KR102135032B1 - 사각 탄소 고리 케톤 화합물 및 이의 합성 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 사각 탄소 고리 케톤 화합물 및 이의 합성 방법에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 키랄 붕소 루이스 산인 키랄 옥사자보롤리디늄 이온 촉매 하에서, 아크롤레인과 다이아조 화합물을 반응시켜 연속적인 반응을 통해 높은 광학 활성을 지니는 사각 탄소 고리 케톤 화합물을 높은 수율로 합성하는 기술에 관한 것이다.
Description
본 발명은 사각 탄소 고리 케톤 화합물 및 이의 합성 방법에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 붕소 중심의 비대칭 루이스 산 촉매를 이용한 사각 탄소 고리 케톤 화합물의 비대칭 합성에 관한 것이다.
키랄(chiral) 사각 탄소 고리 화합물은 다양한 생리활성을 가지는 천연물의 핵심구조이다. 특히 키랄 사각 탄소 고리 케톤 화합물은 다양한 작용기를 가지는 키랄 사각 탄소 고리 화합물로 변형이 가능할 뿐 아니라 내재된 고리 에너지로 인해 다양한 고리 확장 반응 및 고리 열림 반응에 응용될 수 있는 유용한 화합물이기 때문에 많은 합성법이 연구되어 왔다.
이러한 사각 탄소 고리 케톤 화합물의 합성법 개발에 대한 연구 결과들을 발표해 왔지만, 삼각고리 알데히드의 재배열 반응을 통한 비대칭 합성의 예는 보고되어 있지 않다.
키랄 사각 탄소 고리 화합물의 중요성과 응용성으로 인해 이의 비대칭 합성의 필요성은 증가하고 있다.
본 발명은 입체 선택적인 삼각고리화/유사피나콜 재배열 연속반응을 통한 높은 광학 활성을 가지는 사각 탄소 고리 케톤 화합물의 합성 방법 및 이러한 방법에 의해 합성된 화합물을 제공하고자 한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 사각 탄소 고리 케톤 화합물의 합성 방법은, 키랄 붕소 루이스산(chiral boron Lewis acid) 촉매 하에서, 아크롤레인(acrolein)과 다이아조 화합물(diazoeter compound)을 반응시켜 사각 탄소 고리 케톤 화합물을 합성한다.
상기 아크롤레인은 실릴옥시아크롤레인(silyloxyacrolein)이 이용된다.
상기 실릴옥시아크롤레인은 티부틸다이메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl, TBS) 그룹이 치환된 아크롤레인 또는 트라이에틸실릴(triethylsilyl, TES) 그룹이 치환된 아크롤레인이 이용된다.
상기 키랄 붕소 루이스산 촉매는 하기 화학식 1로 나타내는 화합물인 것을 특징으로 한다.
[화학식 1]
상기 Ar은 및 R은 아릴기(aryl group)를 나타낸다.
상기 다이아조 화합물은 아릴(aryl) 그룹을 포함한 다이아조 화합물 또는 알킬(alkyl) 그룹을 포함한 다이아조 화합물이 이용된다.
상기 키랄 붕소 루이스산 촉매는 20mol%의 농도로 사용된다.
상기 반응은 8시간 이상 진행될 수 있다.
상기 반응은 24시간 내지 72시간 진행될 수 있다.
상기 반응에서 용매는 프로피오나이트릴(propionitrile, EtCN)이 이용된다.
상기 사각 탄소 고리 케톤 화합물은, 입체 선택성(enantioselective)을 나타낸다.
본 발명의 추가적인 실시예에 따른 사각 탄소 고리 케톤 화합물은, 키랄 붕소 루이스산(chiral boron Lewis acid) 촉매 하에서, 아크롤레인(acrolein)과 다이아조 화합물(diazoeter compound)을 반응시켜 합성되었고, 상기 키랄 붕소 루이스산 촉매는 하기 화학식 1로 나타내는 화합물이며,
[화학식 1]
상기 Ar은 및 R은 아릴기(aryl group)를 나타내고,
상기 다이아조 화합물은 아릴(aryl) 그룹을 포함한 다이아조 화합물 또는 알킬(alkyl) 그룹을 포함한 다이아조 화합물이 이용된다.
상기 키랄 붕소 루이스산 촉매는 20mol%의 농도로 사용된다.
상기 아크롤레인은 실릴옥시아크롤레인이 이용된다.
상기 실릴옥시아크롤레인은 티부틸다이메틸실릴(TBS) 그룹이 치환된 아크롤레인 또는 트라이에틸실릴(TES) 그룹이 치환된 아크롤레인이 이용된다.
상기 사각 탄소 고리 케톤 화합물은 입체 선택성을 나타낸다.
본 발명의 합성법을 이용하여 우수한 수율 및 높은 광학 활성을 가지는 사각 탄소 고리 케톤 화합물을 합성할 수 있다.
또한, 본 발명의 합성법에 따르면, 다양한 작용기를 가진 사각 탄소 고리 케톤 화합물을 효율적으로 합성할 수 있으며, 본 반응을 통해 합성된 화합물을 다른 고리형 화합물로 성공적으로 변환할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 사각 탄소 고리 케톤 화합물의 합성 방법을 설명하기 위한 개략도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 사각 탄소 고리 케톤 화합물의 합성 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 3은 실시예 1에 따른 사각 고리 케톤 화합물을 합성하는 도면을 도시한다.
도 4는 실시예 2에 따른 사각 고리 케톤 화합물을 합성하는 도면을 도시한다.
도 5는 실시예 3에서 생성된 사각 탄소 고리 케톤 화합물의 구조를 다양하게 변형시킬 수 있음을 보여주는 도면이다.
도 6은 실시에 4에서 실험한 조건을 도시한다.
다양한 실시예들이 이제 도면을 참조하여 설명되며, 전체 도면에서 걸쳐 유사한 도면번호는 유사한 엘리먼트를 나타내기 위해서 사용된다. 설명을 위해 본 명세서에서, 다양한 설명들이 본 발명의 이해를 제공하기 위해서 제시된다. 그러나 이러한 실시예들은 이러한 특정 설명 없이도 실행될 수 있음이 명백하다. 다른 예들에서, 공지된 구조 및 장치들은 실시예들의 설명을 용이하게 하기 위해서 블록 다이아그램 형태로 제시된다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 사각 탄소 고리 케톤 화합물의 합성 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 3은 실시예 1에 따른 사각 고리 케톤 화합물을 합성하는 도면을 도시한다.
도 4는 실시예 2에 따른 사각 고리 케톤 화합물을 합성하는 도면을 도시한다.
도 5는 실시예 3에서 생성된 사각 탄소 고리 케톤 화합물의 구조를 다양하게 변형시킬 수 있음을 보여주는 도면이다.
도 6은 실시에 4에서 실험한 조건을 도시한다.
다양한 실시예들이 이제 도면을 참조하여 설명되며, 전체 도면에서 걸쳐 유사한 도면번호는 유사한 엘리먼트를 나타내기 위해서 사용된다. 설명을 위해 본 명세서에서, 다양한 설명들이 본 발명의 이해를 제공하기 위해서 제시된다. 그러나 이러한 실시예들은 이러한 특정 설명 없이도 실행될 수 있음이 명백하다. 다른 예들에서, 공지된 구조 및 장치들은 실시예들의 설명을 용이하게 하기 위해서 블록 다이아그램 형태로 제시된다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명의 실시예에 대해 상세히 설명한다. 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 키랄 붕소 루이스 산인 키랄 옥사자보롤리디늄 이온(chiral oxazaborolidinium) 촉매 하에서, 아크롤레인과 다이아조 화합물을 반응시켜 연속적인 반응을 통해 높은 광학 활성을 지니는 사각 탄소 고리 케톤 화합물을 높은 수율로 합성하는 기술에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 사각 탄소 고리 케톤 화합물의 합성 방법을 설명하기 위한 개략도이다. 도 1에서 보는 것처럼, 반응에서 입체 선택적인 삼각고리화/유사피나콜 재배열 연속반응이 일어난다.
상기 아크롤레인은 실릴옥시아크롤레인(silyloxyacrolein)이 이용되는 것이 바람직하고, 더욱 구체적으로 상기 실릴옥시아크롤레인은 티부틸다이메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl, TBS) 그룹이 치환된 아크롤레인 또는 트라이에틸실릴(triethylsilyl, TES) 그룹이 치환된 아크롤레인이 이용되는 것이 바람직하다. 이에 대해서는 실시예에서 실험 결과와 함께 추가적으로 설명하도록 하겠다.
상기 키랄 붕소 루이스산 촉매는 하기 화학식 1로 나타내는 화합물이 이용될 수 있다.
[화학식 1]
상기 Ar은 및 R은 아릴기(aryl group)를 나타낸다.
일례로 상기 화학식 1에서 Ar은 페닐 또는 3,5-디메틸페닐을 나타낼 수 있고, R은 2-메틸페닐, 1-나프틸, 2-이소프로필페닐을 나타낼 수 있다.
상기 키랄 붕소 루이스산 촉매는 15 내지 25mol%의 농도, 바람직하게는 20mol%의 농도로 사용되는 것이 바람직하다.
상기 다이아조 화합물은 아릴(aryl) 그룹을 포함한 다이아조 화합물 또는 알킬(alkyl) 그룹을 포함한 다이아조 화합물이 이용될 수 있다.
상기 반응은 8시간 이상, 바람직하게는 24시간 이상 진행되는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 상기 반응은 72시간까지 진행되는 것이 바람직하다.
상기 반응에서 용매는 프로피오나이트릴(propionitrile, EtCN)이 이용되는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법에 의해 합성된 사각 탄소 고리 케톤 화합물은, 입체 선택성(enantioselective)을 나타낸다. 또한, 사각 탄소 고리 케톤 화합물은 부분 입체 선택성(enantioselectivity)을 나타낸다.
이하에서는 도 2를 참조하여 본 발명의 일 실시예에 따른 사각 탄소 고리 케톤 화합물의 합성을 추가적으로 설명하도록 하겠다.
도 2에서는 하기 화학식 2로 표현되는 촉매 하에서 시클로부탄온(cyclobutanones)의 입체 선택적 형성에 대한 관측된 입체화학을 전이 상태 모델에 기초하여 설명한다. 하기 화학식 2에서 Ar은 3,5-디메틸페닐이고, R은 2-이소프로필페닐이다.
[화학식 2]
이때 알데하이드의 뒷면(rear face)은 입체적으로 크기가 큰 3,5-디메틸페닐(3,5-dimethylphenyl) 그룹에 의해 막혀있기 때문에 다이아조 화합물은 앞 면(front face)에서 접근하게 된다. 이때 다이아조 화합물의 에스터 부분과 알데하이드의 다이폴-다이폴 반발 효과 때문에 에스터 부분이 알데하이드와 반대 방향으로 배향된 채로 아크롤레인의 베타-탄소에 첨가된다. 그 후 삼각고리화 반응에 의해서 입체선택적인 삼각고리 알데하이드 화합물이 만들어지는데, 이 화합물은 알데하이드 작용기를 가지고 있기 때문에 또다시 옥사자보롤리디늄 촉매 4d에 결합하게 된다. 이때 입체 선택적이고 한 단계(concerted)의 유사피나콜 재배열 반응에 의해 사각 탄소 고리 케톤 화합물이 형성되게 된다.
실시예 1에서는 사각 고리 케톤 화합물을 높은 수율과 광학 활성으로 합성하기 위해 아크롤레인과 다이아조 화합물을 다양한 용매와 옥사자보롤리디늄 촉매 조건에서 반응을 진행하였다. 도 3은 실시예 1에 따른 사각 고리 케톤 화합물을 합성하는 도면을 도시한다.
반응은 이미드로 활성화된 20mol%농도의 촉매 1.0ml에 티부틸다이메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl, TBS)그룹이 치환된 아크롤레인과 다이아조 화합물을 표기된 온도에서 반응물이 모두 소모될 때까지 반응시켜 표 1에 표기하였다. 수득률은 분리 후 측정하였고 ee는 카이랄 HPLC에 의해 결정하였다.
프로피오나이트릴(propionitrile, EtCN) 용매 조건이 다이클로로메테인(dichloromethane, CH2Cl2)이나 톨루엔(Toluene, PhMe)보다 높은 입체선택성을 보였다(entry 1-3). 따라서 용매로는 프로피오나이트릴(propionitrile, EtCN)가 이용되는 것이 바람직하다.
Entry 3-6에서 알 수 있듯이 촉매의 경우 3,5-디메틸페닐 치환기 및 2-이소프로필페닐 치환기를 갖는 촉매 4d를 사용한 경우 ee가 69%로 가장 좋았다. 다른 치환기를 갖는 용매에서도 모두 입체 선택성을 확인할 수 있었다.
한편, TBS 작용기보다 더 큰 트라이이소프로필실릴(triisopropylsilyl, TIPS) 그룹이 치환된 아크롤레인은 본 반응에 잘 적용되지 않았다(entry 7). TBS 작용기보다 작은 트라이에틸실릴(triethylsilyl, TES) 그룹이 치환된 아크롤레인을 사용하였을 때, 생성물의 입체선택성이 90으로 대폭 증가하였다 (entry 8).
용매에 포함되어 있을 소량의 물 분자를 제거하기 위하여 반응용기에 3Å 몰큘러 시브(molecular sieve)를 100mg 첨가하여 본 반응을 시험해보았을 때, 반응성이 증가하여 반응온도를 -78°C로 낮출 수 있었고, 이에 따라 부분 입체 이성질체 비율이 13:1로 대폭 증가하였다(entry 9).
위의 실시예 1에서 찾은 최적의 반응조건 (entry 9)를 이용하여 다양한 다이아조 화합물에 본 반응을 적용시켰다. 그 반응은 도 4에서 도시되어 있으며, 그 반응 결과 합성된 사각 탄소 고리 케톤 화합물은 아래 표 2에서 도시된다.
다양한 입체적, 전자적인 환경을 가지는 방향족을 포함한 다이아조 화합물을 사용하였을 때 대체적으로 높은 부분 입체 이성질체 비율과 광학 활성을 가지는 사각 탄소 고리 케톤 화합물을 좋은 수율로 얻을 수 있었다 (2c-2q). 뿐만 아니라 알킬 작용기를 가지고 있는 다이아조 화합물을 사용하였을 때도 다소 낮아진 수율이지만 훌륭한 입체 이성질체 비율과 광학 활성을 가지는 사각 탄소 고리 케톤 화합물을 얻을 수 있었다 (2r-2u).
실시예 3에서는 생성된 사각 탄소 고리 케톤 화합물의 구조를 다양하게 변형시킬 수 있음을 보여줌으로써 본 반응의 유용성을 입증하였다. 도 5는 실시예 3에서 생성된 사각 탄소 고리 케톤 화합물의 구조를 다양하게 변형시킬 수 있음을 보여주는 도면이다.
사각 고리 케톤 화합물을 환원함으로써 카이랄 사각 고리 알코올 화합물(5)을 성공적으로 합성할 수 있었으며, mCPBA를 이용한 베이어-빌리거 산화(Baeyer-Villiger oxidation) 반응을 통해 오각 고리 에스터 화합물(6)을 효율적으로 합성할 수 있었다. 또한 루이스 산 촉매를 이용한 다이아조 화합물의 카보닐 첨가 반응을 통해 탄소 고리가 하나 늘어난 오각 고리 케톤 화합물(7)을 Tiffeneau-Demjanov 타입의 반응을 통해 성공적으로 합성할 수 있었다.
실시예 4에서는 본 발명에 따른 반응의 메커니즘을 규명하기 위해 반응 변수를 조절하여 실험을 진행하였다. 도 6은 실시에 4에서 실험한 조건을 도시한다.
실시예 4에서 트라이에틸살록시아크롤레인과 2-fluoroaryl diazoester 화합물을 24시간 동안 반응시켰을 때, 삼각고리 알데하이드 화합물 1i와 사각고리 케톤 화합물 2i를 동시에 얻을 수 있었으며 이때 삼각고리 알데하이드 화합물의 광학 활성도(ee)는 93%였다. 같은 반응을 72시간 동안 진행하였을 때, 삼각고리 알데하이드 화합물 1i는 얻지 못하였으며 사각고리 케톤 화합물 2i만 71%의 수율로 얻을 수 있었다.
이를 통해 본 반응은 삼각고리 알데하이드 화합물이 생기고 난 후, 루이스 산 촉매를 통해 이 화합물이 사각고리 케톤 화합물로 변형된다는 것을 알 수 있었다. 또한 분리한 93% ee값을 가지는 삼각고리 알데하이드 화합물 1i를 옥사자보롤리디늄 촉매 4d에 노출시켰을 때 원하는 사각고리 케톤 화합물을 93%의 ee로 얻을 수 있음을 보여주어 삼각고리 알데하이드에서 사각고리 케톤 화합물로 변형되는 유사피나콜 재배열 반응이 입체선택적으로 진행됨을 증명하였다.
제시된 실시예들에 대한 설명은 임의의 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 이용하거나 또는 실시할 수 있도록 제공된다. 이러한 실시예들에 대한 다양한 변형들은 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백할 것이며, 여기에 정의된 일반적인 원리들은 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 다른 실시예들에 적용될 수 있다. 그리하여, 본 발명은 여기에 제시된 실시예들로 한정되는 것이 아니라, 여기에 제시된 원리들 및 신규한 특징들과 일관되는 최광의의 범위에서 해석되어야 할 것이다.
Claims (15)
- 하기 화학식 1로 나타내는 키랄 붕소 루이스산(chiral boron Lewis acid) 촉매 하에서, 티부틸다이메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl, TBS) 그룹 또는 트라이에틸실릴(triethylsilyl, TES) 그룹이 치환된 실릴옥시아크롤레인(silyloxyacrolein)과 하기 화학식 2로 나타내는 다이아조 화합물(diazoeter compound)을 반응시켜, 하기 화학식 3으로 나타내는 사각 탄소 고리 케톤 화합물을 합성하는, 사각 탄소 고리 케톤 화합물의 합성 방법;
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, Ar 및 R 은 아릴기(aryl group)를 나타낸다.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 아릴기(aryl group) 또는 알킬기(alkyl group)를 나타낸다.
[화학식 3]
상기 화학식 3에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 아릴기(aryl group) 또는 알킬기(alkyl group)를 나타내고,
X는 티부틸다이메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl, TBS) 그룹 또는 트라이에틸실릴(triethylsilyl, TES) 그룹을 나타낸다.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,
상기 키랄 붕소 루이스산 촉매는 20mol%의 농도로 사용되는 것을 특징으로 하는,
사각 탄소 고리 케톤 화합물의 합성 방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 반응은 8시간 이상 진행되는 것을 특징으로 하는,
사각 탄소 고리 케톤 화합물의 합성 방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 반응은 24시간 내지 72시간 진행되는 것을 특징으로 하는,
사각 탄소 고리 케톤 화합물의 합성 방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 반응에서 용매는 프로피오나이트릴(propionitrile, EtCN)이 이용되는 것을 특징으로 하는,
사각 탄소 고리 케톤 화합물의 합성 방법.
- 제 1 항, 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 방법에 따라 합성되고,
입체 선택성(enantioselective)을 나타내는,
사각 탄소 고리 케톤 화합물.
- 하기 화학식 1로 나타내는 키랄 붕소 루이스산(chiral boron Lewis acid) 촉매 하에서, 티부틸다이메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl, TBS) 그룹 또는 트라이에틸실릴(triethylsilyl, TES) 그룹이 치환된 실릴옥시아크롤레인(silyloxyacrolein)과 하기 화학식 2로 나타내는 다이아조 화합물(diazoeter compound)을 반응시켜 합성되었고,
하기 화학식 3으로 나타내는 구조를 가지는 것을 특징으로 하는,
사각 탄소 고리 케톤 화합물;
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, Ar 및 R 은 아릴기(aryl group)를 나타낸다.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 아릴기(aryl group) 또는 알킬기(alkyl group)를 나타낸다.
[화학식 3]
상기 화학식 3에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 아릴기(aryl group) 또는 알킬기(alkyl group)를 나타내고,
X는 티부틸다이메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl, TBS) 그룹 또는 트라이에틸실릴(triethylsilyl, TES) 그룹을 나타낸다.
- 제 11 항에 있어서,
상기 키랄 붕소 루이스산 촉매는 20mol%의 농도로 사용되는 것을 특징으로 하는,
사각 탄소 고리 케톤 화합물.
- 삭제
- 삭제
- 제 11 항에 있어서,
상기 사각 탄소 고리 케톤 화합물은 입체 선택성을 나타내는,
사각 탄소 고리 케톤 화합물.
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| KR20200082912A KR20200082912A (ko) | 2020-07-08 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101777923B1 (ko) * | 2015-11-25 | 2017-09-12 | 성균관대학교산학협력단 | α-삼차 아릴 케톤의 합성 방법 |
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-
2018
- 2018-12-31 KR KR1020180173953A patent/KR102135032B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Journal of the American Chemical Society, 133(51), 20708-20711(2011.) |
| 학위논문(석사)-한국과학기술원, 1991, iii, pp. 1-56 |
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| Publication number | Publication date |
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| KR20200082912A (ko) | 2020-07-08 |
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