JP3140999B2 - ベンゼンスルフォンアミド化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するプロスタグランジンｅ２受容体拮抗剤 - Google Patents
ベンゼンスルフォンアミド化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するプロスタグランジンｅ２受容体拮抗剤Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ベンゼンスルフォ
ンアミド化合物に関する。さらに詳しくは、
ンアミド化合物に関する。さらに詳しくは、
【０００２】（１）一般式（Ｉ）
【化７】 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物、
示される化合物、
【０００３】（２）それらの製造方法および （３）それらを有効成分として含有するプロスタグラン
ジンＥ2受容体拮抗剤に関する。
ジンＥ2受容体拮抗剤に関する。
【０００４】
【従来の技術】プロスタグランジンＥ2（以下、ＰＧＥ2
と略記する。）は、アラキドン酸カスケード中の代謝産
物として知られており、細胞保護作用、子宮収縮、発痛
作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制
作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知
られている。
と略記する。）は、アラキドン酸カスケード中の代謝産
物として知られており、細胞保護作用、子宮収縮、発痛
作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制
作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知
られている。
【０００５】近年の研究の中で、ＰＧＥ2受容体には、
それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することが分
かってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別
して４つあり、それぞれ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、Ｅ
Ｐ４と呼ばれている（Negishi M. et al, J. Lipid Med
iators Cell Signalling, 12, 379-391 (1995)）。
それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することが分
かってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別
して４つあり、それぞれ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、Ｅ
Ｐ４と呼ばれている（Negishi M. et al, J. Lipid Med
iators Cell Signalling, 12, 379-391 (1995)）。
【０００６】ＰＧＥ2は、その生理活性が多岐にわたる
ため、目的とする作用以外の作用が副作用となってしま
う欠点を有しているが、それぞれのサブタイプの役割を
調べ、そのサブタイプのみに有効な化合物を得ることに
よって、この欠点を克服する研究が続けられている。
ため、目的とする作用以外の作用が副作用となってしま
う欠点を有しているが、それぞれのサブタイプの役割を
調べ、そのサブタイプのみに有効な化合物を得ることに
よって、この欠点を克服する研究が続けられている。
【０００７】これらのサブタイプのうち、ＥＰ１サブタ
イプは、発痛、発熱、利尿に関与していることが知られ
ている（Br. J. Pharmacol., 1994, 112, 735-40、Euro
peanJ. Pharmacol., 152 (1988) 273-279、Gen Pharmac
ol., Sep 1992, 23(5) p805-809 参照。）。そのため、
この受容体に拮抗することは、鎮痛剤、解熱剤、頻尿の
治療剤として有効であると考えられている。
イプは、発痛、発熱、利尿に関与していることが知られ
ている（Br. J. Pharmacol., 1994, 112, 735-40、Euro
peanJ. Pharmacol., 152 (1988) 273-279、Gen Pharmac
ol., Sep 1992, 23(5) p805-809 参照。）。そのため、
この受容体に拮抗することは、鎮痛剤、解熱剤、頻尿の
治療剤として有効であると考えられている。
【０００８】本発明者らは、ＥＰ１サブタイプ受容体に
選択的に結合する化合物を見出すべく研究を行なった結
果、一般式（Ｉ）で示されるベンゼンスルフォンアミド
化合物が、他のサブタイプの受容体にはほとんど結合せ
ず、ＥＰ１受容体に選択的かつ強力に結合することを見
出し、本発明を完成した。
選択的に結合する化合物を見出すべく研究を行なった結
果、一般式（Ｉ）で示されるベンゼンスルフォンアミド
化合物が、他のサブタイプの受容体にはほとんど結合せ
ず、ＥＰ１受容体に選択的かつ強力に結合することを見
出し、本発明を完成した。
【０００９】一般式（Ｉ）で示される化合物に類似の構
造を有する化合物に関して以下の技術が知られている。
特開平6-279395号（ヨーロッパ特許公開番号608,847
号）明細書には、一般式（Ａ）
造を有する化合物に関して以下の技術が知られている。
特開平6-279395号（ヨーロッパ特許公開番号608,847
号）明細書には、一般式（Ａ）
【００１０】
【化８】 ［式中、記号
【００１１】
【化９】 は、（ｉ）式
【００１２】
【化１０】 または（ii）式
【００１３】
【化１１】 で示される基を表わし、
【００１４】Ｒ100はＣ４〜７のアルキレンまたはＣ４
〜７のアルケニレン基を表わし、Ｒ200はヒドロキシ、
Ｃ１〜２０のアルコキシまたはＮＲ230Ｒ240基（基中、
Ｒ230およびＲ240はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１
〜４のアルキル基またはＮＲ230Ｒ240でアミノ酸残基を
表わす。）を表わし、Ｒ300は単結合またはＣ１〜４の
アルキレン基を表わし、Ｒ400は水素またはＣ１〜４の
アルキル基を表わし、Ｒ500およびＲ900はそれぞれ独立
して、 （ｉ）
〜７のアルケニレン基を表わし、Ｒ200はヒドロキシ、
Ｃ１〜２０のアルコキシまたはＮＲ230Ｒ240基（基中、
Ｒ230およびＲ240はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１
〜４のアルキル基またはＮＲ230Ｒ240でアミノ酸残基を
表わす。）を表わし、Ｒ300は単結合またはＣ１〜４の
アルキレン基を表わし、Ｒ400は水素またはＣ１〜４の
アルキル基を表わし、Ｒ500およびＲ900はそれぞれ独立
して、 （ｉ）
【００１５】
【化１２】
【００１６】（式中、Ｒ600は水素原子、Ｃ１〜４のア
ルキル、Ｃ１〜４のアルコキシまたはヒドロキシ基、ハ
ロゲン原子、トリフルオロメチルまたはニトロ基を表わ
し、ｎｎは１、２または３を表わす。）で示される基、 （ii）
ルキル、Ｃ１〜４のアルコキシまたはヒドロキシ基、ハ
ロゲン原子、トリフルオロメチルまたはニトロ基を表わ
し、ｎｎは１、２または３を表わす。）で示される基、 （ii）
【００１７】
【化１３】
【００１８】（式中、Ｒ610は水素原子、Ｃ１〜４のア
ルキル、Ｃ１〜４のアルコキシまたはヒドロキシ基、ハ
ロゲン原子、トリフルオロメチルまたはニトロ基を表わ
し、ｍｍは１、２または３を表わす。）で示される基、 （iii）
ルキル、Ｃ１〜４のアルコキシまたはヒドロキシ基、ハ
ロゲン原子、トリフルオロメチルまたはニトロ基を表わ
し、ｍｍは１、２または３を表わす。）で示される基、 （iii）
【００１９】
【化１４】
【００２０】（式中、Ｒ620は水素原子、Ｃ１〜４のア
ルキル、Ｃ１〜４のアルコキシまたはヒドロキシ基、ハ
ロゲン原子、トリフルオロメチルまたはニトロ基を表わ
し、ｋｋは１、２または３を表わす。）で示される基、
ルキル、Ｃ１〜４のアルコキシまたはヒドロキシ基、ハ
ロゲン原子、トリフルオロメチルまたはニトロ基を表わ
し、ｋｋは１、２または３を表わす。）で示される基、
【００２１】（iv）Ｃ１〜７のアルキル基または （ｖ）水素原子を表わす。］で示される炭素環状スルフ
ォンアミド、シクロデキストリン包接化合物および非毒
性塩、および一般式（Ｂ）
ォンアミド、シクロデキストリン包接化合物および非毒
性塩、および一般式（Ｂ）
【００２２】
【化１５】
【００２３】［式中、Ｒ1はｉ）ＣＯＯＲ11、またはi
i）ＣＯＮＲ13Ｒ14（式中、Ｒ11は水素原子、Ｃ１〜２
０のアルキル基を表わし、Ｒ13とＲ14はそれぞれ水素原
子、Ｃ１〜４のアルキル基を表わすか、またはＮＲ13Ｒ
14でアミノ酸残基を表わす。）を表わし、記号
i）ＣＯＮＲ13Ｒ14（式中、Ｒ11は水素原子、Ｃ１〜２
０のアルキル基を表わし、Ｒ13とＲ14はそれぞれ水素原
子、Ｃ１〜４のアルキル基を表わすか、またはＮＲ13Ｒ
14でアミノ酸残基を表わす。）を表わし、記号
【００２４】
【化１６】 は、
【００２５】
【化１７】 （式中、記号
【００２６】
【化１８】 は、
【００２７】
【化１９】 で示される基を表わし、
【００２８】 Ｂａはｉ）−ＣＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ2）m−または ii）cis−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）m− （式中、ｍは、１〜６を表わす。）で示される基を表わ
し、
し、
【００２９】Ｒ2aは単結合またはＣ１〜４のアルキレン
基を表わし、Ｒ3aは無置換かまたは１つから３つのＣ１
〜４のアルキル、Ｃ１〜４のアルコキシ、ヒドロキシま
たはシアノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチルまた
はニトロ基で置換されているベンゼン、ナフタレンまた
はＣ４〜７のシクロアルキル基を表わすか、またはＲ2a
とＲ3aが一緒になって、Ｃ１〜１２のアルキル基を表わ
し、記号
基を表わし、Ｒ3aは無置換かまたは１つから３つのＣ１
〜４のアルキル、Ｃ１〜４のアルコキシ、ヒドロキシま
たはシアノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチルまた
はニトロ基で置換されているベンゼン、ナフタレンまた
はＣ４〜７のシクロアルキル基を表わすか、またはＲ2a
とＲ3aが一緒になって、Ｃ１〜１２のアルキル基を表わ
し、記号
【００３０】
【化２０】 は、
【００３１】
【化２１】 で示される基を表わし、Ｘｂは、ｉ）単結合、ii）Ｃ１
〜４のアルキレンまたはiii）Ｃ２〜４のアルケニレン
基（ただし、−αＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2β−および−αＣ
Ｈ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2β−を除く。）で示される基を
表わし、
〜４のアルキレンまたはiii）Ｃ２〜４のアルケニレン
基（ただし、−αＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2β−および−αＣ
Ｈ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2β−を除く。）で示される基を
表わし、
【００３２】Ｒ2bは水素原子、Ｃ１〜４のアルキル、Ｃ
１〜４のアルコキシ、ヒドロキシまたはシアノ基、ハロ
ゲン原子、トリフルオロメチルまたはニトロ基を表わ
し、一般式（Ab）中のＣ５−Ｃ６間の二重結合の配置は
シスであり、記号
１〜４のアルコキシ、ヒドロキシまたはシアノ基、ハロ
ゲン原子、トリフルオロメチルまたはニトロ基を表わ
し、一般式（Ab）中のＣ５−Ｃ６間の二重結合の配置は
シスであり、記号
【００３３】
【化２２】 は、
【００３４】
【化２３】 で示される基を表わし、
【００３５】ＬｃはＣ１〜４のアルキレン基を表わし、
Ｒ2cは水素原子、Ｃ１〜４のアルキル、Ｃ１〜４のアル
コキシ、ヒドロキシまたはシアノ基、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチルまたはニトロ基を表わす。一般式（A
c）中のＣ５−Ｃ６の立体配置はシスまたはトランスで
ある。）で示される基を表わす。］で示される化合物、
そのシクロデキストリン包接化合物または非毒性塩が、
ＰＧＥ2受容体に拮抗することにより、流産、痛み、下
痢または不眠の予防および／または治療、ＰＧＥ2に作
働することにより、便秘、潰瘍、胃炎、高血圧の予防お
よび／または治療、または分娩誘発に有用である旨の記
載がある。
Ｒ2cは水素原子、Ｃ１〜４のアルキル、Ｃ１〜４のアル
コキシ、ヒドロキシまたはシアノ基、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチルまたはニトロ基を表わす。一般式（A
c）中のＣ５−Ｃ６の立体配置はシスまたはトランスで
ある。）で示される基を表わす。］で示される化合物、
そのシクロデキストリン包接化合物または非毒性塩が、
ＰＧＥ2受容体に拮抗することにより、流産、痛み、下
痢または不眠の予防および／または治療、ＰＧＥ2に作
働することにより、便秘、潰瘍、胃炎、高血圧の予防お
よび／または治療、または分娩誘発に有用である旨の記
載がある。
【００３６】また、用途は異なるが、構造類似の化合物
を開示したものとしては、以下の２件の出願がある。す
なわち、特開平2-180862号（ヨーロッパ特許公開312,90
6号）および特開昭63-139161号（ヨーロッパ特許公開22
6,346号）には、本発明類似化合物がトロンボキサンＡ
２に拮抗作用を示すことが記載されている。
を開示したものとしては、以下の２件の出願がある。す
なわち、特開平2-180862号（ヨーロッパ特許公開312,90
6号）および特開昭63-139161号（ヨーロッパ特許公開22
6,346号）には、本発明類似化合物がトロンボキサンＡ
２に拮抗作用を示すことが記載されている。
【００３７】
【発明の開示】本発明は、 （１）下記一般式（Ｉ）
【００３８】
【化２４】 で示される化合物の中で、式中の
【００３９】
【化２５】 は
【００４０】
【化２６】 で示される基を表わし、Ｒ1はヒドロキシまたはＣ１〜
４のアルコキシ基を表わし、Ｒ2は水素原子を表わし、
Ｒ3は４−Ｃｌを表わし、Ｒ4は２−メチル基を表わし、
Ｒ5は水素原子を表わし、Ｙはシス−ビニレンを表わ
し、記号
４のアルコキシ基を表わし、Ｒ2は水素原子を表わし、
Ｒ3は４−Ｃｌを表わし、Ｒ4は２−メチル基を表わし、
Ｒ5は水素原子を表わし、Ｙはシス−ビニレンを表わ
し、記号
【００４１】
【化２７】 は、単結合を表す式（Ｉ−１）
【００４２】
【化２８】 （式中、Ｒ1aはヒドロキシまたはＣ１〜４アルコキシ基
を表わし、Ｍｅはメチル基を表わす。）で示されるベン
ゼンスルフォンアミド化合物、その非毒性塩またはシク
ロデキストリン包接化合物、
を表わし、Ｍｅはメチル基を表わす。）で示されるベン
ゼンスルフォンアミド化合物、その非毒性塩またはシク
ロデキストリン包接化合物、
【００４３】（２）それらの製造方法および （３）それらを有効成分として含有するＰＧＥ2のＥＰ
１サブタイプ受容体拮抗剤に関する。
１サブタイプ受容体拮抗剤に関する。
【００４４】一般式（Ｉ）中、
【００４５】
【化２９】 は、式
【００４６】
【化３０】 で示される基を表わし、Ｒ1はヒドロキシ、Ｃ１〜４の
アルコキシ基または一般式
アルコキシ基または一般式
【００４７】
【化３１】ＮＲ6Ｒ7 （式中、Ｒ6およびＲ7は各々独立して、水素原子または
Ｃ１〜４のアルキル基を表わす。）で表わされる基を表
わし、Ｒ2は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表
わし、Ｒ3およびＲ4はＣ１〜４のアルキル基、ハロゲン
原子またはトリフルオロメチル基を表わし、Ｒ5は水素
原子、Ｃ１〜４のアルキル基、ハロゲン原子またはトリ
フルオロメチル基を表わし、Ｙはシス−ビニレンまたは
トランス−ビニレンを表わし、記号
Ｃ１〜４のアルキル基を表わす。）で表わされる基を表
わし、Ｒ2は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表
わし、Ｒ3およびＲ4はＣ１〜４のアルキル基、ハロゲン
原子またはトリフルオロメチル基を表わし、Ｒ5は水素
原子、Ｃ１〜４のアルキル基、ハロゲン原子またはトリ
フルオロメチル基を表わし、Ｙはシス−ビニレンまたは
トランス−ビニレンを表わし、記号
【００４８】
【化３２】 は、単結合または二重結合を表わす。
【００４９】一般式（Ｉ）中、Ｒ2からＲ7が表わすＣ１
〜４のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブ
チルおよびこれらの異性体を意味する。一般式（Ｉ）
中、Ｒ1が表わすＣ１〜４のアルコキシ基とは、メトキ
シ、エトキシ、プロピルオキシまたはブチルオキシ基お
よびこれらの異性体を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ3
からＲ5が表わすハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭
素およびヨウ素原子を意味する。
〜４のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブ
チルおよびこれらの異性体を意味する。一般式（Ｉ）
中、Ｒ1が表わすＣ１〜４のアルコキシ基とは、メトキ
シ、エトキシ、プロピルオキシまたはブチルオキシ基お
よびこれらの異性体を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ3
からＲ5が表わすハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭
素およびヨウ素原子を意味する。
【００５０】本発明において、特に断わらない限り、当
業者にとって明らかなように記号
業者にとって明らかなように記号
【化３３】は紙面の手前に結合していることを表わし、
【化３４】 は紙面の向こう側に結合していることを表わす。
【００５１】本発明中においては、特に指示しない限り
異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基に
は直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれる。また、分枝鎖
のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在に
より生ずる異性体も含まれる。一般式（Ｉ）で示される
化合物中、好ましい化合物としては、前記一般式（Ｉ−
１）で示される化合物（実施例１の化合物）、参考例に
記載した化合物および以下の表に示す５−シス体化合物
とそれらの相当する５−トランス体および／またはエス
テルおよびアミドが挙げられる。エステルおよびアミド
は、それぞれのカルボン酸のプロドラッグとして好まし
い。
異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基に
は直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれる。また、分枝鎖
のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在に
より生ずる異性体も含まれる。一般式（Ｉ）で示される
化合物中、好ましい化合物としては、前記一般式（Ｉ−
１）で示される化合物（実施例１の化合物）、参考例に
記載した化合物および以下の表に示す５−シス体化合物
とそれらの相当する５−トランス体および／またはエス
テルおよびアミドが挙げられる。エステルおよびアミド
は、それぞれのカルボン酸のプロドラッグとして好まし
い。
【００５２】
【化３５】
【００５３】
【化３６】
【００５４】
【化３７】
【００５５】
【化３８】
【００５６】
【化３９】
【００５７】
【化４０】
【００５８】
【化４１】
【００５９】
【化４２】
【００６０】
【塩】一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で
相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のも
のが好ましい。適当な塩として、アルカリ金属（カリウ
ム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウ
ム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に
許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、ト
リエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シク
ロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミ
ン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リ
ジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の
塩が挙げられる。
相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のも
のが好ましい。適当な塩として、アルカリ金属（カリウ
ム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウ
ム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に
許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、ト
リエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シク
ロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミ
ン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リ
ジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の
塩が挙げられる。
【００６１】
【シクロデキストリン包接化合物】一般式（Ｉ）で示さ
れるベンゼンスルフォンアミド化合物は、α−、β−あ
るいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合
物を用いて、特公昭50-3362号、同52-31404号または同6
1-52146号明細書記載の方法を用いることによりシクロ
デキストリン包接化合物に変換することができる。シク
ロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定
性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として
使用する際好都合である。
れるベンゼンスルフォンアミド化合物は、α−、β−あ
るいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合
物を用いて、特公昭50-3362号、同52-31404号または同6
1-52146号明細書記載の方法を用いることによりシクロ
デキストリン包接化合物に変換することができる。シク
ロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定
性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として
使用する際好都合である。
【００６２】
【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される化
合物は以下にのべる方法、参考例に記載された方法また
は公知の方法に従って製造できる。 （１）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ1がヒ
ドロキシまたはＣ１〜４のアルコキシ基である一般式
（Ia）
合物は以下にのべる方法、参考例に記載された方法また
は公知の方法に従って製造できる。 （１）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ1がヒ
ドロキシまたはＣ１〜４のアルコキシ基である一般式
（Ia）
【００６３】
【化４３】 （式中、Ｒ1aはヒドロキシまたはＣ１〜４のアルコキシ
基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物は、（ａ）一般式（II）
基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物は、（ａ）一般式（II）
【００６４】
【化４４】 （式中、Ｒ10はＣ１〜４のアルコキシ基を表わし、その
他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合
物またはその塩と一般式（III）
他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合
物またはその塩と一般式（III）
【００６５】
【化４５】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、その他の記号は前
記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアミド化
反応に付し、必要により、アルカリ条件下での加水分解
反応または酵素を用いる加水分解反応に付すか、または
（ｂ）一般式（XI）
記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアミド化
反応に付し、必要により、アルカリ条件下での加水分解
反応または酵素を用いる加水分解反応に付すか、または
（ｂ）一般式（XI）
【００６６】
【化４６】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と一般式（III−Ａ）
示される化合物と一般式（III−Ａ）
【００６７】
【化４７】 （式中、ＺaはＣ１〜４のアルキル基または酸性条件下
で脱離可能なアミノ基の保護基を表わし、他の記号は前
記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とを反応さ
せ、必要により酸性条件下でアミノ基の保護基を脱離
し、および／またはアルカリ条件下での加水分解反応ま
たは酵素を用いる加水分解反応に付すことにより、製造
することができる。
で脱離可能なアミノ基の保護基を表わし、他の記号は前
記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とを反応さ
せ、必要により酸性条件下でアミノ基の保護基を脱離
し、および／またはアルカリ条件下での加水分解反応ま
たは酵素を用いる加水分解反応に付すことにより、製造
することができる。
【００６８】アミド化反応は公知であり、例えば、不活
性有機溶媒（塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ベンゼン、アセトン、アセトニトリル等）中、三
級アミン（トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジ
ン、ピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１
−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カ
ルボジイミド（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）等）を用いるかまたは用いない
で、−１０〜５０℃の温度で行なわれる。
性有機溶媒（塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ベンゼン、アセトン、アセトニトリル等）中、三
級アミン（トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジ
ン、ピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１
−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カ
ルボジイミド（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）等）を用いるかまたは用いない
で、−１０〜５０℃の温度で行なわれる。
【００６９】アルカリ条件下での加水分解は公知であ
り、例えば、水と混和しうる有機溶媒（ＴＨＦ、メタノ
ール、エタノール、ジメトキシエタンまたはこれらの混
合溶媒等）中、アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等）の水溶液を用いて、０〜５０℃の温
度で行なわれる。
り、例えば、水と混和しうる有機溶媒（ＴＨＦ、メタノ
ール、エタノール、ジメトキシエタンまたはこれらの混
合溶媒等）中、アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等）の水溶液を用いて、０〜５０℃の温
度で行なわれる。
【００７０】酵素を用いる加水分解は公知であり、例え
ば、水と混和しうる有機溶媒（エタノール、ジメチルス
ルフォキシド、またはこれらの混合溶媒等）と水の混合
溶液中、緩衝液の存在下または非存在下、エステル分解
酵素（エステラーゼ、リパーゼ等）を用いて、０〜５０
℃で行なわれる。
ば、水と混和しうる有機溶媒（エタノール、ジメチルス
ルフォキシド、またはこれらの混合溶媒等）と水の混合
溶液中、緩衝液の存在下または非存在下、エステル分解
酵素（エステラーゼ、リパーゼ等）を用いて、０〜５０
℃で行なわれる。
【００７１】一般式（XI）で示されるアルコール化合物
と一般式（III−Ａ）で示されるアミン化合物との反応
は公知の方法を用いて行なわれる。例えば、有機溶媒
（アセトン、ＴＨＦ、塩化メチレン等）中、トリフェニ
ルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート
（ＤＥＡＤ）の存在下、０〜５０℃の温度で行なわれ
る。酸性条件下で脱離可能なアミノ基の保護基として
は、例えばｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。こ
のような保護基の脱離反応は公知であり、例えば、溶媒
（塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸、水ま
たはこれらの混合溶媒等）中、有機酸（例えば、トリフ
ルオロ酢酸等）または無機酸（例えば、塩酸、臭化水素
等）の水溶液を用いて、０〜１２０℃の温度で行なわれ
る。
と一般式（III−Ａ）で示されるアミン化合物との反応
は公知の方法を用いて行なわれる。例えば、有機溶媒
（アセトン、ＴＨＦ、塩化メチレン等）中、トリフェニ
ルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート
（ＤＥＡＤ）の存在下、０〜５０℃の温度で行なわれ
る。酸性条件下で脱離可能なアミノ基の保護基として
は、例えばｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。こ
のような保護基の脱離反応は公知であり、例えば、溶媒
（塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸、水ま
たはこれらの混合溶媒等）中、有機酸（例えば、トリフ
ルオロ酢酸等）または無機酸（例えば、塩酸、臭化水素
等）の水溶液を用いて、０〜１２０℃の温度で行なわれ
る。
【００７２】（２）一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、Ｒ1が一般式
ち、Ｒ1が一般式
【化４８】ＮＲ6Ｒ7 （式中、Ｒ6およびＲ7は各々独立して、水素原子または
Ｃ１〜４のアルキル基を表わす。）である一般式（Ib）
Ｃ１〜４のアルキル基を表わす。）である一般式（Ib）
【００７３】
【化４９】 （式中、Ｒ1bは一般式
【化５０】ＮＲ6Ｒ7 （式中、Ｒ6およびＲ7は各々独立して、水素原子または
Ｃ１〜４のアルキル基を表わす。）を表わし、その他の
記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物
は、一般式（Ｉ）中、Ｒ1がヒドロキシである一般式（I
c）
Ｃ１〜４のアルキル基を表わす。）を表わし、その他の
記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物
は、一般式（Ｉ）中、Ｒ1がヒドロキシである一般式（I
c）
【００７４】
【化５１】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と一般式（IV）
示される化合物と一般式（IV）
【００７５】
【化５２】ＮＨＲ6Ｒ7 （IV） （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物をアミド化反応に付すことにより製造す
ることができる。
示される化合物をアミド化反応に付すことにより製造す
ることができる。
【００７６】アミド化反応は前記と同様の操作により行
なうことができる。一般式（II）および（XI）で示され
る化合物は、例えば、特開平6-279395号（ヨーロッパ特
許公開番号608,847号）、特開平2-180862号（ヨーロッ
パ特許公開312,906号）、特開昭63-139161号（ヨーロッ
パ特許公開226,346号）に記載されている方法または、
以下の反応工程式（Ａ）〜（Ｅ）に従って製造すること
ができる。
なうことができる。一般式（II）および（XI）で示され
る化合物は、例えば、特開平6-279395号（ヨーロッパ特
許公開番号608,847号）、特開平2-180862号（ヨーロッ
パ特許公開312,906号）、特開昭63-139161号（ヨーロッ
パ特許公開226,346号）に記載されている方法または、
以下の反応工程式（Ａ）〜（Ｅ）に従って製造すること
ができる。
【００７７】反応工程式（Ａ）〜（Ｅ）中の記号は、前
記と同じ意味を表わすか、または下記の意味を表わす。 Ｚ1：シリル基を含有する水酸基の保護基、 Ｐｈ：フェニル基、 ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド、 （ＰｈＳｅ）2：ジフェニルジセレニド、 ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライド、 ＬｉＡｌＨ4：水素化リチウムアルミニウム ＴｓＣｌ：トシルクロライド ａｑ．ＫＯＨ：水酸化カリウム水溶液 Ｐｈ3Ｐ：トリフェニルフォスフィン、 ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート、 Ｘ1：ハロゲン、 Ｒ20：Ｃ１〜４アルキル、 Ｚ2：酸性条件下で脱離可能なアミノ基の保護基。
記と同じ意味を表わすか、または下記の意味を表わす。 Ｚ1：シリル基を含有する水酸基の保護基、 Ｐｈ：フェニル基、 ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド、 （ＰｈＳｅ）2：ジフェニルジセレニド、 ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライド、 ＬｉＡｌＨ4：水素化リチウムアルミニウム ＴｓＣｌ：トシルクロライド ａｑ．ＫＯＨ：水酸化カリウム水溶液 Ｐｈ3Ｐ：トリフェニルフォスフィン、 ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート、 Ｘ1：ハロゲン、 Ｒ20：Ｃ１〜４アルキル、 Ｚ2：酸性条件下で脱離可能なアミノ基の保護基。
【００７８】
【化５３】
【００７９】
【化５４】
【００８０】
【化５５】
【００８１】
【化５６】
【００８２】
【化５７】
【００８３】（３）一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、一般式（Ｉ−１）で示される本発明化合物は、
（ａ）一般式（II−１）
ち、一般式（Ｉ−１）で示される本発明化合物は、
（ａ）一般式（II−１）
【００８４】
【化５８】 （式中、Ｒ2aは水素原子を表わし、Ｒ10aはＣ１〜４ア
ルコキシ基を表わす。）で示される化合物またはその塩
と一般式（III−１）
ルコキシ基を表わす。）で示される化合物またはその塩
と一般式（III−１）
【００８５】
【化５９】 （Ｘはハロゲン原子を表わす。）で示される化合物をア
ミド化反応に付し、必要によりアルカリ条件下加水分解
反応、または酵素を用いた加水分解反応に付すか、また
は（ｂ）一般式（XI−１）
ミド化反応に付し、必要によりアルカリ条件下加水分解
反応、または酵素を用いた加水分解反応に付すか、また
は（ｂ）一般式（XI−１）
【００８６】
【化６０】 （式中、Ｒ10aは前記と同じ意味を表わす。）で示され
る化合物と一般式（III−Ａ−１）
る化合物と一般式（III−Ａ−１）
【００８７】
【化６１】 （式中、Ｚaは酸性条件下で脱離可能なアミノ基の保護
基を表わす。）で示される化合物とを反応させ、必要に
より酸性条件下でアミノ基の保護基を脱離し、および／
またはアルカリ条件下での加水分解反応または酵素を用
いる加水分解反応に付すことにより、製造することがで
きる。
基を表わす。）で示される化合物とを反応させ、必要に
より酸性条件下でアミノ基の保護基を脱離し、および／
またはアルカリ条件下での加水分解反応または酵素を用
いる加水分解反応に付すことにより、製造することがで
きる。
【００８８】
【出発物質および試薬】本発明で用いる出発物質および
試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の方法により
製造することができる。一般式（Ｖ）、（VIII）、（I
V）で示される化合物は、それ自身公知であるかまたは
公知の方法により製造することができる。また一般式
（III）で示される化合物のうち、例えば、２，４−ジ
クロロベンゼンスルフォニルクロライドは市販されてい
る。また一般式（III−Ａ）で示される化合物は、一般
式（III）で示される化合物とアンモニアとを反応させ
た後、アルキル基または酸性条件下で脱離可能なアミノ
基の保護基（Ｚa）を導入することで製造できる。
試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の方法により
製造することができる。一般式（Ｖ）、（VIII）、（I
V）で示される化合物は、それ自身公知であるかまたは
公知の方法により製造することができる。また一般式
（III）で示される化合物のうち、例えば、２，４−ジ
クロロベンゼンスルフォニルクロライドは市販されてい
る。また一般式（III−Ａ）で示される化合物は、一般
式（III）で示される化合物とアンモニアとを反応させ
た後、アルキル基または酸性条件下で脱離可能なアミノ
基の保護基（Ｚa）を導入することで製造できる。
【００８９】本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における
蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高
速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶
等の方法により精製することができる。精製は各反応ご
とに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なっ
てもよい。
は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における
蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高
速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶
等の方法により精製することができる。精製は各反応ご
とに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なっ
てもよい。
【００９０】
【本発明化合物の薬理活性】一般式（Ｉ−１）で示され
る本発明化合物は、ＰＧＥ2受容体のサブタイプである
ＥＰ１受容体に強く結合し、拮抗する。前述したように
ＥＰ１受容体は、発痛、発熱、利尿に関与していること
が知られている。そのため、この受容体に拮抗する一般
式（Ｉ−１）で示される化合物、それらの非毒性塩また
はシクロデキストリン包接化合物は、鎮痛剤、解熱剤、
頻尿の治療剤として有用であると考えられる。しかも、
本発明化合物は、ＰＧＥ2の他のサブタイプ受容体にほ
とんど結合しないため、ＰＧＥ2の他の様々な作用に関
与せず、副作用のない薬剤となると考えられる。
る本発明化合物は、ＰＧＥ2受容体のサブタイプである
ＥＰ１受容体に強く結合し、拮抗する。前述したように
ＥＰ１受容体は、発痛、発熱、利尿に関与していること
が知られている。そのため、この受容体に拮抗する一般
式（Ｉ−１）で示される化合物、それらの非毒性塩また
はシクロデキストリン包接化合物は、鎮痛剤、解熱剤、
頻尿の治療剤として有用であると考えられる。しかも、
本発明化合物は、ＰＧＥ2の他のサブタイプ受容体にほ
とんど結合しないため、ＰＧＥ2の他の様々な作用に関
与せず、副作用のない薬剤となると考えられる。
【００９１】例えば、プロスタノイドレセプターサブタ
イプ発現細胞を用いた受容体結合実験により、これらを
確認した。 （ｉ）プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を
用いた受容体結合実験スギモト（Sugimoto）らの方法
（J. Biol. Chem., 267, 6463-6466 (1992)）に準じ
て、プロスタノイドレセプターサブタイプ（マウスＥＰ
１およびＥＰ３）を発現したＣＨＯ細胞を調製し、膜標
品とした。
イプ発現細胞を用いた受容体結合実験により、これらを
確認した。 （ｉ）プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を
用いた受容体結合実験スギモト（Sugimoto）らの方法
（J. Biol. Chem., 267, 6463-6466 (1992)）に準じ
て、プロスタノイドレセプターサブタイプ（マウスＥＰ
１およびＥＰ３）を発現したＣＨＯ細胞を調製し、膜標
品とした。
【００９２】調製した膜画分（0.5ｍｇ／ｍｌ）、3Ｈ−
ＰＧＥ2を含む反応液（２００μｌ）を室温で１時間イ
ンキュベートした。反応を氷冷バッファー（３ｍｌ）で
停止し、減圧下吸引ろ過して結合した3Ｈ−ＰＧＥ2をガ
ラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）にトラップし、結合放射活
性を液体シンチレーターで測定した。Ｋｄ値とＢmax値
は、スキャッチャードプロット（Scatchard plots）か
ら求めた[Ann. N.Y. Acad. Sci., 51, 660 (1949)]。非
特異的結合は過剰量（2.5μＭ）の非標識ＰＧＥ2の存在
下での結合として求めた。本発明化合物による3Ｈ−Ｐ
ＧＥ2結合阻害作用の測定は、3Ｈ−ＰＧＥ2を2.5ｎＭ、
本発明化合物を添加して行なった。なお、反応にはすべ
て次のバッファーを用いた。バッファー：リン酸カリウ
ム（ｐＨ6.0，１０ｍＭ），ＥＤＴＡ（１ｍＭ），Ｍｇ
Ｃｌ2（１０ｍＭ），ＮａＣｌ（0.1Ｍ）。各化合物の解
離定数Ｋｉ（μＭ）は次式により求めた。
ＰＧＥ2を含む反応液（２００μｌ）を室温で１時間イ
ンキュベートした。反応を氷冷バッファー（３ｍｌ）で
停止し、減圧下吸引ろ過して結合した3Ｈ−ＰＧＥ2をガ
ラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）にトラップし、結合放射活
性を液体シンチレーターで測定した。Ｋｄ値とＢmax値
は、スキャッチャードプロット（Scatchard plots）か
ら求めた[Ann. N.Y. Acad. Sci., 51, 660 (1949)]。非
特異的結合は過剰量（2.5μＭ）の非標識ＰＧＥ2の存在
下での結合として求めた。本発明化合物による3Ｈ−Ｐ
ＧＥ2結合阻害作用の測定は、3Ｈ−ＰＧＥ2を2.5ｎＭ、
本発明化合物を添加して行なった。なお、反応にはすべ
て次のバッファーを用いた。バッファー：リン酸カリウ
ム（ｐＨ6.0，１０ｍＭ），ＥＤＴＡ（１ｍＭ），Ｍｇ
Ｃｌ2（１０ｍＭ），ＮａＣｌ（0.1Ｍ）。各化合物の解
離定数Ｋｉ（μＭ）は次式により求めた。
【００９３】
【数１】Ｋｉ＝ＩＣ50／(１＋(［Ｃ］／Ｋｄ))結果を表
１に示す。
１に示す。
【００９４】
【表１】
【００９５】特開平6-279395号明細書（以下、文献
（１）と表記する。）にＰＧＥ2拮抗剤またはＰＧＥ2作
働薬として具体的に記載されている各化合物（構造式は
後記する。）について実験を行なった結果を表２に示
す。参考として、特開平2-180862号明細書（以下、文献
（２）と表記する。）にＴＸＡ2拮抗剤として具体的に
記載されている各化合物（構造式は後記する。）につい
ても、同様の実験を行なった結果を表２に示す。
（１）と表記する。）にＰＧＥ2拮抗剤またはＰＧＥ2作
働薬として具体的に記載されている各化合物（構造式は
後記する。）について実験を行なった結果を表２に示
す。参考として、特開平2-180862号明細書（以下、文献
（２）と表記する。）にＴＸＡ2拮抗剤として具体的に
記載されている各化合物（構造式は後記する。）につい
ても、同様の実験を行なった結果を表２に示す。
【００９６】
【表２】
【００９７】上記表２中の文献（１）（特開平6-279395
号明細書）の該当する実施例または表１の化合物の構造
式：実施例５（ｄ）
号明細書）の該当する実施例または表１の化合物の構造
式：実施例５（ｄ）
【化６２】
【００９８】実施例６−１７
【化６３】
【００９９】実施例６−１９
【化６４】
【０１００】表１の３１番目
【化６５】
【０１０１】上記表２中の文献（２）（特開平2-180862
号明細書）の該当する実施例の化合物の構造式： 実施例１（ｐ）
号明細書）の該当する実施例の化合物の構造式： 実施例１（ｐ）
【化６６】
【０１０２】実施例１（aa）
【化６７】
【０１０３】実施例１（bb）
【化６８】
【０１０４】表１および２の結果から、一般式（Ｉ）で
示される化合物は、特開平6-279395号（文献（１））に
記載されている化合物よりも、ＥＰ１に対する結合活性
が強く、選択的であることがわかる。
示される化合物は、特開平6-279395号（文献（１））に
記載されている化合物よりも、ＥＰ１に対する結合活性
が強く、選択的であることがわかる。
【０１０５】
【毒性】本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、
医薬品として使用するために十分安全であることが確認
されている。
医薬品として使用するために十分安全であることが確認
されている。
【０１０６】
【医薬品への適用】一般式（Ｉ）で示される化合物、そ
の非毒性の塩またはシクロデキストリン包接物を上記の
目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口
または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体
重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異な
るが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｍｇから
１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与される
か、または成人一人当たり、一回につき、0.1ｍｇから
１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与（好まし
くは、静脈内投与）されるか、または一日１時間から２
４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
の非毒性の塩またはシクロデキストリン包接物を上記の
目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口
または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体
重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異な
るが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｍｇから
１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与される
か、または成人一人当たり、一回につき、0.1ｍｇから
１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与（好まし
くは、静脈内投与）されるか、または一日１時間から２
４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【０１０７】もちろん前記したように、投与量は種々の
条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十
分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合
もある。本発明化合物を投与する際には、経口投与のた
めの固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非
経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いら
れる。
条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十
分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合
もある。本発明化合物を投与する際には、経口投与のた
めの固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非
経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いら
れる。
【０１０８】経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま
れる。
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま
れる。
【０１０９】このような固体組成物においては、ひとつ
またはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活
性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、マンニ
ット、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微
結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウムと混和される。組成物
は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グ
リコール酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸ま
たはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有してもよ
い。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィ
ルムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜しても
よい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプ
セルも包含される。
またはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活
性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、マンニ
ット、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微
結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウムと混和される。組成物
は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グ
リコール酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸ま
たはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有してもよ
い。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィ
ルムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜しても
よい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプ
セルも包含される。
【０１１０】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含む。このような液体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性
な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有され
る。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁
剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を
含有してもよい。
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含む。このような液体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性
な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有され
る。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁
剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を
含有してもよい。
【０１１１】経口投与のためのその他の組成物として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。こ
の組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウム
のような安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩化
ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のよ
うな等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方
法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,3
55号明細書に詳しく記載されている。
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。こ
の組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウム
のような安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩化
ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のよ
うな等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方
法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,3
55号明細書に詳しく記載されている。
【０１１２】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水性の
溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さら
に防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補
助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のよう
な補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留
フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によっ
て無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他
の溶媒に溶解して使用することもできる。
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水性の
溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さら
に防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補
助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のよう
な補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留
フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によっ
て無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他
の溶媒に溶解して使用することもできる。
【０１１３】非経口投与のためその他の組成物として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法によ
り処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のた
めの坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれ
る。
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法によ
り処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のた
めの坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれ
る。
【０１１４】
【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に
示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒また
は展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に
示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒また
は展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
【０１１５】参考例１ ６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジクロロフェニ
ルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．２．２］
オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸メチルエステ
ル
ルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．２．２］
オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸メチルエステ
ル
【化６９】
【０１１６】６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノメチル
ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−
ヘキセン酸メチルエステル（1.70ｇ）を塩化メチレン
（３０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（2.6ｍｌ）
を加えた後、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロ
ライド（2.04ｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を滴
下し、０℃にて１時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸
で処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、続い
て飽和食塩水の順で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下濃縮することにより粗生成物を得
た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル−ヘキサン）で精製することにより、下記物性値を
有する標題化合物（1.842ｇ）を無色粘性オイルとして
得た。
ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−
ヘキセン酸メチルエステル（1.70ｇ）を塩化メチレン
（３０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（2.6ｍｌ）
を加えた後、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロ
ライド（2.04ｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を滴
下し、０℃にて１時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸
で処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、続い
て飽和食塩水の順で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下濃縮することにより粗生成物を得
た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル−ヘキサン）で精製することにより、下記物性値を
有する標題化合物（1.842ｇ）を無色粘性オイルとして
得た。
【０１１７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：２）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.03(1H,d,J=8Hz), 7.55(1H,d,J=2H
z), 7.40(1H,dd,J=8,2Hz), 5.50-5.22(2H,m), 5.00(1H,
t,J=5Hz), 3.67(3H,s), 2.97-2.72(2H,m), 2.30(2H,t,J
=7Hz), 2.12-1.87(3H,m), 1.80-1.20(13H,m)。
ン＝１：２）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.03(1H,d,J=8Hz), 7.55(1H,d,J=2H
z), 7.40(1H,dd,J=8,2Hz), 5.50-5.22(2H,m), 5.00(1H,
t,J=5Hz), 3.67(3H,s), 2.97-2.72(2H,m), 2.30(2H,t,J
=7Hz), 2.12-1.87(3H,m), 1.80-1.20(13H,m)。
【０１１８】参考例２ ６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジクロロフェニ
ルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．２．２］
オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
ルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．２．２］
オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
【化７０】
【０１１９】参考例１で製造した化合物をメタノール
（１０ｍｌ）とジメトキシエタン（２０ｍｌ）に溶解
し、これに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を室
温で加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応溶液
に室温で２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有
機層を水、続いて飽和食塩水の順で洗浄したのち、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させた。続いて、これをろ過し、
減圧濃縮することにより粗生成物を得た。この粗生成物
をカラムクロマトグラフィー（メタノール／塩化メチレ
ン）を用いて精製し、下記物性値を有する標題化合物
（1.44ｇ）を得た。
（１０ｍｌ）とジメトキシエタン（２０ｍｌ）に溶解
し、これに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を室
温で加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応溶液
に室温で２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有
機層を水、続いて飽和食塩水の順で洗浄したのち、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させた。続いて、これをろ過し、
減圧濃縮することにより粗生成物を得た。この粗生成物
をカラムクロマトグラフィー（メタノール／塩化メチレ
ン）を用いて精製し、下記物性値を有する標題化合物
（1.44ｇ）を得た。
【０１２０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：３）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.02(1H,d,J=8.5Hz), 7.54(1H,d,J=
2Hz), 7.40(1H,dd,J=8.5 and 2Hz), 5.50-5.24(2H,m),
5.07(1H,t,J=6Hz), 2.84(2H,m), 2.35(2H,t,J=7Hz), 2.
18-1.92(3H,m), 1.79-1.21(13H,m)。
ル＝２：３）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.02(1H,d,J=8.5Hz), 7.54(1H,d,J=
2Hz), 7.40(1H,dd,J=8.5 and 2Hz), 5.50-5.24(2H,m),
5.07(1H,t,J=6Hz), 2.84(2H,m), 2.35(2H,t,J=7Hz), 2.
18-1.92(3H,m), 1.79-1.21(13H,m)。
【０１２１】参考例２（ａ）、２（ｂ）〜２（ｎ）、実
施例１ 参考例１および２と同様の操作により、下記の物性値を
有する標題化合物を得た。
施例１ 参考例１および２と同様の操作により、下記の物性値を
有する標題化合物を得た。
【０１２２】参考例２（ａ） ６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジメチルフェニ
ルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．２．２］
オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
ルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．２．２］
オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
【化７１】
【０１２３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.09（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.83(1H,d,J=8.4Hz), 7.1(2H,m),
5.5-5.3(2H,m), 4.66(1H,t,J=6Hz), 3.0-2.7(2H,m), 2.
58(3H,s), 2.38(3H,s), 2.36(2H,t), 2.2-1.9(m), 1.8-
1.2(m)。
ル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.83(1H,d,J=8.4Hz), 7.1(2H,m),
5.5-5.3(2H,m), 4.66(1H,t,J=6Hz), 3.0-2.7(2H,m), 2.
58(3H,s), 2.38(3H,s), 2.36(2H,t), 2.2-1.9(m), 1.8-
1.2(m)。
【０１２４】参考例２（ｂ） ６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジブロモロフェ
ニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．２．
２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
ニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．２．
２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
【化７２】
【０１２５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（酢酸エチル）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.99(1H,d,J=8.5H), 7.90(1H,d,J=2
Hz), 7.61(1H,dd,J=8.5 and 2H), 5.51-5.23(2H,m), 5.
16(1H,t,J=6Hz), 2.95-2.67(2H,m), 2.35(2H,t,J=7Hz),
2.15-1.90(3H,m), 1.78-1.20(13H,m)。
Hz), 7.61(1H,dd,J=8.5 and 2H), 5.51-5.23(2H,m), 5.
16(1H,t,J=6Hz), 2.95-2.67(2H,m), 2.35(2H,t,J=7Hz),
2.15-1.90(3H,m), 1.78-1.20(13H,m)。
【０１２６】実施例１ ６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−メチル
フェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．
２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
フェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．
２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
【化７３】
【０１２７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：５：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.88(1H,d,J=9.0Hz), 7.26-7.31(2
H,m), 5.25-5.51(2H,m), 4.80(1H,t,J=5.8Hz), 2.86(2
H,m), 2.59(3H,s), 2.36(2H,t,J=7.4Hz), 1.92-2.18(3
H,m), 1.20-1.82(13H,m)。
ノール：酢酸＝１００：５：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.88(1H,d,J=9.0Hz), 7.26-7.31(2
H,m), 5.25-5.51(2H,m), 4.80(1H,t,J=5.8Hz), 2.86(2
H,m), 2.59(3H,s), 2.36(2H,t,J=7.4Hz), 1.92-2.18(3
H,m), 1.20-1.82(13H,m)。
【０１２８】参考例２（ｄ） ６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−メチル
フェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．
２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
フェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．
２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
【化７４】
【０１２９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（酢酸エチル：ヘキサ
ン：酢酸＝５：１４：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.81(1H,d,J=9.0Hz), 7.48(1H,s),
7.46(1H,d,J=9.0Hz),5.55-5.25(2H,m), 4.80(1H,t,J=6.
0Hz), 3.00-2.70(2H,m), 2.59(3H,s), 2.36(2H,t,J=7.0
Hz), 2.20-1.90(3H,m), 1.72(2H,q,J=7.0Hz), 1.80-1.1
0(11H,m)。
ン：酢酸＝５：１４：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.81(1H,d,J=9.0Hz), 7.48(1H,s),
7.46(1H,d,J=9.0Hz),5.55-5.25(2H,m), 4.80(1H,t,J=6.
0Hz), 3.00-2.70(2H,m), 2.59(3H,s), 2.36(2H,t,J=7.0
Hz), 2.20-1.90(3H,m), 1.72(2H,q,J=7.0Hz), 1.80-1.1
0(11H,m)。
【０１３０】参考例２（ｅ） ６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−フルオ
ロフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．
２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
ロフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．
２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
【化７５】
【０１３１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（酢酸エチル）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.76(1H,m), 7.48-7.35(2H,m), 5.5
2-5.25(2H,m), 4.91(1H,d,J=6Hz), 2.92(2H,m), 2.36(2
H,t,J=7Hz), 2.16-1.93(3H,m), 1.82-1.20(13H,m)。
2-5.25(2H,m), 4.91(1H,d,J=6Hz), 2.92(2H,m), 2.36(2
H,t,J=7Hz), 2.16-1.93(3H,m), 1.82-1.20(13H,m)。
【０１３２】参考例２（ｆ） ６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−フルオ
ロフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．
２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
ロフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．
２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
【化７６】
【０１３３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（酢酸エチル）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.84(1H,m), 7.34-7.20(2H,m), 5.5
3-5.24(2H,m), 4.91(1H,d,J=6Hz), 2.92(2H,m), 2.36(2
H,t,J=7.5Hz), 2.17-1.93(3H,m), 1.81-1.20(13H,m)。
3-5.24(2H,m), 4.91(1H,d,J=6Hz), 2.92(2H,m), 2.36(2
H,t,J=7.5Hz), 2.17-1.93(3H,m), 1.81-1.20(13H,m)。
【０１３４】参考例２（ｇ） ６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４，６−トリクロロ
フェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．
２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
フェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．
２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
【化７７】
【０１３５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（酢酸エチル：ヘキサ
ン：酢酸＝５：１４：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.49(2H,s), 5.55-5.25(3H,m), 3.1
0-2.80(2H,m), 2.36(2H,t,J=7.0Hz), 2.20-1.95(3H,m),
1.80-1.20(13H,m)。
ン：酢酸＝５：１４：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.49(2H,s), 5.55-5.25(3H,m), 3.1
0-2.80(2H,m), 2.36(2H,t,J=7.0Hz), 2.20-1.95(3H,m),
1.80-1.20(13H,m)。
【０１３６】参考例２（ｈ） ６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−クロロ−４−メチル
フェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．
２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
フェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．
２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
【化７８】
【０１３７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（酢酸エチル：ヘキサ
ン：酢酸＝５：１４：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.96(1H,d,J=8.0Hz), 7.34(1H,d,J=
1.0Hz), 7.21(1H,dd,J=8.0,1.0Hz), 5.50-5.22(2H,m),
5.01(1H,t,J=6.0Hz), 2.95-2.67(2H,m), 2.41(3H,s),
2.34(2H,t,J=7.0Hz), 2.15-1.90(3H,m), 1.80-1.60(2H,
q,J=7.5Hz), 1.80-1.20(11H,m)。
ン：酢酸＝５：１４：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.96(1H,d,J=8.0Hz), 7.34(1H,d,J=
1.0Hz), 7.21(1H,dd,J=8.0,1.0Hz), 5.50-5.22(2H,m),
5.01(1H,t,J=6.0Hz), 2.95-2.67(2H,m), 2.41(3H,s),
2.34(2H,t,J=7.0Hz), 2.15-1.90(3H,m), 1.80-1.60(2H,
q,J=7.5Hz), 1.80-1.20(11H,m)。
【０１３８】参考例２（ｉ） ６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−トリフ
ルオロメチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシ
クロ［２．２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキ
セン酸
ルオロメチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシ
クロ［２．２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキ
セン酸
【化７９】
【０１３９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.08(1H,d,J=8.6Hz), 7.77(1H,d,J=
2Hz), 7.60(1H,dd,J=8.6,2Hz), 5.4-5.2(2H,m), 4.75(1
H,t,J=5.4Hz), 2.9-2.7(2H,m), 2.28(2H,t,J=7.2Hz),
2.1-1.9(3H,m), 1.7-1.2(13H,m)。
ル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.08(1H,d,J=8.6Hz), 7.77(1H,d,J=
2Hz), 7.60(1H,dd,J=8.6,2Hz), 5.4-5.2(2H,m), 4.75(1
H,t,J=5.4Hz), 2.9-2.7(2H,m), 2.28(2H,t,J=7.2Hz),
2.1-1.9(3H,m), 1.7-1.2(13H,m)。
【０１４０】参考例２（ｊ） ６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４，６−トリメチル
フェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．
２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
フェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．
２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
【化８０】
【０１４１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（酢酸エチル：ヘキサ
ン：酢酸＝５：１４：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 6.95(2H,s), 5.52-5.17(2H,m), 4.6
4(1H,t,J=6.0Hz), 2.98-2.65(2H,m), 2.62(6H,s), 2.35
(2H,t,J=6.0Hz), 2.30(3H,s), 2.17-1.90(3H,m), 1.70
(2H,q,J=7.0Hz), 1.80-1.20(11H,m)。
ン：酢酸＝５：１４：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 6.95(2H,s), 5.52-5.17(2H,m), 4.6
4(1H,t,J=6.0Hz), 2.98-2.65(2H,m), 2.62(6H,s), 2.35
(2H,t,J=6.0Hz), 2.30(3H,s), 2.17-1.90(3H,m), 1.70
(2H,q,J=7.0Hz), 1.80-1.20(11H,m)。
【０１４２】参考例２（ｋ） ６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジクロロ−６−
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ
［２．２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン
酸
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ
［２．２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン
酸
【化８１】
【０１４３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（酢酸エチル）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.40(1H,d,J=2Hz), 7.24(1H,d,J=2H
z), 5.50-5.24(3H,m), 2.99-2.73(2H,m), 2.69(3H,s),
2.34(2H,t,J=7Hz), 2.16-1.90(3H,m), 1.77-1.23(13H,
m)。
z), 5.50-5.24(3H,m), 2.99-2.73(2H,m), 2.69(3H,s),
2.34(2H,t,J=7Hz), 2.16-1.90(3H,m), 1.77-1.23(13H,
m)。
【０１４４】参考例２（ｌ） ６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロ−２，６−ジ
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ
［２．２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン
酸
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ
［２．２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン
酸
【化８２】
【０１４５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（酢酸エチル）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.15(2H,s), 5.51-5.23(2H,m), 4.7
4(1H,t,J=6Hz), 2.98-2.70(2H,m), 2.63(6H,s), 2.35(2
H,t,J=7Hz), 2.16-1.90(3H,m), 1.80-1.22(13H,m)。
4(1H,t,J=6Hz), 2.98-2.70(2H,m), 2.63(6H,s), 2.35(2
H,t,J=7Hz), 2.16-1.90(3H,m), 1.80-1.22(13H,m)。
【０１４６】参考例２（ｍ） ６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジクロロフェニ
ルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．２．２］
オクタン−２−イル］−５Ｅ−ヘキセン酸
ルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．２．２］
オクタン−２−イル］−５Ｅ−ヘキセン酸
【化８３】
【０１４７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（酢酸：ヘキサン＝
３：２）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.03(1H,d,J=8Hz), 7.54(1H,d,J=8H
z), 7.40(1H,dd,J=8,2Hz), 5.53-5.27(3H,m), 3.00-2.8
3(1H,m), 2.83-2.67(1H,m), 2.50-2.20(2H,m),2.17-2.0
0(2H,m), 1.83-1.20(14H,m)。
３：２）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.03(1H,d,J=8Hz), 7.54(1H,d,J=8H
z), 7.40(1H,dd,J=8,2Hz), 5.53-5.27(3H,m), 3.00-2.8
3(1H,m), 2.83-2.67(1H,m), 2.50-2.20(2H,m),2.17-2.0
0(2H,m), 1.83-1.20(14H,m)。
【０１４８】参考例２（ｎ） ６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−メチル
フェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．
２．２］オクタン−２−イル］−５Ｅ−ヘキセン酸
フェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．
２．２］オクタン−２−イル］−５Ｅ−ヘキセン酸
【化８４】
【０１４９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（酢酸：ヘキサン＝
３：２）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.89(1H,d,J=8Hz), 7.33(1H,s), 7.
30(1H,d,J=8Hz), 5.58-5.30(3H,m), 3.06-2.86(1H,m),
2.80-2.58(1H,m), 2.62(3H,s), 2.51-2.00(4H,m), 1.90
-1.20(14H,m)。
３：２）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.89(1H,d,J=8Hz), 7.33(1H,s), 7.
30(1H,d,J=8Hz), 5.58-5.30(3H,m), 3.06-2.86(1H,m),
2.80-2.58(1H,m), 2.62(3H,s), 2.51-2.00(4H,m), 1.90
-1.20(14H,m)。
【０１５０】参考例３（ａ）〜３（ｈ） 参考例１および２と同様の操作により、下記の物性値を
有する標題化合物を得た。
有する標題化合物を得た。
【０１５１】参考例３（ａ） ６−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェニ
ルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキシル］−５Ｚ
−ヘキセン酸
ルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキシル］−５Ｚ
−ヘキセン酸
【化８５】
【０１５２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（酢酸エチル：ヘキサ
ン：酢酸＝５：１４：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.00(1H,d,J=8.5Hz), 7.53(1H,d,J=
2.0Hz), 7.39(1H,dd,J=8.5,2.0Hz), 5.34(1H,dt,J=11.
0,7.0Hz), 5.15(1H,t,J=11.0Hz), 5.10(1H,t,J=6.0Hz),
2.90(1H,ddd,J=13.0,6.0,4.5Hz), 2.64(1H,dt,J=13.0,
7.0Hz), 2.33(2H,t,J=7.0Hz), 2.15-1.85(3H,m), 1.85-
1.40(6H,m), 1.40-0.80(5H,m)。
ン：酢酸＝５：１４：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.00(1H,d,J=8.5Hz), 7.53(1H,d,J=
2.0Hz), 7.39(1H,dd,J=8.5,2.0Hz), 5.34(1H,dt,J=11.
0,7.0Hz), 5.15(1H,t,J=11.0Hz), 5.10(1H,t,J=6.0Hz),
2.90(1H,ddd,J=13.0,6.0,4.5Hz), 2.64(1H,dt,J=13.0,
7.0Hz), 2.33(2H,t,J=7.0Hz), 2.15-1.85(3H,m), 1.85-
1.40(6H,m), 1.40-0.80(5H,m)。
【０１５３】参考例３（ｂ） ６−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオ
ロフェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキシ
ル］−５Ｚ−ヘキセン酸
ロフェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキシ
ル］−５Ｚ−ヘキセン酸
【化８６】
【０１５４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（メタノール：クロロ
ホルム＝１：５）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.75(1H,t,J=8Hz), 7.47-7.33(2H,
m), 5.43-5.10(2H,m),4.93(1H,t,J=6Hz), 3.05-2.90(1
H,m), 2.82-2.60(1H,m), 2.36(2H,t,J=7Hz), 2.16-1.86
(3H,m), 1.86-0.80(11H,m)。
ホルム＝１：５）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.75(1H,t,J=8Hz), 7.47-7.33(2H,
m), 5.43-5.10(2H,m),4.93(1H,t,J=6Hz), 3.05-2.90(1
H,m), 2.82-2.60(1H,m), 2.36(2H,t,J=7Hz), 2.16-1.86
(3H,m), 1.86-0.80(11H,m)。
【０１５５】参考例３（ｃ） ６−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−メチル
フェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキシル］
−５Ｚ−ヘキセン酸
フェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキシル］
−５Ｚ−ヘキセン酸
【化８７】
【０１５６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（メタノール：クロロ
ホルム＝１：５）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.78(1H,d,J=8Hz), 7.47(1H,s), 7.
45(1H,d,J=8Hz), 5.43-5.05(2H,m), 4.75(1H,m), 3.00-
2.80(1H,m), 2.80-2.46(1H,m), 2.60(3H,s), 2.34(2H,
t,J=7Hz), 2.17-1.80(3H,m), 1.80-0.80(10H,m)。
ホルム＝１：５）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.78(1H,d,J=8Hz), 7.47(1H,s), 7.
45(1H,d,J=8Hz), 5.43-5.05(2H,m), 4.75(1H,m), 3.00-
2.80(1H,m), 2.80-2.46(1H,m), 2.60(3H,s), 2.34(2H,
t,J=7Hz), 2.17-1.80(3H,m), 1.80-0.80(10H,m)。
【０１５７】参考例３（ｄ） ６−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオ
ロフェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキシ
ル］−５Ｚ−ヘキセン酸
ロフェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキシ
ル］−５Ｚ−ヘキセン酸
【化８８】
【０１５８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54（メタノール：クロロ
ホルム＝１：５）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.81(1H,t,J=8Hz), 7.33-7.18(2H,
m), 5.44-5.05(2H,m),4.93(1H,t,J=7Hz), 3.08-2.90(1
H,m), 2.84-2.63(1H,m), 2.33(2H,t,J=7Hz), 2.20-1.87
(4H,m), 1.87-0.80(10H,m)。
ホルム＝１：５）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.81(1H,t,J=8Hz), 7.33-7.18(2H,
m), 5.44-5.05(2H,m),4.93(1H,t,J=7Hz), 3.08-2.90(1
H,m), 2.84-2.63(1H,m), 2.33(2H,t,J=7Hz), 2.20-1.87
(4H,m), 1.87-0.80(10H,m)。
【０１５９】参考例３（ｅ） ６−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，４，６−トリクロロ
フェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキシル］
−５Ｚ−ヘキセン酸
フェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキシル］
−５Ｚ−ヘキセン酸
【化８９】
【０１６０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59（メタノール：クロロ
ホルム＝１：５）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.48(1H,s), 5.47-5.10(3H,m), 3.1
0-2.93(1H,m), 2.87-2.60(1H,m), 2.34(2H,t,J=7Hz),
2.17-1.88(3H,m), 1.88-0.80(11H,m)。
ホルム＝１：５）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.48(1H,s), 5.47-5.10(3H,m), 3.1
0-2.93(1H,m), 2.87-2.60(1H,m), 2.34(2H,t,J=7Hz),
2.17-1.88(3H,m), 1.88-0.80(11H,m)。
【０１６１】参考例３（ｆ） ６−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−メチル
フェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキシル］
−５Ｚ−ヘキセン酸
フェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキシル］
−５Ｚ−ヘキセン酸
【化９０】
【０１６２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56（メタノール：クロロ
ホルム＝１：５）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.88(1H,d,J=8Hz), 7.32(1H,s), 7.
35-7.24(1H,m), 5.47-5.10(2H,m), 4.74(1H,m), 3.06-
2.83(1H,m), 2.80-2.50(1H,m), 2.63(3H,s), 2.35(2H,
t,J=7Hz), 2.15-0.80(14H,m)。
ホルム＝１：５）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.88(1H,d,J=8Hz), 7.32(1H,s), 7.
35-7.24(1H,m), 5.47-5.10(2H,m), 4.74(1H,m), 3.06-
2.83(1H,m), 2.80-2.50(1H,m), 2.63(3H,s), 2.35(2H,
t,J=7Hz), 2.15-0.80(14H,m)。
【０１６３】参考例３（ｇ） ６−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロ−２，６−ジ
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキ
シル］−５Ｚ−ヘキセン酸
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキ
シル］−５Ｚ−ヘキセン酸
【化９１】
【０１６４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（メタノール：クロロ
ホルム＝１：１０）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.15(2H,s), 5.43-5.22(1H,m), 5.2
2-5.05(1H,m), 4.74(1H,m), 3.00-2.80(1H,m), 2.77-2.
45(1H,m), 2.63(6H,s), 2.33(2H,t,J=7Hz), 2.20-1.83
(3H,m), 1.83-1.33(7H,m), 1.33-0.80(4H,m)。
ホルム＝１：１０）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.15(2H,s), 5.43-5.22(1H,m), 5.2
2-5.05(1H,m), 4.74(1H,m), 3.00-2.80(1H,m), 2.77-2.
45(1H,m), 2.63(6H,s), 2.33(2H,t,J=7Hz), 2.20-1.83
(3H,m), 1.83-1.33(7H,m), 1.33-0.80(4H,m)。
【０１６５】参考例３（ｈ） ６−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，４−ジクロロ−６−
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキ
シル］−５Ｚ−ヘキセン酸
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキ
シル］−５Ｚ−ヘキセン酸
【化９２】
【０１６６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（メタノール：クロロ
ホルム＝１：１０）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.40(1H,d,J=2Hz), 7.23(1H,d,J=2H
z), 5.47-5.25(2H,m),5.15(1H,t,J=10Hz), 3.00-2.83(1
H,m), 2.80-2.50(1H,m), 2.68(3H,s), 2.33(2H,t,J=7H
z), 2.20-1.87(3H,m), 1.87-1.35(7H,m), 1.35-0.80(4
H,m)。
ホルム＝１：１０）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.40(1H,d,J=2Hz), 7.23(1H,d,J=2H
z), 5.47-5.25(2H,m),5.15(1H,t,J=10Hz), 3.00-2.83(1
H,m), 2.80-2.50(1H,m), 2.68(3H,s), 2.33(2H,t,J=7H
z), 2.20-1.87(3H,m), 1.87-1.35(7H,m), 1.35-0.80(4
H,m)。
【０１６７】参考例４（ａ）〜４（ｈ） 参考例１および２と同様の操作により、下記の物性値を
有する標題化合物を得た。
有する標題化合物を得た。
【０１６８】参考例４（ａ） ６−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−（２，４−ジクロロフェニ
ルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキセン−４−イ
ル］−５Ｚ−ヘキセン酸
ルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキセン−４−イ
ル］−５Ｚ−ヘキセン酸
【化９３】
【０１６９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：５：１）；0ＮＭＲ(CDCl3)：δ
8.01(1H,d,J=8.4Hz), 7.54(1H,d,J=2.0Hz), 7.39(1H,d
d,J=2.0,8.4Hz), 5.63(2H,m), 5.22-5.48(2H,m), 5.18
(1H,t,J=6.6Hz), 2.97(1H,m), 2.73(1H,m), 2.29-2.50
(3H,m), 1.92-2.29(4H,m), 1.56-1.92(5H,m)。
ノール：酢酸＝１００：５：１）；0ＮＭＲ(CDCl3)：δ
8.01(1H,d,J=8.4Hz), 7.54(1H,d,J=2.0Hz), 7.39(1H,d
d,J=2.0,8.4Hz), 5.63(2H,m), 5.22-5.48(2H,m), 5.18
(1H,t,J=6.6Hz), 2.97(1H,m), 2.73(1H,m), 2.29-2.50
(3H,m), 1.92-2.29(4H,m), 1.56-1.92(5H,m)。
【０１７０】参考例４（ｂ） ６−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロ−２−メチル
フェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキセン−
４−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
フェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキセン−
４−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
【化９４】
【０１７１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.61（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：５：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.87(1H,m), 7.29(2H,m), 5.61(2H,
m), 5.23-5.47(2H,m),4.90(1H,t,J=6.4Hz), 2.99(1H,
m), 2.74(1H,m), 2.61(3H,s), 2.26-2.52(3H,m), 1.92-
2.26(4H,m), 1.56-1.92(5H,m)。
ノール：酢酸＝１００：５：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.87(1H,m), 7.29(2H,m), 5.61(2H,
m), 5.23-5.47(2H,m),4.90(1H,t,J=6.4Hz), 2.99(1H,
m), 2.74(1H,m), 2.61(3H,s), 2.26-2.52(3H,m), 1.92-
2.26(4H,m), 1.56-1.92(5H,m)。
【０１７２】参考例４（ｃ） ６−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロ−２−フルオ
ロフェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキセン
−４−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
ロフェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキセン
−４−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
【化９５】
【０１７３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：５：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.82(1H,dd,J=8.2,9.2Hz), 7.26(2
H,m), 5.63(2H,m), 5.22-5.47(2H,m), 5.03(1H,t,J=6.6
Hz), 3.05(1H,m), 2.81(1H,m), 2.29-2.50(3H,m), 1.94
-2.29(4H,m), 1.56-1.94(5H,m)。
ノール：酢酸＝１００：５：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.82(1H,dd,J=8.2,9.2Hz), 7.26(2
H,m), 5.63(2H,m), 5.22-5.47(2H,m), 5.03(1H,t,J=6.6
Hz), 3.05(1H,m), 2.81(1H,m), 2.29-2.50(3H,m), 1.94
-2.29(4H,m), 1.56-1.94(5H,m)。
【０１７４】参考例４（ｄ） ６−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−ブロモ−２−フルオ
ロフェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキセン
−４−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
ロフェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキセン
−４−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
【化９６】
【０１７５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：５：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.75(1H,dd,J=8.2,8.8Hz), 7.42(2
H,m), 5.63(2H,m), 5.22-5.47(2H,m), 5.04(1H,t,J=6.2
Hz), 3.05(1H,m), 2.81(1H,m), 2.29-2.50(3H,m), 1.92
-2.29(4H,m), 1.58-1.92(5H,m)。
ノール：酢酸＝１００：５：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.75(1H,dd,J=8.2,8.8Hz), 7.42(2
H,m), 5.63(2H,m), 5.22-5.47(2H,m), 5.04(1H,t,J=6.2
Hz), 3.05(1H,m), 2.81(1H,m), 2.29-2.50(3H,m), 1.92
-2.29(4H,m), 1.58-1.92(5H,m)。
【０１７６】参考例４（ｅ） ６−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−（２，４，６−トリクロロ
フェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキセン−
４−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
フェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキセン−
４−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
【化９７】
【０１７７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：５：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.49(2H,s), 5.64(2H,m), 5.25-5.5
0(3H,m), 3.09(1H,m),2.84(1H,m), 2.28-2.48(3H,m),
1.93-2.28(4H,m), 1.60-1.93(5H,m)。
ノール：酢酸＝１００：５：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.49(2H,s), 5.64(2H,m), 5.25-5.5
0(3H,m), 3.09(1H,m),2.84(1H,m), 2.28-2.48(3H,m),
1.93-2.28(4H,m), 1.60-1.93(5H,m)。
【０１７８】参考例４（ｆ） ６−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−ブロモ−２−メチル
フェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキセン−
４−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
フェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキセン−
４−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
【化９８】
【０１７９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：５：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.79(2H,d,J=8.0Hz), 7.45(2H,m),
5.61(2H,m), 5.24-5.47(2H,m), 4.90(1H,t,J=6.4Hz),
2.94(1H,m), 2.74(1H,m), 2.60(3H,s), 2.26-2.48(3H,
m), 1.90-2.26(4H,m), 1.54-1.90(5H,m)。
ノール：酢酸＝１００：５：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.79(2H,d,J=8.0Hz), 7.45(2H,m),
5.61(2H,m), 5.24-5.47(2H,m), 4.90(1H,t,J=6.4Hz),
2.94(1H,m), 2.74(1H,m), 2.60(3H,s), 2.26-2.48(3H,
m), 1.90-2.26(4H,m), 1.54-1.90(5H,m)。
【０１８０】参考例４（ｇ） ６−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−（２，４−ジクロロ−６−
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキ
セン−４−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキ
セン−４−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
【化９９】
【０１８１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：５：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.41(1H,d,J=2.2Hz), 7.23(1H,d,J=
2.2Hz), 5.64(2H,m),5.22-5.47(3H,m), 2.98(1H,m), 2.
73(1H,m), 2.68(3H,s), 2.28-2.50(3H,m), 1.92-2.28(4
H,m), 1.56-1.92(5H,m)。
ノール：酢酸＝１００：５：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.41(1H,d,J=2.2Hz), 7.23(1H,d,J=
2.2Hz), 5.64(2H,m),5.22-5.47(3H,m), 2.98(1H,m), 2.
73(1H,m), 2.68(3H,s), 2.28-2.50(3H,m), 1.92-2.28(4
H,m), 1.56-1.92(5H,m)。
【０１８２】参考例４（ｈ） ６−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロ−２，６−ジ
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキ
セン−４−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）シクロヘキ
セン−４−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸
【化１００】
【０１８３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：５：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.15(2H,s), 5.61(2H,m), 5.22-5.4
7(2H,m), 4.86(1H,t,J=7.0Hz), 2.97(1H,m), 2.71(1H,
m), 2.64(6H,s), 2.27-2.46(3H,m), 1.90-2.24(4H,m),
1.57-1.90(5H,m)。
ノール：酢酸＝１００：５：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.15(2H,s), 5.61(2H,m), 5.22-5.4
7(2H,m), 4.86(1H,t,J=7.0Hz), 2.97(1H,m), 2.71(1H,
m), 2.64(6H,s), 2.27-2.46(3H,m), 1.90-2.24(4H,m),
1.57-1.90(5H,m)。
【０１８４】参考例５（ａ）〜５（ｈ） 参考例１および２と同様の操作により、下記の物性値を
有する標題化合物を得た。
有する標題化合物を得た。
【０１８５】参考例５（ａ） ６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２，４−ジ
クロロフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ
［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン
酸
クロロフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ
［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン
酸
【化１０１】
【０１８６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.03(1H,d,J=8.5Hz), 7.54(1H,d,J=
2.0Hz), 7.41(1H,dd,J=2.0 and 8.5Hz), 5.26-5.17(2H,
m), 4.95(1H,t,J=6Hz), 3.07-2.72(2H,m), 2.38-2.31(2
H,m), 2.19-2.02(3H,m), 1.90-1.88(1H,m), 1.77-1.23
(10H,m)。
ル＝２：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.03(1H,d,J=8.5Hz), 7.54(1H,d,J=
2.0Hz), 7.41(1H,dd,J=2.0 and 8.5Hz), 5.26-5.17(2H,
m), 4.95(1H,t,J=6Hz), 3.07-2.72(2H,m), 2.38-2.31(2
H,m), 2.19-2.02(3H,m), 1.90-1.88(1H,m), 1.77-1.23
(10H,m)。
【０１８７】参考例５（ｂ） ６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−ブロモ
−２−フルオロフェニルスルフォニルアミノメチル）ビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−５Ｚ−ヘ
キセン酸
−２−フルオロフェニルスルフォニルアミノメチル）ビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−５Ｚ−ヘ
キセン酸
【化１０２】
【０１８８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（クロロホルム：メタ
ノール：水＝９：１：0.1）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.81-7.73(1H,m), 7.47-7.38(2H,
m), 5.33-5.14(2H,m), 4.86(1H,t-like), 3.12-2.83(2
H,m), 2.34(2H,t,J=7.4Hz), 2.19-1.10(14H,m)。
ノール：水＝９：１：0.1）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.81-7.73(1H,m), 7.47-7.38(2H,
m), 5.33-5.14(2H,m), 4.86(1H,t-like), 3.12-2.83(2
H,m), 2.34(2H,t,J=7.4Hz), 2.19-1.10(14H,m)。
【０１８９】参考例５（ｃ） ６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−ブロモ
−２−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキ
セン酸
−２−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキ
セン酸
【化１０３】
【０１９０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（クロロホルム：メタ
ノール：水＝９：１：0.1）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.83(1H,d,J=9.0Hz), 7.48-7.43(2
H,m), 5.34-5.14(2H,m), 4.72(1H,t-like), 3.07-2.75
(2H,m), 2.60(3H,s), 2.34(2H,t,J=7.4Hz), 2.15-1.09
(14H,m)。
ノール：水＝９：１：0.1）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.83(1H,d,J=9.0Hz), 7.48-7.43(2
H,m), 5.34-5.14(2H,m), 4.72(1H,t-like), 3.07-2.75
(2H,m), 2.60(3H,s), 2.34(2H,t,J=7.4Hz), 2.15-1.09
(14H,m)。
【０１９１】参考例５（ｄ） ６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ
−２−フルオロフェニルスルフォニルアミノメチル）ビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−５Ｚ−ヘ
キセン酸
−２−フルオロフェニルスルフォニルアミノメチル）ビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−５Ｚ−ヘ
キセン酸
【化１０４】
【０１９２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（クロロホルム：メタ
ノール：水＝９：１：0.1）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.89-7.81(1H,m), 7.31-7.22(2H,
m), 5.33-5.14(2H,m), 4.84(1H,t-like), 3.12-2.83(2
H,m), 2.34(2H,t,J=7.4Hz), 2.19-1.09(14H,m)。
ノール：水＝９：１：0.1）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.89-7.81(1H,m), 7.31-7.22(2H,
m), 5.33-5.14(2H,m), 4.84(1H,t-like), 3.12-2.83(2
H,m), 2.34(2H,t,J=7.4Hz), 2.19-1.09(14H,m)。
【０１９３】参考例５（ｅ） ６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ
−２−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキ
セン酸
−２−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキ
セン酸
【化１０５】
【０１９４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（クロロホルム：メタ
ノール：水＝９：１：0.1）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.90(1H,d,J=9.0Hz), 7.32-7.26(2
H,m), 5.35-5.14(2H,m), 4.70(1H,t-like), 3.07-2.75
(2H,m), 2.60(3H,s), 2.34(2H,t,J=7.4Hz), 2.13-1.09
(14H,m)。
ノール：水＝９：１：0.1）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.90(1H,d,J=9.0Hz), 7.32-7.26(2
H,m), 5.35-5.14(2H,m), 4.70(1H,t-like), 3.07-2.75
(2H,m), 2.60(3H,s), 2.34(2H,t,J=7.4Hz), 2.13-1.09
(14H,m)。
【０１９５】参考例５（ｆ） ６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２，４，６
−トリクロロフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキ
セン酸
−トリクロロフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキ
セン酸
【化１０６】
【０１９６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（クロロホルム：メタ
ノール：水＝９：１：0.1）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.49(2H,s), 5.34-5.16(3H,m), 3.1
8-2.85(2H,m), 2.36(2H,t,J=7.4Hz), 2.18-1.09(14H,
m)。
ノール：水＝９：１：0.1）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.49(2H,s), 5.34-5.16(3H,m), 3.1
8-2.85(2H,m), 2.36(2H,t,J=7.4Hz), 2.18-1.09(14H,
m)。
【０１９７】参考例５（ｇ） ６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ
−２，６−ジメチルフェニルスルフォニルアミノメチ
ル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−５
Ｚ−ヘキセン酸
−２，６−ジメチルフェニルスルフォニルアミノメチ
ル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−５
Ｚ−ヘキセン酸
【化１０７】
【０１９８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（酢酸エチル：ヘキサ
ン：酢酸＝５：１４：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.16(2H,s), 5.50-5.10(2H,m), 4.5
7(1H,brt,J=6.0Hz), 3.10-2.90(1H,m), 2.90-2.70(1H,
m), 2.65(6H,s), 2.36(2H,t,J=7.0Hz), 2.20-2.00(3H,
m), 1.94-1.85(1H,m), 1.85-1.40(6H,m), 1.40-1.00(4
H,m)。
ン：酢酸＝５：１４：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.16(2H,s), 5.50-5.10(2H,m), 4.5
7(1H,brt,J=6.0Hz), 3.10-2.90(1H,m), 2.90-2.70(1H,
m), 2.65(6H,s), 2.36(2H,t,J=7.0Hz), 2.20-2.00(3H,
m), 1.94-1.85(1H,m), 1.85-1.40(6H,m), 1.40-1.00(4
H,m)。
【０１９９】参考例５（ｈ） ６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２，４−ジ
クロロ−６−メチルフェニルスルフォニルアミノメチ
ル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−５
Ｚ−ヘキセン酸
クロロ−６−メチルフェニルスルフォニルアミノメチ
ル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−５
Ｚ−ヘキセン酸
【化１０８】
【０２００】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（酢酸エチル：ヘキサ
ン：酢酸＝５：１４：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.41(1H,d,J=1.5Hz), 7.25(1H,d,J=
1.5Hz), 5.40-5.10(3H,m), 3.12-2.94(1H,m), 2.90-2.7
4(1H,m), 2.70(3H,s), 2.35(2H,t,J=7.5Hz), 2.20(1H,
m), 2.15-2.00(2H,m), 1.94-1.86(1H,m), 1.82-1.40(6
H,m), 1.40-1.00(4H,m)。
ン：酢酸＝５：１４：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.41(1H,d,J=1.5Hz), 7.25(1H,d,J=
1.5Hz), 5.40-5.10(3H,m), 3.12-2.94(1H,m), 2.90-2.7
4(1H,m), 2.70(3H,s), 2.35(2H,t,J=7.5Hz), 2.20(1H,
m), 2.15-2.00(2H,m), 1.94-1.86(1H,m), 1.82-1.40(6
H,m), 1.40-1.00(4H,m)。
【０２０１】参考例６（ａ）〜６（ｈ） 参考例１および２と同様の操作により、下記の物性値を
有する標題化合物を得た。
有する標題化合物を得た。
【０２０２】参考例６（ａ） ６−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（２，４−ジ
クロロフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ
［２．２．２］オクト−２−エン−５−イル］−５Ｚ−
ヘキセン酸
クロロフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ
［２．２．２］オクト−２−エン−５−イル］−５Ｚ−
ヘキセン酸
【化１０９】
【０２０３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.04(1H,d,J=8.6Hz), 7.55(1H,d,J=
1.6Hz), 7.43(1H,dd,J=8.6,1.6Hz), 6.32(1H,t,J=7.5H
z), 6.16(1H,t,J=7Hz), 5.4-5.0(3H,m), 3.0-2.8(2H,
m), 2.5-2.2(3H,m), 2.2-2.0(3H,m), 1.8- 1.6(2H,m),
1.5-1.0(6H,m)。
ル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.04(1H,d,J=8.6Hz), 7.55(1H,d,J=
1.6Hz), 7.43(1H,dd,J=8.6,1.6Hz), 6.32(1H,t,J=7.5H
z), 6.16(1H,t,J=7Hz), 5.4-5.0(3H,m), 3.0-2.8(2H,
m), 2.5-2.2(3H,m), 2.2-2.0(3H,m), 1.8- 1.6(2H,m),
1.5-1.0(6H,m)。
【０２０４】参考例６（ｂ） ６−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（２，４，６
−トリクロロフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシ
クロ［２．２．２］オクト−２−エン−５−イル］−５
Ｚ−ヘキセン酸
−トリクロロフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシ
クロ［２．２．２］オクト−２−エン−５−イル］−５
Ｚ−ヘキセン酸
【化１１０】
【０２０５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.49(2H,s), 6.3(1H,m), 6.2(1H,
m), 5.4-5.0(3H,m), 3.2-2.9(1H,m), 2.4(1H,m), 2.37
(2H,t,J=7.4Hz), 2.3(1H,m), 2.2-2.0(4H,m), 1.8-1.0
(6H,m)。
ル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.49(2H,s), 6.3(1H,m), 6.2(1H,
m), 5.4-5.0(3H,m), 3.2-2.9(1H,m), 2.4(1H,m), 2.37
(2H,t,J=7.4Hz), 2.3(1H,m), 2.2-2.0(4H,m), 1.8-1.0
(6H,m)。
【０２０６】参考例６（ｃ） ６−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（４−クロロ
−２−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシ
クロ［２．２．２］オクト−２−エン−５−イル］−５
Ｚ−ヘキセン酸
−２−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシ
クロ［２．２．２］オクト−２−エン−５−イル］−５
Ｚ−ヘキセン酸
【化１１１】
【０２０７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.89(1H,d,J=8Hz), 7.3-7.2(2H,m),
6.3(1H,m), 6.15(1H,t,J=7Hz), 5.3-5.0(2H,m), 4.7(1
H,m), 3.1-2.8(2H,m), 2.61(3H,s), 2.4(1H,m), 2.37(2
H,t,J=7Hz), 2.3(1H,m), 2.2-2.0(4H,m), 1.8-1.0(6H,
m)。
ル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.89(1H,d,J=8Hz), 7.3-7.2(2H,m),
6.3(1H,m), 6.15(1H,t,J=7Hz), 5.3-5.0(2H,m), 4.7(1
H,m), 3.1-2.8(2H,m), 2.61(3H,s), 2.4(1H,m), 2.37(2
H,t,J=7Hz), 2.3(1H,m), 2.2-2.0(4H,m), 1.8-1.0(6H,
m)。
【０２０８】参考例６（ｄ） ６−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（４−クロロ
−２−フルオロフェニルスルフォニルアミノメチル）ビ
シクロ［２．２．２］オクト−２−エン−５−イル］−
５Ｚ−ヘキセン酸
−２−フルオロフェニルスルフォニルアミノメチル）ビ
シクロ［２．２．２］オクト−２−エン−５−イル］−
５Ｚ−ヘキセン酸
【化１１２】
【０２０９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.14（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.84(1H,t,J=8Hz), 7.3-7.2(2H,m),
6.3(1H,m), 6.16(1H,t,J=7Hz), 5.3-5.0(2H,m), 4.9(1
H,m), 3.2-2.9(1H,m), 2.4(1H,m), 2.37(2H,t,J=7.4H
z), 2.3(1H,m), 2.2-2.0(4H,m), 1.8-1.0(6H,m)。
ル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.84(1H,t,J=8Hz), 7.3-7.2(2H,m),
6.3(1H,m), 6.16(1H,t,J=7Hz), 5.3-5.0(2H,m), 4.9(1
H,m), 3.2-2.9(1H,m), 2.4(1H,m), 2.37(2H,t,J=7.4H
z), 2.3(1H,m), 2.2-2.0(4H,m), 1.8-1.0(6H,m)。
【０２１０】参考例６（ｅ） ６−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（４−クロロ
−２，６−ジメチルフェニルスルフォニルアミノメチ
ル）ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−５−イ
ル］−５Ｚ−ヘキセン酸
−２，６−ジメチルフェニルスルフォニルアミノメチ
ル）ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−５−イ
ル］−５Ｚ−ヘキセン酸
【化１１３】
【０２１１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.16(2H,s), 6.30(1H,dt,J=1.0,7.2
Hz), 6.14(1H,dt,J=1.0,7.2Hz), 5.3-5.0(2H,m), 4.7-
4.6(1H,m), 3.1-2.9(1H,m), 2.9-2.7(1H,m), 2.64(6H,
s), 2.4-1.0(14H,m)。
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.16(2H,s), 6.30(1H,dt,J=1.0,7.2
Hz), 6.14(1H,dt,J=1.0,7.2Hz), 5.3-5.0(2H,m), 4.7-
4.6(1H,m), 3.1-2.9(1H,m), 2.9-2.7(1H,m), 2.64(6H,
s), 2.4-1.0(14H,m)。
【０２１２】参考例６（ｆ） ６−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（２，４−ジ
クロロ−６−メチルフェニルスルフォニルアミノメチ
ル）ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−５−イ
ル］−５Ｚ−ヘキセン酸
クロロ−６−メチルフェニルスルフォニルアミノメチ
ル）ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−５−イ
ル］−５Ｚ−ヘキセン酸
【化１１４】
【０２１３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.41(1H,d,J=2.2Hz), 7.25(1H,d,J=
2.2Hz), 6.32(1H,t,J=6.8Hz), 6.16(1H,t,J=6.8Hz), 5.
4-5.0(3H,m), 3.1-2.9(1H,m), 2.9-2.7(1H,m),2.70(3H,
s), 2.5-1.0(14H,m)。
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.41(1H,d,J=2.2Hz), 7.25(1H,d,J=
2.2Hz), 6.32(1H,t,J=6.8Hz), 6.16(1H,t,J=6.8Hz), 5.
4-5.0(3H,m), 3.1-2.9(1H,m), 2.9-2.7(1H,m),2.70(3H,
s), 2.5-1.0(14H,m)。
【０２１４】参考例６（ｇ） ６−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（４−ブロモ
−２−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシ
クロ［２．２．２］オクト−２−エン−５−イル］−５
Ｚ−ヘキセン酸
−２−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシ
クロ［２．２．２］オクト−２−エン−５−イル］−５
Ｚ−ヘキセン酸
【化１１５】
【０２１５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.82(1H,d,J=8.8Hz), 7.5-7.4(2H,
m), 6.21(1H,dt,J=1.0,6.6Hz), 6.15(1H,t,J=6.6Hz),
5.3-5.0(2H,m), 4.70(1H,t,J=6.0Hz), 3.1-2.8(2H,m),
2.60(3H,s), 2.4-2.2(4H,m), 2.2-1.9(3H,m), 1.8-1.6
(2H,m), 1.6-1.0(5H,m)。
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.82(1H,d,J=8.8Hz), 7.5-7.4(2H,
m), 6.21(1H,dt,J=1.0,6.6Hz), 6.15(1H,t,J=6.6Hz),
5.3-5.0(2H,m), 4.70(1H,t,J=6.0Hz), 3.1-2.8(2H,m),
2.60(3H,s), 2.4-2.2(4H,m), 2.2-1.9(3H,m), 1.8-1.6
(2H,m), 1.6-1.0(5H,m)。
【０２１６】参考例６（ｈ） ６−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（２，４−ジ
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ
［２．２．２］オクト−２−エン−５−イル］−５Ｚ−
ヘキセン酸
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ
［２．２．２］オクト−２−エン−５−イル］−５Ｚ−
ヘキセン酸
【化１１６】
【０２１７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.84(1H,d,J=8.4Hz), 7.2-7.1(2H,
m), 6.31(1H,dt,J=1.0,6.6Hz), 6.14(1H,t,J=6.6Hz),
5.3-5.0(2H,m), 4.57(1H,t,J=6.0Hz), 3.1-2.7(2H,m),
2.58(3H,s), 2.37(3H,s), 2.4-1.9(7H,m), 1.8-1.6(2H,
m), 1.5-0.9(5H,m)。
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.84(1H,d,J=8.4Hz), 7.2-7.1(2H,
m), 6.31(1H,dt,J=1.0,6.6Hz), 6.14(1H,t,J=6.6Hz),
5.3-5.0(2H,m), 4.57(1H,t,J=6.0Hz), 3.1-2.7(2H,m),
2.58(3H,s), 2.37(3H,s), 2.4-1.9(7H,m), 1.8-1.6(2H,
m), 1.5-0.9(5H,m)。
【０２１８】参考例７（ａ）〜７（ｈ） 参考例１および２と同様の操作により、下記の物性値を
有する標題化合物を得た。
有する標題化合物を得た。
【０２１９】参考例７（ａ） ６−［（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（２，４−ジ
クロロフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ
［２．２．２］オクト−２−エン−５−イル］−５Ｚ−
ヘキセン酸
クロロフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ
［２．２．２］オクト−２−エン−５−イル］−５Ｚ−
ヘキセン酸
【化１１７】
【０２２０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.99(1H,d,J=8.2Hz), 7.54(1H,d,J=
2Hz), 7.40(1H,dd,J=8.6,2Hz), 6.37(1H,t,J=7Hz), 6.0
4(1H,t,J=7Hz), 5.4-5.3(2H,m), 5.10(1H,t,J=6Hz), 2.
61(2H,t,J=6Hz), 2.4(1H,m), 2.36(2H,t,J=7Hz), 2.2(1
H,m), 2.1-2.0(2H,m), 1.9(1H,m), 1,8-1.7(3H,m), 1.5
-1.2(3H,m), 1.2-1.0(1H,m)。
ル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.99(1H,d,J=8.2Hz), 7.54(1H,d,J=
2Hz), 7.40(1H,dd,J=8.6,2Hz), 6.37(1H,t,J=7Hz), 6.0
4(1H,t,J=7Hz), 5.4-5.3(2H,m), 5.10(1H,t,J=6Hz), 2.
61(2H,t,J=6Hz), 2.4(1H,m), 2.36(2H,t,J=7Hz), 2.2(1
H,m), 2.1-2.0(2H,m), 1.9(1H,m), 1,8-1.7(3H,m), 1.5
-1.2(3H,m), 1.2-1.0(1H,m)。
【０２２１】参考例７（ｂ） ６−［（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（４−クロロ
−２，６−ジメチルフェニルスルフォニルアミノメチ
ル）ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−５−イ
ル］−５Ｚ−ヘキセン酸
−２，６−ジメチルフェニルスルフォニルアミノメチ
ル）ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−５−イ
ル］−５Ｚ−ヘキセン酸
【化１１８】
【０２２２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（酢酸エチル）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.15(2H,s), 6.36(1H,m), 5.99(1H,
m), 5.48-5.28(2H,m),4.79(1H,t,J=6Hz), 2.68-2.57(2
H,m), 2.63(6H,s), 2.41-2.00(6H,m), 1.91-1.58(4H,
m), 1.50-0.92(4H,m)。
m), 5.48-5.28(2H,m),4.79(1H,t,J=6Hz), 2.68-2.57(2
H,m), 2.63(6H,s), 2.41-2.00(6H,m), 1.91-1.58(4H,
m), 1.50-0.92(4H,m)。
【０２２３】参考例７（ｃ） ６−［（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（２，４−ジ
クロロ−６−メチルフェニルスルフォニルアミノメチ
ル）ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−５−イ
ル］−５Ｚ−ヘキセン酸
クロロ−６−メチルフェニルスルフォニルアミノメチ
ル）ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−５−イ
ル］−５Ｚ−ヘキセン酸
【化１１９】
【０２２４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（酢酸エチル）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.41(1H,d,J=2Hz), 7.23(1H,d,J=2H
z), 6.38(1H,m), 6.06(1H,m), 5.47-5.25(3H,m), 2.72-
2.20(9H,m), 2.18-2.00(2H,m), 1.94-1.60(4H,m), 1.52
-0.96(4H,m)。
z), 6.38(1H,m), 6.06(1H,m), 5.47-5.25(3H,m), 2.72-
2.20(9H,m), 2.18-2.00(2H,m), 1.94-1.60(4H,m), 1.52
-0.96(4H,m)。
【０２２５】参考例７（ｄ） ６−［（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（４−クロロ
−２−フルオロフェニルスルフォニルアミノメチル）ビ
シクロ［２．２．２］オクト−２−エン−５−イル］−
５Ｚ−ヘキセン酸
−２−フルオロフェニルスルフォニルアミノメチル）ビ
シクロ［２．２．２］オクト−２−エン−５−イル］−
５Ｚ−ヘキセン酸
【化１２０】
【０２２６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（酢酸エチル：ヘキサ
ン：酢酸＝５：１４：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.81(1H,t,J=7.5Hz), 7.35-7.20(2
H,m), 6.37(1H,t,J=7.0Hz), 6.05(1H,t,J=7.0Hz), 5.60
-5.25(2H,m), 4.94(1H,t,J=6.0Hz), 2.82-2.50(2H,m),
2.50-2.30(1H,m), 2.37(2H,t,J=7.5Hz), 2.30-2.20(1H,
m), 2.20-1.95(2H,m), 1.95-1.82(1H,m), 1.82-1.60(3
H,m), 1.60-0.95(4H,m)。
ン：酢酸＝５：１４：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.81(1H,t,J=7.5Hz), 7.35-7.20(2
H,m), 6.37(1H,t,J=7.0Hz), 6.05(1H,t,J=7.0Hz), 5.60
-5.25(2H,m), 4.94(1H,t,J=6.0Hz), 2.82-2.50(2H,m),
2.50-2.30(1H,m), 2.37(2H,t,J=7.5Hz), 2.30-2.20(1H,
m), 2.20-1.95(2H,m), 1.95-1.82(1H,m), 1.82-1.60(3
H,m), 1.60-0.95(4H,m)。
【０２２７】参考例７（ｅ） ６−［（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（４−クロロ
−２−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシ
クロ［２．２．２］オクト−２−エン−５−イル］−５
Ｚ−ヘキセン酸
−２−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシ
クロ［２．２．２］オクト−２−エン−５−イル］−５
Ｚ−ヘキセン酸
【化１２１】
【０２２８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56（酢酸エチル：ヘキサ
ン：酢酸＝５：１４：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.86(1H,d,J=8.0Hz), 7.31(1H,s),
7.28(1H,d,J=8.0Hz),6.36(1H,t,J=7.0Hz), 5.99(1H,t,J
=7.0Hz), 5.60-5.20(2H,m), 4.84(1H,t,J=6.0Hz), 2.70
-2.68(2H,m), 2.60(3H,s), 2.45-2.30(1H,m), 2.37(2H,
t,J=7.0Hz), 2.30-2.20(1H,m), 2.20-2.00(2H,m), 1.95
-1.80(1H,m), 1.80-1.60(3H,m), 1.55-0.95(4H,m)。
ン：酢酸＝５：１４：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.86(1H,d,J=8.0Hz), 7.31(1H,s),
7.28(1H,d,J=8.0Hz),6.36(1H,t,J=7.0Hz), 5.99(1H,t,J
=7.0Hz), 5.60-5.20(2H,m), 4.84(1H,t,J=6.0Hz), 2.70
-2.68(2H,m), 2.60(3H,s), 2.45-2.30(1H,m), 2.37(2H,
t,J=7.0Hz), 2.30-2.20(1H,m), 2.20-2.00(2H,m), 1.95
-1.80(1H,m), 1.80-1.60(3H,m), 1.55-0.95(4H,m)。
【０２２９】参考例７（ｆ） ６−［（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（２，４，６
−トリクロロフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシ
クロ［２．２．２］オクト−２−エン−５−イル］−５
Ｚ−ヘキセン酸
−トリクロロフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシ
クロ［２．２．２］オクト−２−エン−５−イル］−５
Ｚ−ヘキセン酸
【化１２２】
【０２３０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59（酢酸エチル：ヘキサ
ン：酢酸＝５：１４：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.48(2H,s), 6.39(1H,t,J=7.5Hz),
6.08(1H,t,J=7.5Hz),5.60-5.25(3H,m), 2.72(2H,t,J=6.
5Hz), 2.50-2.40(1H,m), 2.37(2H,t,J=7.5Hz), 2.35-2.
20(1H,m), 2.20-2.10(2H,m), 2.00-1.85(1H,m), 1.80-
1.60(3H,m), 1.60-0.95(4H,m)。
ン：酢酸＝５：１４：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.48(2H,s), 6.39(1H,t,J=7.5Hz),
6.08(1H,t,J=7.5Hz),5.60-5.25(3H,m), 2.72(2H,t,J=6.
5Hz), 2.50-2.40(1H,m), 2.37(2H,t,J=7.5Hz), 2.35-2.
20(1H,m), 2.20-2.10(2H,m), 2.00-1.85(1H,m), 1.80-
1.60(3H,m), 1.60-0.95(4H,m)。
【０２３１】参考例７（ｇ） ６−［（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（４−ブロモ
−２−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシ
クロ［２．２．２］オクト−２−エン−５−イル］−５
Ｚ−ヘキセン酸
−２−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシ
クロ［２．２．２］オクト−２−エン−５−イル］−５
Ｚ−ヘキセン酸
【化１２３】
【０２３２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.5（メタノール：クロロホ
ルム＝１：９）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.78（1H,d,J=8.4Hz), 7.5-7.4(2H,
m), 6.36(1H,t,J=7.4Hz), 6.00(1H,t,J=7.4Hz), 5.5-5.
3(2H,m), 4.85(1H,t,J=6.0Hz), 2.59(3H,s), 2.7-2.5(1
H,m), 2.4-2.0(6H,m), 1.9-1.6(4H,m), 1.5-1.0(5H,
m)。
ルム＝１：９）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.78（1H,d,J=8.4Hz), 7.5-7.4(2H,
m), 6.36(1H,t,J=7.4Hz), 6.00(1H,t,J=7.4Hz), 5.5-5.
3(2H,m), 4.85(1H,t,J=6.0Hz), 2.59(3H,s), 2.7-2.5(1
H,m), 2.4-2.0(6H,m), 1.9-1.6(4H,m), 1.5-1.0(5H,
m)。
【０２３３】参考例７（ｈ） ６−［（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（２，４−ジ
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ
［２．２．２］オクト−２−エン−５−イル］−５Ｚ−
ヘキセン酸
メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ
［２．２．２］オクト−２−エン−５−イル］−５Ｚ−
ヘキセン酸
【化１２４】
【０２３４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（メタノール：クロロ
ホルム＝１：９）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.80(1H,d,J=8.6Hz), 7.2-7.0(2H,
m), 6.34(1H,t,J=7.4Hz), 5.98(1H,t,J=7.4Hz), 5.5-5.
3(2H,m), 4.72(1H,t,J=6.2Hz), 2.58(3H,s), 2.7-2.5(2
H,m), 2.37(3H,s), 2.4-2.0(6H,m), 1.9-1.6(4H,m), 1.
5-1.2(3H,m), 1.1-1.0(1H,m)。
ホルム＝１：９）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.80(1H,d,J=8.6Hz), 7.2-7.0(2H,
m), 6.34(1H,t,J=7.4Hz), 5.98(1H,t,J=7.4Hz), 5.5-5.
3(2H,m), 4.72(1H,t,J=6.2Hz), 2.58(3H,s), 2.7-2.5(2
H,m), 2.37(3H,s), 2.4-2.0(6H,m), 1.9-1.6(4H,m), 1.
5-1.2(3H,m), 1.1-1.0(1H,m)。
【０２３５】参考例８（ａ） 参考例１および２と同様の操作により、下記の物性値を
有する標題化合物を得た。
有する標題化合物を得た。
【０２３６】参考例８（ａ） ６−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェニ
ルスルフォニルアミノメチル）シクロヘプチル］−５Ｚ
−ヘキセン酸
ルスルフォニルアミノメチル）シクロヘプチル］−５Ｚ
−ヘキセン酸
【化１２５】
【０２３７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（メタノール：クロロ
ホルム＝１：１０）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.98(1H,d,J=8Hz), 7.53(1H,d,J=2H
z), 7.39(1H,dd,J=8,2Hz), 5.37-5.17(2H,m), 5.10(1H,
t,J=5Hz), 2.82(1H,m), 2.68(1H,m), 2.33(2H,t,J=7H
z), 2.22-1.87(3H,m), 1.87-1.10(13H,m)。
ホルム＝１：１０）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.98(1H,d,J=8Hz), 7.53(1H,d,J=2H
z), 7.39(1H,dd,J=8,2Hz), 5.37-5.17(2H,m), 5.10(1H,
t,J=5Hz), 2.82(1H,m), 2.68(1H,m), 2.33(2H,t,J=7H
z), 2.22-1.87(3H,m), 1.87-1.10(13H,m)。
【０２３８】参考例９ ６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イ
ル］−５Ｚ−ヘキセン酸メチルエステル
ミノメチルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イ
ル］−５Ｚ−ヘキセン酸メチルエステル
【化１２６】
【０２３９】６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノメチル
ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−
ヘキセン酸メチルエステル（2.80ｇ）の塩化メチレン
（２０ｍｌ）溶液に、０℃にてトリエチルアミン（1.8
ｍｌ）を加えた後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（2.
92ｍｌ）塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を滴下したの
ち、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、０℃で水を
加えて処理し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、続いて飽和食塩水の順で洗浄したのち、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。続いて、これをろ過し、
減圧濃縮することにより粗生成物を得、これをカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製す
ることにより下記物性値を有する標題化合物（3.10ｇ）
を無色オイルとして得た。
ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−
ヘキセン酸メチルエステル（2.80ｇ）の塩化メチレン
（２０ｍｌ）溶液に、０℃にてトリエチルアミン（1.8
ｍｌ）を加えた後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（2.
92ｍｌ）塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を滴下したの
ち、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、０℃で水を
加えて処理し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、続いて飽和食塩水の順で洗浄したのち、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。続いて、これをろ過し、
減圧濃縮することにより粗生成物を得、これをカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製す
ることにより下記物性値を有する標題化合物（3.10ｇ）
を無色オイルとして得た。
【０２４０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：３）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.50(1H,dd,J=10,10Hz), 5.32(1H,d
t,J=10,7Hz), 4.57(1H,brs), 3.67(3H,s), 3.06(2H,m),
2.32(2H,t,J=7Hz), 2.20-1.90 (3H,m), 1.80-1.20(22
H,m)。
ン＝１：３）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.50(1H,dd,J=10,10Hz), 5.32(1H,d
t,J=10,7Hz), 4.57(1H,brs), 3.67(3H,s), 3.06(2H,m),
2.32(2H,t,J=7Hz), 2.20-1.90 (3H,m), 1.80-1.20(22
H,m)。
【０２４１】参考例１０ ６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イ
ル］−２Ｅ，５Ｚ−ヘキサジエン酸メチルエステル
ミノメチルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イ
ル］−２Ｅ，５Ｚ−ヘキサジエン酸メチルエステル
【化１２７】
【０２４２】リチウムヘキサメチルジシラジド（1.0
Ｍ，７ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液
へ、−７８℃にて参考例９で合成した化合物（1.02ｇ）
のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下し、同温度
で１時間撹拌した。続いて、ジフェニルジセレニド（1.
92ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を−７８℃
にて滴下し、同温度で２０分間撹拌した後０℃まで昇温
させた後、さらに２時間撹拌した。反応終了後、０℃で
水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、続いて飽和食塩水の順で洗浄したのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させた。続いて、これをろ過し、減
圧濃縮することにより粗生成物を得、これをカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製する
ことによりフェニルセレニル化合物（0.592ｇ）を淡黄
色オイルとして得た。フェニルセレニル化合物（0.580
ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）と酢酸エチル（１
２ｍｌ）の混合溶液へ炭酸水素ナトリウム（0.196ｇ）
を加えた後、０℃で３０％過酸化水素水（0.250ｍｌ）
を滴下し、室温にて１時間撹拌した。その後、この溶液
を氷水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水の順で洗浄したのち、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。続いて、これをろ過し、減圧濃
縮することにより粗生成物を得、これをカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル−トルエン）にて精製すること
により下記物性値を有する標題化合物（0.259ｇ）を無
色粘性オイルとして得た。
Ｍ，７ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液
へ、−７８℃にて参考例９で合成した化合物（1.02ｇ）
のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下し、同温度
で１時間撹拌した。続いて、ジフェニルジセレニド（1.
92ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を−７８℃
にて滴下し、同温度で２０分間撹拌した後０℃まで昇温
させた後、さらに２時間撹拌した。反応終了後、０℃で
水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、続いて飽和食塩水の順で洗浄したのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させた。続いて、これをろ過し、減
圧濃縮することにより粗生成物を得、これをカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製する
ことによりフェニルセレニル化合物（0.592ｇ）を淡黄
色オイルとして得た。フェニルセレニル化合物（0.580
ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）と酢酸エチル（１
２ｍｌ）の混合溶液へ炭酸水素ナトリウム（0.196ｇ）
を加えた後、０℃で３０％過酸化水素水（0.250ｍｌ）
を滴下し、室温にて１時間撹拌した。その後、この溶液
を氷水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水の順で洗浄したのち、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。続いて、これをろ過し、減圧濃
縮することにより粗生成物を得、これをカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル−トルエン）にて精製すること
により下記物性値を有する標題化合物（0.259ｇ）を無
色粘性オイルとして得た。
【０２４３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（酢酸エチル：トルエ
ン＝１：１０）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 6.94(1H,dt,J=15,7Hz), 5.84(1H,d
t,J=15,1Hz), 5.64(1H,t,J=10Hz), 5.37(1H,dt,J=10,7H
z), 4.47(1H,m), 3.72(3H,s), 3.15-2.85(4H,m), 2.10-
1.90(1H,m), 1.78-1.20(20H,m)。
ン＝１：１０）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 6.94(1H,dt,J=15,7Hz), 5.84(1H,d
t,J=15,1Hz), 5.64(1H,t,J=10Hz), 5.37(1H,dt,J=10,7H
z), 4.47(1H,m), 3.72(3H,s), 3.15-2.85(4H,m), 2.10-
1.90(1H,m), 1.78-1.20(20H,m)。
【０２４４】参考例１１ ６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノメチルビシクロ
［２．２．２］オクタン−２−イル］−２Ｅ，５Ｚ−ヘ
キサジエン酸メチルエステル・塩酸塩
［２．２．２］オクタン−２−イル］−２Ｅ，５Ｚ−ヘ
キサジエン酸メチルエステル・塩酸塩
【化１２８】
【０２４５】参考例１０で合成した化合物（0.245ｇ）
のメタノール（５ｍｌ）溶液へ、０℃にて４Ｎ塩酸−ジ
オキサン（２ｍｌ）を加えた後１２時間撹拌した。反応
終了後、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物
（0.194ｇ）を白色粉末として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17（メタノール：クロロホルム＝１：
５）。
のメタノール（５ｍｌ）溶液へ、０℃にて４Ｎ塩酸−ジ
オキサン（２ｍｌ）を加えた後１２時間撹拌した。反応
終了後、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物
（0.194ｇ）を白色粉末として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17（メタノール：クロロホルム＝１：
５）。
【０２４６】参考例１２ ６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジクロロフェニ
ルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．２．２］
オクタン−２−イル］−２Ｅ，５Ｚ−ヘキサジエン酸メ
チルエステル
ルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．２．２］
オクタン−２−イル］−２Ｅ，５Ｚ−ヘキサジエン酸メ
チルエステル
【化１２９】
【０２４７】参考例１１で合成した化合物（0.194ｇ）
を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し２，４−ジクロロ
ベンゼンスルフォニルクロライド（0.198ｇ）を加えた
後、０℃に冷却し、トリエチルアミン（0.226ｍｌ）を
滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応終了後、氷水で
処理し、塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、続いて飽和食塩水の順で洗浄したのち、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。続いて、これをろ過
し、減圧濃縮することにより、粗生成物を得た。これを
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）に
て精製することにより下記物性値を有する標題化合物
（0.285ｇ）を無色粘性オイルとして得た。
を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し２，４−ジクロロ
ベンゼンスルフォニルクロライド（0.198ｇ）を加えた
後、０℃に冷却し、トリエチルアミン（0.226ｍｌ）を
滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応終了後、氷水で
処理し、塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、続いて飽和食塩水の順で洗浄したのち、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。続いて、これをろ過
し、減圧濃縮することにより、粗生成物を得た。これを
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）に
て精製することにより下記物性値を有する標題化合物
（0.285ｇ）を無色粘性オイルとして得た。
【０２４８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：２）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.02(1H,d,J=8Hz), 7.55(1H,s), 7.
41(1H,d,J=8Hz), 6.92(1H,dt,J=15,7Hz), 5.81(1H,dd,J
=15,2Hz), 5.54(1H,dd,J=10,10Hz), 5.38(1H,dt,J=10,7
Hz), 4.89(1H,t,J=5Hz), 3.75(3H,s), 3.00-2.70(4H,
m), 1.94(1H,m),1.80-1.20(13 H,m)。
ン＝１：２）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.02(1H,d,J=8Hz), 7.55(1H,s), 7.
41(1H,d,J=8Hz), 6.92(1H,dt,J=15,7Hz), 5.81(1H,dd,J
=15,2Hz), 5.54(1H,dd,J=10,10Hz), 5.38(1H,dt,J=10,7
Hz), 4.89(1H,t,J=5Hz), 3.75(3H,s), 3.00-2.70(4H,
m), 1.94(1H,m),1.80-1.20(13 H,m)。
【０２４９】参考例１３ ６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジクロロフェニ
ルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．２．２］
オクタン−２−イル］−２Ｅ，５Ｚ−ヘキサジエン酸
ルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．２．２］
オクタン−２−イル］−２Ｅ，５Ｚ−ヘキサジエン酸
【化１３０】
【０２５０】参考例１２で合成した化合物（0.267ｇ）
をジメチルスルフォキサイド（２５ｍｌ）およびｐＨ7.
4バッファー（５０ｍｌ）に懸濁させ、これにブタ肝臓
エステラーゼ（0.16ｍｌ，７２０ｕｎｉｔｓ）を０℃で
加えた後、室温で１６時間撹拌した。その後、ブタ肝臓
エステラーゼ（0.16ｍｌ，７２０ｕｎｉｔｓ）を室温で
加え、さらに室温で１６時間撹拌した。反応終了後、１
Ｎ塩酸を加え酸性とし、反応物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、続いて飽和食塩水の順で洗浄したの
ち、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。続いて、これ
をろ過し、減圧下濃縮することにより粗生成物を得た。
この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（メタノール
−クロロホルム）にて精製することにより下記物性値を
有する標題化合物（0.114ｇ）を無色粘性オイルとして
得た。
をジメチルスルフォキサイド（２５ｍｌ）およびｐＨ7.
4バッファー（５０ｍｌ）に懸濁させ、これにブタ肝臓
エステラーゼ（0.16ｍｌ，７２０ｕｎｉｔｓ）を０℃で
加えた後、室温で１６時間撹拌した。その後、ブタ肝臓
エステラーゼ（0.16ｍｌ，７２０ｕｎｉｔｓ）を室温で
加え、さらに室温で１６時間撹拌した。反応終了後、１
Ｎ塩酸を加え酸性とし、反応物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、続いて飽和食塩水の順で洗浄したの
ち、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。続いて、これ
をろ過し、減圧下濃縮することにより粗生成物を得た。
この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（メタノール
−クロロホルム）にて精製することにより下記物性値を
有する標題化合物（0.114ｇ）を無色粘性オイルとして
得た。
【０２５１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（メタノール：クロロ
ホルム＝１：１０）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.02(1H,d,J=8Hz), 7.54(1H,d,J=2H
z), 7.40(1H,dd,J=8,2Hz), 7.00(1H,dt,J=15.7Hz), 5.8
2(1H,d,J=15Hz), 5.57(1H,t,J=10Hz), 5.38(1H,dt,J=1
0,7Hz), 4.93(1H,t,J=5Hz), 2.96(2H,t,J=5Hz), 2.82(2
H,m), 1.95(1H,m), 1.74-1.20(11H,m)。
ホルム＝１：１０）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.02(1H,d,J=8Hz), 7.54(1H,d,J=2H
z), 7.40(1H,dd,J=8,2Hz), 7.00(1H,dt,J=15.7Hz), 5.8
2(1H,d,J=15Hz), 5.57(1H,t,J=10Hz), 5.38(1H,dt,J=1
0,7Hz), 4.93(1H,t,J=5Hz), 2.96(2H,t,J=5Hz), 2.82(2
H,m), 1.95(1H,m), 1.74-1.20(11H,m)。
【０２５２】
【製剤例１】以下の各成分を常法により混合し、常法に
より打錠し、１錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠
剤１００錠を得た。 ・６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジクロロフェニルスルフォニルアミノ メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸 ・・・・・1.0 ｇ ・繊維素グリコール酸カルシウム ・・・２００ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム ・・・１００ｍｇ ・微結晶セルロース ・・・・・9.7 ｇ
より打錠し、１錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠
剤１００錠を得た。 ・６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジクロロフェニルスルフォニルアミノ メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸 ・・・・・1.0 ｇ ・繊維素グリコール酸カルシウム ・・・２００ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム ・・・１００ｍｇ ・微結晶セルロース ・・・・・9.7 ｇ
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 13/02 Ａ６１Ｐ 13/02 25/04 25/04 43/00 １１２ 43/00 １１２ Ｃ０７Ｃ 303/38 Ｃ０７Ｃ 303/38 303/40 303/40 (56)参考文献 特開 平６−279395（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−180862（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 311/00 A61K 31/00 C07C 303/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ−１） 【化１】 （式中、Ｒ1aはヒドロキシまたはＣ１〜４アルコキシ基
を表わし、Ｍｅはメチル基を表わす。）で示されるベン
ゼンスルフォンアミド化合物、その非毒性塩またはシク
ロデキストリン包接化合物。 - 【請求項２】 ６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロ
ロ−２−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビ
シクロ［２．２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘ
キセン酸またはそのメチルエステルである請求項１記載
の化合物。 - 【請求項３】 （ａ）一般式（II−１） 【化２】 （式中、Ｒ2aは水素原子を表わし、Ｒ10aはＣ１〜４ア
ルコキシ基を表わす。）で示される化合物またはその塩
と一般式（III−１） 【化３】 （Ｘはハロゲン原子を表わす。）で示される化合物をア
ミド化反応に付し、必要によりアルカリ条件下加水分解
反応、または酵素を用いた加水分解反応に付すか、また
は（ｂ）一般式（XI−１） 【化４】 （式中、Ｒ10aは前記と同じ意味を表わす。）で示され
る化合物と一般式（III−Ａ−１） 【化５】 （式中、Ｚaは酸性条件下で脱離可能なアミノ基の保護
基を表わす。）で示される化合物とを反応させ、必要に
より酸性条件下でアミノ基の保護基を脱離し、および／
またはアルカリ条件下での加水分解反応または酵素を用
いる加水分解反応に付し、さらに（ｃ）場合によりこの
ようにして得られた化合物を、非毒性塩またはシクロデ
キストリン包接化合物に変換することを特徴とする一般
式（I−１） 【化６】 （式中の記号は請求項１での定義と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物、その非毒性塩またはシクロデ
キストリン包接化合物の製造方法。 - 【請求項４】 請求項１に記載の一般式（Ｉ−１）で示
されるベンゼンスルフォンアミド化合物、その非毒性塩
またはシクロデキストリン包接化合物を有効成分として
含有するプロスタグランジンＥ2受容体サブタイプであ
るＥＰ１受容体拮抗剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10150543A JP3140999B2 (ja) | 1997-05-15 | 1998-05-14 | ベンゼンスルフォンアミド化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するプロスタグランジンｅ２受容体拮抗剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9-140959 | 1997-05-15 | ||
| JP14095997 | 1997-05-15 | ||
| JP10150543A JP3140999B2 (ja) | 1997-05-15 | 1998-05-14 | ベンゼンスルフォンアミド化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するプロスタグランジンｅ２受容体拮抗剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11304174A Division JP2000103778A (ja) | 1997-05-15 | 1999-10-26 | ベンゼンスルフォンアミド化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するプロスタグランジンｅ２受容体拮抗剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1129548A JPH1129548A (ja) | 1999-02-02 |
| JP3140999B2 true JP3140999B2 (ja) | 2001-03-05 |
Family
ID=26473320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10150543A Expired - Fee Related JP3140999B2 (ja) | 1997-05-15 | 1998-05-14 | ベンゼンスルフォンアミド化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するプロスタグランジンｅ２受容体拮抗剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3140999B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4403542A1 (en) * | 2021-09-13 | 2024-07-24 | FUJIFILM Corporation | Production method for encapsulation of bicycloalkane compound |
-
1998
- 1998-05-14 JP JP10150543A patent/JP3140999B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH1129548A (ja) | 1999-02-02 |
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |