CN117843634A - Sik抑制剂及其组合物、制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了如式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，具有良好的SIK抑制作用，可用于治疗与SIK相关的疾病。
Description
本发明要求享有：
于2022年5月24日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202210587316.X，名称为“SIK抑制剂及其组合物、制备方法和用途”的在先申请的优先权；
于2022年11月15日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202211430083.9，名称为“SIK抑制剂及其组合物、制备方法和用途”的在先申请的优先权；
上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及SIK抑制剂及其组合物、制备方法和用途。
背景技术
蛋白激酶属于负责控制多种细胞信号转导过程的结构上相关的酶大家族。具体地讲，已显示其在包括例如增殖、代谢和细胞凋亡在内的细胞功能中为关键调节因子。因此，引起不受控信号传导的蛋白质磷酸化的控制缺陷与包括例如炎症、过敏、癌症、自身免疫性疾病、CNS病症及血管生成在内的多种疾病相关。
在健康个体中，炎症是自限性的，它的消退是通过称为“抑制性”或“调控性”细胞所产生的抗炎性介质和细胞因子如白介素-10(IL-10)(其作为负反馈环的一部分产生)的释放进行控制的。实际上，在身体的正常炎症过程中，初始促炎反应之后是促消退反应，所述促消退反应在损害已经消退后使炎症消失，导致促炎细胞因子如TNFα和IL-12的减少以及抗炎细胞因子如IL-10和TGF-β的水平增加，从而产生所谓的致耐受性环境。
单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)属于蛋白激酶家族，该家族包括盐诱导型激酶(SIK)，其为在体内广泛表达的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，特别地牵涉在细胞能量内稳态中。已经识别了三种SIK同工型，命名为SIK1、SIK2和SIK3。
SIK在不同细胞类型中发挥多种作用。已发现它们使包括CREB-反应性转录共激活因子(CRTC)蛋白和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)蛋白在内的多种底物磷酸化，从而调节多种不同基因的转录。CRTC信号传导的作用之一涉及控制巨噬细胞的表现型，特别是巨噬细胞通过CRTC3磷酸化发生的极化，如通过减少的促炎细胞因子IL-12分泌和伴随增加的促消退细胞因子IL-10分泌所测得的那样。
研究表明SIK1与肥胖小鼠的骨骼肌敏感性相关，并且可以是预防II型糖尿病和糖尿病性肾病的受关注靶标。
SIK1对ALK5的调控以及SIK2基因作为原发性硬化性胆管炎的风险基因座的鉴定表明SIK蛋白在纤维化疾病中发挥作用。
研究表明SIK2和SIK3通过分泌高水平的抗炎细胞因子、特别是白介素-10(IL-10)和抑制促炎细胞因子如TNF-α和IL-12等在炎症中发挥作用。
SIK2通过调控IFNγ和IL-12信号传导在T辅助(Th)1细胞分化中的作用，这表明SIK2可以是炎性疾病的受关注靶标。
最近研究表明小分子SIK抑制剂引起HDAC4/5和CRTC2的磷酸化减少和核易位增加。用小分子SIK抑制剂YKL-05-099进行的治疗增加了小鼠的骨形成和骨量，这证实了SIK抑制在治疗骨转换疾病中的相关性。
此外，还证明了在氧糖剥夺后SIK2的抑制增强神经元存活或促进黑素瘤细胞中的黑色素生成。在这种情况下，由于需要治疗策略来调节应激细胞反应(例如在局部缺血期间和组织再灌注之后、在心脏重构的慢性阶段、在糖尿病和神经变性病症中)，所以在多种应激后SIK蛋白的快速激活或降解使其成为炎性、心脏或代谢疾病以及神经变性疾病中的受关注靶标。SIK抑制还可能应用于美容学或色素沉着相关疾病以诱导黑色素生成。
SIK1对ALK5的调控以及SIK2基因作为原发性硬化性胆管炎的风险基因座的鉴定表明SIK蛋白在纤维化疾病中发挥作用。
除了在细胞能量内稳态中的重要功能外，SIK蛋白还牵涉在细胞周期的调控中。较高的SIK2表达与高级别浆液性卵巢癌患者的存活差显著相关，此外，SIK3的表达在卵巢癌中、特别是在浆液性亚型及晚期卵巢癌中升高。因此，SIK抑制可用于治疗癌症。
基于靶向于促炎细胞因子的抗体如抗TNFα治疗自身免疫性疾病的患者方面有较大进展，但很大比例的患者对这些疗法不响应或经历严重不良事件如机会性感染。因此，对于治疗这些疾病仍然存在较大未满足的医学需求，并且亟需用于预防和/或治疗上述疾病的新药物。
因此，开发具有抗炎症效果好，且副作用小的小分子SIK抑制剂具有重要的研究意义。
发明内容
为了改善上述技术问题，本发明提供一种如式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药：
其中，
X和Y独立地选自N或C，Z为N或CH；X、Y和Z至少一个为N、最多2个为N，且X和Y不同时为N或C；
T选自N或CR2时，R2选自H、卤素、CN、OH、无取代或任选被1个、2个或更多个氘或卤素取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基氧基和NHR8；或当T为CR2时，R2和R5与其各自连接的原子可以形成5-8元的环状结构；
J选自N或CR3；
E选自N或CR4；
A选自被1个、2个或更多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基、-O(CH2)mR6、-S(CH2)mR6、-S(O)n(CH2)mR6、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、-O(CH2)m(CO)R6、-O(CH2)mC(O)R6、-OCH(CH3)(CH2)mR6、-OCD2(CH2)mR6；被1个、2个或更多个Rb取代的C3-12环烷基；被1个、2个或更多个Rc取代的3-12元杂环基；被1个、2个或更多个Rd取代的C6-14芳基和被1个、2个或更多个Re取代的5-14元杂芳基；
R1选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3和R4相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基和NHR8；
R5选自H；被1个、2个或更多个R5a1取代的C1-6烷基和被1个、2个或更多个R5a2取代的下列基团：C3-10环烷基和3-12元杂环基；
每个R5a1相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和4-10元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基可以被1个、2个或更多个卤素取代；
每个R5a2相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R6和R7相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH、NH2；被1个、2个或更多个Rf取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基和NR8aR8b；被1个、2个或更多个Rg取代的下列基团：C3-10环烷基、3-10元杂环基和5-14元杂芳基；
R8选自H；被1个、2个或更多个R8a1取代的C1-6烷基；被1个、2个或更多个R8a2取代的下列基团：C3-10环烷基或3-12元杂环基；
R8a、R8b相同或不同，彼此独立地选自H；被1个、2个或更多个R8a1取代的C1-6烷基；被1个、2个或更多个R8a2取代的下列基团：C3-10环烷基或3-12元杂环基；
每个R8a1相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和4-10元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基可以被1个、2个或更多个卤素取代；
每个R8a2相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
Ra选自H、氘、卤素、CN、OH、NH2、氧代；被1个、2个或更多个Ra1取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、NR8aR8b和被1个、2个或更多个Ra2取代的下列基团：C3-10环烷基、3-10元杂环基和5-14元杂芳基；
每个Ra1相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN和OH；
每个Ra2相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH C1-6烷基和N(C1-6烷基)2；
每个Rb、Rc、Rd和Re相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH、NH2；被1个、2个或更多个Rb1取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH C1-6烷基、N(C1-6烷基)2和被1个、2个或更多个Rb2取代的下列基团：C3-10环烷基、4-12元杂环基、5-14元杂芳基；
每个Rb1相同或不同，彼此独立地独自选自H、卤素、CN和OH；
每个Rb2相同或不同，彼此独立地独自选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NHC1-6烷基和N(C1-6烷基)2；
每个Rf相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN和OH；
每个Rg相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2和氧代；
m选自0，1，2，3，4，5，6；
n选自1，2。
根据本发明的实施方案，式I所示的化合物，A选自被1个、2个或更多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基、-O(CH2)mR6、-S(CH2)mR6、-S(O)n(CH2)mR6、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、-O(CH2)m(CO)R6、-OCH(CH3)(CH2)mR6、-OCD2(CH2)mR6；被1个、2个或更多个Rb取代的C3-12环烷基；被1个、2个或更多个Rc取代的3-12元杂环基；被1个、2个或更多个Rd取代的C6-14芳基和被1个、2个或更多个Re取代的5-14元杂芳基。
根据本发明的实施方案，式I所示的化合物，T选自N或CR2；R2选自H、卤素、CN、OH、无取代或任选被1个、2个或更多个氘或卤素取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基和NHR8；A选自被1个、2个或更多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基、-O(CH2)mR6、-S(CH2)mR6、-S(O)n(CH2)mR6、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7；被1个、2个或更多个Rb取代的C3-12环烷基；被1个、2个或更多个Rc取代的3-12元杂环基；被1个、2个或更多个Rd取代的C6-14芳基；被1个、2个或更多个Re取代的5-14元杂芳基；R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、m和n如式(I)中所定义。
根据本发明的实施方案，式I所示的化合物，T选自N或CR2；当T为CR2时，R2和R5与其各自连接的原子形成5-8元的环状结构；A选自被1个、2个或更多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基、-O(CH2)mR6、-S(CH2)mR6、-S(O)n(CH2)mR6、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7；被1个、2个或更多个Rb取代的C3-12环烷基；被1个、2个或更多个Rc取代的3-12元杂环基；被1个、2个或更多个Rd取代的C6-14芳基和被1个、2个或更多个Re取代的5-14元杂芳基；R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、m和n如式(I)中所定义。
根据本发明的实施方案，式I所示的化合物，T选自N或CR2；当T为CR2时，R2和R5与其各自连接的原子形成5-8元的杂环；A选自被1个、2个或更多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基、-O(CH2)mR6、-S(CH2)mR6、-S(O)n(CH2)mR6、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7；被1个、2个或更多个Rb取代的C3-12环烷基；被1个、2个或更多个Rc取代的3-12元杂环基；被1个、2个或更多个Rd取代的C6-14芳基和被1个、2个或更多个Re取代的5-14元杂芳基；R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、m和n如式(I)中所定义。
根据本发明的实施方案，式I所示的化合物，J为CH。
根据本发明的实施方案，式I所示的化合物，E选自N或CH。
根据本发明的实施方案，式I所示的化合物，T选自N或CR2；R2选自H、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、CN、甲基、环丙基氧基、氘代甲氧基(如三氘代甲氧基)；或者当T为CR2时，R2和R5可以与其各自连接的原子形成哌啶环。
根据本发明的实施方案，式I所示的化合物，J为CR3；R3为卤素，优选为氟。
根据本发明的实施方案，式I所示的化合物，E为CR4；R4为卤素，优选为氟。
根据本发明的实施方案，式I所示的化合物，R1选自H、卤素或C1-3烷基。
根据本发明的实施方案，式I所示的化合物，R5选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、环丙基甲基、环丙基、环丁基、环戊基，所述环丙基、环丁基、环戊基任选被1个、2个或多个氟、羟基所取代。
根据本发明的实施方案，式I所示的化合物，R5选自H、环丙基、三氟乙基(如)、环丙基甲基、氟代环丙基、二氟代环丙基、氰基甲基、羟基环丁基、异丙基、环丁基、环戊基、羟基环戊基；例如/>如
根据本发明的实施方案中，式I所示的化合物，J为CH；
E选自N或CH；
T选自N或CR2；R2选自H、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、CN、甲基、环丙基氧基、氘代甲氧基(如三氘代甲氧基)；
R1选自H、卤素或C1-3烷基；
R5选自H、环丙基、三氟乙基(如)、环丙基甲基、氟代环丙基、二氟代环丙基、氰基甲基、羟基环丁基、异丙基、环丁基、环戊基、羟基环戊基；例如
在一些实施方案中，式I所示化合物的结构如式IIa和IIb所示：
其中A、J、E、T、R1、R5具有上文所述的定义。
在一些实施方案中，式I所示化合物的结构如式IIIa和IIIb所示：
其中A、R2、R5具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，式I、式IIa、IIb、式IIIa和IIIb所示的化合物，A选自-O(CH2)mR6、-O(CH2)m(CO)R6、-O(CH2)mC(O)R6、-OCH(CH3)(CH2)mR6、-OCD2(CH2)mR6和3-8元杂环基，其中所述的3-8元杂环基任选被1个、2个或更多个Rc取代；
R6选自NR8aR8b、C3-8环烷基、3-8元杂环基和5-9元杂芳基，其中所述的C3-8环烷基、3-8元杂环基和5-9元杂芳基任选被1个、2个或更多个Rg取代；
R8a和R8b相同或不同，彼此独立地选自H或C1-6烷基；
每个Rg相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2和氧代，其中所述的C1-6烷基和C1-6烷氧基可任选被Ra取代；
Ra选自H、卤素、CN、OH和NH2；
Rc选自H、卤素、CN、OH、NH2和C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选被1个、2个或更多个Rb1取代；和
每个Rb1相同或不同，彼此独立地独自选自H、卤素、CN和OH；
m为0、1或2。
根据本发明的实施方案，式I、式IIa、IIb、式IIIa和IIIb所示的化合物，A选自-O(CH2)mR6、-O(CH2)m(CO)R6、-OCH(CH3)(CH2)mR6、-OCD2(CH2)mR6和3-8元杂环基，其中所述的3-8元杂环基任选被1个、2个或更多个Rc取代；
R6选自NR8aR8b、C3-8环烷基、3-8元杂环基和5-9元杂芳基，其中所述的C3-8环烷基、3-8元杂环基和5-9元杂芳基任选被1个、2个或更多个Rg取代；
R8a和R8b相同或不同，彼此独立地选自H或C1-6烷基；
每个Rg相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2和氧代，其中所述的C1-6烷基和C1-6烷氧基可任选被Ra取代；
Ra选自H、卤素、CN、OH和NH2；
Rc选自H、卤素、CN、OH、NH2和C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选被1个、2个或更多个Rb1取代；和
每个Rb1相同或不同，彼此独立地独自选自H、卤素、CN和OH；
m为0、1或2。
根据本发明的实施方案，式I、式IIa、IIb、式IIIa和IIIb所示的化合物，A为-O(CH2)mR6、-OCH(CH3)(CH2)mR6或被1个、2个或更多个Rc取代的3-8元杂环基取代；
R6选自NR8aR8b、C3-8环烷基、3-8元杂环基和5-9元杂芳基，其中所述的C3-8环烷基、3-8元杂环基和5-9元杂芳基任选被1个、2个或更多个Rg取代；
R8a和R8b相同或不同，彼此独立地选自H或C1-6烷基；
每个Rg相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2和氧代，其中所述的C1-6烷基和C1-6烷氧基可任选被Ra取代；
Ra选自H、卤素、CN、OH和NH2；
Rc选自H、卤素、CN、OH、NH2和C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选被1个、2个或更多个Rb1取代；和
每个Rb1相同或不同，彼此独立地独自选自H、卤素、CN和OH。
根据本发明的实施方案，式I、式IIa、IIb、式IIIa和IIIb所示的化合物，R6选自NR8aR8b或者任选被1个、2个或更多个Rg取代下列基团：
R8a和R8b相同或不同，彼此独立地选自H或C1-6烷基；
Rg相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2和氧代，所述的C1-6烷基和C1-6烷氧基可任选被Ra取代；
Ra选自H、卤素、CN、OH和NH2。
根据本发明的实施方案，式I、式IIa、IIb、式IIIa和IIIb所示的化合物，A选自
在一些实施方案中，式I所示的化合物的结构如式Ⅳa或IVb所示：
其中R6、m具有上文所述的定义。
在一些实施方案中，式I所示的化合物的结构如式Ⅴ所示：
其中X、Y、Z、J、E、T、R5、R6具有上文所述的定义。
在一些实施方案中，式I所示的化合物的结构如式Ⅵ所示：
其中R6具有上文所述的定义。
在一些实施方案中，式I、式IIa、IIb、式IIIa和IIIb所示的化合物，m为1或2。
在一些实施方案中，式I、式IIa、IIb、式IIIa和IIIb所示的化合物，R2选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基氧基和氰基。
在一些实施方案中，式I、式IIa、IIb、式IIIa和IIIb所示的化合物，R2选自卤代C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，式I、式IIa、IIb、式IIIa和IIIb所示的化合物，R2为-OCHF2。
在一些实施方案中，式I、式IIa、IIb、式IIIa和IIIb所示的化合物，R5选自H、C1-6烷基和C3-6环烷基，所述C1-6烷基任选被1个、2个或多个卤素、CN和C3-8环烷基所取代，所述C3-6环烷基任选被1个、2个或多个羟基、卤素所取代。
在一些实施方案中，式I、式IIa、IIb、式IIIa和IIIb所示的化合物，R5选自H、卤代C1-3烷基、-CH2CN、-CH2-环丙基、异丙基、环丁基、环戊基、
在一些实施方案中，式I、式IIa、IIb、式IIIa和IIIb所示的化合物，A选自-O(CH2)mR6；R2选自H、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基和环丙基氧基，优选地，R2为-OCHF2；
R5选自H、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选被1个、2个或多个羟基、卤素所取代，优选为氟代环丙基；
R6选自NR8aR8b、3-8元杂环基和5-9元杂芳基，其中所述的C3-8环烷基、3-8元杂环基和5-9元杂芳基任选被1个、2个或更多个Rg取代；
每个Rg相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2和氧代，其中所述的C1-6烷基和C1-6烷氧基可任选被Ra取代；
Ra选自H、卤素、CN、OH和NH2；
Rc选自H、卤素、CN、OH、NH2和C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选被1个、2个或更多个Rb1取代；和
每个Rb1相同或不同，彼此独立地独自选自H、卤素、CN和OH。
在一些实施方案中，式Ⅳb所示的化合物，m为0或1。
在一些实施方案中，式Ⅳa和式Ⅳb所示的化合物，R6选自3-8元杂环基、N(C1-6烷基)2和5-6元杂芳基，所述3-8元杂环基或5-6元杂芳基任选被1个、2个或多个选自C1-6烷基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氧代(＝O)、氰基C1-6烷基和4-6元杂环基的基团所取代。
在一些实施方案中，式Ⅳa和式Ⅳb所示的化合物，R6选自3-6元杂环基，所述3-6元杂环基任选被1个、2个或多个选自C1-3烷基、氟、氰基、羟基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、氟代C1-3烷基、氧代(＝O)、氰基C1-3烷基和4-6元杂环基的基团所取代。
在一些实施方案中，式Ⅳa所示的化合物，R6选自5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选被1个、2个或多个选自C1-3烷基、氟、氰基、羟基、C1-3烷氧基所述取代。
在一些实施方案中，式Ⅳa和式Ⅳb所示的化合物R6选自
-N(CH3)2。
在一些实施方案中，式Ⅴ和式Ⅵ所示的化合物，R6选自3-8元杂环基，优选为3-6元杂环基，例如
根据本发明的实施方案，式Ⅰ化合物选自以下结构：
/>
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本发明提供式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括以下步骤：化合物a和化合物b发生耦联反应得到式Ⅰ所示化合物。反应式如下：
其中，A、X、Y、Z、J、E、T、R1、R5彼此独立地具有上文所述的定义，M选自Cl、Br、I或者-B(OH)2、
根据本发明的实施方案，所述反应在催化剂和/或碱存在下进行。
根据本发明的实施方案，所述催化剂可以为钯催化剂，例如Pa(dppf)Cl2(1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II))、Pa2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)、Pd(OAc)2(醋酸钯)中的至少一种。
根据本发明的实施方案，所述碱可以选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、三乙胺和吡啶中的至少一种。
本发明还提供式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药化合物中的至少一种在制备药物中的用途；所述药物优选为SIK抑制剂，更优选为SIK2抑制剂。
根据本发明的实施方案，所述药物可以为治疗和/或预防炎症性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换损伤的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换损伤的疾病、与TNFα、干扰素、IL-6、IL-12和/或IL-23过度分泌相关的疾病、呼吸***疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病学疾病和/或异常血管生成相关疾病；还例如银屑病、炎症性肠病(IBD)、类风湿关节炎(RA)、原发性干燥综合征、强直性脊柱炎、冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)。
根据本发明的实施方案，所述炎症性疾病可以选自类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。更特别地，该术语指类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药化合物中的至少一种，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还可以进一步含有一种或多种额外的治疗剂。
本申请的组合物中，通常将活性成分与赋形剂混合，组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)、含例如高达10％重量活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。
本申请所述的“赋形剂”是指除活性成分以外的成分，例如包括稀释剂、填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等。
本发明的药物组合物可以通过多种途径施用，包括口服、经直肠、经皮、皮下、关节内、静脉内、肌内和鼻内。本发明的化合物优选被配制成可注射或口服组合物或者均用于经皮施用的药膏、乳液或贴剂。
用于口服施用的组合物可采取散装液体溶液或混悬液或散装粉末的形式。然而，组合物更通常以单位剂型呈现以便于精确给药。术语“单位剂型”指适宜作为用于人个体和其它哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，各单元含有与适宜药物赋形剂、辅料或载体联合的经计算产生预期治疗作用的预定量的活性材料。典型的单位剂型包括液体组合物的预装、预测量安瓿或注射器或者就固体组合物而言丸剂、片剂、胶囊等。在这类组合物中，式I的本发明的化合物通常为小量组分(约0.1至约50％重量或优选约1至约40％重量)，其余为有助于形成预期剂型的各种辅料或载体以及加工助剂。
适于口服施用的液体形式可包括含有缓冲剂、混悬和分散剂、着色剂、矫味剂等的适宜的水性或非水性辅料。固体形式可包括例如以下成分或具有类似性质的本发明的化合物中的任一者：粘合剂，例如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶态二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如欧薄荷或橙矫味剂。
可注射组合物通常基于可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域已知的其它可注射载体。如前所述，该组合物中的式(I)的活性化合物通常是小量组分，经常为约0.05至10％重量，其余为可注射载体等。
经皮组合物通常配制成含有活性成分的局部用软膏或乳膏剂，所述活性成分的量通常为约0.01至约20％重量、优选约0.1至约20％重量、优选约0.1至约10％重量、更优选约0.5至约15％重量。当配制成软膏时，活性成分通常与石蜡或水混溶性软膏基质组合。或者，活性成分可使用例如水包油型乳膏基质配制成乳膏剂。这类经皮制剂是本领域熟知的，通常包括另外的成分以提高活性成分或制剂的皮肤渗透或稳定性。所有这类已知的经皮制剂和成分均包括在本发明的范围内。
本发明的化合物还可以通过经皮装置施用。因此，经皮施用可以采用储库或多孔膜型的贴剂或固体基质类型的贴剂来实现。
本发明还提供式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药化合物在预防和/或治疗炎症性疾病中的用途。
根据本发明的实施方案，所述炎症性疾病可以选自类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。更特别地，该术语指类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。
本发明还提供一种预防和/或治疗炎症性疾病的方法，包括给予患者预防或治疗有效量的式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药化合物中的至少一种，或者给予患者预防或治疗有效量的上述药物组合物。
有益效果
本发明的化合物具有良好的SIK抑制作用，对SIK2激酶的活性的IC50在100nM以下，可用于治疗与SIK相关的疾病，例如炎症有关的疾病，以及制备用于此类病症或疾病的药物。
术语定义与说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当被理解为本申请说明书和/或权利要求书记载的范围内。
上文所提及的“环状结构”是指公知领域所熟知的杂环和杂芳环。
本申请化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。例如顺式和反式异构体、(D)或(+)异构体(“(D)”或“(+)”表示右旋)、(L)或(-)异构体(“(L)”或“(-)”表示左旋)、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、外消旋混合物和其他混合物，以及对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。
本申请化合物的化学结构中，键表示未指定构型，/>或/>表示一个立体中心的绝对构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键/>可以为/>或/>或者同时包含/>和/>两种构型。
键表示未指定构型，包括顺式(E)或反式(Z)构型。
另外，本申请化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。“互变异构体”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化和内酰胺-内酰亚胺异构化。本公开中化合物的所有的互变异构形式均在本公开的范围内。用单一方式命名的化合物的名称不排除任何互变异构体。例如如存在此种情况，应理解为两种互变异构体的单独形式或是两种互变异构体的混合物均在本公开的范围内。
除非另有说明，本说明书和权利要求书记载的数值范围相当于至少记载了其中每一个具体的整数数值。例如，数值范围“1-20”相当于记载了数值范围“1-20”中的每一个整数数值即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。此外，当某些数值范围被定义为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点、该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“0～10的数”应当理解为不仅记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
应当理解，本文在描述一个、两个或更多个中，“更多个”应当是指大于2，例如大于等于3的整数，例如3、4、5、6、7、8、9或10。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
术语“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链和支链烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如本文中所述。优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷氧基(C1-12烷氧基)，更优选含有1至6个碳原子的烷氧基(C1-6烷氧基)。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。
术语“C3-12环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环(如桥环、螺环)烃环或三环烷烃，其具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子。所述C3-12环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如龙脑基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、2,7-二氮杂螺[3,5]壬烷基、2,6-二氮杂螺[3,4]辛烷基，或者是三环烃基如金刚烷基。
术语“环烷基氧基”是指-O-(环烷基)，其中环烷基的定义如本文中所述。优选含有3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的环烷基氧基(C1-12环烷基氧基)，更优选含有3至6个碳原子的环烷基氧基(C3-6环烷基氧基)。环烷基氧基的非限制性实例包括：环丙基氧基、环丁基氧基基、环戊基氧基和环己基氧基。环烷基氧基可以是取代的或未取代的。
术语“3-12元杂环基”意指饱和的或不饱和的非芳族的环或环系，并且含有至少一个选自O、S和N的杂原子，优选“4-10元杂环基”。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。所述杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环的环。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：3元环，如环氧乙烷基；4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。杂环基可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于二氢呋喃基、二氢吡喃基、2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、1,2,3,5-四氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。所述3-12元杂环基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为3-12元杂环基上的碳原子与其它基团相连，也可以为3-12元杂环基环上杂环原子与其它基团相连。例如当3-12元杂环基选自哌嗪基时，可以为哌嗪基上的氮原子与其它基团相连。或当3-12元杂环基选自哌啶基时，可以为哌啶基环上的氮原子和其对位上的碳原子与其它基团相连。
术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6～14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、二环(如稠环、桥环、螺环)或三环烃环，其可以是单芳族环或稠合在一起的多芳族环，优选“C6-10芳基”。术语“C6-10芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9或10个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基。C6-14芳基还可以是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。当所述C6-20芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。
术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、二环(如稠环、桥环、螺环)或三环芳族环系：其具有5～14个环原子且包含1、2、3、4或5个独立选自N、O和S的杂原子，例如“5-10元杂芳基”。术语“5-10元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9或10个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。
术语“螺环烷基”指5至20元，***中的每个单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元的双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环烷基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环烷基团被烷基取代的情形和杂环烷基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指所给结构中的一个或多个H被具体取代基所取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。进一步，当该基团被1个以上所述取代基取代的，所述取代基之间是相互独立地(即所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的)。
术语“包括”是开发性限定并非封闭式，即本公开所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件进行，或按照商品说明书进行。
化合物的结构通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定采用Bruker Avance III 400MHz核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
质谱(MS)的测定是通过Waters 2767HPLC/Waters SQD，Waters H-class UPLC-SQD2，Agilent HPLC/Waters液相质谱联用仪进行测定。
手性HPLC分析测定使用Shimadzu LC-20AD进行测定。
薄层层析硅胶板使用于成化工(上海)有限公司GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板的规格是0.2～0.25mm，薄层层析分离纯化产品采用的硅胶板规格是0.4～0.5mm。
柱层析一般使用于成化工(上海)有限公司100～200目硅胶为载体。
高效液相制备使用Waters HPLC、Gilson HPLC和Biotage MPLC制备型色谱仪。
手性制备使用GilsonGX-281制备型HPLC。
下列实施例中如无特殊说明，反应均在氮气氛下进行。氮气氛是指反应瓶连接一个约1升容积的氮气气球。
室温的温度范围是20℃-30℃。
试剂英文缩写对应的试剂名称
中间体A1的合成
将化合物A1-1(100mg,0.44mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，然后依次加入A1-2(50mg,0.87mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(248mg,0.65mmol)和N,N-二异丙基乙胺(169mg,1.31mmol)。在氮气保护下，将反应液在室温下搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得到中间体A1(70mg)。
MS m/z(ESI):270(M+H)+。
中间体A2的合成
/>
将化合物A2-1(500mg,3.67mmol)加入到DMF(10ml)溶剂中，在冰浴下加入钠氢(529mg,8.00mmol)，搅拌30分钟后，加入化合物A2-2(2.90g,22.1mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取。分离有机相，干燥，减压，浓缩得到中间体A2(416mg)。
MS m/z(ESI):248.1(M+H)+。
中间体A3的合成
将化合物A3-1(272mg,3.68mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)中，在冰浴及氮气保护条件下，缓慢加入钠氢(442mg,11.0mmol，60％)。加完后撤掉冰浴，在室温下继续搅拌反应1小时，然后缓慢加入化合物A2-1(500mg,3.68mmol)。加完后，将反应液缓慢升至室温并搅拌反应过夜。反应结束后，将反应液倒入冰水(30mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)得到中间体A3(320mg)。
MS m/z(ESI):206.1(M+H)+。
中间体A4的合成
将化合物A1-1(2.00g,8.69mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，然后依次加入化合物A4-1(1.03g,10.4mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(4.95g,13.1 0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.37g,26.10mmol)中，在室温下搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到中间体A4(1.40g,收率51.9％)。
MS m/z(ESI):311.9(M+H)+。
中间体A5的合成
第一步
依次将化合物A3-1(238mg,2.67mmol)，碳酸铯(1.74g,5.34mmol)，烯丙基钯(II)氯化物二聚体(65mg,0.18mmol)，2-(二-叔丁基磷)-3-甲氧基-6-甲基-2'4'6'-三异丙基-联苯(167mg,0.36mmol)加入到无水甲苯(10mL)中。在氮气保护下，将前述反应液置于90℃油浴中搅拌反应10分钟后，向其中加入化合物A5-1(350mg,1.78mmol)的1mL无水甲苯溶液。反应液继续在90℃下搅拌过夜。LCMS监测反应完全。将反应混合物冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)得到中间体A5-2(180mg)。
MS m/z(ESI):206.1(M+H)+。
第二步
将化合物A5-2(180mg,0.88mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。在冰浴和氮气保护下，缓慢分批加入N-碘代丁二酰亚胺(198mg,0.88mmol)。加完后，撤掉冰浴，反应混合物在室温下搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL×1)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶板分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到中间体A5(120mg)。
MS m/z(ESI):332.1(M+H)+。
实施例1化合物1的合成
依次将多批次制备的中间体A1(100mg)，中间体A2(92mg,0.37mmol)，三甲基乙酸(38mg,0.37mmol)，碳酸钾(155mg,1.12mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(31mg,0.037mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应液加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应混合物冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。将粗品先经制备板(二氯甲烷：甲醇＝10:1)分离纯化，再经反向制备色谱分离纯化得到化合物1(35mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(s,1H),7.30(dt,J＝3.8,1.9Hz,2H),6.96(s,1H),6.75(dd,J＝7.6,2.5Hz,1H),4.25(t,J＝5.4Hz,2H),4.02(s,3H),3.78-3.69(m,4H),2.93-2.84(m,3H),2.63(t,J＝4.7Hz,4H),0.85(td,J＝7.1,5.1Hz,2H),0.68–0.61(m,2H)。
MS m/z(ESI):437.2(M+H)+。
实施例2化合物2的合成
第一步
依次将化合物2-1(200mg,1.02mmol)，化合物2-2(58mg,1.02mmol)，叔丁醇钠(295mg,3.06mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(127mg,0.204mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(94mg,0.102mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物2-3(130mg,收率44.8％)。
MS m/z(ESI):285.1(M+H)+。
第二步
依次将中间体A1(70mg,0.26mmol)，化合物2-3(74mg,0.26mmol)，三甲基乙酸(27mg,0.26mmol)，碳酸钾(108mg,0.78mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(21mg,0.026mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应液加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应混合物冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。将粗品经制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)后，再经反向制备纯化得到化合物2(10mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(d,J＝7.8Hz,1H),8.03-7.98(m,1H),7.60(s,1H),7.29(d,J＝7.5Hz,2H),6.92(dd,J＝7.8,2.5Hz,1H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),4.01(s,3H),3.36(t,J＝5.1Hz,4H),3.16(q,J＝9.8Hz,2H),2.92-2.81(m,5H),0.88-0.81(m,2H),0.67-0.61(m,2H)。
MS m/z(ESI):474.2(M+H)+。
实施例3化合物3的合成
依次将中间体A4(100mg,0.32mmol)，中间体A2(80mg,0.32mmol)，三甲基乙酸(33mg,0.32mmol)，碳酸钾(134mg,0.97mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(27mg,0.032mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃，搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到粗品，再经反向制备分离纯化得到化合物3(64mg,收率41.4％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(d,J＝7.6Hz,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.37-7.29(m,2H),6.97(d,J＝2.5Hz,1H),6.76(dd,J＝7.6,2.5Hz,1H),4.25(t,J＝5.4Hz,2H),4.17(q,J＝9.3Hz,2H),4.07(s,3H),3.77-3.70(m,4H),2.88(t,J＝5.4Hz,2H),2.68-2.58(m,4H)。
MS m/z(ESI):479.1(M+H)+。
实施例4化合物4的合成
/>
依次将中间体A4(100mg,0.32mmol)，中间体A3(66mg,0.32mmol)，三甲基乙酸(33mg,0.32mmol)，碳酸钾(133mg,0.97mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(26mg,0.032mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下加热至110℃，搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到粗品，再经反向制备分离纯化得到化合物4(30mg,收率21.3％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(s,1H),7.36-7.23(m,2H),6.93(d,J＝2.5Hz,1H),6.73(dd,J＝7.6,2.5Hz,1H),4.24-4.12(m,4H),4.06(s,3H),2.83(t,J＝5.3Hz,2H),2.37(s,6H)。
MS m/z(ESI):437.2(M+H)+。
实施例5化合物5的合成
依次将中间体A3(100mg,0.49mmol)，中间体A1(131mg,0.49mmol)，三甲基乙酸(50mg,0.49mmol)，碳酸钾(202mg,1.46mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(40mg,0.049mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃，搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得到粗品。将粗品经制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，再经反向制备分离纯化得到化合物5(30mg,收率15.6％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.28(m,2H),6.95(d,J＝2.5Hz,1H),6.75(dd,J＝7.6,2.5Hz,1H),4.21(t,J＝5.3Hz,2H),4.01(s,3H),2.87(m,3H),2.38(s,6H),0.84(m,2H),0.68-0.59(m,2H)。
MS m/z(ESI):395.2(M+H)+。
实施例6化合物6的合成
第一步：
将化合物A1-1(500mg,2.17mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后依次加入化合物6-1(154mg,2.17mmol)，O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(1.24g,3.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.07mL,6.51mmol)。将反应混合物在室温下搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(50mL)中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mLx1)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗品。将粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物6-2(550mg,收率89.6％)。
MS m/z(ESI):284.1(M+H)+。
第二步
依次将化合物6-2(100mg,0.35mmol)，中间体A3(72mg,0.35mmol)，三甲基乙酸(36mg,0.35mmol)，碳酸钾(146mg,1.06mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(29mg,0.035mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，再经反向制备分离纯化得到化合物6(50mg,收率34.5％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(d,J＝7.5Hz,1H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.35-7.26(m,2H),6.97(d,J＝2.5Hz,1H),6.77(dd,J＝7.5,2.5Hz,1H),4.23(t,J＝5.3Hz,2H),4.07(s,3H),3.33(q,J＝1.8Hz,2H),2.86(t,J＝5.3Hz,2H),2.39(s,6H),1.19-1.08(m,1H),0.62-0.52(m,2H),0.33(m,2H)。
MS m/z(ESI):409.2(M+H)+。
实施例7化合物7的合成
第一步
将化合物A1-1(400mg,1.74mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后依次加入化合物7-1(430mg,1.74mmol)，O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(992mg,2.61mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.86mL,5.22mmol)。所得反应液在室温下搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(50mL)中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL×1)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得到化合物7-2(450mg)。
MS m/z(ESI):288.1(M+H)+。
第二步
依次将化合物7-2(100mg,0.35mmol)，中间体A2(86mg,0.35mmol)，三甲基乙酸(35mg,0.35mmol)，碳酸钾(145mg,1.05mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(29mg,0.035mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，前述反应液加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应混合物冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到粗品，再经反向制备分离纯化得到化合物7(60mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(d,J＝7.6Hz,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.37–7.24(m,2H),6.98(d,J＝2.5Hz,1H),6.76(dd,J＝7.6,2.5Hz,1H),4.89–4.85(m,0.5H),4.75–4.69(m,0.5H),4.26(t,J＝5.4Hz,2H),4.04(s,3H),3.73(t,J＝4.7Hz,4H),3.02–2.94(m,1H),2.90(t,J＝5.4Hz,2H),2.64(t,J＝4.7Hz,4H),1.30–1.17(m,1H),1.09–0.94(m,1H)。
MS m/z(ESI):455.2(M+H)+。
实施例8化合物8的合成
第一步
将化合物7-2(350mg,1.22mmol)加入到无水四氢呋喃(10mL)溶剂中，在氮气保护条件下，控温在-65℃到-60℃条件下，缓慢加入BCl3溶液(1.8mL,1.83mmol，1M)。加完后缓慢升至室温并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(30mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得到化合物8-1(202mg)。
MS m/z(ESI):274.1(M+H)+。
第二步
将化合物8-1(202mg,0.74mmol)溶于乙腈(5mL)和水(5mL)中，在冰浴条件及氮气保护下，缓慢加入氢氧化钾(415mg,7.40mmol)。加完后，撤掉冰浴，反应液在室温下继续搅拌1小时。然后将反应液置于冰浴下，缓慢加入化合物8-2(295mg,1.11mmol)。加完后，将反应液缓慢升至室温并搅拌反应4小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(30mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(80mL×1)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得到化合物8-3(160mg)。
MS m/z(ESI):324.1(M+H)+。
第三步
依次将化合物8-3(160mg,0.50mmol)，中间体A2(122mg,0.50mmol)，三甲基乙酸(50mg,0.50mmol)，碳酸钾(205mg,1.49mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(36mg,0.050mmol)加入到无水1,4-二氧六环(5mL)中。在氮气保护下，将前述反应液加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应混合物冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)，再经反向制备分离纯化得到化合物8(60mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(d,J＝7.7Hz,1H),7.95-7.80(m,2H),7.63(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.53(s,1H),7.25(s,1H),7.03(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.00(s,1H),4.69(m,1H),4.54(t,J＝4.9Hz,2H),3.90(t,J＝4.8Hz,4H),3.51(t,J＝4.9Hz,2H),3.24(t,J＝4.8Hz,4H),2.94(m,1H),1.23(m,1H),1.07(m,1H)。
MS m/z(ESI):491.2(M+H)+。
实施例9化合物9的合成
第一步
将化合物9-1(1.00g,3.52mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，然后依次加入化合物7-1(880mg,3.52mmol)，O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(2.01g,5.28mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.75mL,10.60mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(100mL)中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(200mLx1)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物9-2(1.10g,收率91.7％)。
MS m/z(ESI):342.1(M+H)+。
第二步
依次将化合物9-2(100mg,0.29mmol)，中间体A2(72mg,0.29mmol)，三甲基乙酸(30mg,0.29mmol)，碳酸钾(121mg,0.88mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(24mg,0.029mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)后，再经反向制备分离纯化得到化合物9(18.0mg,收率12.1％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.76-7.66(m,2H),7.63(h,J＝1.4Hz,1H),7.02(d,J＝2.5Hz,1H),6.81(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),4.85-4.79(m,0.5H),4.70-4.61(m,0.5H),4.29(t,J＝5.3Hz,2H),3.79-3.68(m,4H),3.00-2.84(m,3H),2.74-2.60(m,4H),1.30-1.17(m,1H),1.14-0.99(m,1H)。
MS m/z(ESI):509.2(M+H)+。
实施例10化合物10的合成
第一步
将化合物10-1(500mg,2.09mmol)溶于甲醇(10mL)中，在冰浴条件下滴加3mL的氢氧化锂水溶液(2mol/L)。滴加完后，将反应液缓慢升至室温并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(30mL)中，用1mol/L的稀盐酸溶液调节pH至4～5，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得粗品10-2(450mg)。
MS m/z(ESI):226.1(M+H)+。
第二步
将化合物10-2(450mg,2.00mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后依次加入化合物A1-2(114mg,2.00mmol)，O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(1.14g,3.00mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.99mL,6.00mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL×1)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得到化合物10-3(250mg)。
MS m/z(ESI):265.1(M+H)+。
第三步
依次将中间体A3(100mg,0.49mmol)，化合物10-3(129mg,0.49mmol)，三甲基乙酸(50mg,0.49mmol)，碳酸钾(202mg,1.46mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(40mg,0.049mmol)加入到无水1,4-二氧六环(5mL)中。在氮气保护下，将前述反应液加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应混合物冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-100％)，再经反向制备分离纯化得到化合物10(30mg)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(dd,J＝7.7,2.8Hz,1H),8.26(d,J＝20.8Hz,1H),7.99-7.88(m,2H),7.71(d,J＝11.0Hz,1H),7.00(t,J＝3.1Hz,1H),6.80(m,1H),4.24(m,2H),2.86(t,J＝5.3Hz,2H),2.77-2.62(m,1H),2.38(s,6H),1.03(m,2H),0.91(dd,J＝5.7,2.7Hz,2H)。
MS m/z(ESI):390.2(M+H)+。
实施例11化合物11的合成
第一步
依次将化合物10-3(100mg,0.38mmol)，联硼酸频哪醇酯11-1(125mg,0.49mmol)，乙酸钾(112mg,1.14mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(28mg,0.038mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将前述反应液加热至100℃并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。将反应混合物冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得到粗品化合物11-2(100mg)。
MS m/z(ESI):231.1(M+H)+。
第二步
依次将中间体A5(120mg,0.36mmol)，粗品化合物11-2(100mg,0.44mmol)，碳酸钾(100mg,0.73mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(27mg,0.036mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中。在氮气保护下，将前述反应液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应混合物冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，再经反向制备分离纯化得到化合物11(16mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(d,J＝2.2Hz,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,2H),8.01-7.91(m,2H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(dd,J＝9.8,2.2Hz,1H),4.18(t,J＝5.3Hz,2H),2.85(t,J＝5.3Hz,2H),2.66(s,1H),2.39(s,6H),1.10(s,2H),0.93(s,2H)。
MS m/z(ESI):390.2(M+H)+。
实施例12化合物12的合成
第一步
将化合物A1-1(300mg,1.31mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后依次加入2-氨基乙腈(73mg,1.31mmol)，O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(749mg,1.97mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.65mL,3.93mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(50mL)中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mLx1)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物12-2(330mg,收率94.1％)。
MS m/z(ESI):269.1(M+H)+。
第二步
依次将化合物12-2(100mg,0.37mmol)，中间体A3(76mg,0.37mmol)，三甲基乙酸(38mg,0.37mmol)，碳酸钾(155mg,1.12mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(31mg,0.037mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，再经反向制备分离纯化得到化合物12(30mg,收率20.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(t,J＝5.7Hz,1H),8.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.39-7.31(m,2H),7.09(d,J＝2.6Hz,1H),6.69(dd,J＝7.6,2.6Hz,1H),4.34-4.29(m,2H),4.16(t,J＝5.7Hz,2H),4.02(s,3H),2.67(t,J＝5.6Hz,2H),2.23(s,6H)。
MS m/z(ESI):394.2(M+H)+。
实施例13化合物13的合成
第一步
将化合物A1-1(2.00g,8.70mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后依次加入氯化铵(922mg,17.40mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(4.95g,13.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.30mL,26.10mmol)。加完后，将前述反应液置于室温下搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL×1)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得到化合物13-1(1.40g)。
MS m/z(ESI):230.1(M+H)+。
第二步
依次将化合物13-1(200mg,0.87mmol)，化合物11-1(287mg,1.13mmol)，乙酸钾(257mg,2.62mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(64mg,0.087mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将前述反应液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应混合物冷却，过滤。滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得到化合物13-2(206mg)。
MS m/z(ESI):278.2(M+H)+。
第三步
依次将化合物13-2(96mg,0.35mmol)，化合物13-3(149mg,0.35mmol)，碳酸钾(144mg,1.04mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(25mg,0.035mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中。在氮气保护下，将前述反应液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应混合物冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物13-4(60mg)。
MS m/z(ESI):452.2(M+H)+。
第四步
将化合物13-4(60mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2mL)。滴加完毕后，将反应液升至室温并搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液减压浓缩得到粗品13-5(46mg)。
MS m/z(ESI):352.2(M+H)+。
第五步
将化合物13-5(46mg，0.13mmol)溶于乙腈(2mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(51mg，0.39mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(46mg，0.20mmol)。加完后，将反应液于室温搅拌反应2小时。TLC监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL×1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得粗品，经反向制备分离纯化得到化合物13(5mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝8.1Hz,1H),8.09(s,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝9.6Hz,2H),7.30(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.19-7.12(m,2H),5.81(s,1H),4.05(s,3H),3.16(dd,J＝6.3,3.5Hz,4H),3.07(q,J＝9.5Hz,2H),2.90(dd,J＝5.8,3.8Hz,4H)。
MS m/z(ESI):434.2(M+H)+。
实施例14化合物14的合成
第一步
依次将化合物8-3(120mg,0.37mmol)，化合物11-1(123mg,0.48mmol)，乙酸钾(110mg,1.12mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(30mg,0.037mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将前述反应液加热至100℃并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。将反应混合物冷却，过滤。滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)得到化合物14-1(100mg)。
MS m/z(ESI):372.2(M+H)+。
第二步
依次将化合物14-1(100mg,0.27mmol)，化合物14-2(83mg,0.22mmol)，碳酸钾(93mg,0.67mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(18mg,0.022mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合物溶剂中。在氮气保护下，将前述反应液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应混合物冷却，过滤。滤液减压浓缩得粗品，经硅胶板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，再经反向制备分离纯化得到化合物14(20mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.2Hz,1H),8.12(d,J＝2.1Hz,1H),8.09(s,1H),7.68(d,J＝9.7Hz,1H),7.53(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.32(d,J＝1.7Hz,2H),7.11(dd,J＝9.7,2.2Hz,1H),6.63(t,J＝72.8Hz,1H),4.88-4.66(m,1H),4.13(t,J＝5.5Hz,2H),3.75(t,4H),3.14-3.04(m,1H),2.86(t,J＝5.5Hz,2H),2.60(t,J＝4.7Hz,4H),1.28-1.22(m,1H),1.09-0.94(m,1H)。
MS m/z(ESI):491.2(M+H)+。
实施例15化合物15的合成
第一步
将化合物15-1(300mg,1.13mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后依次加入化合物A4-1(135mg,1.36mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(642mg,1.69mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.560mL,3.39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(30mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物15-2(200mg,收率51.0％)。MS m/z(ESI):348.1(M+H)+。
第二步
依次将化合物15-2(200mg,0.58mmol)，联硼酸频哪醇酯11-1(190mg,0.75mmol)，乙酸钾(170mg,1.73mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(42mg,0.058mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物15-3(160mg,收率70.3％)。
MS m/z(ESI):396.1(M+H)+。
第三步
依次将化合物15-3(160mg,0.41mmol)，化合物14-2(151mg,0.41mmol)，碳酸钾(168mg,1.22mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(30mg,0.041mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，再经反向制备分离纯化得到化合物15(9mg,收率4.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝8.2Hz,1H),8.20-8.10(m,2H),7.72(d,J＝9.7Hz,1H),7.59(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.40(t,J＝6.4Hz,1H),7.36(d,J＝1.4Hz,1H),7.17(d,J＝2.2Hz,1H),6.70(s,1H),4.20(m,4H),3.90-3.70(m,4H),2.92(s,2H),2.66(s,4H)。
MS m/z(ESI):515.2(M+H)+。
实施例16化合物17的合成
第一步
在氮气保护下，向化合物13-3(2.60g,8.61mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(1.69g,9.47mmol)。加完后，反应液于室温搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(100mL)中，乙酸乙酯(80mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(200mLx1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到化合物17-1(2.00g，产率：61％)。
MS m/z(ESI):381.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护下，将化合物7-2(500mg,1.74mmol)，化合物11-1(574mg,2.26mmol)，乙酸钾(512mg,5.22mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(142mg,0.17mmol)的无水1,4-二氧六环(10mL)溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物17-2(400mg，产率：69％)。
MS m/z(ESI):336.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物17-1(200mg,0.53mmol)，化合物17-2(176mg,0.53mmol)，碳酸钾(218mg,1.58mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(43mg,0.053mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物17-3(140mg，产率：52％)。
MS m/z(ESI):510.2(M+H)+。
第四步
在冰水浴条件下，向化合物17-3(140mg,0.28mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(2mL)。滴加完毕后，移除冰水浴，将反应液升至室温并搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液减压浓缩得到化合物17-4(120mg)。
MS m/z(ESI):410.2(M+H)+。
第五步
在氮气保护下，向化合物17-4(120mg，0.29mmol)的乙腈(2mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(114mg，0.88mmol)和化合物13-6(102mg，0.44mmol)。加完后，将反应液置于下室温搅拌反应2小时。TLC监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经反向制备分离纯化得到化合物17(26mg,产率：18％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(d,J＝4.0Hz,1H),8.09(s,1H),8.01(s,1H),7.73-7.70(m,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.10(m,2H),4.88-4.82(m,0.5H),4.71-4.65(m,0.5H),4.02(s,3H),3.20-3.15(m,4H),3.14-3.03(m,3H),2.92-2.89(m,4H),1.28-1.18(m,1H),1.05-0.99(m,0.5H),0.99-0.93(m,0.5H)。
MS m/z(ESI):492.2(M+H)+。
实施例17化合物18的合成
按照实施例7和实施例16的合成方法，由化合物18-1出发，经5步反应得到化合物18(18mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.26-7.99(m,5H),7.72-7.69(m,1H),7.20-7.17(m,1H),4.93-4.82(m,0.5H),4.76-4.61(m,0.5H),3.22-3.14(m,4H),3.13-3.02(m,3H),2.95-2.85(m,4H),1.29-1.23(m,1H),1.15-1.09(m,0.5H),1.08-1.01(m,0.5H)。
MS m/z(ESI):463.3(M+H)+。
实施例18化合物19的合成
在氮气保护下，将化合物19-1(100mg,0.31mmol)，化合物19-2(164mg,0.46mmol)，碳酸钾(128mg,0.92mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(25mg,0.031mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物19(19mg,产率：13％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-8.07(m,3H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.08(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.27-4.20(m,2H),4.14-4.11(m,2H),3.77-3.74(m,6H),3.12-3.09(m,2H),2.86-2.84(m,2H),2.642.54(m,4H)。
MS m/z(ESI):475.3(M+H)+。
实施例19化合物32的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物14-1(200mg,0.54mmol)，化合物17-1(205mg,0.54mmol)，碳酸钾(224mg,1.62mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(44mg,0.054mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物32-1(100mg,产率：34％)。
MS m/z(ESI):546.2(M+H)+。
第二步
在冰水浴条件下，向化合物32-1(100mg,0.18mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(2mL)。滴加完毕后，移除冰水浴，将反应液升至室温并搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液减压浓缩得到化合物32-2(100mg)。
MS m/z(ESI):446.2(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，向化合物32-2(100mg，0.23mmol)的乙腈(2mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(87mg，0.68mmol)和化合物32-3(40mg，0.34mmol)。加完后，将反应液置于室温下搅拌反应过夜。TLC监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经反向制备分离纯化得到化合物32(21mg,产率：19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(s,1H),8.01(s,1H),7.71-7.68(m,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(s,2H),7.19-7.16(m,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.87-4.83(m,0.5H),4.71-4.68(m,0.5H),3.61(s,2H),3.21-3.18(m,4H),3.13-3.07(m,1H),2.83-2.81(m,4H),1.08-0.97(m,1H),0.92-0.83(m,1H)。
MS m/z(ESI):485.3(M+H)+。
实施例20化合物35的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物17-1(100mg,0.26mmol)，化合物19-2(185mg,0.52mmol)，碳酸钾(91mg,0.66mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(22mg,0.026mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物35-1(90mg,产率：65％)。
MS m/z(ESI):530.2(M+H)+。
第二步
在冰水浴条件下，向化合物35-1(90mg,0.17mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(2mL)。滴加完毕后，移除冰水浴，将反应液自然升至室温并搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液减压浓缩得到化合物35-2(80mg)。
MS m/z(ESI):430.2(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，向化合物35-2(80mg，0.19mmol)的乙腈(2mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(72mg，0.56mmol)和化合物13-6(65mg，0.28mmol)。加完后，将反应液置于室温下搅拌反应过夜。TLC监测反应完全。将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经反向制备分离纯化得到化合物35(20mg,两步产率：23％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17-8.00(m,3H),7.79-7.72(m,1H),7.59-7.56(m,1H),7.40(s,1H),7.15-7.12(m,1H),4.27-4.20(m,2H),3.77-3.74(m,2H),3.20-3.03(m,8H),2.91-2.88(m,4H)。
MS m/z(ESI):512.3(M+H)+。
实施例21化合物36的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物19-1(300mg,0.92mmol)，化合物11-1(178mg,1.39mmol)，三乙胺(283mg,2.77mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(76mg,0.092mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液加热至110℃并搅拌反应6小时。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得化合物36-1(210mg,收率：61％)。
MS m/z(ESI):374.2(M+H)+。
第二步
按照实施例17的合成方法，由化合物36-1和化合物36-2经1步反应得到化合物31(17mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.67(brs,2H),8.54-8.47(m,2H),8.18(brs,1H),7.96-7.94(m,1H),7.31-7.28(m,1H),4.86(brs,0.5H),4.70(brs,0.5H),4.18(brs,2H),3.59(brs,4H),3.33(brs,4H),2.86(brs,1H),2.73(brs,2H),1.17-1.14(m,2H)。
MS m/z(ESI):426.2(M+H)+。
实施例22化合物37的合成
按照实施例7和实施例16的合成方法，由化合物37-1出发，经5步反应得到化合物37(20mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.39(m,3H),7.12-7.09(m,1H),6.04-6.03(m,1H),4.86-4.83(m,0.5H),4.70-4.67(m,0.5H),3.16-3.00(m,7H),2.93-2.85(m,4H),2.54(s,3H),1.33-1.21(m,1H),1.09-0.95(m,1H)。
MS m/z(ESI):476.3(M+H)+。
实施例23化合物38的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物17-1(350mg,0.92mmol)，化合物11-1(177mg,1.38mmol)，三乙胺(282mg,2.76mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(75mg,0.092mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液加热至110℃并搅拌反应5小时。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-4:1)得到化合物38-1(360mg，产率：91％)。
MS m/z(ESI):429.2(M+H)+。
第二步
在氮气保护下，将化合物38-1(150mg,0.35mmol)，化合物38-2(59mg,0.23mmol)，碳酸钾(95mg,0.69mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(19mg,0.023mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-0:1)得到化合物38-3(38mg,产率率：35％)。
MS m/z(ESI):481.2(M+H)+。
第三步
在冰水浴条件下，向化合物38-3(38mg,0.079mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(1mL)。滴加完毕后，移除冰水浴，将反应液升至室温并搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液减压浓缩得到化合物38-4(40mg)。
MS m/z(ESI):381.2(M+H)+。
第四步
在氮气保护下，向化合物38-4(40mg,0.11mmol)的乙腈(2mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(41mg，0.32mmol)和化合物13-6(49mg，0.21mmol)。加完后，将反应液置于室温下搅拌反应16小时。TLC监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(15mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经反向制备分离纯化得到化合物38(18mg,产率：37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),8.49(d,J＝8.0Hz,1H),8.36(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(s,1H),4.88(brs,0.5H),4.73(brs,0.5H),3.20-3.18(m,4H),3.12-3.05(m,3H),2.92-2.90(m,4H),1.38-1.27(m,1H),1.14-1.06-5(m,1H)。
MS m/z(ESI):463.2(M+H)+。
实施例24化合物39的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物39-1(500mg,2.22mmol)，化合物11-1(235mg,734mmol)，乙酸钾(653mg,6.66mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(162mg,0.0222mmol)的无水1,4-二氧六环(10mL)溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-1:1)得到化合物39-2(550mg，产率：91％)。
MS m/z(ESI):274.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护下，将化合物39-2(202mg,0.74mmol)，化合物19-1(200mg,0.62mmol)，碳酸钾(212mg,1.54mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(45mg,0.062mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌反应3小时。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-8:1)得到化合物39-3(130mg,产率：61％)。
MS m/z(ESI):393.2(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物39-3(130mg,0.33mmol)，化合物39-4(171mg,1.99mmol),三乙胺(0.4mL,2.92mmol)，吡啶(0.18mL,1.46mmol)，一水醋酸铜(199mg,1.00mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液加热至60℃并搅拌反应24小时。LCMS监测反应完全。冷却，将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(20mLx2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物39(17mg,收率：12％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09-8.01(m,3H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.00-6.97(m,1H),4.04(brs,2H),3.68(brs,4H),3.52(brs,2H),2.92(brs,2H),2.78(brs,3H),2.52(brs,4H),0.84(brs,2H),0.67(brs,2H)。
MS m/z(ESI):433.5(M+H)+。
实施例25化合物40的合成
第一步
在氮气保护下，向化合物40-1(2.00g,8.70mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中依次加入碳酸铯(4.25g,13.10mmol)和1-溴-2-氯乙烷(1.24g,10.40mmol)。加完后，所得反应液在65℃下搅拌反应2小时。TLC监测反应完全。冷却，过滤，滤液倒入冰水(100mL)中，甲基叔丁基醚(30mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物40-2(1.42g,粗品)。
MS m/z(ESI):293.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护和冰浴条件下，向化合物40-2(1.42g,4.83mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中滴加1mol/L叔丁醇钾四氢呋喃溶液(7.24mL，7.24mmol)。滴加加完毕后，将反应混合物在冰浴下继续搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(80mL)中，甲基叔丁基醚(30mLx2)萃取。水相用1mol/L的稀盐酸溶液调节pH＝4～5，用乙酸乙酯(30mLx2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物40-3(520mg,粗品)。
MS m/z(ESI):243.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护和冰浴条件下，向化合物40-3(520mg，2.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中依次加入碳酸钾(593mg，4.30mmol)和碘甲烷(0.20mL，3.23mmol)。加完后，移除冰浴，反应液自然升至室温并搅拌反应4小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(40mL)中，乙酸乙酯(20mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-10:1)得化合物40-4(480mg,三步总收率：22％)。
MS m/z(ESI):257.1(M+H)+。
第四步
在氮气保护和冰浴条件下，向二乙基锌(3.56mL，7.13mmol，2M in hexane)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(0.37mL，4.89mmol)。滴加完毕后，反应液在冰浴下继续搅拌反应10分钟。在冰浴条件下，将二碘甲烷(1.15mL，14.3mmol)滴加到反应液中。加完后，在冰浴下继续搅拌反应10分钟，然后将化合物40-4(480mg,1.88mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液滴加到前述反应液中。加完后，将反应液缓慢升至室温并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入氯化铵饱和冰水溶液(50mL)中，二氯甲烷(30mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-10：1)得到化合物40-5(272mg,收率：54％)。
MS m/z(ESI):271.1(M+H)+。
第五步
在冰浴条件下，向化合物40-5(400mg,1.48mmol)的甲醇(5mL)溶液中滴加NaOH水溶液(2mL，2N)。加完后，反应液缓慢升至室温并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(20mL)中，用1mol/L的稀盐酸溶液调节pH＝4～5，乙酸乙酯(15mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物40-6(350mg)。
MS m/z(ESI):257.1(M+H)+。
第六步
在氮气保护下，向化合物40-6(350mg,1.37mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中依次加入化合物7-1(124mg,1.65mmol)，HATU(798g,2.11mmol)和N,N-二异丙基乙胺(530mg,4.11mmol)。加完后，反应液置于室温下搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物40-7(280mg,产率：65％)。
MS m/z(ESI):314.1(M+H)+。
第七步
在氮气保护下，将化合物40-7(175mg,0.56mmol)，化合物11-1(185mg,0.73mmol),乙酸钾(165mg,1.68mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(46mg,0.056mmol)的无水1,4-二氧六环(10mL)溶液加热至100℃并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物40-8(200mg,产率：99％)。
MS m/z(ESI):362.2(M+H)+。
第八步
在氮气保护下，将化合物40-8(100mg,0.28mmol)，化合物19-1(75mg,0.23mmol)，碳酸钾(96mg,0.69mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(19mg,0.023mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物40(23mg,产率：21％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.0Hz,1H),8.15-8.10(m,3H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.09-7.06(m,1H),4.86-4.83(m,0.5H),4.70-4.67(m,0.5H),4.15-4.12(m,2H),3.97-3.93(m,1H),3.77-3.74(m,4H),3.15-3.09(m,1H),2.87-2.84(m,2H),2.61-2.59(m,4H),1.23-1.16(m,1H),1.0-0.89(m,5H)。
MS m/z(ESI):481.2(M+H)+。
实施例26化合物41的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物14-1(200mg,0.54mmol)，化合物17-1(205mg,0.54mmol)，碳酸钾(224mg,1.62mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(44mg,0.054mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物41-1(100mg,产率：34％)。
MS m/z(ESI):546.2(M+H)+。
第二步
在冰水浴条件下，向化合物41-1(100mg,0.18mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(2mL)。滴加完毕后，移除冰水浴，将反应液升至室温并搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液减压浓缩得到化合物41-2(100mg)。
MS m/z(ESI):446.2(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，向化合物41-2(100mg，0.23mmol)的乙腈(2mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(87mg，0.68mmol)和化合物13-6(79mg，0.34mmol)。所得反应液置于室温搅拌反应2小时。TLC监测反应完全。将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mLx1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经反向制备分离纯化得到化合物41(20mg,两步产率：21％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(s,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.70-7.67(m,1H),7.54(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.32(s,2H),7.17(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.89-4.82(m,0.5H),4.73-4.66(m,0.5H),3.17-3.03(m,7H),2.91-2.88(m,4H),1.27-1.24(m,1H),1.08-1.02(m,0.5H),1.02-0.97(m,0.5H)。
MS m/z(ESI):528.3(M+H)+。
实施例27化合物51的合成
第一步
在氮气保护下，向化合物15-1(350mg,1.32mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中依次加入化合物51-1(147mg,1.58mmol)，HATU(753mg,1.98mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.65mL,3.96mmol)。加完后，所得反应液在室温下搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物51-2(210mg,产率：47％)。
MS m/z(ESI):342.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护下，将化合物51-2(210mg,0.62mmol)，化合物11-1(235mg,0.92mmol),乙酸钾(182mg,1.85mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(51mg,0.062mmol)的无水1,4-二氧六环(10mL)溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物51-3(210mg,产率：88％)。
MS m/z(ESI):390.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物51-3(210mg,0.54mmol)，化合物19-1(175mg,0.54mmol)，碳酸钾(224mg,1.62mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(44mg,0.054mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物51(10mg,产率：4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(s,1H),8.09(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝4.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.12(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.65(t,J＝72.0Hz,1H),4.15(t,J＝4.0Hz,2H),3.76(t,J＝4.0Hz,4H),3.66-3.54(m,1H),2.89(t,J＝5.4Hz,2H),2.63(t,J＝4.0Hz,4H),1.96-1.84(m,1H),1.51-1.37(m,1H)。
MS m/z(ESI):509.3(M+H)+。
实施例28化合物52的合成
在氮气保护下，将化合物52-1(200mg,0.57mmol)，化合物19-1(100mg,0.28mmol)，碳酸钾(117mg,0.85mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(23mg,0.028mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩，粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物52(70mg,产率：52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(s,1H),8.08(s,1H),7.69-7.66(m,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.15-7.07(m,2H),6.61(t,J＝72.0Hz,1H),4.15-4.12(m,2H),3.79-3.72(m,4H),2.96(s,1H),2.87-2.84(m,2H),2.64-2.54(m,4H),0.92-0.86(m,2H),0.66-0.60(m,2H)。
MS m/z(ESI):473.3(M+H)+。
实施例29化合物53的合成
在氮气保护下，将化合物53-1(100mg,0.35mmol)，化合物14-1(195mg,0.53mmol)，碳酸钾(145mg,1.05mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(29mg,0.035mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合反应液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物53(22mg,产率：14％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.12-8.08(m,2H),7.69-7.66(m,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(brs,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.64(t,J＝72.0Hz,1H),4.87-4.83(m,0.5H),4.71-4.67(m,0.5H),4.12-4.09(m,2H),3.12-3.06(m,1H),2.86-2.84(m,2H),2.41(s,6H),1.28-1.22(m,1H),1.07-0.97(m,1H)。
MS m/z(ESI):449.2(M+H)+。
实施例30化合物54的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物A5-1(150mg,0.77mmol)，化合物54-1(215mg,1.15mmol),碳酸铯(747mg,2.29mmol)，2-(二-叔丁基磷)-3-甲氧基-6-甲基-2'4'6'-三异丙基-联苯(72mg,0.15mmol)，烯丙基氯化钯(II)二聚物(14mg,0.038mmol)的甲苯(50mL)溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物54-2(80mg，收率：35％)。
MS m/z(ESI):304.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护和-40℃条件下，向化合物54-2(80mg,0.26mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入NBS(52mg,0.29mmol)。加完后，移去冷浴自然升至室温并继续搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(10mL)中，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mLx1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100％-0)得到化合物54-3(70mg，收率：69％)。
MS m/z(ESI):381.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将标化合物54-3(70mg,0.18mmmol)，化合物14-1(103mg,0.28mmol)，碳酸钾(76mg,0.55mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(15mg,0.018mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝100％-0)得到化合物54-4(80mg，收率：79％)。
MS m/z(ESI):547.2(M+H)+。
第四步
在冰浴条件下，向化合物54-4(80mg,0.15mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中缓慢加入三氟乙酸(1mL)。滴加完毕后，将反应液升至室温并搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液减压浓缩得到粗品化合物54-5(87mg)。
MS m/z(ESI):447.2(M+H)+。
第五步
在氮气保护和冰浴条件下，向粗品化合物54-5(87mg,0.20mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入30％甲醛水溶液(41mg,0.39mmol)。加完后，反应液在此条件下继续搅拌20分钟，然后缓慢加入氰基硼氢化钠(26mg,0.39mmol)。加完后，反应液自然升至室温并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(20mL)中，乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经反向制备分离纯化得到化合物54(20mg,收率22％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),8.24(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(t,J＝72.0Hz,1H),4.74-4.60(m,1H),4.31-4.15(m,6H),3.34(brs,1H),2.96-2.91(m,4H),1.30-1.02(m,2H).
MS m/z(ESI):461.2(M+H)+。
实施例31化合物55的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物A5-1(350mg,1.78mmol)，化合物55-1(210mg,1.78mmol),碳酸铯(1.74g,5.34mmol)，2-(二-叔丁基磷)-3-甲氧基-6-甲基-2'4'6'-三异丙基-联苯(167mg,0.36mmol)，氯化烯丙基钯(II)二聚物(65mg,0.18mmol)的甲苯(5mL)溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物55-2(65mg,产率：16％)。
MS m/z(ESI):235.1(M+H)+。
第二步
在冰水浴条件下，向化合物55-2(65mg,0.28mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(54mg,0.30mmol)。加完后，移除冰水浴，将反应液置于室温下搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(20mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶板分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到化合物55-3(57mg,产率：66％)。
MS m/z(ESI):313.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物55-3(57mg,0.18mmol)，化合物14-1(102mg,0.28mmol)，碳酸钾(76mg,0.55mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(15mg,0.018mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物55(15mg,产率：17％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.13-8.09(m,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.30(m,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.86-4.84(m,0.5H),4.70-4.67(m,0.5H),4.06-3.56(m,9H),3.12-3.08(m,1H),1.25(brs,1H),1.08 -0.97(m,1H)。
MS m/z(ESI):478.2(M+H)+。
实施例32化合物56的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物A5-1(250mg,1.28mmol)，化合物56-1(168mg,1.28mmol),碳酸铯(1.25g,3.84mmol)，2-(二-叔丁基磷)-3-甲氧基-6-甲基-2'4'6'-三异丙基-联苯(120mg,0.26mmol)，氯化烯丙基钯(II)二聚物(47mg,0.13mmol)的甲苯(5mL)溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物56-2(140mg,产率：44％)。
MS m/z(ESI):248.1(M+H)+。
第二步
在冰水浴条件下，向化合物56-2(140mg,0.57mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(111mg,0.62mmol)。加完后，移除冰水浴，反应液自然升至室温搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(50mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到化合物56-3(140mg,产率：76％)。
MS m/z(ESI):326.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物56-3(140mg,0.43mmol)，化合物14-1(240mg,0.65mmol)，碳酸钾(178mg,1.29mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(35mg,0.043mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩，粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物56(72mg,产率：34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.12-8.08(m,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.51(m,1H),7.33-7.31(m,2H),7.15-7.11(m,1H),6.64(t,J＝72.0Hz,1H),4.85-4.83(m,0.5H),4.70-4.67(m,0.5H),4.05-3.94(m,4H),3.79-3.73(m,1H),3.10-3.07(m,1H),2.87-2.84(m,1H),2.71-2.68(m,1H),2.34(s,3H),2.24-2.17(m,1H),2.10-2.05(m,1H),1.29-1.22(m,1H),1.07-0.98(m,1H)。
MS m/z(ESI):491.2(M+H)+。
实施例33化合物57的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物A5-1(350mg,1.79mmol)，化合物57-1(516mg,3.58mmol),碳酸铯(1.75g,5.37mmol)，2-(二-叔丁基磷)-3-甲氧基-6-甲基-2'4'6'-三异丙基-联苯(168mg,0.36mmol)，氯化烯丙基钯(II)二聚物(33mg,0.090mmol)的甲苯溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物57-2(100mg,产率：22％)。
MS m/z(ESI):261.1(M+H)+。
第二步
在冰水浴条件下，向化合物57-2(100mg,0.39mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(76mg,0.42mmol)。加完后，移除冰水浴，将反应液自然升至室温并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到化合物57-3(80mg,产率：62％)。
MS m/z(ESI):339.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物57-3(80mg,0.24mmol)，化合物14-1(132mg,0.36mmol)，碳酸钾(98mg,0.71mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(19mg,0.024mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩，粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物57(44mg,产率：37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.12-8.10(m,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(s,2H),7.12-7.09(m,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.87-4.84(m,0.5H),4.71-4.68(m,0.5H),4.14-4.11(m,2H),3.13-3.07(m,1H),2.93-2.79(m,10H),2.52(s,3H),1.25(brs,1H),1.08-0.97(m,1H)。
MS m/z(ESI):504.2(M+H)+。
实施例34化合物58的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物17-1(200mg,0.53mmol)，化合物58-1(190mg,0.53mmol)，碳酸钾(218mg,1.58mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(43mg,0.053mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物58-2(186mg,产率：66％)。
MS m/z(ESI):534.2(M+H)+。
第二步
在冰水浴条件下，向化合物58-2(186mg,0.35mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(2mL)。滴加完毕后，移除冰水浴，将反应液自然升至室温并搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液减压浓缩得到化合物58-3(152mg)。
MS m/z(ESI):434.2(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，向化合物58-3(152mg，0.35mmol)的乙腈(5mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(136mg，1.05mmol)和化合物58-4(63mg，0.26mmol)。加完后，将反应液置于室温下搅拌反应2小时。TLC监测反应完全。将反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经反向制备分离纯化得到化合物58(15mg,两步产率：9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.0Hz,1H),8.24-8.21(m,1H),8.10(s,1H),8.02(s,1H),7.74-7.71(m,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.17-7.14(m,2H),4.224.13(m,2H),4.08(s,3H),3.62(s,2H),3.21-3.18(m,4H),2.83-2.81(m,4H)。
MS m/z(ESI):473.3(M+H)+。
实施例35化合物59的合成
在氮气保护下，向化合物17-4(60mg，0.15mmol)的乙腈(2mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(57mg，0.44mmol)和化合物58-4(27mg，0.22mmol)。加完后，将反应液置于室温下搅拌反应过夜。TLC监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经反向制备分离纯化得到化合物59(20mg,产率：30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(s,1H),8.01(s,1H),7.74-7.71(m,1H),7.32-7.29(m,1H),7.16-7.13(m,2H),4.87-4.83(m,0.5H),4.71-4.67(m,0.5H),4.02(s,3H),3.61(s,2H),3.20-3.09(m,5H),2.83-2.81(m,4H),1.26-1.24(m,1H),1.04-0.94(m,1H)。
MS m/z(ESI):449.3(M+H)+。
实施例36化合物60的合成
第一步
在氮气保护和冰浴条件下，向化合物60-1(500mg,4.46mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中滴加氯化亚砜(1mL，13.4mmol)。滴加加完后，撤掉冰浴，反应混合物自然升至室温并继续搅拌反应3小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩得到粗品化合物60-2(760mg)。
MS m/z(ESI):131.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护下，向粗品化合物60-2(293mg,2.24mmol)和化合物60-3(200mg,1.49mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入碳酸铯(1.46g,4.47mmol)。反应液在室温下搅拌反应3小时。反应结束。过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-5:1)得到化合物60-4(142mg,收率：42％)。
MS m/z(ESI):229.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护和-40℃条件下，向化合物60-4(142mg,0.62mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(111mg,0.623mmol)。加完后，移去冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(20mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物60-5(156mg，产率：82％)。
MS m/z(ESI):307.1(M+H)+。
第四步
在氮气保护下，将化合物60-5(80mg,0.26mmol)，化合物14-1(116mg,0.31mmol)，碳酸钾(90mg,0.65mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(19mg,0.026mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌反应3小时。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)和甲醇打浆得到化合物60(70mg,产率：57％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.40-8.37(m,2H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(brs,2H),7.46-7.11(m,4H),6.91(s,1H),5.25(s,2H),4.86(brs,0.5H),4.70(brs,0.5H),3.72(s,3H),2.87(brs,1H),1.23-0.99(m,2H)。
MS m/z(ESI):472.6(M+H)+。
实施例37化合物61的合成
按照实施例36的合成方法，由化合物61-1经4步反应得到化合物61(20mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.23(s,1H),8.11(s,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.29(m,2H),7.17-6.80(m,3H),5.11(s,2H),4.54(brs,0.5H),4.38(m,0.5H),3.43(s,3H),2.56(brs,1H),0.84-0.68(m,2H)。
MS m/z(ESI):473.4(M+H)+。
实施例38化合物62的合成
按照实施例30的合成方法，由化合物A5-1和化合物62-1经过3步反应得到化合物62(11mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.52(m,1H),7.33(brs,2H),7.15-7.12(m,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.87-4.83(m,0.5H),4.71-4.67(m,0.5H),4.14-4.11(m,2H),3.13-3.06(m,1H),2.97-2.94(m,2H),2.66-2.63(m,4H),1.85-1.81(m,4H),1.31-1.19(m,1H),1.07-0.97(m,1H)。
MS m/z(ESI):475.3(M+H)+。
实施例39化合物63的合成
按照实施例1的合成方法，由化合物A2和化合物13-1经1步反应得到化合物63(58mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝4.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.70(s,1H),7.50(s,1H),7.45(s,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.12(m,1H),4.64(t,J＝4.0Hz,2H),3.99(s,3H),3.87(brs,4H),3.68(brs,2H),3.39(brs,4H)。
MS m/z(ESI):480.3(M+H)+。
实施例42化合物66的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物38-1(170mg,0.40mmol)，化合物66-1(62mg,0.33mmol)，碳酸钾(137mg,0.99mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(27mg,0.033mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物66-2(55mg,产率：37％)。
MS m/z(ESI):453.2(M+H)+。
第二步
在冰水浴条件下，向化合物66-2(55mg,0.12mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(1mL)。滴加完毕后，移除冰水浴，将反应液升至室温并搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液减压浓缩得到化合物66-3(60mg)。
MS m/z(ESI):352.2(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，向化合物66-3(60mg,0.17mmol)的乙腈(2mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(66mg，0.51mmol)和化合物13-6(79mg，0.34mmol)。加完后，将反应液置于室温下搅拌反应16小时。TLC监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(15mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经反向制备分离纯化得到化合物66(21mg,产率：28％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.71(s,1H),8.44(d,J＝8.0Hz,1H),8.16-8.13(m,1H),7.58-7.45(m,4H),4.04(s,3H),3.30-3.22(m,2H),3.16-3.13(m,4H),2.82-2.79(m,4H)。
MS m/z(ESI):435.2(M+H)+。
实施例43化合物67的合成
按照实施例7和实施例51的合成方法，由化合物15-1和化合物67-1经3步反应得到化合物67(22mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17-8.07(m,3H),7.68-7.65(m,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.61(d,J＝72.0Hz,1H),4.73(brs,0.5H),4.58(brs,0.5H),4.15(brs,2H),3.77(brs,4H),3.28(brs,1H),2.88(brs,2H),2.68(brs,4H),1.54-1.48(m,1H),1.04(brs,1H)。
MS m/z(ESI):491.3(M+H)+。
实施例44化合物68的合成
按照实施例68的合成方法，由化合物A5-1和化合物68-1经过3步反应得到化合物68(18mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.05-8.03(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(s,1H),7.07-7.04(m,1H),6.57(t,J＝72.0Hz,1H),4.79(brs,0.5H),4.63(brs,0.5H),3.95-3.88(m,2H),3.08-3.04(m,2H),2.64(brs,1H),2.44(s,3H),2.31-2.25(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.82-1.70(m,3H),1.22-1.15(m,1H),0.99-0.92(m,1H)。
MS m/z(ESI):475.4(M+H)+。
实施例45化合物69的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物A5-1(900mg,4.59mmol)，化合物69-1(1.99g,9.18mmol),碳酸铯(4.5g,13.8mmol)，2-(二-叔丁基磷)-3-甲氧基-6-甲基-2'4'6'-三异丙基-联苯(431mg,0.92mmol)，氯化烯丙基钯(II)二聚物(86mg,0.23mmol)的甲苯(10mL)溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物69-2(650mg,产率：43％)。
MS m/z(ESI):334.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护和-40℃条件下，向化合物69-2(650mg,1.95mmol)的无水DMF(5mL)溶剂中加入NBS(383mg,2.15mmol)。加完后，移除冷浴，反应液自然升至室温搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(20mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到化合物69-3(550mg,产率：69％)。
MS m/z(ESI):412.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物69-3(550mg,1.34mmmol)，化合物14-1(746mg,2.01mmol)，碳酸钾(555mg,4.02mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(110mg,0.14mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物69-4(600mg,产率：78％)。
MS m/z(ESI):577.2(M+H)+。
第四步
在冰水浴条件下，向化合物69-4(100mg,0.17mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(1mL)。滴加完毕后，移除冰水浴，将反应液升至室温并搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液减压浓缩得到化合物69-5(110mg)。
MS m/z(ESI):477.2(M+H)+。
第五步
在氮气保护下，向化合物69-5(110mg,0.23mmol)的乙腈(2mL)溶液中依次加入碳酸铯(226mg，0.69mmol)和化合物58-4(42mg，0.35mmol)。加完后，将反应液置于室温搅拌反应2小时。TLC监测反应完全。将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经反向制备分离纯化得到化合物69(25mg,产率：21％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.14-8.10(m,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.32-7.31(m,2H),7.13(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.86-4.84(m,0.5H),4.70-4.68(m,0.5H),4.11-3.97(m,4H),3.80-3.74(m,1H),3.58(s,2H),3.12-3.08(m,1H),2.88-2.84(m,1H),2.70-2.57(m,2H),2.49-2.46(m,1H),1.29(brs,1H),1.08-0.97(m,1H)。
MS m/z(ESI):516.2(M+H)+。
实施例46化合物70的合成
在氮气保护下，向化合物69-5(100mg,0.21mmol)的乙腈(2mL)中依次加入DIEA(81mg，0.63mmol)和化合物13-6(97mg，0.42mmol)。加完后，将反应液置于室温搅拌反应2小时。TLC监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经反向制备分离纯化得到化合物70(50mg,产率：42％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.86-7.79(m,2H),7.60(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.22(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.81(t,J＝72.0Hz,1H),4.85-4.80(m,0.5H),4.70-4.67(m,0.5H),4.08-4.05(m,2H),3.99-3.90(m,2H),3.76-3.70(m,1H),3.16-2.83(m,5H),2.60-2.45(m,2H),1.23-1.17(m,1H),1.10-1.01(m,1H).
MS m/z(ESI):559.2(M+H)+。
实施例47化合物71的合成
在氮气保护和冰水浴条件下，向化合物69-5(100mg,0.21mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入3-氧杂环丁酮(30mg,0.42mmol)。反应液保持在冰浴条件下继续搅拌20分钟。缓慢加入氰基硼氢化钠(40mg,0.63mmol)。加完后，移除冰水浴，反应液缓慢升至室温并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经反向制备分离纯化得到化合物71(30mg,产率：27％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(s,1H),8.09(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(s,2H),7.15-7.13(m,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.85(brs,0.5H),4.71-4.68(m,4.5H),4.10-4.00(m,4H),3.84(t,J＝12.0Hz,1H),3.63-3.61(m,1H),3.09(brs,1H),2.87-2.84(m,1H),2.71-2.68(m,1H),2.24-2.09(m,2H),1.06-0.99(m,2H)。
MS m/z(ESI):533.2(M+H)+。
实施例48化合物72的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物A5-1(250mg,1.27mmol)，化合物72-1(552mg,2.54mmol),碳酸铯(1.24g,3.81mmol)，2-(二-叔丁基磷)-3-甲氧基-6-甲基-2'4'6'-三异丙基-联苯(119mg,0.25mmol)，氯化烯丙基钯(II)二聚物(23mg,0.064mmol)的甲苯(10mL)溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物72-2(200mg,产率：47％)。
MS m/z(ESI):334.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护和-40℃条件下，向化合物72-2(200mg,0.60mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入NBS(118mg,0.66mmol)。加完后，移除冷浴，反应液自然升至室温搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到化合物72-3(240mg,产率：97％)。
MS m/z(ESI):412.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物72-3(240mg,0.58mmmol)，化合物14-1(325mg,0.88mmol)，碳酸钾(242mg,1.75mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(48mg,0.058mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到目标化合物72-4(240mg,产率：71％)。
MS m/z(ESI):577.2(M+H)+。
第四步
在冰水浴条件下，向化合物72-4(240mg,0.42mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(1mL)。滴加完毕后，移除冰水浴，将反应液升至室温并搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液减压浓缩得到化合物72-5(190mg)。
MS m/z(ESI):477.2(M+H)+。
第五步
在氮气保护和冰水浴条件下，向化合物72-5(100mg,0.21mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入30％甲醛水溶液(42mg,0.42mmol)。反应液保持在冰水浴条件下继续搅拌20分钟。向反应液中缓慢加入氰基硼氢化钠(27mg,0.42mmol)。加完后，移除冰水浴，反应液缓慢升至室温并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经反向制备分离纯化得到化合物72(23mg,产率：22％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(s,1H),8.09(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.13-7.10(m,2H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.86-4.84(m,0.5H),4.70-4.68(m,0.5H),4.07-3.94(m,4H),3.86-3.82(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.62-3.57(m,1H),3.11-3.07(m,1H),2.79-2.74(m,1H),2.63-2.60(m,1H),2.47-2.41(m,4H),1.30-1.26(m,1H),1.07-0.98(m,1H)。
MS m/z(ESI):491.2(M+H)+。
实施例49化合物73的合成
在氮气保护下，向化合物72-5(95mg,0.20mmol)的乙腈(2mL)溶液中依次加入碳酸铯(196mg，0.60mmol)和化合物58-4(48mg，0.40mmol)。加完后，将反应液置于室温搅拌反应2小时。TLC监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经反向制备分离纯化得到化合物73(19mg,产率：18％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.39-8.36(m,2H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.59(m,2H),7.46-7.09(m,3H),4.86-4.85(m,0.5H),4.70-4.68(m,0.5H),4.19-3.78(m,6H),3.56-3.50(m,2H),2.88-2.83(m,1H),2.80-2.74(m,2H),2.56-2.52(m,1H),1.16-0.96(m,2H)。
MS m/z(ESI):516.2(M+H)+。
实施例50化合物74的合成
第一步
在氮气保护下，向化合物15-1(200mg,0.75mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中依次加入化合物74-1(64mg,0.90mmol)，HATU(429mg,1.13mmol)和N,N-二异丙基乙胺(292mg,2.26mmol)。加完后，将反应液置于室温下搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物74-2(150mg,产率：63％)。
MS m/z(ESI):320.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护下，将化合物74-2(150mg,0.47mmol)，化合物11-1(155mg,0.61mmol),乙酸钾(136mg,1.41mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(39mg,0.047mmol)的无水1,4-二氧六环(10mL)溶液加热至100℃并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物74-3(170mg,产率：98％)。
MS m/z(ESI):368.2(M+H)+。
第四步
在氮气保护下，将化合物74-3(170mg,0.46mmol)，化合物19-1(101mg,0.31mmol)，碳酸钾(128mg,0.93mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(25mg,0.031mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物74(20mg,产率：13％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(4-8.07(m,3H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.09(m,3H),6.64(t,J＝72.0Hz,1H),4.59(brs,1H),4.12(brs,2H),3.75(brs,4H),2.85(brs,2H),2.60(brs,4H),2.45(brs,2H),2.00-1.79(m,4H)。
MS m/z(ESI):487.2(M+H)+。
实施例51化合物75的合成
第一步
在氮气保护下，向化合物15-1(300mg,1.13mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中依次加入化合物75-1(116mg,1.36mmol)，HATU(646mg,1.70mmol)和N,N-二异丙基乙胺(437mg,3.39mmol)。加完后，将反应液置于室温下搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物75-2(312mg,产率：83％)。
MS m/z(ESI):334.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护下，将化合物75-2(312mg,0.94mmol)，化合物11-1(358mg,1.41mmol),乙酸钾(270mg,2.81mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(77mg,0.0937mmol)的无水1,4-二氧六环(10mL)溶液加热至100℃并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物75-3(350mg,产率：98％)。
MS m/z(ESI):382.2(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物75-3(170mg,0.45mmol)，化合物19-1(97mg,0.30mmol)，碳酸钾(125mg,0.90mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(25mg,0.030mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物75(20mg,产率：13％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-8.04(m,3H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(t,J＝72.0Hz,1H),4.48-4.41(m,1H),4.15-4.12(m,2H),3.77-3.74(m,4H),2.87-2.84(m,2H),2.64-2.56(m,4H),2.10-2.03(m,2H),1.78-1.65(m,4H),1.58-1.52(m,2H)。
MS m/z(ESI):501.2(M+H)+。
实施例52化合物76的合成
第一步
在氮气保护下，向化合物15-1(300mg,1.13mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中依次加入化合物76-1(81mg,1.36mmol)，HATU(646mg,1.70mmol)和N,N-二异丙基乙胺(437mg,3.39mmol)。加完后，将反应液置于室温下搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物76-2(262mg,产率：76％)。
MS m/z(ESI):308.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护下，将化合物76-2(262mg,0.85mmol)，化合物11-1(325mg,1.28mmol),乙酸钾(245mg,2.55mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(70mg,0.085mmol)的无水1,4-二氧六环(10mL)溶液加热至100℃并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物76-3(300mg,产率：99％)。
MS m/z(ESI):356.2(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物76-3(170mg,0.48mmol)，化合物19-1(104mg,0.32mmol)，碳酸钾(133mg,0.96mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(26mg,0.032mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物76(20mg,产率：13％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-8.08(m,3H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.11(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.87(d,J＝4.0Hz,1H),6.61(t,J＝72.0Hz,1H),4.35-4.26(m,1H),4.15-4.12(m,2H),3.77-3.74(m,4H),2.87-2.84(m,2H),2.60(t,J＝4.4Hz,4H),1.28(d,J＝7.6Hz,6H)。
MS m/z(ESI):475.2(M+H)+。
实施例53化合物77的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物77-1(200mg,0.60mmol)，化合物11-1(227mg,0.90mmol),乙酸钾(172mg,1.79mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(49mg,0.060mmol)的无水1,4-二氧六环(10mL)溶液加热至100℃并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物77-2(120mg,产率：53％)。
MS m/z(ESI):384.2(M+H)+。
第二步
在氮气保护下，将化合物77-2(120mg,0.31mmol)，化合物19-1(68mg,0.21mmol)，碳酸钾(86mg,0.63mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(17mg,0.021mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物77(20mg,产率：19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-8.07(m,3H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.29(s,1H),7.13(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.65(t,J＝72.0Hz,1H),4.15-4.07(m,4H),3.77-3.74(m,4H),2.87-2.85(m,2H),2.60(brs,4H),2.26-2.16(m,2H),1.80-1.70(m,1H),1.54-1.46(m,1H).
MS m/z(ESI):503.2(M+H)+。
实施例54化合物78的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物A5-1(500mg,2.54mmol)，化合物78-1(655mg,5.07mmol),碳酸铯(1.24g,3.81mmol)，2-(二-叔丁基磷)-3-甲氧基-6-甲基-2'4'6'-三异丙基-联苯(238mg,0.51mmol)，氯化烯丙基钯(II)二聚物(46mg,0.13mmol)的甲苯(10mL)溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物78-2(200mg,产率：32％)。
MS m/z(ESI):246.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护和-65℃条件下，向化合物78-2(200mg,0.82mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入NBS(160mg,0.90mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到化合物78-3(70mg,产率：27％)。
MS m/z(ESI):324.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物78-3(70mg,0.22mmol)，化合物14-1(121mg,0.33mmol)，碳酸钾(91mg,0.65mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(18mg,0.022mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物78(20mg,产率：19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.32-7.31(m,2H),7.16(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.87-4.83(m,0.5H),4.71-4.67(m,0.5H),4.07-3.99(m,2H),3.13-3.07(m,1H),2.95-2.91(m,1H),2.39(s,3H),2.33-2.30(m,1H),2.19-2.17(m,1H),1.84-1.78(m,2H),1.68-1.60(m,4H),1.30-1.20(m,1H),1.07-0.97(m,1H)。
MS m/z(ESI):489.2(M+H)+。
实施例55化合物79的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物A5-1(200mg,1.02mmol)，化合物79-1(263mg,2.04mmol),碳酸铯(998mg,3.06mmol)，2-(二-叔丁基磷)-3-甲氧基-6-甲基-2'4'6'-三异丙基-联苯(96mg,0.20mmol)，氯化烯丙基钯(II)二聚物(19mg,0.051mmol)的甲苯(5mL)溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物79-2(100mg,产率：40％)。
MS m/z(ESI):246.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护和-40℃条件下，向化合物79-2(100mg,0.41mmol)无水DMF(5mL)溶液中加入NBS(80mg,0.45mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到化合物79-3(70mg,产率：53％)。
MS m/z(ESI):324.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物79-3(70mg,0.22mmol)，化合物14-1(121mg,0.33mmol)，碳酸钾(90mg,0.65mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(18mg,0.022mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物79(20mg,产率：19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(s,1H),8.09(s,1H),7.68(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(brs,2H),7.13(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.85(brs,0.5H),4.69(brs,0.5H),4.14(t,J＝5.6Hz,2H),3.10(t,J＝8.0Hz,1H),2.84(t,J＝5.6Hz,2H),2.55(brs,4H),1.65(brs,3H),1.48(brs,3H),1.28(brs,1H),1.06-0.97(s,1H)。
MS m/z(ESI):489.2(M+H)+。
实施例56化合物80的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物A5-1(200mg,1.02mmol)，化合物80-1(263mg,2.04mmol),碳酸铯(998mg,3.06mmol)，2-(二-叔丁基磷)-3-甲氧基-6-甲基-2'4'6'-三异丙基-联苯(96mg,0.20mmol)，氯化烯丙基钯(II)二聚物(19mg,0.051mmol)的甲苯(5mL)溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物80-2(100mg,产率：40％)。
MS m/z(ESI):246.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护和-40℃条件下，向化合物80-2(100mg,0.41mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入NBS(80mg,0.45mmol)。加完后，移去冷浴，将反应液自然升至室温并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到化合物80-3(50mg,产率：38％)。
MS m/z(ESI):324.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物80-3(50mg,0.16mmol)，化合物14-1(87mg,0.23mmol)，碳酸钾(65mg,0.47mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(13mg,0.016mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物80(6mg,产率：8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(s,1H),8.09(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.32(brs,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.85(brs,0.5H),4.69(brs,0.5H),4.10-3.99(m,2H),3.14-3.10(m,2H),2.38(s,3H),2.33-2.18(m,4H),2.02(brs,1H),1.81(brs,1H),1.61(brs,1H),1.29(brs,1H),1.06-0.99(m,1H),0.87(brs,1H)。
MS m/z(ESI):489.2(M+H)+。
实施例57化合物81的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物A5-1(1.00g,5.08mmol)，化合物81-1(1.16g,10.20mmol),碳酸铯(4.97g,15.20mmol)，2-(二-叔丁基磷)-3-甲氧基-6-甲基-2'4'6'-三异丙基-联苯(478mg,1.02mmol)，氯化烯丙基钯(II)二聚物(186mg,0.51mmol)的甲苯(15mL)溶液加热至90℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物81-2(370mg,产率：32％)。
MS m/z(ESI):232.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护和-40℃条件下，向化合物81-2(370mg,1.60mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入NBS(313mg,1.76mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到化合物81-3(310mg,产率：63％)。
MS m/z(ESI):310.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物81-3(310mg,1.00mmol)，化合物14-1(557mg,1.50mmol)，碳酸钾(414mg,3.00mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(73mg,0.10mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合反应液加热至90℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物81(150mg,产率：32％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.12-8.08(m,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.32(brs,2H),7.12(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.86-4.83(m,0.5H),4.70-4.67(m,0.5H),4.03-3.92(m,2H),3.20-3.05(m,2H),2.76-2.72(m,1H),2.51(s,3H),2.38-2.32(m,1H),2.11-1.76(m,4H),1.30-1.20(m,1H),1.07-0.97(m,1H)。
MS m/z(ESI):475.2(M+H)+。
实施例58化合物82的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物A5-1(1.50g,7.61mmol)，化合物82-1(1.75g,15.20mmol),碳酸铯(7.44g,22.80mmol)，2-(二-叔丁基磷)-3-甲氧基-6-甲基-2'4'6'-三异丙基-联苯(713mg,1.52mmol)，氯化烯丙基钯(II)二聚物(139mg,0.38mmol)的甲苯(15mL)溶液加热至90℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物82-2(640mg,产率：36％)。
MS m/z(ESI):232.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护和-40℃条件下，向化合物82-2(640mg,2.77mmol)的无水DMF(7mL)溶液中加入NBS(543mg,3.05mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌1小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到化合物82-3(430mg,产率：50％)。
MS m/z(ESI):310.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物82-3(430mg,1.39mmol)，化合物14-1(775mg,2.09mmol)，碳酸钾(575mg,4.17mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(102mg,0.14mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶液加热至90℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物82(180mg,产率：27％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.12-8.08(m,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.31(brs,2H),7.12(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.85-4.83(m,0.5H),4.69-4.67(m,0.5H),4.05-3.93(m,2H),3.20-3.05(m,2H),2.78-2.74(m,1H),2.52(s,3H),2.40-2.33(m,1H),2.10-1.76(m,4H),1.29-1.20(m,1H),1.05-0.97(m,1H)。
MS m/z(ESI):475.2(M+H)+。
实施例59化合物83的合成
第一步
在氮气保护和-78℃条件下，向化合物83-1(5.00g,0.021mol)的无水二氯甲烷(50mL)溶剂中缓慢滴加DAST(6.78g,0.042mol)。滴加完毕后，反应液缓慢升至-20℃并搅拌反应5小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(100mL)中，二氯甲烷(100mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(150mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物83-2(5.10g)。
MS m/z(ESI):266.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护和冰水浴条件下，向化合物83-2(5.10g,0.019mol)的无水四氢呋喃(50mL)溶剂中缓慢加入LAH(2.20g,0.057mol)。加完后将反应液升温至70℃并继续搅拌反应5小时。LCMS监测反应完全。将反应液冷却至0℃，缓慢加入十水硫酸钠淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mL)搅拌过夜。过滤，滤液减压浓缩得到化合物83-3(2.70g)。
MS m/z(ESI):152.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护和冰水浴条件下，向化合物83-3(300mg,1.99mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中缓慢滴加SOCl2(3mL)。加完后，移除冰水浴，将反应液升至70℃搅拌反应5小时。LCMS监测反应完全。冷却，将反应液减压浓缩得到化合物83-4(334mg)。
MS m/z(ESI):170.1(M+H)+。
第四步
在氮气保护下，将化合物83-4(334mg,1.98mmol)，化合物60-3(200mg,1.49mmol)，碳酸钾(617mg,4.47mmol)的乙腈(5mL)溶液加热至75℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物83-5(200mg,产率：50％)。
MS m/z(ESI):268.2(M+H)+。
第五步
在氮气保护和-40℃条件下，向化合物83-5(200mg,0.75mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入NBS(134mg,0.75mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到化合物83-6(120mg,产率：46％)。
MS m/z(ESI):346.1(M+H)+。
第六步
在氮气保护下，将化合物83-6(120mg,0.35mmol)，化合物14-1(171mg,0.35mmol)，碳酸钾(145mg,1.05mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(29mg,0.035mmol)的1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)的混合溶液加热至80℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物83(37mg,产率：21％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.30(brs,2H),7.10(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.64(t,J＝72.0Hz,1H),4.85-4.83(m,0.5H),4.69-4.66(m,0.5H),4.52-4.48(m,1H),3.11-3.01(m,2H),2.92-2.84(m,1H),2.57-2.34(m,6H),2.07-1.98(m,1H),1.29-1.19(m,1H),1.06-0.97(m,1H)。
MS m/z(ESI):511.2(M+H)+。
实施例60化合物84的合成
第一步
在氮气保护和冰水浴条件下，向化合物84-1(5.00g,21.83mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中滴加双三甲基硅基胺基锂(43.66mL,43.66mmol,1M)。滴加完毕后在该条件下继续搅拌0.5小时。将碘甲烷(4.65g,32.75mmol)滴加到前述反应液中。移除冰水浴，反应液自然升至室温并搅拌反应12小时。将反应液倒入冰水(50mL)中，乙酸乙酯(50mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mLx1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物84-2(5.00g，收率：94％)。
MS m/z(ESI):244.2(M+H)+。
第二步
在氮气保护和冰水浴条件下，向氢化铝锂(2.34g,61.74mmol)的四氢呋喃溶液(80mL)溶液中缓慢加入化合物84-2(5.00g,20.58mmol)。加完后，移除冰水浴，将反应液升温至75℃搅拌2小时。LCMS监测反应完全。冷却，将反应液降至0℃，用十水硫酸钠淬灭，缓慢加入乙酸乙酯(10mL)并搅拌1小时，加入氢氧化钠，过滤，滤液减压浓缩得到化合物84-3(2.60g,产率：98％)。
MS m/z(ESI):130.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护和冰水浴条件下，向化合物84-3(1.00g,7.75mmol)的1,2-二氯乙烷(10mL)溶液中滴加氯化亚砜(5mL)。滴加完毕后，移除冰水浴，将反应液加热至80℃并搅拌2小时。LCMS监测反应完全。冷却，将反应液减压浓缩得到化合物84-4(1.10g,产率：97％)。
第四步
在氮气保护下，将化合物60-3(334mg,2.50mmol)，化合物84-4(550mg,3.74mmol),碳酸钾(1.04g,7.50mmol)的乙腈(5mL)溶液加热至75℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物84-5(170mg,产率：28％)。
MS m/z(ESI):246.2(M+H)+。
第五步
在氮气保护和-40℃条件下，向化合物84-5(170mg,0.69mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入NBS(135mg,0.76mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到化合物84-6(140mg,产率：63％)。
MS m/z(ESI):324.1(M+H)+。
第六步
在氮气保护下，将化合物84-6(140mg,0.43mmol)，化合物14-1(241mg,0.65mmol)，碳酸钾(178mg,1.29mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(31mg,0.043mmol)的1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)的混合溶液加热至80℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物84(51mg,产率：24％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.31(brs,2H),7.12(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.85-4.84(m,0.5H),4.69-4.67(m,0.5H),3.83-3.77(m,2H),3.11-2.97(m,2H),2.74-2.67(m,1H),2.40(s,3H),2.07-1.79(m,3H),1.73-1.68(m,1H),1.27-1.20(m,1H),1.15(s,3H),1.06-0.97(m,1H)。
MS m/z(ESI):489.2(M+H)+。
实施例61化合物85的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物60-3(125mg,0.93mmol)，化合物85-1(297mg,1.40mmol),碳酸铯(910mg,2.79mmol)的乙腈(5mL)溶液加热至75℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得化合物85-2(90mg,产率：36％)。
MS m/z(ESI):268.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护和-40℃条件下，向化合物85-2(90mg,0.34mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入NBS(66mg,0.37mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到化合物85-3(80mg,产率：86％)。
MS m/z(ESI):346.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物85-3(80mg,0.23mmol)，化合物14-1(128mg,0.35mmol)，碳酸钾(95mg,0.69mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(17mg,0.023mmol)的1,4-二氧六环(1mL)和水(0.1mL)的混合溶液加热至90℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物85(30mg,产率：27％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.12-8.10(m,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.32(brs,2H),7.11(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.87-4.83(m,0.5H),4.71-4.67(m,0.5H),4.13-4.10(m,2H),3.13-3.06(m,3H),3.03-2.95(m,2H),2.91-2.88(m,2H),2.36-2.25(m,2H),1.30-1.25(m,1H),1.08-0.97(m,1H).
MS m/z(ESI):511.2(M+H)+。
实施例62化合物86的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物60-3(1.60g,11.93mmol)，溴乙醇(2.98g,23.86mmol)和碳酸铯(11.66g,35.80mmol)的DMF(6mL)溶液加热至75℃并搅拌过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物86-1(1.90g,产率：89％)。
MS m/z(ESI):179.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护和冰水浴条件下，向化合物86-1(300mg,1.68mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中依次加入三乙胺(0.5mL,3.37mmol)和甲基磺酰氯(0.13mL,1.68mmol)。滴加完毕后，将反应液自然升至室温搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(10mL)中，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(15mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物86-2(400mg)。
MS m/z(ESI):256.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物86-2(400mg,1.56mmol)，化合物86-3(237mg,2.34mmol)和碳酸钾(1.08g,7.80mmol)的乙腈(5mL)溶液加热至75℃并搅拌过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物86-4(195mg,产率：48％)。
MS m/z(ESI):262.2(M+H)+。
第四步
在氮气保护和-40℃条件下，向化合物86-4(195mg,0.75mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入NBS(147mg,0.83mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到化合物86-5(125mg,收率49.2％)。MS m/z(ESI):340.1(M+H)+。
第五步
在氮气保护下，将化合物86-5(125mg,0.37mmol)，化合物14-1(206mg,0.56mmol)，碳酸钾(153mg,1.11mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(27mg,0.037mmol)的1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)的混合溶液加热至80℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物86(65mg,产率：35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.11-8.08(m,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.31(brs,2H),7.12(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.86-4.83(m,0.5H),4.70-4.67(m,0.5H),4.13(t,J＝4.0Hz,2H),3.98-3.93(m,1H),3.30(s,3H),3.11-3.08(m,1H),2.98-2.62(m,6H),2.13-2.06(m,1H),1.90-1.87(m,1H),1.30-1.20(m,1H),1.07-0.97(m,1H)。
MS m/z(ESI):505.2(M+H)+。
实施例63化合物87的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物86-2(300mg,1.17mmol)，化合物87-1(150mg,1.4mmol)和碳酸钾(485mg,3.51mmol)的乙腈(5mL)溶液加热至75℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物87-2(120mg,产率：38％)。
MS m/z(ESI):268.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护和-40℃条件下，向化合物87-2(120mg,0.45mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入NBS(80mg,0.45mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到化合物87-3(120mg,产率：77％)。
MS m/z(ESI):346.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物87-3(120mg,0.35mmol)，化合物14-1(171mg,0.46mmol)，碳酸钾(145mg,1.05mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(29mg,0.035mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液加热至90℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物87(100mg,产率：56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.2Hz,1H),8.12-8.09(m,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.32(brs,2H),7.11(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),5.14-5.09(m,1H),5.01-4.96(m,1H),4.87-4.82(m,0.5H),4.71-4.67(m,0.5H),4.12-4.09(m,2H),3.26-2.98(m,7H),1.30-1.20(m,1H),1.08-0.96(m,1H)。
MS m/z(ESI):511.1(M+H)+。
实施例64化合物88的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物86-2(400mg,1.56mmol)，化合物88-1(200mg,1.87mmol)和碳酸钾(646mg,4.68mmol)的乙腈(5mL)溶液加热至75℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物88-2(240mg,产率：58％)。
MS m/z(ESI):268.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护和-40℃条件下，向化合物88-2(240mg,0.90mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入NBS(160mg,0.90mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到化合物88-3(270mg,产率：87％)。
MS m/z(ESI):346.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物88-3(270mg,0.78mmol)，化合物14-1(374mg,1.01mmol)，碳酸钾(323mg,2.34mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(64mg,0.078mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液加热至90℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物88(70mg,产率：18％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.11-8.09(m,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.32-7.30(m,2H),7.10(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),5.24-5.18(m,1H),5.11-5.05(m,1H),4.86-4.84(m,0.5H),4.70-4.68(m,0.5H),4.14-4.11(m,2H),3.26-2.90(m,7H),1.30-1.20(m,1H),1.07-0.96(m,1H)。
MS m/z(ESI):511.1(M+H)+。
实施例65化合物89的合成
第一步
在氮气保护和-78℃条件下，向化合物89-1(5.00g,0.021mol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液中缓慢滴加DAST(6.78g,0.042mol)。加完后，在-78℃反应1小时，移除冷浴，将反应液自然缓慢升至室温并继续搅拌反应5小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(100mL)中，二氯甲烷(100mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(150mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物89-2(3.10g)。
MS m/z(ESI):248.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护和0℃条件下，向四氢锂铝(1.50g,0.039mol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中滴加化合物89-2(3.10g,0.013mol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液。加完后，将反应液升至70℃并搅拌反应5小时。LCMS监测反应完全。将反应液冷至0℃，缓慢加入十水硫酸钠淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mL)搅拌过夜，过滤，滤液减压浓缩得到化合物89-3(1.20g)。
MS m/z(ESI):134.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护和0℃条件下，向化合物89-3(500mg,3.76mmol)的1,2-二氯乙烷(10mL)溶液中缓慢加入SOCl2(3mL)。加完后，将反应液升至70℃并搅拌反应5小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩得到化合物89-4(550mg)。
MS m/z(ESI):152.1(M+H)+。
第四步
在氮气保护下，将化合物60-3(550mg,3.64mmol)，化合物89-4(200mg,1.49mmol)和碳酸钾(617mg,4.47mmol)的乙腈(5mL)溶液加热至75℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物89-5(154mg,产率：42％)。
MS m/z(ESI):250.2(M+H)+。
第五步
在氮气保护和-40℃条件下，向化合物89-5(154mg,0.62mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入NBS(110mg,0.62mmol)。加完后，移去冷浴，将反应液自然升至室温并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到化合物89-6(150mg,产率：74％)。
MS m/z(ESI):328.1(M+H)+。
第六步
在氮气保护下，将化合物89-6(150mg,0.46mmol)，化合物14-1(222mg,0.60mmol)，碳酸钾(191mg,1.38mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(38mg,0.046mmol)的1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)的混合溶液加热至80℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物89(69mg,产率：31％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-8.05(m,3H),7.68-7.63(m,1H),7.49(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.32-7.29(m,2H),7.12-7.07(m,1H),6.64(t,J＝72.0Hz,1H),5.22-4.61(m,2H),4.31-3.97(m,1H),3.42-2.77(m,3H),2.53-2.33(m,5H),2.10-1.75(m,2H),1.27-1.16(m,1H),1.05–0.94(m,1H).
MS m/z(ESI):493.2(M+H)+。
实施例66化合物90的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物86-2(450mg,1.76mmol)，化合物90-1(151mg,2.64mmol)和碳酸铯(1.70g,5.28mmol)的乙腈(5mL)溶液加热至75℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物90-2(70mg,产率：18％)。
MS m/z(ESI):218.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护和-40℃条件下，向化合物90-2(70mg,0.32mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入NBS(57mg,0.32mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mLx1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到化合物90-3(70mg,产率：74％)。
MS m/z(ESI):296.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物90-3(70mg,0.24mmol)，化合物14-1(116mg,0.31mmol)，碳酸钾(100mg,0.72mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(20mg,0.024mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液加热至90℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物90(26mg,产率：24％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.10-8.09(m,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.31(brs,2H),7.12(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.87-4.83(m,0.5H),4.71-4.67(m,0.5H),4.01(t,J＝4.8Hz,2H),3.43-4.40(m,4H),3.13-3.07(m,1H),2.92(t,J＝4.8Hz,2H),2.22-2.15(m,2H),1.30-1.19(m,1H),1.08-0.97(m,1H)。
MS m/z(ESI):461.1(M+H)+。
实施例67化合物91的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物86-2(600mg,2.34mmol)，化合物91-1(327mg,3.51mmol)和碳酸铯(2.30g,7.02mmol)的乙腈(5mL)溶液加热至75℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物91-2(200mg,产率：34％)。
MS m/z(ESI):254.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护和-40℃条件下，向化合物91-2(200mg,0.79mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入NBS(140mg,0.79mmol)，加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到化合物91-3(150mg,产率：57％)。
MS m/z(ESI):332.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物91-3(150mg,0.45mmol)，化合物14-1(218mg,0.59mmol)，碳酸钾(186mg,1.35mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(37mg,0.045mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液加热至90℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物91(47mg,产率：21％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.11-8.04(m,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.30(m,2H),7.07(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.64(t,J＝72.0Hz,1H),4.86-4.82(m,0.5H),4.70-4.66(m,0.5H),4.04(t,J＝5.2Hz,2H),3.74(t,J＝12.0Hz,4H),3.11-3.01(m,3H),1.30-1.19(m,1H),1.08-0.96(m,1H).
MS m/z(ESI):497.1(M+H)+。
实施例68化合物92的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物A5-1(200mg,1.02mmol)，化合物92-1(263mg,2.04mmol),碳酸铯(998mg,3.06mmol)，2-(二-叔丁基磷)-3-甲氧基-6-甲基-2'4'6'-三异丙基-联苯(96mg,0.20mmol)和氯化烯丙基钯(II)二聚物(37mg,0.10mmol)的甲苯(15mL)溶液加热至90℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物92-2(100mg,产率：40％)。
MS m/z(ESI):246.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护和-40℃条件下，向化合物92-2(100mg,0.41mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入NBS(80mg,0.45mmol)。加完后，移去冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到化合物92-3(85mg,产率：64％)。
MS m/z(ESI):324.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物92-3(85mg,0.26mmol)，化合物14-1(146mg,0.39mmol)，碳酸钾(107mg,0.78mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(19mg,0.026mmol)的1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)的混合溶液加热至85℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物92(33mg,产率：26％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.11-8.10(m,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.32-7.30(m,2H),7.08(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.87-4.83(m,0.5H),4.71-4.67(m,0.5H),4.14(t,J＝5.2Hz,2H),3.74(t,J＝5.2Hz,2H),3.59(t,J＝8.0Hz,2H),3.13-3.07(m,1H),2.42(t,J＝8.0Hz,2H),2.11-2.03(m,2H),1.30-1.20(m,1H),1.08-0.96(m,1H)。
MS m/z(ESI):489.2(M+H)+。
实施例69化合物93的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物60-3(300mg,2.3mmol)，2-溴乙酸甲酯(420mg,2.76mmol),碳酸铯(2.30g,6.90mmol)的乙腈(5mL)溶液加热至55℃并搅拌过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物93-1(312mg,产率：66％)。
MS m/z(ESI):207.1(M+H)+。
第二步
在冰水浴条件下，向化合物93-1(312mg,1.52mmol)的甲醇(3mL)溶液中滴加LiOH水溶液(1mL，2N)。加完后移除冰水浴，将反应液自然升至室温并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(10mL)中，用1mol/L的稀盐酸溶液调节至pH＝4～5，乙酸乙酯(20mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物93-2(350mg)。
MS m/z(ESI):193.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，向化合物93-2(350mg,1.83mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次加入吡咯烷(156mg,2.20mmol)，HATU(1.05g,2.75mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.90mL,5.49mmol)。加完后，所得反应液在室温下搅拌过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(20mL)中，乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物93-3(86mg,产率：19％)。
MS m/z(ESI):246.1(M+H)+。
第四步
在氮气保护和-40℃条件下，向化合物93-3(86mg,0.35mmol)的无水DMF(3mL)溶液中加入NBS(62mg,0.35mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到化合物93-4(70mg,产率：62％)。
MS m/z(ESI):324.1(M+H)+。
第五步
在氮气保护下，将化合物93-4(70mg,0.22mmol)，化合物14-1(108mg,0.29mmol)，碳酸钾(91mg,0.66mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(18mg,0.022mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶液加热至90℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物93(21mg,产率：20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.32-7.31(m,2H),7.21(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.64(t,J＝72.0Hz,1H),4.87-4.83(m,0.5H),4.71-4.65(m,2.5H),3.57-3.48(m,4H),3.11-3.08(m,1H),2.06-1.99(m,2H),1.93-1.86(m,2H),1.30-1.20(m,1H),1.07-0.96(m,1H).
MS m/z(ESI):489.1(M+H)+。
实施例70化合物94的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物A5-1(300mg,1.53mmol)，化合物94-1(628mg,3.06mmol),碳酸铯(748mg,2.30mmol)，2-(二-叔丁基磷)-3-甲氧基-6-甲基-2'4'6'-三异丙基-联苯(143mg,0.31mmol)和氯化烯丙基钯(II)二聚物(55mg,0.15mmol)的甲苯(10mL)溶液加热至90℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物94-2(235mg,产率：48％)。
MS m/z(ESI):322.2(M+H)+。
第二步
在氮气保护和-40℃条件下，向化合物94-2(235mg,0.73mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入NBS(143mg,0.81mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到化合物94-3(180mg,产率：62％)。
MS m/z(ESI):400.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物94-3(180mg,0.45mmol)，化合物14-1(251mg,0.68mmol)，碳酸钾(186mg,1.35mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(33mg,0.045mmol)的1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)的混合溶液加热至90℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物94-4(180mg,产率：71％)。
MS m/z(ESI):565.2(M+H)+。
第四步
在冰水浴条件下，向化合物94-4(180mg,0.32mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(1mL)。滴加完毕后，移去冰水浴，将反应液升至室温并搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液减压浓缩得到化合物94-5(148mg)。
MS m/z(ESI):465.2(M+H)+。
第五步
在冰水浴条件下，向化合物94-5(74mg，0.16mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入30％的甲醛溶液(32mg，0.40mmol)。加完后，反应液继续搅拌0.5小时。在冰水浴下，向前述反应液加入氰基硼氢化钠(40mg，0.64mmol)。加完后，移除冰水浴，将反应液自然升至室温并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)和反向制备分离纯化得到化合物94(20mg,产率：27％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25-8.20(m,2H),8.13(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.35-7.33(m,2H),7.18(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.66(t,J＝72.0Hz,1H),4.90-4.86(m,0.5H),4.74-4.70(m,0.5H),4.34(d,J＝24.0Hz,2H),3.75-3.70(m,2H),3.31-3.23(m,2H),3.16-3.11(m,1H),2.49(s,3H),1.33-1.24(m,1H),1.11-1.00(m,1H)。
MS m/z(ESI):479.2(M+H)+。
实施例71化合物95的合成
在氮气保护下，向化合物94-5(70mg，0.15mmol)的乙腈(2mL)溶液中依次加入碳酸铯(147mg，0.45mmol)和化合物58-4(36mg，0.30mmol)。加完后，将反应液置于室温下搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，粗品经反向制备分离纯化得到化合物95(22mg,产率：29％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.33-7.30(m,2H),7.16(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.64(t,J＝72.0Hz,1H),4.87-4.83(m,0.5H),4.71-4.67(m,0.5H),4.30(d,J＝24.0Hz,2H),3.75-3.59(m,6H),3.12-3.08(m,1H),1.30-1.21(m,1H),1.08-0.98(m,1H)。
MS m/z(ESI):504.2(M+H)+。
实施例72化合物96的合成
在氮气保护下，向化合物54-5(114mg,0.26mmol)的乙腈(5mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(1.30mL,0.78mmol)和化合物13-6(60mg,0.52mmol)。加完后，将反应液置于室温并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物96(27mg,产率：19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.12-8.10(m,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.33-7.31(m,2H),7.09(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.87-4.84(m,0.5H),4.71-4.68(m,0.5H),4.13(d,J＝6.4Hz,2H),3.63(t,J＝7.6Hz,2H),3.33(t,J＝7.6Hz,2H),3.13-3.00(m,4H),1.31-1.21(m,1H),1.08-0.97(m,1H)。
MS m/z(ESI):529.2(M+H)+。
实施例73化合物97的合成
在氮气保护下，向化合物54-5(114mg,0.26mmol)的乙腈(2mL)溶液中依次加入碳酸铯(249mg，0.765mmol)和溴乙腈(61mg，0.51mmol)。加完后，将反应液置于室温并搅拌反应2小时。LCMS监测反应结束。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经反向制备分离纯化得到化合物97(3mg,产率：3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.33-7.31(m,2H),7.14(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.87-4.83(m,0.5H),4.71-4.67(m,0.5H),4.14(d,J＝8.0Hz,2H),3.61(t,J＝7.6Hz,2H),3.49(s,2H),3.41-3.38(m,2H),3.13-3.06(m,1H),3.05-2.96(m,1H),1.08 -1.03(m,1H),1.02-0.96(m,1H).
MS m/z(ESI):486.2(M+H)+。
实施例74化合物98的合成
第一步
在氮气保护和冰水浴条件下，向化合物98-1(10.00g,0.047mol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中滴加双三甲基硅基胺基锂(94mL,0.094mol,1M于THF)溶液。滴加完毕后，将反应液继续搅拌30分钟。然后向其反应液中滴加碘甲烷(10.10g,0.071mol)。滴加完毕后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌12小时。反应结束。将反应液倒入冰饱和氯化铵水溶液(150mL)中，减压除去大部分四氢呋喃，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(150mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物98-2(5.60g，产率：52％)。
MS m/z(ESI):230.2(M+H)+。
第二步
在氮气保护和冰水浴条件下，向化合物98-2(2.50g,0.011mol)的甲醇(15mL)和四氢呋喃(15mL)的混合溶液中缓慢分批加入硼氢化钠(836mg,0.022mol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并搅拌2小时。LCMS监测反应结束。将反应液倒入冰的饱和氯化铵水溶液(100mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物98-3(1.40g,产率：64％)。
MS m/z(ESI):202.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护和冰水浴条件下，向化合物98-3(300mg,1.50mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中依次加入三乙胺(0.70mL,4.50mmol)和甲基磺酰氯(0.18mL,2.25mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌2小时。LCMS监测反应结束。将反应液倒入饱和冰氯化铵水溶液(20mL)中，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物98-4(350mg)。
MS m/z(ESI):280.1(M+H)+。
第四步
在氮气保护下，将化合物98-4(350mg,1.25mmol)，化合物60-3(120mg,0.90mmol)和碳酸钾(373mg,2.70mmol)的乙腈(5mL)溶液加热至75℃并搅拌过夜。LCMS监测反应结束。将反应液过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)得到化合物98-5(210mg,产率：74％)。
MS m/z(ESI):318.2(M+H)+。
第五步
在氮气保护和-40℃条件下，向化合物98-5(210mg,0.66mmol)的无水DMF(5mL)溶剂中加入NBS(118mg,0.66mmol)。加完后，反应液在此条件下继续搅拌1小时。LCMS监测反应结束。将反应液倒入冰水(10mL)中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0：1)得到化合物98-6(185mg,产率：71％)。
MS m/z(ESI):396.1(M+H)+。
第六步
在氮气保护下，将化合物98-6(185mg,0.47mmol)，化合物14-1(264mg,0.71mmol)，碳酸钾(195mg,1.41mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(39mg,0.047mmol)的1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)的混合溶液加热至80℃并搅拌12小时。LCMS监测反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-0：1)得到化合物98-7(200mg,产率：76％)。
MS m/z(ESI):561.2(M+H)+。
第七步
在冰水浴条件下，向化合物98-7(200mg,0.36mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(1mL)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并搅拌1小时。LCMS监测反应结束。将反应液减压浓缩得到化合物98-8(180mg)。
MS m/z(ESI):461.2(M+H)+。
第八步
在氮气保护下，向化合物98-8(180mg,0.39mmol)的乙腈(2mL)溶液中依次加入碳酸铯(382mg,1.17mmol)和溴乙腈(71mg,0.59mmol)。加完后，将反应液置于室温搅拌2小时。LCMS监测反应结束。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经反向制备分离纯化得到化合物98(30mg,产率：15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.13-8.09(m,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.33-7.30(m,2H),7.17(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.87-4.83(m,0.5H),4.71-4.67(m,0.5H),3.99(s,2H),3.50(t,J＝4.0Hz,4H),3.22(d,J＝7.2Hz,2H),3.13-3.07(m,1H),1.43(s,3H),1.30-1.28(m,1H),1.23-0.97(m,1H).
MS m/z(ESI):500.2(M+H)+。
实施例75化合物99的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物86-2(350mg,1.37mmol)，化合物99-1(155mg,1.78mmol)和碳酸钾(567mg,4.11mmol)的乙腈(5mL)溶液加热至75℃并搅拌12小时。LCMS监测反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)得到化合物99-2(123mg,产率：36％)。
MS m/z(ESI):248.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护下，向化合物99-2(123mg,0.50mmol)的无水DMF(5mL)溶剂中加入NBS(89mg,0.50mmol)。加完后，将反应液置于室温下搅拌12小时。LCMS监测反应结束。将反应液倒入冰水(10mL)中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)得到化合物99-3(74mg,产率：46％)。
MS m/z(ESI):326.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物99-3(74mg,0.23mmol)，化合物14-1(111mg,0.30mmol)，碳酸钾(95mg,0.69mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(19mg,0.023mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液加热至90℃并搅拌12小时。LCMS监测反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)和反向制备分离纯化得到化合物99(20mg,产率：18％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.08(m,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.32(brs,2H),7.11(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.87-4.83(m,0.5H),4.71-4.67(m,0.5H),4.14-4.08(m,1H),4.02(t,J＝5.2Hz,2H),3.82-3.79(m,2H),3.28(s,3H),3.13-3.07(m,3H),2.97(t,J＝5.2Hz,2H),1.30-1.20(m,1H),1.07-0.97(m,1H).
MS m/z(ESI):491.1(M+H)+。
实施例76化合物100的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物86-2(500mg,1.95mmol)，化合物100-1(192mg,2.34mmol)和碳酸钾(807mg,5.85mmol)的乙腈(5mL)溶液加热至75℃并搅拌12小时。LCMS监测反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物100-2(130mg,产率：28％)。
MS m/z(ESI):243.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护下，向化合物100-2(130mg,0.54mmol)的无水DMF(5mL)溶剂中加入NBS(96mg,0.54mmol)。加完后，将反应液置于室温搅拌12小时。LCMS监测反应结束。将反应液倒入冰水(10mL)中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)得到化合物100-3(160mg,产率：93％)。
MS m/z(ESI):321.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物100-3(160mg,0.50mmol)，化合物14-1(278mg,0.75mmol)，碳酸钾(207mg,1.50mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(41mg,0.050mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)反应混合液加热至90℃并搅拌12小时。LCMS监测反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)和反向制备柱分离纯化得到化合物100(59mg,产率：24％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.08-8.07(m,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.32-7.30(m,2H),7.07(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.87-4.83(m,0.5H),4.71-4.67(m,0.5H),4.00(t,J＝5.2Hz,2H),3.77-3.73(m,2H),3.49-3.45(m,2H),3.37-3.31(m,1H),3.11-3.07(m,1H),2.91(t,J＝5.2Hz,2H),1.28-1.20(m,1H),1.07-0.98(m,1H)。
MS m/z(ESI):486.2(M+H)+。
实施例77化合物101的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物86-2(500mg,1.95mmol)，化合物101-1(293mg,2.34mmol)和碳酸钾(807mg,5.85mmol)的乙腈(5mL)溶液加热至75℃并搅拌12小时。LCMS监测反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物101-2(420mg,产率：76％)。
MS m/z(ESI):286.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护下，向化合物101-2(420mg,1.47mmol)的无水DMF(5mL)溶剂中加入NBS(262mg,1.47mmol)。加完后，将反应液置于室温下搅拌12小时。LCMS监测反应结束。将反应液倒入冰水(10mL)中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)得到化合物101-3(520mg,产率：97％)。
MS m/z(ESI):364.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物101-3(300mg,0.83mmol)，化合物14-1(408mg,1.10mmol)，碳酸钾(344mg,2.49mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(68mg,0.083mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)反应混合液加热至90℃并搅拌12小时。LCMS监测反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)和反向制备柱分离纯化得到化合物101(42mg,产率：10％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.10-8.09(m,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.31(dd,J＝8.0,2.4Hz,2H),7.10(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.87-4.83(m,0.5H),4.71-4.67(m,0.5H),4.00(t,J＝5.2Hz,2H),3.65(t,J＝8.0Hz,2H),3.36(t,J＝7.6Hz,2H),3.26-3.20(m,1H),3.12-3.08(m,1H),2.92(t,J＝5.2Hz,2H),1.32-1.27(m,1H),1.08-0.97(m,1H)。
MS m/z(ESI):529.2(M+H)+。
实施例78化合物102的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物86-2(500mg,1.95mmol)，化合物102-1(204mg,2.34mmol)和碳酸钾(807mg,5.85mmol)的乙腈(5mL)溶液加热至75℃并搅拌12小时。LCMS监测反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)得到化合物102-2(410mg,产率：85％)。
MS m/z(ESI):248.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护和冰水浴条件下，向化合物102-2(410mg,1.66mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(80mg,3.32mmol,60％)。所得反应液在该条件下继续搅拌0.5小时后，向其反应液中加入化合物102-3(378mg,2.0mmol)。移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌12小时。反应结束。将反应混合物倒入冰氯化铵水溶液(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物102-4(220mg，产率：50％)。
MS m/z(ESI):265.2(M+H)+。
第三步
在氮气保护条件下，向化合物102-4(220mg,0.84mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入NBS(150mg,0.84mmol)。加完后，所得反应液置于室温下搅拌12小时。LCMS监测反应结束。将反应液倒入冰水(10mL)中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)得到化合物102-5(160mg,产率：56％)。
MS m/z(ESI):343.1(M+H)+。
第四步
在氮气保护下，将化合物102-5(160mg,0.47mmol)，化合物14-1(263mg,0.71mmol)，碳酸钾(195mg,1.41mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(39mg,0.047mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的反应混合液加热至90℃并搅拌12小时。LCMS监测反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)和反向制备柱分离纯化得到化合物102(79mg,产率：33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-8.11(m,3H),7.71-7.54(m,2H),7.35(brs,1H),7.35(s,2H),7.15-7.13(m,1H),6.67(t,J＝72.0Hz,1H),4.88-4.72(m,1H),4.16-3.99(m,3H),3.13-2.66(m,7H),2.15-1.99(m,2H),1.30-1.02(m,2H)。
MS m/z(ESI):508.2(M+H)+。
实施例79化合物103的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物103-1(5.00g,0.049mol)，2-溴乙酸甲酯(11.31g,0.074mol)和碳酸钾(20.71g,0.15mol)的乙腈(50mL)溶液置于室温下搅拌12小时。LCMS监测反应结束。将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)得到化合物103-2(3.91g,产率：46％)。
MS m/z(ESI):174.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护和冰水浴条件下，向化合物103-2(3.91g,0.023mol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中分批加入氘代氢化铝锂(1.50g,0.035mol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌5小时。LCMS监测反应结束。将反应液置于冰水浴下，向其中缓慢加入十水硫酸钠淬灭反应，再向其中加入乙酸乙酯(100mL)，所得混合液搅拌过夜。将反应液过滤，滤液减压浓缩得到化合物103-3(2.81g)。
MS m/z(ESI):148.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护和冰水浴条件下，向化合物103-3(2.81g,0.019mol)的1,2-二氯乙烷(40mL)溶液中缓慢加入氯化亚砜(10mL)。加完后，将反应液加热至70℃并继续搅拌5小时。LCMS监测反应结束。冷却，将反应液减压浓缩得到化合物103-4(3.90g)。
MS m/z(ESI):166.1(M+H)+。
第四步
在氮气保护下，将化合物103-4(800mg,4.85mmol)，化合物60-3(326mg,2.43mmol)和碳酸钾(1.10g,7.31mmol)的乙腈(10mL)溶液加热至75℃并搅拌12小时。LCMS监测反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)得到化合物103-5(360mg,产率：56％)。
MS m/z(ESI):264.2(M+H)+。
第五步
在氮气保护和-40℃条件下，向化合物103-5(360mg,1.37mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶剂中加入NBS(244mg,1.37mmol)。加完后，将反应液在此条件下继续搅拌1小时。LCMS监测反应结束。将反应液倒入冰水(10mL)中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)得到化合物103-6(340mg,产率：73％)。
MS m/z(ESI):342.1(M+H)+。
第六步
在氮气保护下，将化合物103-6(340mg,1.01mmol)，化合物14-1(557mg,1.51mmol)，碳酸钾(414mg,3.01mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(82mg,0.11mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的反应混合液加热至80℃并搅拌12小时。LCMS监测反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)和反向制备柱分离纯化得到化合物103(171mg,产率：34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19-8.07(m,3H),7.68-7.51(m,2H),7.31-7.10(m,3H),7.31(s,2H),6.64(t,J＝72.0Hz,1H),4.84-4.69(m,1H),4.11-3.95(m,2H),3.29(s,3H),3.10-2.63(m,6H),2.12-1.97(m,2H),1.27-0.98(m,2H)。
MS m/z(ESI):507.2(M+H)+。
实施例80化合物104的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物104-1(5.00g,0.057mol)，2-溴乙酸甲酯(13.11g,0.086mol),碳酸钾(23.50g,0.17mol)的乙腈(50mL)溶液置于室温下搅拌12小时。LCMS监测反应结束。将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)得到化合物104-2(5.91g,产率：65％)。
MS m/z(ESI):160.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护和冰水浴条件下，向化合物104-2(5.91g,0.037mol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中缓慢加入氘代氢化铝锂(2.40g,0.056mol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌5小时。LCMS监测反应结束。将反应液置于冰水浴条件下，向其中缓慢加入十水硫酸钠淬灭反应，再向其中加入乙酸乙酯(100mL)，所得反应液继续于室温下搅拌过夜。将反应液过滤，滤液减压浓缩得到化合物104-3(5.20g)。
MS m/z(ESI):134.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护和冰水浴条件下，向化合物104-3(5.20g,0.039mol)的1,2-二氯乙烷(70mL)溶液中缓慢加入二氯亚砜(15mL)。加完后，移除冷浴，将反应液加热至70℃并继续搅拌5小时。LCMS监测反应结束。冷却，将反应液减压浓缩得到化合物104-4(6.10g)。
MS m/z(ESI):152.1(M+H)+。
第四步
在氮气保护下，将化合物104-4(1.2g,7.95mmol)，化合物60-3(533mg,3.98mmol)和碳酸钾(1.65g,11.9mmol)的乙腈(6mL)溶液加热至75℃并继续搅拌12小时。LCMS监测反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10：1)得到化合物104-5(650mg,产率：66％)。
MS m/z(ESI):250.2(M+H)+。
第五步
在氮气保护和-40℃条件下，向化合物104-5(650mg,2.61mmol)的无水DMF(10mL)溶液中加入NBS(465mg,2.61mmol)。加完后，将反应液于此条件下继续搅拌1小时。LCMS监测反应结束。将反应液倒入冰水(10mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝1：0-0：1)分离纯化得到化合物104-6(535mg,产率：63％)。
MS m/z(ESI):328.1(M+H)+。
第六步
在氮气保护下，将化合物104-6(535mg,1.64mmol)，化合物14-1(913mg,2.46mmol)，碳酸钾(679mg,4.92mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(134mg,0.164mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的反应混合液加热至80℃并搅拌12小时。LCMS监测反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10：1)和反向制备柱分离纯化得到化合物104(458mg,产率：57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.12-8.09(m,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(brs,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.86-4.83(m,0.5H),4.71-4.67(m,0.5H),4.12(brs,1H),3.75(t,J＝4.8Hz,4H),3.11-3.08(m,1H),2.84(brs,1H),2.59(t,J＝4.8Hz,4H),1.30-1.20(m,1H),1.07-0.97(m,1H).
MS m/z(ESI):493.2(M+H)+。
实施例81化合物108的合成
/>
第一步
在氮气保护和0℃条件下，依次向化合物104-1(500mg,5.75mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加三乙胺(1.76g,17.31mmol)和化合物108-1(1.08g,6.90mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌2小时。反应结束。将反应液倒入冰水(10mL)中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物108-2(800mg)。
MS m/z(ESI):208.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护下，将化合物108-2(800mg,3.86mmol)，化合物60-3(259mg,1.93mmol)和碳酸钾(800mg,5.79mmol)的乙腈(5mL)溶液加热至75℃并搅拌过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)分离纯化得到化合物108-3(145mg,产率：29％)。
MS m/z(ESI):262.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，向化合物108-3(145mg,0.56mmol)的无水DMF(5mL)溶液中分批加入NBS(100mg,0.56mmol)。加完后将反应液置于室温下继续搅拌2小时。反应结束。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)分离纯化得到化合物108-4(80mg,产率：42％)。
MS m/z(ESI):340.1(M+H)+。
第四步
在氮气保护下，将化合物108-4(80mg,0.24mmol)，化合物14-1(131mg,0.35mmol)，碳酸钾(98mg,0.71mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(20mg,0.024mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液加热至90℃并搅拌过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)分离纯化和反向制备柱分离纯化得到化合物108(19mg,产率：16％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23–8.20(m,2H),8.11(s,1H),7.72(d,J＝9.6Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.32–7.30(m,2H),7.17(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.87–4.84(m,0.5H),4.74(s,2H),4.71–4.68(m,0.5H),3.74–3.66(m,6H),3.58–3.56(m,2H),3.13–3.07(m,1H),1.29–1.21(m,1H),1.08–0.97(m,1H)。
MS m/z(ESI):505.2(M+H)+。
实施例82化合物109的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物86-2(300mg,1.17mmol)，化合物109-1(178mg,1.76mmol)和碳酸钾(485mg,3.51mmol)的乙腈(5mL)溶液加热至75℃并搅拌过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)分离纯化得到化合物109-2(100mg,产率：33％)。
MS m/z(ESI):262.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护下，向化合物109-2(100mg,0.38mmol)的无水DMF(5mL)溶液中分批加入NBS(68mg,0.38mmol)。加完后将反应液置于室温下并继续搅拌2小时。反应结束。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝1：0-0：1)分离纯化得到化合物109-3(80mg,产率：61％)。
MS m/z(ESI):340.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物109-3(80mg,0.24mmol)，化合物14-1(158mg,0.43mmol)，碳酸钾(98mg,0.71mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(20mg,0.024mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液加热至90℃并搅拌过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)分离纯化和反向制备柱分离纯化得到化合物109(43mg,产率：36％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.13–8.10(m,2H),7.69(d,J＝9.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.32–7.31(m,2H),7.07(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),6.64(t,J＝72.0Hz,1H),4.87-4.68(m,1H),4.24–4.21(m,4H),3.93–3.84(m,4H),3.64–3.62(m,2H),3.12–3.08(m,1H),1.31–1.21(m,1H),1.07–0.97(m,1H)。
MS m/z(ESI):505.2(M+H)+。
实施例83化合物119的合成
第一步
在氮气保护和0℃条件下，向化合物119-1(5.05g,45.00mmol)的无水二氯甲烷(100mL)溶液中依次加入三乙胺(13.64g,135.00mmol)，DMAP(550mg,4.50mol)和TBSCl(10.17g,67.50mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌过夜。反应结束。将反应液倒入水(200mL)中，二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物119-2(8.01g)。
MS m/z(ESI):227.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护和0℃条件下，向化合物119-2(8.01g,35.40mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中缓慢分批加入氢化钠(2.83g,70.75mmol,60％)。加完后将反应液于0℃下搅拌30分钟，然后向反应液中缓慢滴加碘甲烷(7.50g,53.10mmol)。滴加完毕后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并搅拌过夜。反应结束。将反应液缓慢倒入冰水(100mL)中，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(300mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)分离纯化得到化合物119-3(2.80g,两步总产率：26％)。
MS m/z(ESI):241.1(M+H)+。
第三步
在0℃条件下，向化合物119-3(2.80g,11.65mmol)的甲醇(30mL)溶液中缓慢滴加氯化氢/1,4-二氧六环(10mL,4M)。滴加完毕后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌1小时。反应结束。直接将反应液减压浓缩得到化合物119-4(2.60g)。
MS m/z(ESI):127.1(M+H)+。
第四步
在氮气保护和0℃条件下，向化合物119-4(2.60g,20.61mmol)的1,2-二氯乙烷(30mL)溶液中缓慢滴加SOCl2(10mL)。滴加完毕后，移除冷浴，将反应液加热至70℃并继续搅拌5小时。反应结束。冷却，直接将反应液减压浓缩得到化合物119-5(2.40g)。
MS m/z(ESI):145.1(M+H)+。
第五步
在氮气保护下，将化合物119-5(500mg,3.47mmol)，化合物60-3(233mg,1.74mmol)和碳酸钾(720mg,5.22mmol)的乙腈(5mL)溶液加热至75℃并搅拌过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10：1)分离纯化得到化合物119-6(200mg,产率：47％)。
MS m/z(ESI):243.1(M+H)+。
第六步
在氮气保护下，向化合物119-6(200mg,0.83mmol)的无水DMF(5mL)溶液中分批加入NBS(148mg,0.83mmol)。加完后将反应液置于室温下继续搅拌2小时。反应结束。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝1：0-0：1)分离纯化得到化合物119-7(230mg,产率：86％)。
MS m/z(ESI):321.1(M+H)+。
第七步
在氮气保护下，将化合物119-7(230mg,0.72mmol)，化合物14-1(482mg,1.31mmol)，碳酸钾(304mg,2.21mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(53mg,0.072mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液加热至90℃并搅拌过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)分离纯化和反向制备柱分离纯化得到化合物119(150mg,产率：43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.11–8.07(m,2H),7.70(d,J＝9.6Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.32(brs,3H),7.09(d,J＝9.6Hz,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.87–4.67(m,1H),4.11(t,J＝8.0Hz,2H),3.87(s,3H),3.13–3.07(m,1H),3.00(t,J＝8.0Hz,2H),1.30–1.21(m,1H),1.08–0.97(m,1H).
MS m/z(ESI):486.2(M+H)+。
实施例84化合物122的合成
第一步
在氮气保护和0℃条件下，向化合物86-3(500mg,4.95mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中依次加入三乙胺(1.52g,14.90mmol)和化合物108-1(927mg,5.94mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌3小时。反应结束。将反应液倒入冰水(20mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物122-1(660mg)。
MS m/z(ESI):222.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护下，将化合物122-1(300mg,2.24mmol)，化合物60-3(660mg,2.99mmol)和碳酸钾(927mg,6.72mmol)的乙腈(10mL)溶液加热至75℃并搅拌过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10：1)分离纯化得到化合物122-2(365mg,两步产率：27％)。
MS m/z(ESI):276.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护和0℃条件下，向化合物122-2(365mg,1.33mmol)的无水DMF(5mL)溶液中分批加入NBS(237mg,1.33mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌2小时。反应结束。将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝1：0-0：1)分离纯化得到化合物122-3(350mg,产率：74％)。
MS m/z(ESI):354.1(M+H)+。
第四步
在氮气保护下，将化合物122-3(80mg,0.99mmol)，化合物14-1(660mg,1.78mmol)，碳酸钾(410mg,2.97mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(81mg,0.099mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液加热至90℃并搅拌过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)分离纯化和反向制备柱分离纯化得到化合物122(170mg,产率：33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18–8.10(m,3H),7.70(d,J＝9.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.33–7.30(m,2H),7.16(dd,J＝9.6,4.0Hz,1H),6.65(t,J＝72.0Hz,1H),4.86–4.62(m,3H),4.06–3.96(m,1H),3.79–3.48(m,4H),3.35–3.32(m,3H),3.11–3.05(m,1H),2.08–1.86(m,2H),1.29–1.19(m,1H),1.07–0.97(m,1H)。
MS m/z(ESI):519.2(M+H)+。
实施例85化合物123的合成
第一步
室温下，向化合物123-1(2.01g,8.55mmol)的乙醇(20mL)溶液中缓慢滴加浓硫酸(3mL)。将所得反应液加热至80℃并搅拌过夜。反应结束。冷却，将反应液缓慢倒入冰水(50mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠(200mL×1)和饱和食盐水(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物123-2(1.31g)。
MS m/z(ESI):263.1(M+H)+。
第二步
在0℃条件下，向化合物123-2(1.31g,4.98mmol)的乙腈(20mL)和水(20mL)的混合溶液中缓慢加入氢氧化钾(2.80g,5.00mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌1小时。然后在0℃条件下向反应液中缓慢加入(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(1.98g,7.44mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌4小时。反应结束。将反应液倒入冰水(100mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)分离纯化得到化合物123-3(1.20g,两步产率：45％)。
MS m/z(ESI):313.1(M+H)+。
第三步
在0℃条件下，向化合物123-3(1.20g,3.85mmol)的甲醇(10mL)溶液中滴加氢氧化钠水溶液(3mL,6.00mmol,2N)。滴加完毕后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌2小时。反应结束。将反应液倒入冰水(30mL)中，用稀盐酸(1N)调节pH＝4～5，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物123-4(1.01g)。
MS m/z(ESI):285.1(M+H)+。
第四步
在氮气保护和0℃条件下，向化合物123-4(1.01g,3.54mmol)的二氯甲烷(15mL)中依次加入N,N-二异丙基乙胺(1.79mL,10.56mmol)，化合物7-1(1.05g,4.23mmol)，HATU(2.00g,5.28mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并搅拌过夜。反应结束。将反应液倒入冰水(50mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-0:1)分离纯化得到化合物123-5(860mg,产率：72％)。
MS m/z(ESI):342.1(M+H)+。
第五步
在氮气保护下，将化合物19-1(300mg,0.92mmol)，频那醇硼烷(236mg,1.84mmol),三乙胺(282mg,2.76mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(75mg,0.092mmol)的无水1,4-二氧六环(5mL)溶液加热至130℃并搅拌2小时。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)分离纯化得到化合物123-6(320mg,产率：93％)。
MS m/z(ESI):374.1(M+H)+。
第六步
在氮气保护下，将化合物123-5(195mg,0.57mmol)，化合物123-6(320mg,0.86mmol)，碳酸钾(237mg,1.72mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(47mg,0.057mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液加热至90℃并搅拌反应过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)分离纯化和反向制备柱分离纯化得到化合物123(169mg,产率：58％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.64(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.22(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),6.90(t,J＝72.0Hz,1H),4.85–4.66(m,1H),4.22(t,J＝8.0Hz,2H),3.75–3.72(m,4H),2.92–2.86(m,3H),2.65–2.62(m,4H),1.27–1.17(m,1H),1.13–1.03(m,1H)。
MS m/z(ESI):509.2(M+H)+。
实施例86化合物124的合成
第一步
在0℃条件下，向化合物124-1(4.01g,16.10mmol)的乙醇(40mL)溶液中缓慢滴加浓硫酸(8mL)。加完后，移除冷浴，将反应液加热至80℃并搅拌过夜。反应结束。冷却，将反应液倒入冰水(50mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠(100mL×1)和饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物124-2(3.60g)。
MS m/z(ESI):277.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护和-65℃条件下，向化合物124-2(3.60g,12.99mmol)的无水二氯甲烷(40mL)溶液中缓慢滴加BCl3的二氯甲烷溶液(14.30mmol,14.3mL,1M)。滴加完毕后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并搅拌2小时。反应结束。将反应液倒入冰水(100mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝1：0-0：1)分离纯化得到化合物124-3(2.60g,两步产率：62％)。
MS m/z(ESI):263.1(M+H)+。
第三步
在0℃条件下，向化合物124-3(2.60g,9.88mmol)的乙腈(30mL)和水(30mL)的混合溶液中缓慢加入氢氧化钾(5.60g,99.89mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌1小时。将反应液冷却至0℃，向其中缓慢加入(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(3.96g,14.88mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌4小时。反应结束。将反应液倒入冰水(100mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)分离纯化得到化合物124-4(2.80g,产率：90％)。
MS m/z(ESI):313.1(M+H)+。
第四步
在0℃条件下，向化合物124-4(2.80g,8.94mmol)的甲醇(15mL)溶液中滴加氢氧化钠溶液(10mL,2N)。加完后，移除冷浴，将反应液缓慢升至室温并搅拌2小时。反应结束。将反应液倒入冰水(50mL)中，用1mol/L的稀盐酸调节pH＝4～5，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物124-5(2.60g)。
MS m/z(ESI):285.1(M+H)+。
第五步
在氮气保护和0℃条件下，向化合物124-5(2.60g,9.12mmol)的无水二氯甲烷(30mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(4.53mL,27.45mmol)，化合物7-1(2.74g,10.98mmol)和HATU(5.22g,13.73mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌过夜。反应结束。将反应液倒入冰水(100mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)分离纯化得到化合物124-6(2.60g,产率：83％)。
MS m/z(ESI):342.1(M+H)+。
第六步
在氮气保护下，将化合物124-6(500mg,1.47mmol)，联硼酸频那醇酯(485mg,1.91mmol),乙酸钾(433mg,4.41mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(121mg,0.15mmol)的无水1,4-二氧六环(5mL)溶液加热至130℃并搅拌2小时。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)分离纯化得到化合物124-7(400mg,产率：70％)。
MS m/z(ESI):390.1(M+H)+。
第七步
在氮气保护下，将化合物124-7(400mg,1.03mmol)，化合物19-1(280mg,0.86mmol)，碳酸钾(356mg,2.58mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(70mg,0.086mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液加热至90℃并搅拌过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)分离纯化和反向制备柱分离纯化得到化合物124(116mg,产率：27％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20–7.96(m,3H),7.59–7.13(m,4H),6.78–6.39(m,1H),4.86–4.70(m,1H),4.15(brs,2H),3.82–3.76(m,4H),3.10–2.61(m,7H),1.27(brs,1H),1.06–1.00(m,1H)。
MS m/z(ESI):509.2(M+H)+。
实施例87化合物125的合成
第一步
在氮气保护和0℃条件下，向化合物102-2(260mg,1.05mmol)的无水DMF(5mL)溶液中分批加入NBS(187mg,1.05mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并搅拌过夜。反应结束。将反应液倒入冰水(20mL)中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)分离纯化得到化合物125-1(255mg,产率：75％)。
MS m/z(ESI):326.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护下，将化合物125-1(255mg,0.785mmol)，化合物14-1(438mg,1.18mmol)，碳酸钾(326mg,2.36mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(57mg,0.0785mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液加热至90℃并搅拌过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)分离纯化和反向制备柱分离纯化得到化合物125(201mg,产率：52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.33–7.31(m,2H),7.13(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.87–4.68(m,1H),4.43–4.40(m,1H),4.15(t,J＝5.6Hz,2H),3.12–2.99(m,5H),2.86–2.75(m,2H),2.53–2.51(m,1H),2.27–2.22(m,1H),1.85–1.78(m,1H),1.29–1.23(m,1H),1.08–0.99(m,1H)。
MS m/z(ESI):491.2(M+H)+。
实施例88化合物126的合成
第一步
在氮气保护下，将化合物86-2(400mg,1.56mmol)，化合物126-1(236mg,2.34mmol)和碳酸钾(646mg,4.68mmol)的无水乙腈(5mL)溶液加热至75℃并搅拌反应过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10：1)分离纯化得到化合物126-2(300mg,产率：74％)。
MS m/z(ESI):262.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护和0℃条件下，向化合物126-2(300mg,1.15mmol)的无水DMF(5mL)溶液中分批加入NBS(205mg,1.15mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌过夜。反应结束。将反应液倒入冰水(20mL)中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)分离纯化得到化合物126-3(200mg,产率：51％)。
MS m/z(ESI):340.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物126-3(200mg,0.59mmol)，化合物14-1(329mg,0.89mmol)，碳酸钾(244mg,1.77mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(43mg,0.059mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液加热至90℃并搅拌过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)分离纯化和反向制备柱分离纯化得到化合物126(176mg,产率：59％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.12–8.09(m,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.33–7.31(m,2H),7.11(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.87–4.67(m,1H),4.14–4.11(m,2H),3.15–3.08(m,2H),2.99–2.96(m,2H),2.90–2.88(m,1H),2.53–2.41(m,2H),1.95–1.91(m,2H),1.39(s,3H),1.30–1.21(m,1H),1.08–0.99(m,1H)。
MS m/z(ESI):505.2(M+H)+。
实施例89化合物128的合成
第一步
在氮气保护和0℃条件下，向四氢锂铝(3.80g,0.10mol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中缓慢加入化合物128-1(5.00g,0.033mol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌5小时。反应结束。将反应液冷却至0℃下，向其中缓慢加入十水硫酸钠(41.20g,0.10mol)淬灭反应，然后加入乙酸乙酯(200mL)并继续搅拌过夜。将反应液过滤，滤液减压浓缩得到化合物128-2(3.50g)。
MS m/z(ESI):113.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护和0℃条件下，向化合物128-2(3.50g,0.031mol)的无水二氯甲烷(30mL)溶液中缓慢加入二氯亚砜(10mL)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌3小时。反应结束。将反应液减压浓缩得到化合物128-3(3.10g)。
MS m/z(ESI):131.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物128-3(500mg,3.85mmol)，化合物60-3(260mg,1.93mmol)和碳酸钾(800mg,5.80mmol)的乙腈(5mL)溶液加热至75℃并搅拌过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)得到化合物128-4(90mg,产率：20％)。
MS m/z(ESI):229.2(M+H)+。
第四步
在氮气保护和0℃条件下，向化合物128-4(90mg,0.39mmol)的无水DMF(5mL)溶液中分批加入NBS(70mg,0.39mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌2小时。反应结束。将反应液倒入冰水(20mL)中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)分离纯化得到化合物128-5(105mg,产率：87％)。
MS m/z(ESI):307.1(M+H)+。
第五步
在氮气保护下，将化合物128-5(105mg,0.34mmol)，化合物14-1(191mg,0.52mmol)，碳酸钾(142mg,1.03mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(28mg,0.034mmol)的1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)的混合溶液加热至80℃并搅拌过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)分离纯化和反向制备柱分离纯化得到化合物128(97mg,产率：60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25–8.20(m,2H),8.13(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.61–7.52(m,3H),7.35–7.34(m,2H),7.13(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.66(t,J＝72.0Hz,1H),5.01(s,2H),4.90–4.70(m,1H),3.95(s,3H),3.16–3.10(m,1H),1.33–1.24(m,1H),1.10–1.00(m,1H)。
MS m/z(ESI):472.2(M+H)+。
实施例90化合物130的合成
第一步
在氮气保护下，向化合物130-1(1.50g,15.13mmol)和碳酸铯(14.70g,45.12mmol)的乙腈(50mL)溶液中滴加化合物130-2(5.40g,22.57mmol)。加完后，将反应液升至80℃并搅拌过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)分离纯化得到化合物130-3(700mg,产率：18％)。
MS m/z(ESI):258.1(M+H)+。
第二步
在0℃条件下，向化合物130-3(700mg,2.72mmol)的甲醇(5mL)溶液中缓慢滴加氯化氢/1,4-二氧六环(5mL,4M)溶液。滴加完毕后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并搅拌1小时。反应结束。反应液减压浓缩得到化合物130-4(350mg)。
MS m/z(ESI):144.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护和0℃条件下，向化合物130-4(350mg,2.45mmol)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液中缓慢加入二氯亚砜(2mL)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至70℃并继续搅拌5小时。反应结束。冷却，将反应液减压浓缩得到化合物130-5(400mg)。
MS m/z(ESI):162.1(M+H)+。
第四步
在氮气保护下，将化合物130-5(400mg,2.49mmol)，化合物60-3(222mg,1.66mmol)和碳酸钾(687mg,4.98mmol)的乙腈(5mL)溶液加热至75℃并搅拌过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)分离纯化得到化合物130-6(144mg,产率：33％)。
MS m/z(ESI):260.1(M+H)+。
第五步
在氮气保护和0℃条件下，向化合物130-6(144mg,0.56mmol)的无水DMF(5mL)溶液中分批加入NBS(100mg,0.56mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌2小时。反应结束。将反应液倒入冰水(20mL)中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)分离纯化得到化合物130-7(154mg,产率：81％)。
MS m/z(ESI):338.1(M+H)+。
第六步
在氮气保护下，将化合物130-7(154mg,0.46mmol)，化合物14-1(256mg,0.69mmol)，碳酸钾(191mg,1.38mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(38mg,0.046mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液加热至90℃并搅拌过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)分离纯化和反向制备柱分离纯化得到化合物130(81mg,产率：35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(brs,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.32–7.30(m,2H),7.08–7.05(m,1H),6.63(t,J＝72.0Hz,1H),4.87–4.67(m,1H),4.13(t,J＝5.2Hz,2H),3.98–3.86(m,2H),3.51–3.47(m,1H),3.12–3.08(m,1H),2.45–2.24(m,3H),1.67–1.65(m,1H),1.32–1.21(m,4H),1.08–0.97(m,1H)。
MS m/z(ESI):503.2(M+H)+。
根据上述实施例的方法，制备如下化合物：
/>
/>
生物学评价
测试例1SIK2激酶活性测试实验
DMSO溶解受试化合物至10mM母液，-20℃保存待用。化合物起始浓度为20μM，1％DMSO,5倍倍比稀释，10个浓度，双复孔；25mM Tris pH 7.5,5mM MgCl2,0.01％ Triton X-100,0.5mM EGTA,2.5mM DTT作为反应缓冲液用来配置2.5x SIK2-AMARA混合液，以及2.5xATP工作液，最终5μL的反应体系在384孔板(Corning,4512)中进行，含有0.0625ng/μL SIK2(ThermoFisherScientific,PV4792),45μMAMARA(SignalCjem,A11-58),5μM ATP；阴性对照孔不含SIK2蛋白以及化合物，阳性对照孔不含化合物。室温反应2小时后，5μL ADP-GloReagent(Promega,V912B),短暂离心，室温孵育40分钟后，每孔加入10μLKinase DetectionReagent(Promega,V913B+V914B),短暂离心，室温孵育30分钟后，酶标仪检测(Luminescence)。用GraphPad Prism 8软件拟合浓度-效应曲线，并计算50％抑制效果的化合物浓度，即IC50。测试结果如表1所示。
表1
/>
/>
/>
从表1测试结果表明，本发明公开的化合物具有显著的SIK2激酶抑制效果。
测试例2化合物对LPS刺激的人全血产生TNF-α抑制作用评价
新鲜人全血(来源于健康成年男性，肝素钠抗凝)以100μL/孔的体积铺在96孔板(Corning,3599)中，待测化合物的起始浓度为50μM，5倍倍比稀释，8个浓度，双复孔，DMSO终浓度为0.4％，以25μL/孔的体积加入96孔培养板中；37℃，5％ CO2中预孵育30min后，每孔加入25μL的LPS，使其终浓度为100ng/mL(稀释所用培养基均为RPMI-1640+10％FBS)；空白对照孔不加LPS及化合物，模型对照孔中不加化合物，继续培养2h后，2000g离心5min，收取细胞培养上清并按照Elisa试剂盒(碧云天，PI518)操作手册进行操作，检测TNF-a的浓度。用GraphPad Prism 8软件拟合浓度-效应曲线，并计算化合物达到50％抑制效果时的浓度，即IC50。测试结果如下表2所示。
表2
| 实施例 | 化合物 | TNF-αIC50(nM) |
| 实施例14 | 化合物14 | 53 |
| 实施例55 | 化合物79 | 40 |
| 实施例62 | 化合物86 | 18 |
| 实施例66 | 化合物90 | 167 |
| 实施例70 | 化合物94 | 107 |
从表2可知，本发明公开的化合物具有显著的TNF-α抑制效果。
测试例3化合物对LPS刺激的人PBMC细胞产生TNF-α抑制作用评价
新鲜人外周血单个核细胞(PBMC)(赛笠生物)以1*10^6/mL的数量铺在384孔板(Greiner,781074)中，每孔加入18μL含上述细胞的RPMI-1640(Gibco#A1049101)+10％ FBS(Gibco,10099141C)；待测化合物的起始浓度为10μM，4倍倍比稀释，8个浓度，双复孔，DMSO终浓度为0.4％，以5μL/孔的体积加入384孔培养板中；37℃，5％ CO2中预孵育30min后，每孔加入2μL的LPS，使其终浓度为100ng/mL(稀释所用培养基均为RPMI-1640+10％FBS)；空白对照孔不加LPS及化合物，模型对照孔中不加化合物，继续培养24h后，2000g离心5min，收取细胞培养上清并按照Elisa试剂盒(碧云天，PI518)操作手册进行操作，检测TNF-a的浓度。用GraphPad Prism 8软件拟合浓度-效应曲线，并计算化合物达到50％抑制效果时的浓度，即IC50。测试结果如下表3所示。
表3
| 实施例 | 化合物 | TNF-αIC50(nM) |
| 实施例14 | 化合物14 | 21 |
| 实施例60 | 化合物84 | 45 |
| 实施例55 | 化合物79 | 20 |
| 实施例62 | 化合物86 | 15 |
| 实施例66 | 化合物90 | 15 |
| 实施例70 | 化合物94 | 14 |
| 实施例80 | 化合物104 | 26 |
| 实施例83 | 化合物119 | 4 |
| 实施例88 | 化合物126 | 13 |
从表3可知，本发明公开的化合物具有显著的TNF-α抑制效果。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (15)
1.一种如式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药；
其中，
X和Y独立地选自N或C，Z为N或CH；X、Y和Z至少一个为N、最多2个为N，且X和Y不同时为N或C；
T选自N或CR2；
当T为CR2时，R2选自H、卤素、CN、OH、无取代或任选被1个、2个或更多个氘或卤素取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基氧基和NHR8；或R2和R5与其各自连接的原子可以形成5-8元的环状结构；
J选自N或CR3；
E选自N或CR4；
A选自被1个、2个或更多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基、-O(CH2)mR6、-S(CH2)mR6、-S(O)n(CH2)mR6、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、-O(CH2)m(CO)R6、-O(CH2)mC(O)R6、-OCH(CH3)(CH2)mR6、-OCD2(CH2)mR6；被1个、2个或更多个Rb取代的C3-12环烷基；被1个、2个或更多个Rc取代的3-12元杂环基；被1个、2个或更多个Rd取代的C6-14芳基和被1个、2个或更多个Re取代的5-14元杂芳基；
R1选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3和R4相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基和NHR8；
R5选自H；被1个、2个或更多个R5a1取代的C1-6烷基和被1个、2个或更多个R5a2取代的下列基团：C3-10环烷基和3-12元杂环基；
每个R5a1相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和4-10元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基可以被1个、2个或更多个卤素取代；
每个R5a2相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R6和R7相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH、NH2；被1个、2个或更多个Rf取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基和NR8aR8b和被1个、2个或更多个Rg取代的下列基团：C3-10环烷基、3-10元杂环基和5-14元杂芳基；
R8选自H；被1个、2个或更多个R8a1取代的C1-6烷基；被1个、2个或更多个R8a2取代的下列基团：C3-10环烷基或3-12元杂环基；
R8a、R8b相同或不同，彼此独立地选自H；被1个、2个或更多个R8a1取代的C1-6烷基；被1个、2个或更多个R8a2取代的下列基团：C3-10环烷基、3-12元杂环基；
每个R8a1相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和4-10元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基可以被1个、2个或更多个卤素取代；
每个R8a2相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
Ra选自H、卤素、CN、OH、NH2、氧代；被1个、2个或更多个Ra1取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、NR8aR8b；被1个、2个或更多个Ra2取代的下列基团：C3-10环烷基、3-10元杂环基、5-14元杂芳基；
每个Ra1相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN和OH；
每个Ra2相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH C1-6烷基和N(C1-6烷基)2；
每个Rb、Rc、Rd和Re相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH、NH2；被1个、2个或更多个Rb1取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH C1-6烷基、N(C1-6烷基)2；被1个、2个或更多个Rb2取代的下列基团：C3-10环烷基、4-12元杂环基、5-14元杂芳基；
每个Rb1相同或不同，彼此独立地独自选自H、卤素、CN和OH；
每个Rb2相同或不同，彼此独立地独自选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH C1-6烷基和N(C1-6烷基)2；
每个Rf相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN和OH；
每个Rg相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2和氧代；
m选自0，1，2，3，4，5，6；
n选自1，2。
2.根据权利要求1所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，其中T选自N或CR2；R2选自H、卤素、CN、OH、无取代或任选被1个、2个或更多个氘或卤素取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基和NHR8；
A选自被1个、2个或更多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基、-O(CH2)mR6、-S(CH2)mR6、-S(O)n(CH2)mR6、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7；被1个、2个或更多个Rb取代的C3-12环烷基；被1个、2个或更多个Rc取代的3-12元杂环基；被1个、2个或更多个Rd取代的C6-14芳基；被1个、2个或更多个Re取代的5-14元杂芳基；R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、n和m如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，其中T选自N或CR2；R2和R5与其各自连接的原子一起形成5-8元的环状结构，优选地，R2和R5与其各自连接的原子一起形成5-8元的杂环；A选自被1个、2个或更多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基、-O(CH2)mR6、-S(CH2)mR6、-S(O)n(CH2)mR6、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7；被1个、2个或更多个Rb取代的C3-12环烷基；被1个、2个或更多个Rc取代的3-12元杂环基；被1个、2个或更多个Rd取代的C6-14芳基；被1个、2个或更多个Re取代的5-14元杂芳基；R2、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、n和m如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，其中，J为CH；
优选地，J为CR3；R3为卤素，优选为氟；
优选地，E选自N或CH；
优选地，E为CR4；R4为卤素，优选为氟；
优选地，T选自N或CR2；R2选自H、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、CN、甲基、环丙基氧基、氘代甲氧基(如三氘代甲氧基)；
优选地，R1选自H、卤素或C1-3烷基；
优选地，R5选自H、环丙基、三氟乙基(如)、环丙基甲基、氟代环丙基、二氟代环丙基、氰基甲基、羟基环丁基、异丙基、环丁基、环戊基、羟基环戊基；例如如/>
5.根据权利要求1所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，其中式I所示化合物的结构如式IIa和IIb所示：
其中，A、J、E、T、R1、R5具有权利要求1-4任一项所述的定义；
优选地，式I所示化合物的结构如式IIIa和IIIb所示：
其中A、R2、R5具有权利要求1-4任一项所述的定义。
6.根据权利要求1所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，其中A选自-O(CH2)mR6、-O(CH2)m(CO)R6、-O(CH2)mC(O)R6、-OCH(CH3)(CH2)mR6、-OCD2(CH2)mR6和3-8元杂环基，其中所述的3-8元杂环基任选被1个、2个或更多个Rc取代；优选地，A为-O(CH2)mR6或被1个、2个或更多个Rc取代的3-8元杂环基；
R6选自NR8aR8b、C3-8环烷基、3-8元杂环基和5-9元杂芳基，其中所述的C3-8环烷基、3-8元杂环基和5-9元杂芳基任选被1个、2个或更多个Rg取代；
R8a和R8b相同或不同，彼此独立地选自H或C1-6烷基；每个Rg相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2和氧代，其中所述的C1-6烷基和C1-6烷氧基可任选被Ra取代；
Ra选自H、卤素、CN、OH和NH2；
Rc选自H、卤素、CN、OH、NH2和C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选被1个、2个或更多个Rb1取代；
每个Rb1相同或不同，彼此独立地独自选自H、卤素、CN和OH；
m为0、1或2；
更优选地，A选自
7.根据权利要求1-6任一所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，其中R2选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基氧基和氰基；优选地，R2选自卤代C1-6烷氧基；更优选地，R2为-OCHF2。
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，其中R5选自H、C1-6烷基和C3-6环烷基，所述C1-6烷基任选被1个、2个或多个卤素、CN和C3-8环烷基所取代，C3-6环烷基任选被1个、2个或多个羟基、卤素所取代；
优选地，R5选自H、卤代C1-3烷基、-CH2CN、-CH2-环丙基、异丙基、环丁基、环戊基、
9.根据权利要求1-8任一所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，其中A选自-O(CH2)mR6；R2选自H、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基和C3-6环烷基氧基，优选地，R2为-OCHF2；R5选自H、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选被1个、2个或多个羟基、卤素所取代；R6如权利要求6中所定义；m为1或2。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，其中m为1或2。
11.根据权利要求1-10任一项所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，其中式Ⅰ化合物选自以下结构：
/>
/>
/>
12.权利要求1-11任一项所述化合物的制备方法，包括以下步骤：化合物a和化合物b发生耦联反应得到式Ⅰ所示化合物；
其中，A、X、Y、Z、J、E、T、R1、R5彼此独立地具有权利要求1-11任一项所述的定义，M选自Cl、Br、I或者-B(OH)2、
13.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-11任一项所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药化合物中的至少一种，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
14.权利要求1-11任一项的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药化合物中的至少一种，或如权利要求13所述的药物组合物在制备药物中的用途；所述药物优选为SIK抑制剂，更优选为SIK2抑制剂。
15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于，所述药物为治疗和/或预防炎症性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换损伤的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换损伤的疾病、与TNFα、干扰素、IL-6、IL-12和/或IL-23过度分泌相关的疾病、呼吸***疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病学疾病和/或异常血管生成相关疾病；还例如银屑病、炎症性肠病(IBD)、类风湿关节炎(RA)、原发性干燥综合征、强直性脊柱炎、冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)；
优选地，所述炎症性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。
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