CN109467517B - 一种酰腙分子开关、其制备方法及应用 - Google Patents

一种酰腙分子开关、其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种新型酰腙分子开关、其合成及用于药物光致控释的方法。该分子开关由2‑甲氧基萘醛与苯甲酰肼缩合而成。由于酰腙亚胺基团相邻两边都有位阻大的基团，其E‑异构体容易在光照下转化为Z‑异构体，使E‑Z异构体的转化效率高达99％，量子产率高达89％。将其制备成两亲性分子开关后，能够在水中自组装生成纳米囊泡，这种囊泡也能在光照下发生高转化率的E‑Z异构体转变。囊泡能够包合装载抗癌药物丙卡巴肼，使药物在水中的溶解度增加225倍。在光照下，包合的丙卡巴肼能够从囊泡内释放出来。

Description

一种酰腙分子开关、其制备方法及应用
技术领域
本发明属于化学领域，更具体地，涉及一种酰腙分子开关、其制备方法及应用。
背景技术
光致分子开关在信息储存、光激动器、光药理学、反应远程控制、光控电子装置、可控药物输送和释放等方面具有巨大潜在用途，引起了广泛关注和研究，2016年诺贝尔化学奖即授予了研究分子机器包括分子开关的科学家。但常见的光致分子开关，例如基于偶氮苯、双芳香烃乙烯以及螺吡喃等衍生物的分子开关，虽然有较好的光致开关性能，但合成非常困难(Chem.Soc.Rev.2012,41,1809-1825；Chem.Soc.Rev.2013,43,148-184；Chem.Rev.2014,114,12174-12277)。
最近出现的酰腙类光致分子开关，合成容易，具有可修饰性，光致异构体变化性能优异(J.Am.Chem.Soc.2017,139,9140-9143；Nature 2017,549,374–378)。但这类酰腙分子开关在Z-式异构体中，必须能形成分子内氢键，否则其E-Z转化率很低，量子产率也很低(J.Am.Chem.Soc.2015,137,14982-14991)。另外，所有酰腙分子开关在水溶液中其光致E-Z转化率很低，没有见到在水溶液中用于药物装载和控释的报道。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种酰腙分子开关、其制备方法及应用，通过将位阻大的基团引入酰腙亚胺基团相邻两边，使其E-异构体稳定性降低，在光照下容易从E-异构体转化为Z-异构体，转化效率高达99％，量子产率高达89％，由此解决现有技术的酰腙分子开关仅能通过在Z-式异构体形成分子内氢键才能实现E-异构体转化为Z-异构体，且在水溶液中光致E-Z转化率很低的技术问题。
本发明的目的是提供一种酰腙类光致分子开关，不仅在有机溶剂中具有非常高的E-Z转化率，在水中也具有很高的转化率，能用于水中抗癌药物的装载和控制释放。
本发明的另一个目的是提供这种酰腙分子开关的制备方法。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种具有如式(I)所述的结构通式的化合物：
Figure GDA0002364344570000021
其中：
R1、R2和R3各自独立地为H、烷基或多缩乙二醇醚基；
R4为烷基；
R5为H、烯基、亚胺基或苯基；
R6为烷基、烷氧基或多缩乙二醇醚基。
优选地，所述多缩乙二醇醚基表示为-(OCH2CH2)nOH，其中n为3-30的整数。
按照本发明的另一个方面，提供了一种所述的化合物的制备方法，其由2-甲氧基萘醛与苯甲酰肼缩合而成。
优选地，所述的制备方法，具体包括如下步骤：将式(II)化合物的乙醇溶液和式(III)化合物的乙醇溶液混合后，在40-80℃下加热搅拌1-10min后，固液分离，对收集到的固体用乙醇洗涤，得到式(I)所述化合物；其中：
式(II)化合物、式(III)化合物和乙醇的配比为：0.2-2g：0.3-5g：10-50mL；
式(II)化合物结构通式如下：
Figure GDA0002364344570000032
式(III)化合物结构通式如下：
Figure GDA0002364344570000031
R1、R2和R3各自独立地为H、烷基或多缩乙二醇醚基；
R4为烷基；
R5为H、烯基、亚胺基或苯基；
R6为烷基、烷氧基或多缩乙二醇醚基。
按照本发明的另一个方面，提供了一种式(I)所述的化合物的应用，用于药物的装载和控释。
优选地，将该化合物制备成两亲性分子开关，使其能够在水中自组装生成纳米囊泡，使用该囊泡包合装载药物；在光照下，该囊泡发生E-Z异构体转变，使包合的药物从囊泡内释放出来。
按照本发明的另一个方面，提供了一种用于药物装载和控释的光致分子开关，该分子开关含有式(I)所述的化合物。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，能够取得下列有益效果：
本发明通过将位阻大的基团引入酰腙亚胺基团相邻两边，使其E-异构体稳定性降低，即使Z-异构体不能形成起稳定作用的分子内氢键，在光照下也容易从E-异构体转化为Z-异构体，转化效率高达99％，量子产率高达89％。
本发明通过将2-甲氧基萘醛与苯甲酰肼缩合反应制得本发明所述的酰腙类光致分子开关，通过选择合适的取代基团，使得该分子开关具有两亲性，且制备方法简单易行。
本发明提供的酰腙类光致分子开关为两亲性分子开关后，能够在水中自组装生成纳米囊泡，这种囊泡也能在光照下发生高转化率的E-Z异构体转变。纳米囊泡能够包合装载抗癌药物比如丙卡巴肼，可以使其在水中溶解度增加225倍。在光照下，包合的丙卡巴肼能够从囊泡内释放出来，实现药物的装载和控释。
附图说明
图1是本发明分子开关I的E-异构体在光照下转化为Z-异构体的转化示意图；
图2是分子开关I的1H-NMR谱；
图3是分子开关I的13C-NMR谱；
图4是分子开关I的高分辨质谱；
图5是分子开关光照前后I的1H-NMR谱；
图6是分子开关紫外可见光谱随光照时间的变化；
图7是分子开关和抗癌药物丙卡巴肼混合物水溶液在光照前后粒度分析图和照片；
图8是分子开关和抗癌药物丙卡巴肼混合物水溶液在光照前后FE-SEM照片。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明提供的可用于药物装载和控释的化合物具有以下式(Ⅰ)所示结构：
Figure GDA0002364344570000051
其中，该通式中设置取代基以使得其酰腙亚胺基团相邻两边位阻较大，使其E-异构体稳定性降低，在光照下容易从E-异构体转化为Z-异构体。
一些实施例中：
R1、R2、R3各自独立地为H、烷基或多缩乙二醇醚基等；
R4取代基为烷基；优选含碳数为1-20的烷基。
R5取代基为H、烯基、亚胺基或苯基等。
R6为烷基、烷氧基或多缩乙二醇醚基等，其中烷基含碳数优选为1-20个。
其中多缩乙二醇醚基表示为-(OCH2CH2)nOH，n为3-30的整数，优选为3-10的整数。
上述化合物可由如下路线合成：
Figure GDA0002364344570000061
将式(II)化合物(0.2-2g)和乙醇(10-50mL)加入到圆底烧瓶中，然后加入式(III)化合物(0.3-5g)的乙醇(10-50mL)溶液。在40-80℃下加热搅拌1-10min后，过滤。收集的固体用乙醇洗涤，得到式(I)化合物，产率大于95％。式中取代基取值范围同上。
结构确定：通过NMR，HRMS，IR，Mp，UV-Vis等测试手段确定结构。
本发明提出的式(I)化合物可以由2-甲氧基萘醛与苯甲酰肼缩合而成。本发明提出的式(I)化合物可用于用于药物的装载和控释，制成用于药物的装载和控释的新型酰腙光致分子开关。本发明合成的化合物中酰腙亚胺基团相邻两边都有位阻大的基团，其E-异构体容易在光照下转化为Z-异构体，转化示意图如图1所示，其转化效率大大提高。本发明提出的式(I)通式化合物，其E-Z异构体的转化效率可高达99％，量子产率高达89％。将其制备成两亲性分子开关后，能够在水中自组装生成纳米囊泡，这种囊泡也能在光照下发生高转化率的E-Z异构体转变。囊泡能够包合装载抗癌药物，比如丙卡巴肼，使该药物在水中的溶解度增加225倍。在光照下，包合的丙卡巴肼能够从囊泡内释放出来。
以下为实施例：
实施例1
分子开关I(在通式(I)中，R1＝R2＝R3＝-(OCH2CH2)5OH；R4＝CH3；R5＝H；R6＝-OCH2(CH2)12CH3)的合成：
Figure GDA0002364344570000071
将式(II)化合物(0.2-2g)和乙醇(10-50mL)加入到圆底烧瓶中，然后加入式(III)化合物(0.3-5g)的乙醇(10-50mL)溶液。在40-80℃下加热搅拌1-10min后，过滤。收集的固体用乙醇洗涤，得到式(I)化合物，产率大于95％。
式(I)化合物在DMSO-d6中的1H-NMR谱见图2，13C-NMR谱见图3，HRMS谱见图4。
实施例2
将式I化合物(在一般式(I)中，R1＝R2＝R3＝-(OCH2CH2)5OH；R4＝CH3；R5＝H；R6＝-OCH2(CH2)12CH3)溶解在水中，得到的水溶液用手提紫外灯365nm的光照射，测定光照后的1H-NMR谱，有90％E-异构体转化为了Z-异构体。其在D2O中光照前后的1H-NMR谱，见图5。
实施例3
将式(I)化合物(在一般式I中，R1＝R2＝R3＝-(OCH2CH2)5OH；R4＝CH3；R5＝H；R6＝-OCH2(CH2)12CH3)溶解在DMSO中，用388nm的紫外光照不同时间，测定不同光照时间的紫外可见光谱，见图6(a)；发现在377nm的吸收带逐渐减弱，而在273nm的吸收带逐渐增强，见图6(b)。
图6为式(I)化合物(在一般式I中，R1＝R2＝R3＝-(OCH2CH2)5OH；R4＝CH3；R5＝H；R6＝-OCH2(CH2)12CH3)在DMSO中的紫可见外光谱随光照时间的变化(a)以及在377nm和273nm处吸光度随光照时间的变化(b)。[式I]＝6.0×10-5M，光源388nm光。
实施例4
抗癌药丙卡巴肼在水中溶解度为0.002mg/mL，但加入式(I)化合物(在一般式I中，R1＝R2＝R3＝-(OCH2CH2)5OH；R4＝CH3；R5＝H；R6＝-OCH2(CH2)12CH3)后，使式(I)化合物的浓度为5mM，丙卡巴肼溶解度为0.45mg/mL，溶解度增加了225倍。得到的透明溶液，经粒度分析有直径为110-170nm的粒子存在，FE-SEM照片显示粒子直径为150nm左右，其透明溶液能稳定1个月以上。但在手提紫外灯365nm的光照射后，透明溶液变为白色浑浊，SEM照片显示粒子直径为1.10-1.60μm，说明光照后，丙卡巴肼从式(I)化合物形成的囊泡中析出，并由于在水中溶解度很小而聚集成大粒子。见图7和图8。
图7是丙卡巴肼和式(I)化合物(在一般式I中，R1＝R2＝R3＝-(OCH2CH2)5OH；R4＝CH3；R5＝H；R6＝-OCH2(CH2)12CH3)的混合物在水中的动态光散射图。(A)365nm光照射前，(B)365nm光照射后。图7的内容(A)和内容(B)中分别***了光照前后溶液的照片。[式I]＝5mM，[丙卡巴肼]＝0.45mg/mL。
图8是丙卡巴肼和式(I)化合物(在一般式I中，R1＝R2＝R3＝-(OCH2CH2)5OH；R4＝CH3；R5＝H；R6＝-OCH2(CH2)12CH3)的混合物的水溶液FE-SEM图。(A)365nm光照射前，(B)365nm光照射后。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.具有如式(I)所述的结构通式的化合物：
Figure FDA0002364344560000011
其中：
R1、R2和R3均为-(OCH2CH2)nOH；R4为烷基；R5为H；R6为-OCH2(CH2)12CH3；n为3-10的整数。
2.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：将式(II)化合物的乙醇溶液和式(III)化合物的乙醇溶液混合后，在40-80℃下加热搅拌1-10min后，固液分离，对收集到的固体用乙醇洗涤，得到式(I)所述化合物；其中：
式(II)化合物、式(III)化合物和乙醇的配比为：0.2-2g：0.3-5g：10-50mL；
式(II)化合物结构通式如下：
Figure FDA0002364344560000012
式(III)化合物结构通式如下：
Figure FDA0002364344560000021
R1、R2和R3均为-(OCH2CH2)nOH；R4为烷基；R5为H；R6为-OCH2(CH2)12CH3；n为3-10的整数。
3.如权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于，用于药物的装载和控释。
4.一种用于药物装载和控释的光致分子开关，其特征在于，含有如权利要求1所述的化合物。
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