H,m), 1.58-1.92(5H,m)。
【0176】参考例4(e) 6−[(4R,5S)−5−(2,4,6−トリクロロ
フェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキセン−
4−イル]−5Z−ヘキセン酸
フェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキセン−
4−イル]−5Z−ヘキセン酸
【化97】
【0177】TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタ
ノール:酢酸=100:5:1); NMR(CDCl3):δ 7.49(2H,s), 5.64(2H,m), 5.25-5.5
0(3H,m), 3.09(1H,m),2.84(1H,m), 2.28-2.48(3H,m),
1.93-2.28(4H,m), 1.60-1.93(5H,m)。
ノール:酢酸=100:5:1); NMR(CDCl3):δ 7.49(2H,s), 5.64(2H,m), 5.25-5.5
0(3H,m), 3.09(1H,m),2.84(1H,m), 2.28-2.48(3H,m),
1.93-2.28(4H,m), 1.60-1.93(5H,m)。
【0178】参考例4(f) 6−[(4R,5S)−5−(4−ブロモ−2−メチル
フェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキセン−
4−イル]−5Z−ヘキセン酸
フェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキセン−
4−イル]−5Z−ヘキセン酸
【化98】
【0179】TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタ
ノール:酢酸=100:5:1); NMR(CDCl3):δ 7.79(2H,d,J=8.0Hz), 7.45(2H,m),
5.61(2H,m), 5.24-5.47(2H,m), 4.90(1H,t,J=6.4Hz),
2.94(1H,m), 2.74(1H,m), 2.60(3H,s), 2.26-2.48(3H,
m), 1.90-2.26(4H,m), 1.54-1.90(5H,m)。
ノール:酢酸=100:5:1); NMR(CDCl3):δ 7.79(2H,d,J=8.0Hz), 7.45(2H,m),
5.61(2H,m), 5.24-5.47(2H,m), 4.90(1H,t,J=6.4Hz),
2.94(1H,m), 2.74(1H,m), 2.60(3H,s), 2.26-2.48(3H,
m), 1.90-2.26(4H,m), 1.54-1.90(5H,m)。
【0180】参考例4(g) 6−[(4R,5S)−5−(2,4−ジクロロ−6−
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキ
セン−4−イル]−5Z−ヘキセン酸
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキ
セン−4−イル]−5Z−ヘキセン酸
【化99】
【0181】TLC:Rf 0.51(クロロホルム:メタ
ノール:酢酸=100:5:1); NMR(CDCl3):δ 7.41(1H,d,J=2.2Hz), 7.23(1H,d,J=
2.2Hz), 5.64(2H,m),5.22-5.47(3H,m), 2.98(1H,m), 2.
73(1H,m), 2.68(3H,s), 2.28-2.50(3H,m), 1.92-2.28(4
H,m), 1.56-1.92(5H,m)。
ノール:酢酸=100:5:1); NMR(CDCl3):δ 7.41(1H,d,J=2.2Hz), 7.23(1H,d,J=
2.2Hz), 5.64(2H,m),5.22-5.47(3H,m), 2.98(1H,m), 2.
73(1H,m), 2.68(3H,s), 2.28-2.50(3H,m), 1.92-2.28(4
H,m), 1.56-1.92(5H,m)。
【0182】参考例4(h) 6−[(4R,5S)−5−(4−クロロ−2,6−ジ
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキ
セン−4−イル]−5Z−ヘキセン酸
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)シクロヘキ
セン−4−イル]−5Z−ヘキセン酸
【化100】
【0183】TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタ
ノール:酢酸=100:5:1); NMR(CDCl3):δ 7.15(2H,s), 5.61(2H,m), 5.22-5.4
7(2H,m), 4.86(1H,t,J=7.0Hz), 2.97(1H,m), 2.71(1H,
m), 2.64(6H,s), 2.27-2.46(3H,m), 1.90-2.24(4H,m),
1.57-1.90(5H,m)。
ノール:酢酸=100:5:1); NMR(CDCl3):δ 7.15(2H,s), 5.61(2H,m), 5.22-5.4
7(2H,m), 4.86(1H,t,J=7.0Hz), 2.97(1H,m), 2.71(1H,
m), 2.64(6H,s), 2.27-2.46(3H,m), 1.90-2.24(4H,m),
1.57-1.90(5H,m)。
【0184】参考例5(a)〜5(h) 参考例1および2と同様の操作により、下記の物性値を
有する標題化合物を得た。
有する標題化合物を得た。
【0185】参考例5(a) 6−[(1R,2S,3S,4S)−3−(2,4−ジ
クロロフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ
[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−5Z−ヘキセン
酸
クロロフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ
[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−5Z−ヘキセン
酸
【化101】
【0186】TLC:Rf 0.21(ヘキサン:酢酸エチ
ル=2:1); NMR(CDCl3):δ 8.03(1H,d,J=8.5Hz), 7.54(1H,d,J=
2.0Hz), 7.41(1H,dd,J=2.0 and 8.5Hz), 5.26-5.17(2H,
m), 4.95(1H,t,J=6Hz), 3.07-2.72(2H,m), 2.38-2.31(2
H,m), 2.19-2.02(3H,m), 1.90-1.88(1H,m), 1.77-1.23
(10H,m)。
ル=2:1); NMR(CDCl3):δ 8.03(1H,d,J=8.5Hz), 7.54(1H,d,J=
2.0Hz), 7.41(1H,dd,J=2.0 and 8.5Hz), 5.26-5.17(2H,
m), 4.95(1H,t,J=6Hz), 3.07-2.72(2H,m), 2.38-2.31(2
H,m), 2.19-2.02(3H,m), 1.90-1.88(1H,m), 1.77-1.23
(10H,m)。
【0187】参考例5(b) 6−[(1R,2S,3S,4S)−3−(4−ブロモ
−2−フルオロフェニルスルフォニルアミノメチル)ビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−5Z−ヘ
キセン酸
−2−フルオロフェニルスルフォニルアミノメチル)ビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−5Z−ヘ
キセン酸
【化102】
【0188】TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタ
ノール:水=9:1:0.1); NMR(CDCl3):δ 7.81-7.73(1H,m), 7.47-7.38(2H,
m), 5.33-5.14(2H,m), 4.86(1H,t-like), 3.12-2.83(2
H,m), 2.34(2H,t,J=7.4Hz), 2.19-1.10(14H,m)。
ノール:水=9:1:0.1); NMR(CDCl3):δ 7.81-7.73(1H,m), 7.47-7.38(2H,
m), 5.33-5.14(2H,m), 4.86(1H,t-like), 3.12-2.83(2
H,m), 2.34(2H,t,J=7.4Hz), 2.19-1.10(14H,m)。
【0189】参考例5(c) 6−[(1R,2S,3S,4S)−3−(4−ブロモ
−2−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシ
クロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−5Z−ヘキ
セン酸
−2−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシ
クロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−5Z−ヘキ
セン酸
【化103】
【0190】TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタ
ノール:水=9:1:0.1); NMR(CDCl3):δ 7.83(1H,d,J=9.0Hz), 7.48-7.43(2
H,m), 5.34-5.14(2H,m), 4.72(1H,t-like), 3.07-2.75
(2H,m), 2.60(3H,s), 2.34(2H,t,J=7.4Hz), 2.15-1.09
(14H,m)。
ノール:水=9:1:0.1); NMR(CDCl3):δ 7.83(1H,d,J=9.0Hz), 7.48-7.43(2
H,m), 5.34-5.14(2H,m), 4.72(1H,t-like), 3.07-2.75
(2H,m), 2.60(3H,s), 2.34(2H,t,J=7.4Hz), 2.15-1.09
(14H,m)。
【0191】参考例5(d) 6−[(1R,2S,3S,4S)−3−(4−クロロ
−2−フルオロフェニルスルフォニルアミノメチル)ビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−5Z−ヘ
キセン酸
−2−フルオロフェニルスルフォニルアミノメチル)ビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−5Z−ヘ
キセン酸
【化104】
【0192】TLC:Rf 0.45(クロロホルム:メタ
ノール:水=9:1:0.1); NMR(CDCl3):δ 7.89-7.81(1H,m), 7.31-7.22(2H,
m), 5.33-5.14(2H,m), 4.84(1H,t-like), 3.12-2.83(2
H,m), 2.34(2H,t,J=7.4Hz), 2.19-1.09(14H,m)。
ノール:水=9:1:0.1); NMR(CDCl3):δ 7.89-7.81(1H,m), 7.31-7.22(2H,
m), 5.33-5.14(2H,m), 4.84(1H,t-like), 3.12-2.83(2
H,m), 2.34(2H,t,J=7.4Hz), 2.19-1.09(14H,m)。
【0193】参考例5(e) 6−[(1R,2S,3S,4S)−3−(4−クロロ
−2−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシ
クロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−5Z−ヘキ
セン酸
−2−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシ
クロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−5Z−ヘキ
セン酸
【化105】
【0194】TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタ
ノール:水=9:1:0.1); NMR(CDCl3):δ 7.90(1H,d,J=9.0Hz), 7.32-7.26(2
H,m), 5.35-5.14(2H,m), 4.70(1H,t-like), 3.07-2.75
(2H,m), 2.60(3H,s), 2.34(2H,t,J=7.4Hz), 2.13-1.09
(14H,m)。
ノール:水=9:1:0.1); NMR(CDCl3):δ 7.90(1H,d,J=9.0Hz), 7.32-7.26(2
H,m), 5.35-5.14(2H,m), 4.70(1H,t-like), 3.07-2.75
(2H,m), 2.60(3H,s), 2.34(2H,t,J=7.4Hz), 2.13-1.09
(14H,m)。
【0195】参考例5(f) 6−[(1R,2S,3S,4S)−3−(2,4,6
−トリクロロフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシ
クロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−5Z−ヘキ
セン酸
−トリクロロフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシ
クロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−5Z−ヘキ
セン酸
【化106】
【0196】TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタ
ノール:水=9:1:0.1); NMR(CDCl3):δ 7.49(2H,s), 5.34-5.16(3H,m), 3.1
8-2.85(2H,m), 2.36(2H,t,J=7.4Hz), 2.18-1.09(14H,
m)。
ノール:水=9:1:0.1); NMR(CDCl3):δ 7.49(2H,s), 5.34-5.16(3H,m), 3.1
8-2.85(2H,m), 2.36(2H,t,J=7.4Hz), 2.18-1.09(14H,
m)。
【0197】参考例5(g) 6−[(1R,2S,3S,4S)−3−(4−クロロ
−2,6−ジメチルフェニルスルフォニルアミノメチ
ル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−5
Z−ヘキセン酸
−2,6−ジメチルフェニルスルフォニルアミノメチ
ル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−5
Z−ヘキセン酸
【化107】
【0198】TLC:Rf 0.48(酢酸エチル:ヘキサ
ン:酢酸=5:14:1); NMR(CDCl3):δ 7.16(2H,s), 5.50-5.10(2H,m), 4.5
7(1H,brt,J=6.0Hz), 3.10-2.90(1H,m), 2.90-2.70(1H,
m), 2.65(6H,s), 2.36(2H,t,J=7.0Hz), 2.20-2.00(3H,
m), 1.94-1.85(1H,m), 1.85-1.40(6H,m), 1.40-1.00(4
H,m)。
ン:酢酸=5:14:1); NMR(CDCl3):δ 7.16(2H,s), 5.50-5.10(2H,m), 4.5
7(1H,brt,J=6.0Hz), 3.10-2.90(1H,m), 2.90-2.70(1H,
m), 2.65(6H,s), 2.36(2H,t,J=7.0Hz), 2.20-2.00(3H,
m), 1.94-1.85(1H,m), 1.85-1.40(6H,m), 1.40-1.00(4
H,m)。
【0199】参考例5(h) 6−[(1R,2S,3S,4S)−3−(2,4−ジ
クロロ−6−メチルフェニルスルフォニルアミノメチ
ル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−5
Z−ヘキセン酸
クロロ−6−メチルフェニルスルフォニルアミノメチ
ル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−5
Z−ヘキセン酸
【化108】
【0200】TLC:Rf 0.46(酢酸エチル:ヘキサ
ン:酢酸=5:14:1); NMR(CDCl3):δ 7.41(1H,d,J=1.5Hz), 7.25(1H,d,J=
1.5Hz), 5.40-5.10(3H,m), 3.12-2.94(1H,m), 2.90-2.7
4(1H,m), 2.70(3H,s), 2.35(2H,t,J=7.5Hz), 2.20(1H,
m), 2.15-2.00(2H,m), 1.94-1.86(1H,m), 1.82-1.40(6
H,m), 1.40-1.00(4H,m)。
ン:酢酸=5:14:1); NMR(CDCl3):δ 7.41(1H,d,J=1.5Hz), 7.25(1H,d,J=
1.5Hz), 5.40-5.10(3H,m), 3.12-2.94(1H,m), 2.90-2.7
4(1H,m), 2.70(3H,s), 2.35(2H,t,J=7.5Hz), 2.20(1H,
m), 2.15-2.00(2H,m), 1.94-1.86(1H,m), 1.82-1.40(6
H,m), 1.40-1.00(4H,m)。
【0201】参考例6(a)〜6(h) 参考例1および2と同様の操作により、下記の物性値を
有する標題化合物を得た。
有する標題化合物を得た。
【0202】参考例6(a) 6−[(1S,4R,5S,6S)−6−(2,4−ジ
クロロフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ
[2.2.2]オクト−2−エン−5−イル]−5Z−
ヘキセン酸
クロロフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ
[2.2.2]オクト−2−エン−5−イル]−5Z−
ヘキセン酸
【化109】
【0203】TLC:Rf 0.24(ヘキサン:酢酸エチ
ル=1:1); NMR(CDCl3):δ 8.04(1H,d,J=8.6Hz), 7.55(1H,d,J=
1.6Hz), 7.43(1H,dd,J=8.6,1.6Hz), 6.32(1H,t,J=7.5H
z), 6.16(1H,t,J=7Hz), 5.4-5.0(3H,m), 3.0-2.8(2H,
m), 2.5-2.2(3H,m), 2.2-2.0(3H,m), 1.8- 1.6(2H,m),
1.5-1.0(6H,m)。
ル=1:1); NMR(CDCl3):δ 8.04(1H,d,J=8.6Hz), 7.55(1H,d,J=
1.6Hz), 7.43(1H,dd,J=8.6,1.6Hz), 6.32(1H,t,J=7.5H
z), 6.16(1H,t,J=7Hz), 5.4-5.0(3H,m), 3.0-2.8(2H,
m), 2.5-2.2(3H,m), 2.2-2.0(3H,m), 1.8- 1.6(2H,m),
1.5-1.0(6H,m)。
【0204】参考例6(b) 6−[(1S,4R,5S,6S)−6−(2,4,6
−トリクロロフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシ
クロ[2.2.2]オクト−2−エン−5−イル]−5
Z−ヘキセン酸
−トリクロロフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシ
クロ[2.2.2]オクト−2−エン−5−イル]−5
Z−ヘキセン酸
【化110】
【0205】TLC:Rf 0.15(ヘキサン:酢酸エチ
ル=1:1); NMR(CDCl3):δ 7.49(2H,s), 6.3(1H,m), 6.2(1H,
m), 5.4-5.0(3H,m), 3.2-2.9(1H,m), 2.4(1H,m), 2.37
(2H,t,J=7.4Hz), 2.3(1H,m), 2.2-2.0(4H,m), 1.8-1.0
(6H,m)。
ル=1:1); NMR(CDCl3):δ 7.49(2H,s), 6.3(1H,m), 6.2(1H,
m), 5.4-5.0(3H,m), 3.2-2.9(1H,m), 2.4(1H,m), 2.37
(2H,t,J=7.4Hz), 2.3(1H,m), 2.2-2.0(4H,m), 1.8-1.0
(6H,m)。
【0206】参考例6(c) 6−[(1S,4R,5S,6S)−6−(4−クロロ
−2−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシ
クロ[2.2.2]オクト−2−エン−5−イル]−5
Z−ヘキセン酸
−2−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシ
クロ[2.2.2]オクト−2−エン−5−イル]−5
Z−ヘキセン酸
【化111】
【0207】TLC:Rf 0.17(ヘキサン:酢酸エチ
ル=1:1); NMR(CDCl3):δ 7.89(1H,d,J=8Hz), 7.3-7.2(2H,m),
6.3(1H,m), 6.15(1H,t,J=7Hz), 5.3-5.0(2H,m), 4.7(1
H,m), 3.1-2.8(2H,m), 2.61(3H,s), 2.4(1H,m), 2.37(2
H,t,J=7Hz), 2.3(1H,m), 2.2-2.0(4H,m), 1.8-1.0(6H,
m)。
ル=1:1); NMR(CDCl3):δ 7.89(1H,d,J=8Hz), 7.3-7.2(2H,m),
6.3(1H,m), 6.15(1H,t,J=7Hz), 5.3-5.0(2H,m), 4.7(1
H,m), 3.1-2.8(2H,m), 2.61(3H,s), 2.4(1H,m), 2.37(2
H,t,J=7Hz), 2.3(1H,m), 2.2-2.0(4H,m), 1.8-1.0(6H,
m)。
【0208】参考例6(d) 6−[(1S,4R,5S,6S)−6−(4−クロロ
−2−フルオロフェニルスルフォニルアミノメチル)ビ
シクロ[2.2.2]オクト−2−エン−5−イル]−
5Z−ヘキセン酸
−2−フルオロフェニルスルフォニルアミノメチル)ビ
シクロ[2.2.2]オクト−2−エン−5−イル]−
5Z−ヘキセン酸
【化112】
【0209】TLC:Rf 0.14(ヘキサン:酢酸エチ
ル=1:1); NMR(CDCl3):δ 7.84(1H,t,J=8Hz), 7.3-7.2(2H,m),
6.3(1H,m), 6.16(1H,t,J=7Hz), 5.3-5.0(2H,m), 4.9(1
H,m), 3.2-2.9(1H,m), 2.4(1H,m), 2.37(2H,t,J=7.4H
z), 2.3(1H,m), 2.2-2.0(4H,m), 1.8-1.0(6H,m)。
ル=1:1); NMR(CDCl3):δ 7.84(1H,t,J=8Hz), 7.3-7.2(2H,m),
6.3(1H,m), 6.16(1H,t,J=7Hz), 5.3-5.0(2H,m), 4.9(1
H,m), 3.2-2.9(1H,m), 2.4(1H,m), 2.37(2H,t,J=7.4H
z), 2.3(1H,m), 2.2-2.0(4H,m), 1.8-1.0(6H,m)。
【0210】参考例6(e) 6−[(1S,4R,5S,6S)−6−(4−クロロ
−2,6−ジメチルフェニルスルフォニルアミノメチ
ル)ビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン−5−イ
ル]−5Z−ヘキセン酸
−2,6−ジメチルフェニルスルフォニルアミノメチ
ル)ビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン−5−イ
ル]−5Z−ヘキセン酸
【化113】
【0211】TLC:Rf 0.56(クロロホルム:メタ
ノール=9:1); NMR(CDCl3):δ 7.16(2H,s), 6.30(1H,dt,J=1.0,7.2
Hz), 6.14(1H,dt,J=1.0,7.2Hz), 5.3-5.0(2H,m), 4.7-
4.6(1H,m), 3.1-2.9(1H,m), 2.9-2.7(1H,m), 2.64(6H,
s), 2.4-1.0(14H,m)。
ノール=9:1); NMR(CDCl3):δ 7.16(2H,s), 6.30(1H,dt,J=1.0,7.2
Hz), 6.14(1H,dt,J=1.0,7.2Hz), 5.3-5.0(2H,m), 4.7-
4.6(1H,m), 3.1-2.9(1H,m), 2.9-2.7(1H,m), 2.64(6H,
s), 2.4-1.0(14H,m)。
【0212】参考例6(f) 6−[(1S,4R,5S,6S)−6−(2,4−ジ
クロロ−6−メチルフェニルスルフォニルアミノメチ
ル)ビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン−5−イ
ル]−5Z−ヘキセン酸
クロロ−6−メチルフェニルスルフォニルアミノメチ
ル)ビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン−5−イ
ル]−5Z−ヘキセン酸
【化114】
【0213】TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタ
ノール=9:1); NMR(CDCl3):δ 7.41(1H,d,J=2.2Hz), 7.25(1H,d,J=
2.2Hz), 6.32(1H,t,J=6.8Hz), 6.16(1H,t,J=6.8Hz), 5.
4-5.0(3H,m), 3.1-2.9(1H,m), 2.9-2.7(1H,m),2.70(3H,
s), 2.5-1.0(14H,m)。
ノール=9:1); NMR(CDCl3):δ 7.41(1H,d,J=2.2Hz), 7.25(1H,d,J=
2.2Hz), 6.32(1H,t,J=6.8Hz), 6.16(1H,t,J=6.8Hz), 5.
4-5.0(3H,m), 3.1-2.9(1H,m), 2.9-2.7(1H,m),2.70(3H,
s), 2.5-1.0(14H,m)。
【0214】参考例6(g) 6−[(1S,4R,5S,6S)−6−(4−ブロモ
−2−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシ
クロ[2.2.2]オクト−2−エン−5−イル]−5
Z−ヘキセン酸
−2−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシ
クロ[2.2.2]オクト−2−エン−5−イル]−5
Z−ヘキセン酸
【化115】
【0215】TLC:Rf 0.57(クロロホルム:メタ
ノール=9:1); NMR(CDCl3):δ 7.82(1H,d,J=8.8Hz), 7.5-7.4(2H,
m), 6.21(1H,dt,J=1.0,6.6Hz), 6.15(1H,t,J=6.6Hz),
5.3-5.0(2H,m), 4.70(1H,t,J=6.0Hz), 3.1-2.8(2H,m),
2.60(3H,s), 2.4-2.2(4H,m), 2.2-1.9(3H,m), 1.8-1.6
(2H,m), 1.6-1.0(5H,m)。
ノール=9:1); NMR(CDCl3):δ 7.82(1H,d,J=8.8Hz), 7.5-7.4(2H,
m), 6.21(1H,dt,J=1.0,6.6Hz), 6.15(1H,t,J=6.6Hz),
5.3-5.0(2H,m), 4.70(1H,t,J=6.0Hz), 3.1-2.8(2H,m),
2.60(3H,s), 2.4-2.2(4H,m), 2.2-1.9(3H,m), 1.8-1.6
(2H,m), 1.6-1.0(5H,m)。
【0216】参考例6(h) 6−[(1S,4R,5S,6S)−6−(2,4−ジ
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ
[2.2.2]オクト−2−エン−5−イル]−5Z−
ヘキセン酸
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ
[2.2.2]オクト−2−エン−5−イル]−5Z−
ヘキセン酸
【化116】
【0217】TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタ
ノール=9:1); NMR(CDCl3):δ 7.84(1H,d,J=8.4Hz), 7.2-7.1(2H,
m), 6.31(1H,dt,J=1.0,6.6Hz), 6.14(1H,t,J=6.6Hz),
5.3-5.0(2H,m), 4.57(1H,t,J=6.0Hz), 3.1-2.7(2H,m),
2.58(3H,s), 2.37(3H,s), 2.4-1.9(7H,m), 1.8-1.6(2H,
m), 1.5-0.9(5H,m)。
ノール=9:1); NMR(CDCl3):δ 7.84(1H,d,J=8.4Hz), 7.2-7.1(2H,
m), 6.31(1H,dt,J=1.0,6.6Hz), 6.14(1H,t,J=6.6Hz),
5.3-5.0(2H,m), 4.57(1H,t,J=6.0Hz), 3.1-2.7(2H,m),
2.58(3H,s), 2.37(3H,s), 2.4-1.9(7H,m), 1.8-1.6(2H,
m), 1.5-0.9(5H,m)。
【0218】参考例7(a)〜7(h) 参考例1および2と同様の操作により、下記の物性値を
有する標題化合物を得た。
有する標題化合物を得た。
【0219】参考例7(a) 6−[(1R,4S,5S,6S)−6−(2,4−ジ
クロロフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ
[2.2.2]オクト−2−エン−5−イル]−5Z−
ヘキセン酸
クロロフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ
[2.2.2]オクト−2−エン−5−イル]−5Z−
ヘキセン酸
【化117】
【0220】TLC:Rf 0.24(ヘキサン:酢酸エチ
ル=1:1); NMR(CDCl3):δ 7.99(1H,d,J=8.2Hz), 7.54(1H,d,J=
2Hz), 7.40(1H,dd,J=8.6,2Hz), 6.37(1H,t,J=7Hz), 6.0
4(1H,t,J=7Hz), 5.4-5.3(2H,m), 5.10(1H,t,J=6Hz), 2.
61(2H,t,J=6Hz), 2.4(1H,m), 2.36(2H,t,J=7Hz), 2.2(1
H,m), 2.1-2.0(2H,m), 1.9(1H,m), 1,8-1.7(3H,m), 1.5
-1.2(3H,m), 1.2-1.0(1H,m)。
ル=1:1); NMR(CDCl3):δ 7.99(1H,d,J=8.2Hz), 7.54(1H,d,J=
2Hz), 7.40(1H,dd,J=8.6,2Hz), 6.37(1H,t,J=7Hz), 6.0
4(1H,t,J=7Hz), 5.4-5.3(2H,m), 5.10(1H,t,J=6Hz), 2.
61(2H,t,J=6Hz), 2.4(1H,m), 2.36(2H,t,J=7Hz), 2.2(1
H,m), 2.1-2.0(2H,m), 1.9(1H,m), 1,8-1.7(3H,m), 1.5
-1.2(3H,m), 1.2-1.0(1H,m)。
【0221】参考例7(b) 6−[(1R,4S,5S,6S)−6−(4−クロロ
−2,6−ジメチルフェニルスルフォニルアミノメチ
ル)ビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン−5−イ
ル]−5Z−ヘキセン酸
−2,6−ジメチルフェニルスルフォニルアミノメチ
ル)ビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン−5−イ
ル]−5Z−ヘキセン酸
【化118】
【0222】TLC:Rf 0.40(酢酸エチル); NMR(CDCl3):δ 7.15(2H,s), 6.36(1H,m), 5.99(1H,
m), 5.48-5.28(2H,m),4.79(1H,t,J=6Hz), 2.68-2.57(2
H,m), 2.63(6H,s), 2.41-2.00(6H,m), 1.91-1.58(4H,
m), 1.50-0.92(4H,m)。
m), 5.48-5.28(2H,m),4.79(1H,t,J=6Hz), 2.68-2.57(2
H,m), 2.63(6H,s), 2.41-2.00(6H,m), 1.91-1.58(4H,
m), 1.50-0.92(4H,m)。
【0223】参考例7(c) 6−[(1R,4S,5S,6S)−6−(2,4−ジ
クロロ−6−メチルフェニルスルフォニルアミノメチ
ル)ビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン−5−イ
ル]−5Z−ヘキセン酸
クロロ−6−メチルフェニルスルフォニルアミノメチ
ル)ビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン−5−イ
ル]−5Z−ヘキセン酸
【化119】
【0224】TLC:Rf 0.42(酢酸エチル); NMR(CDCl3):δ 7.41(1H,d,J=2Hz), 7.23(1H,d,J=2H
z), 6.38(1H,m), 6.06(1H,m), 5.47-5.25(3H,m), 2.72-
2.20(9H,m), 2.18-2.00(2H,m), 1.94-1.60(4H,m), 1.52
-0.96(4H,m)。
z), 6.38(1H,m), 6.06(1H,m), 5.47-5.25(3H,m), 2.72-
2.20(9H,m), 2.18-2.00(2H,m), 1.94-1.60(4H,m), 1.52
-0.96(4H,m)。
【0225】参考例7(d) 6−[(1R,4S,5S,6S)−6−(4−クロロ
−2−フルオロフェニルスルフォニルアミノメチル)ビ
シクロ[2.2.2]オクト−2−エン−5−イル]−
5Z−ヘキセン酸
−2−フルオロフェニルスルフォニルアミノメチル)ビ
シクロ[2.2.2]オクト−2−エン−5−イル]−
5Z−ヘキセン酸
【化120】
【0226】TLC:Rf 0.58(酢酸エチル:ヘキサ
ン:酢酸=5:14:1); NMR(CDCl3):δ 7.81(1H,t,J=7.5Hz), 7.35-7.20(2
H,m), 6.37(1H,t,J=7.0Hz), 6.05(1H,t,J=7.0Hz), 5.60
-5.25(2H,m), 4.94(1H,t,J=6.0Hz), 2.82-2.50(2H,m),
2.50-2.30(1H,m), 2.37(2H,t,J=7.5Hz), 2.30-2.20(1H,
m), 2.20-1.95(2H,m), 1.95-1.82(1H,m), 1.82-1.60(3
H,m), 1.60-0.95(4H,m)。
ン:酢酸=5:14:1); NMR(CDCl3):δ 7.81(1H,t,J=7.5Hz), 7.35-7.20(2
H,m), 6.37(1H,t,J=7.0Hz), 6.05(1H,t,J=7.0Hz), 5.60
-5.25(2H,m), 4.94(1H,t,J=6.0Hz), 2.82-2.50(2H,m),
2.50-2.30(1H,m), 2.37(2H,t,J=7.5Hz), 2.30-2.20(1H,
m), 2.20-1.95(2H,m), 1.95-1.82(1H,m), 1.82-1.60(3
H,m), 1.60-0.95(4H,m)。
【0227】参考例7(e) 6−[(1R,4S,5S,6S)−6−(4−クロロ
−2−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシ
クロ[2.2.2]オクト−2−エン−5−イル]−5
Z−ヘキセン酸
−2−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシ
クロ[2.2.2]オクト−2−エン−5−イル]−5
Z−ヘキセン酸
【化121】
【0228】TLC:Rf 0.56(酢酸エチル:ヘキサ
ン:酢酸=5:14:1); NMR(CDCl3):δ 7.86(1H,d,J=8.0Hz), 7.31(1H,s),
7.28(1H,d,J=8.0Hz),6.36(1H,t,J=7.0Hz), 5.99(1H,t,J
=7.0Hz), 5.60-5.20(2H,m), 4.84(1H,t,J=6.0Hz), 2.70
-2.68(2H,m), 2.60(3H,s), 2.45-2.30(1H,m), 2.37(2H,
t,J=7.0Hz), 2.30-2.20(1H,m), 2.20-2.00(2H,m), 1.95
-1.80(1H,m), 1.80-1.60(3H,m), 1.55-0.95(4H,m)。
ン:酢酸=5:14:1); NMR(CDCl3):δ 7.86(1H,d,J=8.0Hz), 7.31(1H,s),
7.28(1H,d,J=8.0Hz),6.36(1H,t,J=7.0Hz), 5.99(1H,t,J
=7.0Hz), 5.60-5.20(2H,m), 4.84(1H,t,J=6.0Hz), 2.70
-2.68(2H,m), 2.60(3H,s), 2.45-2.30(1H,m), 2.37(2H,
t,J=7.0Hz), 2.30-2.20(1H,m), 2.20-2.00(2H,m), 1.95
-1.80(1H,m), 1.80-1.60(3H,m), 1.55-0.95(4H,m)。
【0229】参考例7(f) 6−[(1R,4S,5S,6S)−6−(2,4,6
−トリクロロフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシ
クロ[2.2.2]オクト−2−エン−5−イル]−5
Z−ヘキセン酸
−トリクロロフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシ
クロ[2.2.2]オクト−2−エン−5−イル]−5
Z−ヘキセン酸
【化122】
【0230】TLC:Rf 0.59(酢酸エチル:ヘキサ
ン:酢酸=5:14:1); NMR(CDCl3):δ 7.48(2H,s), 6.39(1H,t,J=7.5Hz),
6.08(1H,t,J=7.5Hz),5.60-5.25(3H,m), 2.72(2H,t,J=6.
5Hz), 2.50-2.40(1H,m), 2.37(2H,t,J=7.5Hz), 2.35-2.
20(1H,m), 2.20-2.10(2H,m), 2.00-1.85(1H,m), 1.80-
1.60(3H,m), 1.60-0.95(4H,m)。
ン:酢酸=5:14:1); NMR(CDCl3):δ 7.48(2H,s), 6.39(1H,t,J=7.5Hz),
6.08(1H,t,J=7.5Hz),5.60-5.25(3H,m), 2.72(2H,t,J=6.
5Hz), 2.50-2.40(1H,m), 2.37(2H,t,J=7.5Hz), 2.35-2.
20(1H,m), 2.20-2.10(2H,m), 2.00-1.85(1H,m), 1.80-
1.60(3H,m), 1.60-0.95(4H,m)。
【0231】参考例7(g) 6−[(1R,4S,5S,6S)−6−(4−ブロモ
−2−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシ
クロ[2.2.2]オクト−2−エン−5−イル]−5
Z−ヘキセン酸
−2−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシ
クロ[2.2.2]オクト−2−エン−5−イル]−5
Z−ヘキセン酸
【化123】
【0232】TLC:Rf 0.5(メタノール:クロロホ
ルム=1:9); NMR(CDCl3):δ 7.78(1H,d,J=8.4Hz), 7.5-7.4(2H,
m), 6.36(1H,t,J=7.4Hz), 6.00(1H,t,J=7.4Hz), 5.5-5.
3(2H,m), 4.85(1H,t,J=6.0Hz), 2.59(3H,s), 2.7-2.5(1
H,m), 2.4-2.0(6H,m), 1.9-1.6(4H,m), 1.5-1.0(5H,
m)。
ルム=1:9); NMR(CDCl3):δ 7.78(1H,d,J=8.4Hz), 7.5-7.4(2H,
m), 6.36(1H,t,J=7.4Hz), 6.00(1H,t,J=7.4Hz), 5.5-5.
3(2H,m), 4.85(1H,t,J=6.0Hz), 2.59(3H,s), 2.7-2.5(1
H,m), 2.4-2.0(6H,m), 1.9-1.6(4H,m), 1.5-1.0(5H,
m)。
【0233】参考例7(h) 6−[(1R,4S,5S,6S)−6−(2,4−ジ
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ
[2.2.2]オクト−2−エン−5−イル]−5Z−
ヘキセン酸
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ
[2.2.2]オクト−2−エン−5−イル]−5Z−
ヘキセン酸
【化124】
【0234】TLC:Rf 0.48(メタノール:クロロ
ホルム=1:9); NMR(CDCl3):δ 7.80(1H,d,J=8.6Hz), 7.2-7.0(2H,
m), 6.34(1H,t,J=7.4Hz), 5.98(1H,t,J=7.4Hz), 5.5-5.
3(2H,m), 4.72(1H,t,J=6.2Hz), 2.58(3H,s), 2.7-2.5(2
H,m), 2.37(3H,s), 2.4-2.0(6H,m), 1.9-1.6(4H,m), 1.
5-1.2(3H,m), 1.1-1.0(1H,m)。
ホルム=1:9); NMR(CDCl3):δ 7.80(1H,d,J=8.6Hz), 7.2-7.0(2H,
m), 6.34(1H,t,J=7.4Hz), 5.98(1H,t,J=7.4Hz), 5.5-5.
3(2H,m), 4.72(1H,t,J=6.2Hz), 2.58(3H,s), 2.7-2.5(2
H,m), 2.37(3H,s), 2.4-2.0(6H,m), 1.9-1.6(4H,m), 1.
5-1.2(3H,m), 1.1-1.0(1H,m)。
【0235】参考例8(a) 参考例1および2と同様の操作により、下記の物性値を
有する標題化合物を得た。
有する標題化合物を得た。
【0236】参考例8(a) 6−[(1R,2S)−2−(2,4−ジクロロフェニ
ルスルフォニルアミノメチル)シクロヘプチル]−5Z
−ヘキセン酸
ルスルフォニルアミノメチル)シクロヘプチル]−5Z
−ヘキセン酸
【化125】
【0237】TLC:Rf 0.31(メタノール:クロロ
ホルム=1:10); NMR(CDCl3):δ 7.98(1H,d,J=8Hz), 7.53(1H,d,J=2H
z), 7.39(1H,dd,J=8,2Hz), 5.37-5.17(2H,m), 5.10(1H,
t,J=5Hz), 2.82(1H,m), 2.68(1H,m), 2.33(2H,t,J=7H
z), 2.22-1.87(3H,m), 1.87-1.10(13H,m)。
ホルム=1:10); NMR(CDCl3):δ 7.98(1H,d,J=8Hz), 7.53(1H,d,J=2H
z), 7.39(1H,dd,J=8,2Hz), 5.37-5.17(2H,m), 5.10(1H,
t,J=5Hz), 2.82(1H,m), 2.68(1H,m), 2.33(2H,t,J=7H
z), 2.22-1.87(3H,m), 1.87-1.10(13H,m)。
【0238】参考例9 6−[(2S,3S)−3−t−ブトキシカルボニルア
ミノメチルビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イ
ル]−5Z−ヘキセン酸メチルエステル
ミノメチルビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イ
ル]−5Z−ヘキセン酸メチルエステル
【化126】
【0239】6−[(2S,3S)−3−アミノメチル
ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル]−5Z−
ヘキセン酸メチルエステル(2.80g)の塩化メチレン
(20ml)溶液に、0℃にてトリエチルアミン(1.8
ml)を加えた後、ジ−t−ブチルジカーボネート(2.
92ml)塩化メチレン(10ml)溶液を滴下したの
ち、室温で16時間撹拌した。反応終了後、0℃で水を
加えて処理し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、続いて飽和食塩水の順で洗浄したのち、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。続いて、これをろ過し、
減圧濃縮することにより粗生成物を得、これをカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製す
ることにより下記物性値を有する標題化合物(3.10g)
を無色オイルとして得た。
ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル]−5Z−
ヘキセン酸メチルエステル(2.80g)の塩化メチレン
(20ml)溶液に、0℃にてトリエチルアミン(1.8
ml)を加えた後、ジ−t−ブチルジカーボネート(2.
92ml)塩化メチレン(10ml)溶液を滴下したの
ち、室温で16時間撹拌した。反応終了後、0℃で水を
加えて処理し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、続いて飽和食塩水の順で洗浄したのち、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。続いて、これをろ過し、
減圧濃縮することにより粗生成物を得、これをカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製す
ることにより下記物性値を有する標題化合物(3.10g)
を無色オイルとして得た。
【0240】TLC:Rf 0.44(酢酸エチル:ヘキサ
ン=1:3); NMR(CDCl3):δ 5.50(1H,dd,J=10,10Hz), 5.32(1H,d
t,J=10,7Hz), 4.57(1H,brs), 3.67(3H,s), 3.06(2H,m),
2.32(2H,t,J=7Hz), 2.20-1.90 (3H,m), 1.80-1.20(22
H,m)。
ン=1:3); NMR(CDCl3):δ 5.50(1H,dd,J=10,10Hz), 5.32(1H,d
t,J=10,7Hz), 4.57(1H,brs), 3.67(3H,s), 3.06(2H,m),
2.32(2H,t,J=7Hz), 2.20-1.90 (3H,m), 1.80-1.20(22
H,m)。
【0241】参考例10 6−[(2S,3S)−3−t−ブトキシカルボニルア
ミノメチルビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イ
ル]−2E,5Z−ヘキサジエン酸メチルエステル
ミノメチルビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イ
ル]−2E,5Z−ヘキサジエン酸メチルエステル
【化127】
【0242】リチウムヘキサメチルジシラジド(1.0
M,7ml)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液
へ、−78℃にて参考例9で合成した化合物(1.02g)
のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を滴下し、同温度
で1時間撹拌した。続いて、ジフェニルジセレニド(1.
92g)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を−78℃
にて滴下し、同温度で20分間撹拌した後0℃まで昇温
させた後、さらに2時間撹拌した。反応終了後、0℃で
水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、続いて飽和食塩水の順で洗浄したのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させた。続いて、これをろ過し、減
圧濃縮することにより粗生成物を得、これをカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製する
ことによりフェニルセレニル化合物(0.592g)を淡黄
色オイルとして得た。フェニルセレニル化合物(0.580
g)のテトラヒドロフラン(6ml)と酢酸エチル(1
2ml)の混合溶液へ炭酸水素ナトリウム(0.196g)
を加えた後、0℃で30%過酸化水素水(0.250ml)
を滴下し、室温にて1時間撹拌した。その後、この溶液
を氷水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水の順で洗浄したのち、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。続いて、これをろ過し、減圧濃
縮することにより粗生成物を得、これをカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチル−トルエン)にて精製すること
により下記物性値を有する標題化合物(0.259g)を無
色粘性オイルとして得た。
M,7ml)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液
へ、−78℃にて参考例9で合成した化合物(1.02g)
のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を滴下し、同温度
で1時間撹拌した。続いて、ジフェニルジセレニド(1.
92g)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を−78℃
にて滴下し、同温度で20分間撹拌した後0℃まで昇温
させた後、さらに2時間撹拌した。反応終了後、0℃で
水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、続いて飽和食塩水の順で洗浄したのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させた。続いて、これをろ過し、減
圧濃縮することにより粗生成物を得、これをカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製する
ことによりフェニルセレニル化合物(0.592g)を淡黄
色オイルとして得た。フェニルセレニル化合物(0.580
g)のテトラヒドロフラン(6ml)と酢酸エチル(1
2ml)の混合溶液へ炭酸水素ナトリウム(0.196g)
を加えた後、0℃で30%過酸化水素水(0.250ml)
を滴下し、室温にて1時間撹拌した。その後、この溶液
を氷水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水の順で洗浄したのち、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。続いて、これをろ過し、減圧濃
縮することにより粗生成物を得、これをカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチル−トルエン)にて精製すること
により下記物性値を有する標題化合物(0.259g)を無
色粘性オイルとして得た。
【0243】TLC:Rf 0.37(酢酸エチル:トルエ
ン=1:10); NMR(CDCl3):δ 6.94(1H,dt,J=15,7Hz), 5.84(1H,d
t,J=15,1Hz), 5.64(1H,t,J=10Hz), 5.37(1H,dt,J=10,7H
z), 4.47(1H,m), 3.72(3H,s), 3.15-2.85(4H,m), 2.10-
1.90(1H,m), 1.78-1.20(20H,m)。
ン=1:10); NMR(CDCl3):δ 6.94(1H,dt,J=15,7Hz), 5.84(1H,d
t,J=15,1Hz), 5.64(1H,t,J=10Hz), 5.37(1H,dt,J=10,7H
z), 4.47(1H,m), 3.72(3H,s), 3.15-2.85(4H,m), 2.10-
1.90(1H,m), 1.78-1.20(20H,m)。
【0244】参考例11 6−[(2S,3S)−3−アミノメチルビシクロ
[2.2.2]オクタン−2−イル]−2E,5Z−ヘ
キサジエン酸メチルエステル・塩酸塩
[2.2.2]オクタン−2−イル]−2E,5Z−ヘ
キサジエン酸メチルエステル・塩酸塩
【化128】
【0245】参考例10で合成した化合物(0.245g)
のメタノール(5ml)溶液へ、0℃にて4N塩酸−ジ
オキサン(2ml)を加えた後12時間撹拌した。反応
終了後、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物
(0.194g)を白色粉末として得た。 TLC:Rf 0.17(メタノール:クロロホルム=1:
5)。
のメタノール(5ml)溶液へ、0℃にて4N塩酸−ジ
オキサン(2ml)を加えた後12時間撹拌した。反応
終了後、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物
(0.194g)を白色粉末として得た。 TLC:Rf 0.17(メタノール:クロロホルム=1:
5)。
【0246】参考例12 6−[(2S,3S)−3−(2,4−ジクロロフェニ
ルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.2.2]
オクタン−2−イル]−2E,5Z−ヘキサジエン酸メ
チルエステル
ルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.2.2]
オクタン−2−イル]−2E,5Z−ヘキサジエン酸メ
チルエステル
【化129】
【0247】参考例11で合成した化合物(0.194g)
を塩化メチレン(10ml)に溶解し2,4−ジクロロ
ベンゼンスルフォニルクロライド(0.198g)を加えた
後、0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.226ml)を
滴下し、同温度で1時間撹拌した。反応終了後、氷水で
処理し、塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、続いて飽和食塩水の順で洗浄したのち、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。続いて、これをろ過
し、減圧濃縮することにより、粗生成物を得た。これを
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)に
て精製することにより下記物性値を有する標題化合物
(0.285g)を無色粘性オイルとして得た。
を塩化メチレン(10ml)に溶解し2,4−ジクロロ
ベンゼンスルフォニルクロライド(0.198g)を加えた
後、0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.226ml)を
滴下し、同温度で1時間撹拌した。反応終了後、氷水で
処理し、塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、続いて飽和食塩水の順で洗浄したのち、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。続いて、これをろ過
し、減圧濃縮することにより、粗生成物を得た。これを
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)に
て精製することにより下記物性値を有する標題化合物
(0.285g)を無色粘性オイルとして得た。
【0248】TLC:Rf 0.54(酢酸エチル:ヘキサ
ン=1:2); NMR(CDCl3):δ 8.02(1H,d,J=8Hz), 7.55(1H,s), 7.
41(1H,d,J=8Hz), 6.92(1H,dt,J=15,7Hz), 5.81(1H,dd,J
=15,2Hz), 5.54(1H,dd,J=10,10Hz), 5.38(1H,dt,J=10,7
Hz), 4.89(1H,t,J=5Hz), 3.75(3H,s), 3.00-2.70(4H,
m), 1.94(1H,m),1.80-1.20(13 H,m)。
ン=1:2); NMR(CDCl3):δ 8.02(1H,d,J=8Hz), 7.55(1H,s), 7.
41(1H,d,J=8Hz), 6.92(1H,dt,J=15,7Hz), 5.81(1H,dd,J
=15,2Hz), 5.54(1H,dd,J=10,10Hz), 5.38(1H,dt,J=10,7
Hz), 4.89(1H,t,J=5Hz), 3.75(3H,s), 3.00-2.70(4H,
m), 1.94(1H,m),1.80-1.20(13 H,m)。
【0249】参考例13 6−[(2S,3S)−3−(2,4−ジクロロフェニ
ルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.2.2]
オクタン−2−イル]−2E,5Z−ヘキサジエン酸
ルスルフォニルアミノメチル)ビシクロ[2.2.2]
オクタン−2−イル]−2E,5Z−ヘキサジエン酸
【化130】
【0250】参考例12で合成した化合物(0.267g)
をジメチルスルフォキサイド(25ml)およびpH7.
4バッファー(50ml)に懸濁させ、これにブタ肝臓
エステラーゼ(0.16ml,720units)を0℃で
加えた後、室温で16時間撹拌した。その後、ブタ肝臓
エステラーゼ(0.16ml,720units)を室温で
加え、さらに室温で16時間撹拌した。反応終了後、1
N塩酸を加え酸性とし、反応物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、続いて飽和食塩水の順で洗浄したの
ち、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。続いて、これ
をろ過し、減圧下濃縮することにより粗生成物を得た。
この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(メタノール
−クロロホルム)にて精製することにより下記物性値を
有する標題化合物(0.114g)を無色粘性オイルとして
得た。
をジメチルスルフォキサイド(25ml)およびpH7.
4バッファー(50ml)に懸濁させ、これにブタ肝臓
エステラーゼ(0.16ml,720units)を0℃で
加えた後、室温で16時間撹拌した。その後、ブタ肝臓
エステラーゼ(0.16ml,720units)を室温で
加え、さらに室温で16時間撹拌した。反応終了後、1
N塩酸を加え酸性とし、反応物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、続いて飽和食塩水の順で洗浄したの
ち、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。続いて、これ
をろ過し、減圧下濃縮することにより粗生成物を得た。
この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(メタノール
−クロロホルム)にて精製することにより下記物性値を
有する標題化合物(0.114g)を無色粘性オイルとして
得た。
【0251】TLC:Rf 0.24(メタノール:クロロ
ホルム=1:10); NMR(CDCl3):δ 8.02(1H,d,J=8Hz), 7.54(1H,d,J=2H
z), 7.40(1H,dd,J=8,2Hz), 7.00(1H,dt,J=15.7Hz), 5.8
2(1H,d,J=15Hz), 5.57(1H,t,J=10Hz), 5.38(1H,dt,J=1
0,7Hz), 4.93(1H,t,J=5Hz), 2.96(2H,t,J=5Hz), 2.82(2
H,m), 1.95(1H,m), 1.74-1.20(11H,m)。
ホルム=1:10); NMR(CDCl3):δ 8.02(1H,d,J=8Hz), 7.54(1H,d,J=2H
z), 7.40(1H,dd,J=8,2Hz), 7.00(1H,dt,J=15.7Hz), 5.8
2(1H,d,J=15Hz), 5.57(1H,t,J=10Hz), 5.38(1H,dt,J=1
0,7Hz), 4.93(1H,t,J=5Hz), 2.96(2H,t,J=5Hz), 2.82(2
H,m), 1.95(1H,m), 1.74-1.20(11H,m)。
【0252】
【製剤例1】以下の各成分を常法により混合し、常法に
より打錠し、1錠中に10mgの活性成分を含有する錠
剤100錠を得た。 ・6−[(2S,3S)−3−(2,4−ジクロロフェニルスルフォニルアミノ メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸 ・・・・・1.0 g ・繊維素グリコール酸カルシウム ・・・200mg ・ステアリン酸マグネシウム ・・・100mg ・微結晶セルロース ・・・・・9.7 g
より打錠し、1錠中に10mgの活性成分を含有する錠
剤100錠を得た。 ・6−[(2S,3S)−3−(2,4−ジクロロフェニルスルフォニルアミノ メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル]−5Z−ヘキセン酸 ・・・・・1.0 g ・繊維素グリコール酸カルシウム ・・・200mg ・ステアリン酸マグネシウム ・・・100mg ・微結晶セルロース ・・・・・9.7 g
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI A61P 13/02 A61P 13/02 25/04 25/04 43/00 112 43/00 112 C07C 303/38 C07C 303/38 303/40 303/40 (56)参考文献 特開 平6−279395(JP,A) 特開 平2−180862(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07C 311/00 A61K 31/00 C07C 303/00 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (4)
- 【請求項1】 一般式(I−1) 【化1】 (式中、R1aはヒドロキシまたはC1〜4アルコキシ基
を表わし、Meはメチル基を表わす。)で示されるベン
ゼンスルフォンアミド化合物、その非毒性塩またはシク
ロデキストリン包接化合物。 - 【請求項2】 6−[(2S,3S)−3−(4−クロ
ロ−2−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル)ビ
シクロ[2.2.2]オクタン−2−イル]−5Z−ヘ
キセン酸またはそのメチルエステルである請求項1記載
の化合物。 - 【請求項3】 (a)一般式(II−1) 【化2】 (式中、R2aは水素原子を表わし、R10aはC1〜4ア
ルコキシ基を表わす。)で示される化合物またはその塩
と一般式(III−1) 【化3】 (Xはハロゲン原子を表わす。)で示される化合物をア
ミド化反応に付し、必要によりアルカリ条件下加水分解
反応、または酵素を用いた加水分解反応に付すか、また
は(b)一般式(XI−1) 【化4】 (式中、R10aは前記と同じ意味を表わす。)で示され
る化合物と一般式(III−A−1) 【化5】 (式中、Zaは酸性条件下で脱離可能なアミノ基の保護
基を表わす。)で示される化合物とを反応させ、必要に
より酸性条件下でアミノ基の保護基を脱離し、および/
またはアルカリ条件下での加水分解反応または酵素を用
いる加水分解反応に付し、さらに(c)場合によりこの
ようにして得られた化合物を、非毒性塩またはシクロデ
キストリン包接化合物に変換することを特徴とする一般
式(I−1) 【化6】 (式中の記号は請求項1での定義と同じ意味を表わ
す。)で示される化合物、その非毒性塩またはシクロデ
キストリン包接化合物の製造方法。 - 【請求項4】 請求項1に記載の一般式(I−1)で示
されるベンゼンスルフォンアミド化合物、その非毒性塩
またはシクロデキストリン包接化合物を有効成分として
含有するプロスタグランジンE2受容体サブタイプであ
るEP1受容体拮抗剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10150543A JP3140999B2 (ja) | 1997-05-15 | 1998-05-14 | ベンゼンスルフォンアミド化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するプロスタグランジンe2受容体拮抗剤 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9-140959 | 1997-05-15 | ||
JP14095997 | 1997-05-15 | ||
JP10150543A JP3140999B2 (ja) | 1997-05-15 | 1998-05-14 | ベンゼンスルフォンアミド化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するプロスタグランジンe2受容体拮抗剤 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP11304174A Division JP2000103778A (ja) | 1997-05-15 | 1999-10-26 | ベンゼンスルフォンアミド化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するプロスタグランジンe2受容体拮抗剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH1129548A JPH1129548A (ja) | 1999-02-02 |
JP3140999B2 true JP3140999B2 (ja) | 2001-03-05 |
Family
ID=26473320
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP10150543A Expired - Fee Related JP3140999B2 (ja) | 1997-05-15 | 1998-05-14 | ベンゼンスルフォンアミド化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するプロスタグランジンe2受容体拮抗剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3140999B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4403542A1 (en) * | 2021-09-13 | 2024-07-24 | FUJIFILM Corporation | Production method for encapsulation of bicycloalkane compound |
-
1998
- 1998-05-14 JP JP10150543A patent/JP3140999B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH1129548A (ja) | 1999-02-02 |
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