JP5455913B2 - ナフチリジン−n−オキシドを有する新規ヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents
ナフチリジン−n−オキシドを有する新規ヒドロキサム酸誘導体 Download PDFInfo
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Description
以下、本発明を説明する。
本発明は、一般式[1]
V2は、C−R2又はN+−O−を示し、
V3は、C−R3又はN+−O−を示し、
V4は、C−R4又はN+−O−を示し、
V5は、C−R5又はN+−O−を示し、
但し、V2、V3、V4及びV5のいずれか一つがN+−O−であり、
R1、R2、R3、R4及びR5は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アリール基、ヘテロ環基(該C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Raより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)、−NR6R7又は−CONR6R7を示し、
置換基群Raは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基(該アミノ基は、1又は2個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、アリール基又はヘテロ環基を示し、
R6及びR7は、同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、アリール基又はヘテロ環基(該C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、アリール基及びへテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基及びC1−6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
また、R6及びR7は、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の5又は6員環を形成してもよく、
A1は、2価のアリール基、2価の単環式複素環基(該2価のアリール基及び2価の単環式複素環基は、下記の置換基群Rbより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)又は−C≡C−を示し、
置換基群Rbは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基(該アミノ基は、C2−6アルカノイル基又は1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、カルボキシ基、カルバモイル基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基又はC1−6アルコキシ基(該C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基及びC1−6アルコキシ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C1−6アルキルアミノカルボニル基及びC1−6アルコキシカルボニル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
Lは、−C≡C−、−C≡C−C≡C−、−O−、−S−、−NR8−、−CONR8−、−NR8CO−、2価のヘテロ環基、−(CH2)m−NR8−、−(CH2)m−O−、−NR8−(CH2)m−、−O−(CH2)m−、−ON=CH−、C2−4アルキレン基又は結合手を示し、
R8は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基又はアリール基を示し、
mは、1、2又は3を示し、
A2は、2価のアリール基、2価のヘテロ環基、2価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、C3−8シクロアルキレン基、C1−4アルキレン基又はC2−4アルケニレン基(該2価のアリール基、2価のヘテロ環基、2価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、C3−8シクロアルキレン基、C1−4アルキレン基及びC2−4アルケニレン基は、下記の置換基群Rcより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
置換基群Rcは、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基、グアニジド基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C2−6アルカノイル基又はアリール基を示し、
Wは、R9−X1−、R9−X2−Y1−X1−、R9−X4−Y1−X2−Y3−X3−、Q−X1−Y2−X3−又はQ−X1−Y1−X2−Y3−X3−を示し、
Y2は、−O−、−NR10−、−CO−、−NR10CO−、−CONR10−、−S(O)n−、−OCO−、−COO−、−NR10SO2−、−SO2NR10−、−OCOO−、−OCONR10−、−NR10CONR11−又は結合手を示し、
Y1及びY3は、同一又は異なって、−O−、−NR10−、−CO−、−NR10CO−、−CONR10−、−S(O)n−、−OCO−、−COO−、−NR10SO2−、−SO2NR10−、−OCOO−、−OCONR10−又は−NR10CONR11−を示し、
nは0、1又は2を示し、
X1及びX3は、同一又は異なって、C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基、C2−10アルキニレン基(該C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基及びC2−10アルキニレン基は、下記の置換基群Rdより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)又は結合手を示し、
X2及びX4は、同一又は異なって、C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基又はC2−10アルキニレン基(該C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基及びC2−10アルキニレン基は、下記の置換基群Rdより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
Qは、C3−8シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基(該C3−8シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Rdより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
R9は、水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基、グアニジド基、R10−O−NR11−CO−、R11−ON=CR12−、R11−ON=CR12−NH−、R11−O−NR11−、N≡C−NR11−、リン酸基又は下記式[2]から選択される基を示し、
R21は、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、下記の置換基群Rpより選ばれる同一又は異なる1から2個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
R22及びR23は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、下記の置換基群Rpより選ばれる同一又は異なる1から2個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
又は、R22及びR23は、結合する窒素原子と共に一緒になって4から7員の含窒素飽和へテロ環(該4から7員の含窒素飽和へテロ環は、下記の置換基群Rpより選ばれる同一又は異なる1から2個の置換基で置換されてもよい。)を形成してもよく、
Rpは、カルボキシ基、リン酸基、ホスホン酸基又は下記式[3]から示される基を示し、
R24及びR25は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、カルボキシ基、リン酸基又はホスホン酸基で置換されてもよい。)を示し、
又は、R24及びR25は、結合する窒素原子と共に一緒になって4から7員の含窒素飽和へテロ環を形成してもよく、
R26はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、カルボキシ基、リン酸基、ホスホン酸基又はこれらの陰イオンで置換されてもよい。)を示し、
R27及びR28は、同一又は異なって、C1−6アルキル基を示し、
又は、R27及びR28は、結合する4級化された窒素原子と共に一緒になって4から7員の含窒素飽和へテロ環を形成してもよく、
R10及びR11は、同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基(該C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Rdより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
R12は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、アミノ基又はC1−6アルキルアミノ基を示し、
置換基群Rdは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基(該アミノ基は、C2−6アルカノイル基又は1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、カルボキシ基、カルバモイル基、ウレイド基、グアニジド基、C1−6アルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニルアミノ基、C2−6アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルチオ基、アリール基又はヘテロ環基(該アリール基及びヘテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基及びカルボキシ基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示す。)
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
まず、本明細書で用いられている語句について説明する。
本発明の化合物には互変異性体、幾何異性体等の立体異性体及び光学異性体が存在しうるが、本発明はそれらも包含する。また、発明化合物及びその塩の各種水和物、溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
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なお、一般式(6b)で表される化合物のうち、Z2が窒素原子である一般式(6f)(式中の記号は前記と同義である。)で表される化合物は、
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一方、一般式(20c)で表される化合物に対して、一般式(20e)(式中、X20aは脱離基であり、R20dはC1−6アルキレン基であり、R20eは保護されたカルボキシ基、保護されたリン酸基、保護されたホスホン酸基又は水素原子である。)で表される化合物を作用させて一般式(20f)(式中の記号は前記と同義である。但し、V2、V3、V4及びV5のいずれか一つがN+−O−である。)で表される化合物を得ることができ、さらにR20aで表される保護基やR20eに含まれる保護基の種類に応じて適切な条件で脱保護反応を行うことで、一般式[1]で表される化合物のうち一般式(20g)(式中、R20fはカルボキシ基、リン酸基、ホスホン酸基、これらの陰イオン又は水素原子であり、その他の記号は前記と同義である。但し、V2、V3、V4及びV5のいずれか一つがN+−O−である。)で表される化合物を得ることができる。
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(1)プロドラッグ化合物自体は、LpxC酵素阻害活性や抗菌活性を有していてもよいが、必須ではない。
(2)投与後、プロドラッグとして機能する官能基が体内の適当な酵素によって切断され、目的の薬理活性を示す化合物に変換される。この際、プロドラッグ自身に抗菌活性があれば、体内の酵素による切断を受けずにプロドラッグ体のままで薬効を示してもよい。また、プロドラッグ体及び体内の酵素により切断された化合物がともに混在していてもよい。
(3)プロドラッグ化する事により、水溶性の増大、薬効作用の増強や持続、副作用や毒性の軽減、安定性の向上などが期待される。特に好ましくは、水溶性の増大が期待される。例えば、注射剤あるいは点滴剤としてプロドラッグを使用する場合、投与液量の少量化等のような投与条件の改善が可能となり、有効成分量の増量化や、血中濃度の上昇による薬効の増強等が期待できる。
Ac:アセチル
Bn:ベンジル
Boc:t−ブトキシカルボニル
Bu:ブチル
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル
DHP:3,4−ジヒドロ−2H−ピラン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DME:1,2−ジメトキシエタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
dppf:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Et:エチル
HOBt・H2O:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物
IPA:2−プロパノール
IPE:ジイソプロピルエーテル
iPr:イソプロピル
mCPBA:メタクロロ過安息香酸
Me:メチル
Ms:メタンスルホニル
MsCl:メタンスルホニルクロリド
PdCl2(dppf):1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン錯体(1:1)
PdCl2(PPh3)2:ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
Ph:フェニル
Piv:2,2−ジメチルプロパノイル
PTS・H2O:p−トルエンスルホン酸1水和物
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
THP:テトラヒドロピラニル
TMS:トリメチルシリル
WSC・HCl:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
s:シングレット
br.s.:ブロードシングレット(幅広いシングレット)
d:ダブレット
dd:ダブルダブレット
t:トリプレット
q:カルテット
m:マルチプレット
実施例1
2−(ビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩(化合物1)
MS(ESI):177(M−H)−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.31 (9 H, s), 7.45 - 7.54 (3 H, m), 8.47 (2 H, d, J=6.4 Hz)
MS(ESI): 277(M−H)−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.36 (9 H, s), 1.45 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.51 (2 H, q, J=7.2 Hz), 8.66 (1 H, d, J=6.4 Hz), 8.74 (1 H, d, J=6.4 Hz), 8.93 (1 H, s), 11.49 (1 H, s)
MS(ESI):277(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 3.50 (3 H, s), 4.64 (2 H, s), 7.66 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.84 (2 H, d, J=8.7 Hz)
MS(ESI):407(M+H)+,405(M−H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.67 (3 H, s), 7.81 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.98 (1 H, d, J=6.0 Hz), 8.76 (1 H, d, J=6.0 Hz), 9.24 (1 H, s)
MS(ESI):506(M+H)+,504(M−H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.54 - 1.66 (3 H, m), 1.73 - 1.84 (3 H, m), 3.59 - 3.64 (1 H, m), 3.72 (3 H, s), 4.05 - 4.11 (1 H, m), 5.22 - 5.25 (1 H, m), 7.80 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.96 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.97 - 7.98 (1 H, m), 8.75 (1 H, d, J=5.5 Hz), 9.22 (1 H, s), 11.98 (1 H, s)
MS(ESI):522(M+H)+,520(M−H)−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.61 - 2.02 (5 H, m), 2.05 - 2.11 (1 H, m), 3.78 - 3.83 (1 H, m), 3.85 (3 H, s), 4.15 - 4.22 (1 H, m), 5.45 - 5.48 (1 H, m), 7.53 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.60 - 7.65 (1 H, m), 7.79 - 7.83 (2 H, m), 7.88 - 7.93 (2 H, m), 8.82 (1 H, d, J=1.4 Hz), 11.53 (1 H, br. s.)
MS(ESI):472(M+H)+,470(M−H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.51 - 1.86 (6 H, m), 3.59 - 3.65 (1 H, m), 3.77 (3 H, s), 4.07 - 4.14 (1 H, m), 5.21 (1 H, br. s.), 7.40 - 7.46 (1 H, m), 7.50 - 7.55 (2 H, m), 7.76 - 7.81 (2 H, m), 7.84 - 7.92 (2 H, m), 8.02 - 8.12 (3 H, m), 8.38 (1 H, dd, J=7.3, 1.8 Hz), 8.54 (1 H, d, J=1.8 Hz), 12.00 (1 H, br. s.)
MS(ESI):388(M+H)+,386(M−H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.73 (3 H, s), 7.37 - 7.42 (1 H, m), 7.46 - 7.51 (2 H, m), 7.74 - 7.77 (2 H, m), 7.82 - 7.86 (2 H, m), 7.99 - 8.07 (3 H, m), 8.34 (1 H, dd, J=7.3, 1.8 Hz), 8.50 (1 H, d, J=1.8 Hz), 11.39 (1 H, br. s.)
実施例2
2−(4’−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)ビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩(化合物5)
MS(ESI):349(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.36 (3 H, s), 1.42 (3 H, s), 1.99 - 2.08 (2 H, m), 3.61 - 3.66 (1 H, m), 4.00 - 4.14 (3 H, m), 4.25 - 4.31 (1 H, m), 6.64 - 6.70 (2 H, m), 7.51 - 7.58 (2 H, m)
MS(ESI):371(M+Na)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.26 (6 H, s), 1.33 (6 H, s), 1.36 (3 H, s), 1.42 (3 H, s), 2.01 - 2.10 (2 H, m), 3.62 - 3.67 (1 H, m), 4.06 - 4.17 (3 H, m), 4.25 - 4.33 (1 H, m), 6.85 - 6.91 (2 H, m), 7.71 - 7.77 (2 H, m)
MS(ESI):616(M+H)+,614(M−H)−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.39 (3 H, s), 1.45 (3 H, s), 1.67 - 1.74 (2 H, m), 1.74 - 1.82 (1 H, m), 1.87 - 2.00 (2 H, m), 2.07 - 2.13 (3 H, m), 3.69 (1 H, dd, J=8.0, 7.1 Hz), 3.81 - 3.86 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 4.13 - 4.24 (4 H, m), 4.31 - 4.37 (1 H, m), 5.48 - 5.51 (1 H, m), 7.01 - 7.04 (2 H, m), 7.53 - 7.56 (1 H, m), 7.61 - 7.65 (3 H, m), 7.72 - 7.76 (2 H, m), 8.12 - 8.15 (2 H, m), 8.80 (1 H, d, J=1.8 Hz), 11.65 (1 H, br. s.)
MS(ESI):492(M+H)+,490(M−H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.64 - 1.71 (1 H, m), 1.93 - 2.00 (1 H, m), 3.29 - 3.34 (1 H, m), 3.35 - 3.40 (1 H, m), 3.64 - 3.69 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 4.12 - 4.17 (2 H, m), 7.05 - 7.09 (2 H, m), 7.71 - 7.75 (2 H, m), 7.81 - 7.84 (2 H, m), 8.01 - 8.07 (3 H, m), 8.37 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 8.52 (1 H, d, J=2.1 Hz), 11.41 (1 H, br. s.)
実施例3
N−ヒドロキシ−2−(4’−((4−ヒドロキシブチル)アミノ)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩(化合物12)
MS(ESI):292(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.32 (12 H, s), 1.65 - 1.75 (4 H, m), 3.17 - 3.20 (2 H, m), 3.67 - 3.71 (2 H, m), 6.58 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.63 (2 H, d, J=8.7 Hz)
MS(ESI):559(M+H)+,557(M−H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.50 - 1.82 (10 H, m), 3.04 - 3.10 (2 H, m), 3.41 - 3.47 (2 H, m), 3.58 - 3.64 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 4.06 - 4.14 (1 H, m), 4.43 (1 H, t, J=5.0 Hz), 5.19 (1 H, br. s.), 5.90 (1 H, t, J=5.5 Hz), 6.67 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.55 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.75 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.99 - 8.05 (3 H, m), 8.33 - 8.37 (1 H, m), 8.53 (1 H, s), 11.96 (1 H, br. s.)
MS(ESI):475(M+H)+,473(M−H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.49 - 1.55 (2 H, m), 1.65 - 1.72 (2 H, m), 3.21 - 3.28 (2 H, m), 3.44 (2 H, t, J=6.2 Hz), 3.76 (3 H, s), 7.17 - 7.44 (2 H, m), 7.76 - 7.83 (2 H, m), 7.85 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.03 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.07 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.38 (1 H, dd, J=7.3, 2.1 Hz), 8.53 (1 H, d, J=2.1 Hz), 11.43 (1 H, br. s.)
実施例4
N−ヒドロキシ−2−(4’−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−4−イル)−3,8−ジメトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩(化合物16)
MS(ESI):421(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.66 (3 H, s), 4.14 (3 H, s), 7.83 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.88 - 7.90 (2 H, m), 7.94 (1 H, d, J=6.0 Hz), 8.76 (1 H, d, J=6.0 Hz), 9.23 (1 H, s)
MS(ESI):499,501(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 3.70 (3 H, s), 4.14 (3 H, s), 7.90 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.96 - 7.98 (2 H, m), 8.97 (1 H, s), 9.10 (1 H, s)
MS(ESI):507,509(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.93 - 1.98 (2 H, m), 2.77 - 2.82 (2 H, m), 3.71 - 3.73 (2 H, m), 3.74 (3 H, s), 4.15 (3 H, s), 7.33 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.62 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.77 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.32 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.97 (1 H, s), 9.10 (1 H, s)
MS(ESI):459(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.92 - 1.99 (2 H, m), 2.76 - 2.81 (2 H, m), 3.69 (3 H, s), 3.70 - 3.76 (2 H, m), 4.14 (3 H, s), 4.16 (3 H, s), 7.32 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.16 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.33 (1 H, s), 8.83 (1 H, s)
MS(ESI):544(M+H)+,542(M−H)−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm1.53 - 1.76 (3 H, m), 1.90 - 1.99 (4 H, m), 2.00 - 2.04 (1 H, m), 2.76 - 2.82 (2 H, m), 3.68 - 3.78 (6 H, m), 4.02 - 4.10 (1 H, m), 4.13 (3 H, s), 5.29 (1 H, br. s.), 7.33 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.73 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.14 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.28 (1 H, s), 9.09 (1 H, s)
MS(ESI):560(M+H)+,558(M−H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm1.56 - 1.64 (3 H, m), 1.72 - 1.82 (5 H, m), 2.65 - 2.70 (2 H, m), 3.41 - 3.47 (2 H, m), 3.59 - 3.64 (1 H, m), 3.75 (3 H, s), 4.04 (3 H, s), 4.07 - 4.13 (1 H, m), 4.50 (1 H, t, J=5.3 Hz), 5.19 (1 H, s), 7.34 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.70 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.85 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.06 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.16 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.21 (1 H, d, J=1.8 Hz), 11.96 (1 H, s)
MS(ESI):476(M+H)+,474(M−H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.73 - 1.79 (2 H, m), 2.65 - 2.70 (2 H, m), 3.45 (2 H, t, J=6.4 Hz), 3.74 (3 H, s), 4.04 (3 H, s), 7.34 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.69 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.85 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.05 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.14 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.19 (1 H, d, J=1.8 Hz), 11.37 (1 H, s)
実施例5
8−ブロモ−N−ヒドロキシ−2−(4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩(化合物17)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (12 H, s), 1.49 - 1.67 (4 H, m), 1.70 - 1.77 (1 H, m), 1.80 - 1.89 (1 H, m), 3.50 - 3.56 (1 H, m), 3.80 - 3.85 (1 H, m), 3.87 - 3.92 (1 H, m), 4.03 - 4.08 (1 H, m), 4.16 - 4.20 (2 H, m), 4.69 - 4.72 (1 H, m), 6.92 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.7 Hz)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.51 - 1.69 (4 H, m), 1.72 - 1.80 (1 H, m), 1.82 - 1.90 (1 H, m), 3.53 - 3.58 (1 H, m), 3.73 (3 H, s), 3.84 - 3.89 (1 H, m), 3.89 - 3.95 (1 H, m), 4.07 - 4.13 (1 H, m), 4.15 (3 H, s), 4.19 - 4.28 (2 H, m), 4.71 - 4.76 (1 H, m), 7.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.62 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.31 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.97 (1 H, s), 9.09 (1 H, s)
MS(ESI):678,680(M+H)+,676,678(M−H)−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm1.51 - 1.96 (11 H, m), 1.99 - 2.04 (1 H, m), 3.53 - 3.58 (1 H, m), 3.72 - 3.76 (1 H, m), 3.81 (3 H, s), 3.84 - 3.89 (1 H, m), 3.90 - 3.95 (1 H, m), 4.06 - 4.12 (2 H, m), 4.21 - 4.26 (2 H, m), 4.73 - 4.76 (1 H, m), 5.29 (1 H, br. s.), 7.06 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.63 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.01 (1 H, s), 8.30 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.93 (1 H, s), 9.39 (1 H, s)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.41 - 1.82 (12 H, m), 3.43 - 3.49 (1 H, m), 3.58 - 3.64 (2 H, m), 3.73 - 3.79 (1 H, m), 3.81 (3 H, s), 3.93 - 3.98 (1 H, m), 4.06 - 4.13 (1 H, m), 4.18 - 4.23 (2 H, m), 4.68 (1 H, t, J=3.7 Hz), 5.20 (1 H, br. s.), 7.10 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.75 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.86 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.15 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.52 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 11.99 (1 H, br. s.)
MS(ESI):526,528(M+H)+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.75 (2 H, t, J=5.0 Hz), 3.80 (3 H, s), 4.06 (2 H, t, J=5.0 Hz), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.85 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.14 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.49 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.89 (1 H, d, J=1.8 Hz), 11.41 (1 H, s)
実施例6
3−クロロ−N−ヒドロキシ−2−(4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩(化合物18)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.74 (2 H, d, J=8.8 Hz), 8.20 (1 H, d, J=6.4 Hz), 8.34 (2 H, d, J=8.8 Hz), 8.52 (1 H, d, J=6.4 Hz), 10.61 (1 H, s)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 4.17 (3 H, s), 7.64 - 7.74 (4 H, m), 7.96 (1 H, dd, J=6.0, 0.9 Hz), 8.85 (1 H, d, J=6.0 Hz), 9.20 (1 H, d, J=0.9 Hz)
MS(ESI):519(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 - 1.58 (2 H, m), 1.59 - 1.69 (2 H, m), 1.73 - 1.80 (1 H, m), 1.82 - 1.90 (1 H, m), 3.52 - 3.58 (1 H, m), 3.84 - 3.89 (1 H, m), 3.90 - 3.95 (1 H, m), 4.06 - 4.15 (1 H, m), 4.17 (3 H, s), 4.20 - 4.25 (2 H, m), 4.69 - 4.77 (1 H, m), 7.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.60 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.86 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.99 (1 H, d, J=6.0 Hz), 8.84 (1 H, d, J=6.0 Hz), 9.20 (1 H, s)
MS(ESI):604(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.62 - 2.08 (12 H, m), 3.56 (1 H, br. s.), 3.74 (1 H, br. s.), 3.84 - 3.96 (2 H, m), 4.07 - 4.15 (2 H, m), 4.19 - 4.27 (2 H, m), 4.72 - 4.77 (1 H, m), 5.40 (1 H, br. s.), 7.06 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.74 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.15 (1 H, d, J=6.0 Hz), 8.70 (1 H, d, J=6.0 Hz), 9.52 (1 H, br. s.)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.66 - 2.08 (12 H, m), 3.55 (1 H, ddd, J=10.9, 5.4, 5.3 Hz), 3.75 - 3.96 (3 H, m), 4.07 - 4.16 (2 H, m), 4.20 - 4.27 (2 H, m), 4.72 - 4.76 (1 H, m), 5.40 (1 H, br. s.), 7.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.73 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.82 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.87 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.04 - 8.09 (1 H, m), 8.87 (1 H, br. s.)
MS(ESI):452(M+H)+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.72 - 3.77 (2 H, m), 4.06 (2 H, t, J=5.0 Hz), 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.82 (4 H, m), 8.10 (1 H, d, J=6.9 Hz), 8.47 (1 H, dd, J=6.9, 1.8 Hz), 8.54 (1 H, d, J=1.8 Hz), 11.48 (1 H, s)
実施例7
N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4’−(メトキシアセチル)ビフェニル−4−イル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩(化合物26)
MS(ESI):277(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.35 (12 H, s) 3.50 (3 H, s) 4.71 (2 H, s) 7.66 - 7.92 (4 H, m)
MS(ESI):544(M+H)+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.45 - 1.83 (6 H, m) 3.36 (3 H, s) 3.52 - 3.63 (1 H, m) 3.75 (3 H, s) 3.96 - 4.16 (1 H, m) 4.82 (2 H, s) 5.12 - 5.21 (1 H, m) 7.85 - 7.98 (4 H, m) 8.02 (2 H, d, J=8.3 Hz) 8.04 - 8.13 (3 H, m) 8.34 (2 H, d, J=6.0 Hz) 8.52 (1 H, s) 11.97 (1 H, br. s.)
MS(ESI):458(M−H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.53 (3 H, s) 3.73 (3 H, s) 4.82 (2 H, s) 7.86 - 7.98 (4 H, m) 7.95 - 8.15 (5 H, m) 8.34 (1 H, dd, J=7.1, 1.8 Hz) 8.49 (1 H, d, J=1.8 Hz) 9.52 (1 H, br. s.) 11.38 (1 H, br. s)
実施例8
N−ヒドロキシ−2−(4’−((4−ヒドロキシブチル)アミノ)ビフェニル−4−イル)−1,7−ナフチリジン−4−カルボキサミド 7−オキシド2塩酸塩(化合物31)
MS(ESI): 177(M−H)−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (9 H, s), 7.27 (1 H, dd, J=8.3, 5.0 Hz), 7.50 (1 H, s), 8.14 - 8.21 (1 H, m), 8.34 (1 H, d, J=5.0 Hz), 8.56 (1 H, d, J=2.3 Hz)
MS(ESI): 277(M−H)−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.38 (9 H, s), 1.45 (3 H, t, J=7.3 Hz), 4.50 (2 H, q, J=7.3 Hz), 7.57 (1 H, d, J=5.0 Hz), 8.52 (1 H, d, J=5.0 Hz), 10.16 (1 H, s), 10.84 (1 H, s)
MS(ESI): 327(M−H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 7.77 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.26 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.55 (1 H, d, J=6.0 Hz), 8.62 - 8.68 (2 H, m), 9.47 (1 H, s)
MS(ESI):426(M−H)−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.54 - 2.04 (6 H, m), 3.68 - 3.75 (1 H, m), 4.00 - 4.08 (1 H, m), 5.24 - 5.31 (1 H, m), 7.69 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.03 - 8.15 (4 H, m), 8.62 (1 H, d, J=6.0 Hz), 9.04 (1 H, s), 9.54 (1 H, s)
MS(ESI):444,446(M+H)+,442,444(M−H)−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.67 - 2.13 (6 H, m), 3.83 (1 H, br. s.), 4.22 (1 H, br. s.), 5.40 (1 H, br. s.), 7.68 - 7.73 (1 H, m), 7.73 - 7.78 (3 H, m), 8.00 (1 H, s), 8.08 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.63 (1 H, br. s.), 11.17 (1 H, br. s.)
MS(ESI):529(M+H)+,527(M−H)−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.67 - 1.84 (7 H, m), 1.89 - 2.03 (2 H, m), 2.07 - 2.15 (1 H, m), 3.25 (2 H, t, J=6.6 Hz), 3.74 (2 H, t, J=6.2 Hz), 3.81 - 3.90 (1 H, m), 4.23 - 4.31 (1 H, m), 5.44 (1 H, br. s.), 6.73 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.64 (1 H, d, J=6.0 Hz), 7.70 (1 H, d, J=6.0 Hz), 7.77 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.07 (1 H, s), 8.23 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.62 (1 H, br. s.), 11.61 (1 H, br. s.)
MS(ESI):445(M+H)+,443(M−H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.48 - 1.57 (2 H, m), 1.60 - 1.70 (2 H, m), 3.17 (2 H, br. s.), 3.44 (2 H, t, J=6.4 Hz), 7.07 (2 H, br. s.), 7.71 (2 H, br. s.), 7.85 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.19 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.25 (1 H, s), 8.31 (1 H, dd, J=7.3, 1.8 Hz), 8.36 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.98 (1 H, br. s.), 11.65 (1 H, br. s.)
実施例9
N−ヒドロキシ−2−(4’−(4−ヒドロキシブトキシ)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩(化合物32)
MS(ESI):383(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.75 - 1.81 (2 H, m), 1.84 - 1.91 (2 H, m), 3.54 (2 H, t, J=6.4 Hz), 3.94 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.51 (2 H, s), 6.65 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.27 - 7.37 (5 H, m), 7.53 (2 H, d, J=8.7 Hz)
MS(ESI):560(M+H)+,558(M−H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.56 - 1.64 (5 H, m), 1.74 - 1.82 (5 H, m), 3.44 - 3.50 (2 H, m), 3.59 - 3.64 (1 H, m), 3.77 (3 H, s), 4.03 - 4.07 (2 H, m), 4.07 - 4.13 (1 H, m), 4.47 (1 H, t, J=5.0 Hz), 5.20 (1 H, br. s.), 7.06 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.82 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.02 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.06 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.34 - 8.38 (1 H, m), 8.54 (1 H, s), 11.98 (1 H, br. s.)
MS(ESI):476(M+H)+,474(M−H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.56 - 1.62 (2 H, m), 1.75 - 1.81 (2 H, m), 3.47 (2 H, t, J=6.4 Hz), 3.75 (3 H, s), 4.05 (2 H, t, J=6.6 Hz), 7.06 (2 H, d, J=9.2 Hz), 7.72 (2 H, d, J=9.2 Hz), 7.82 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.03 (1 H, d, J=7.1 Hz), 8.05 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.37 (1 H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 8.51 (1 H, d, J=2.1 Hz), 11.40 (1 H, s)
実施例10
N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4’−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)ビフェニル−4−イル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド3塩酸塩(化合物35)
MS(ESI):383(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.45 (9 H, s), 3.25 - 3.30 (2 H, m), 3.36 - 3.43 (4 H, m), 3.58 - 3.62 (2 H, m), 3.69 (2 H, s), 7.12 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.45 (2 H, d, J=8.3 Hz)
MS(ESI):369(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.46 (9 H, s), 2.41 - 2.47 (4 H, m), 2.55 - 2.59 (2 H, m), 2.72 - 2.78 (2 H, m), 3.43 - 3.48 (4 H, m), 7.07 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.40 (2 H, d, J=8.3 Hz)
MS(ESI):685(M+H)+,683(M−H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.40 (9 H, s), 1.56 - 1.64 (3 H, m), 1.73 - 1.81 (3 H, m), 2.39 - 2.43 (4 H, m), 2.55 - 2.60 (2 H, m), 2.78 - 2.83 (2 H, m), 3.28 - 3.37 (4 H, m), 3.59 - 3.64 (1 H, m), 3.77 (3 H, s), 4.07 - 4.13 (1 H, m), 5.20 (1 H, br. s.), 7.37 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.70 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.85 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.03 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.07 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.35 - 8.38 (1 H, m), 8.55 (1 H, s), 11.98 (1 H, br)
MS(ESI):500(M+H)+,498(M−H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 2.50 - 2.53 (4 H, m), 3.15 - 3.20 (2 H, m), 3.37 - 3.51 (6 H, m), 3.78 (3 H, s), 7.45 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.78 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.88 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.05 - 8.10 (3 H, m), 8.40 - 8.42 (1 H, m), 8.59 (1 H, s), 9.88 - 10.05 (2 H, m), 11.49 (1 H, br. s.), 12.20 (1 H, br. s.)
実施例11
N−ヒドロキシ−2−(4−((4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)エチニル)フェニル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド(化合物36)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 3.72 - 3.75 (2 H, m), 4.41 - 4.44 (2 H, m), 6.67 (1 H, s), 7.17 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.61 (2 H, d, J=8.3 Hz)
MS(ESI):264(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.60 - 1.67 (1 H, m), 3.22 - 3.30 (2 H, m), 3.79 - 3.90 (2 H, m), 3.95 - 4.09 (1 H, m), 6.44 (2 H, d, J=9.2 Hz), 7.43 (2 H, d, J=9.2 Hz)
MS(ESI):234(M+H)+,232(M−H)−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.23 (9 H, s), 3.29 - 3.33 (2 H, m), 3.82 - 3.87 (2 H, m), 4.08 - 4.20 (1 H, m), 6.54 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.30 (2 H, d, J=8.7 Hz)
MS(ESI):162(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.62 - 1.66 (1 H, m), 2.96 (1 H, s), 3.31 (2 H, t, J=5.3 Hz), 3.82 - 3.87 (2 H, m), 4.14 - 4.22 (1 H, m), 6.56 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.32 (2 H, d, J=8.7 Hz)
MS(ESI):553(M+H)+,555(M−H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.55 - 1.66 (3 H, m), 1.71 - 1.81 (3 H, m), 3.14 (2 H, q, J=5.7 Hz), 3.56 (2 H, q, J=5.7 Hz), 3.59 - 3.64 (1 H, m), 3.75 (3 H, s), 4.06 - 4.13 (1 H, m), 4.73 (1 H, t, J=5.7 Hz), 5.20 (1 H, br. s.), 6.16 (1 H, t, J=5.7 Hz), 6.60 - 6.64 (2 H, m), 7.28 - 7.32 (2 H, m), 7.61 - 7.65 (2 H, m), 7.98 - 8.04 (3 H, m), 8.36 (1 H, dd, J=7.3, 2.1 Hz), 8.53 (1 H, d, J=2.1 Hz), 11.97 (1 H, br. s.)
MS(ESI):471(M+H)+,469(M−H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 3.14 (2 H, t, J=6.0 Hz), 3.56 (2 H, t, J=6.0 Hz), 3.74 (3 H, s), 6.18 (1 H, br. s.), 6.62 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.30 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.63 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.99 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.02 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.36 (1 H, dd, J=7.3, 2.3 Hz), 8.51 (1 H, d, J=1.8 Hz), 9.57 (1 H, br. s.), 11.39 (1 H, s)
実施例12
N−ヒドロキシ−2−(4’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩(化合物37)
MS(ESI):284,286(M+H)+,282,284(M−H)−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.82 - 1.96 (4 H, m), 2.45 - 2.51 (1 H, m), 3.43 - 3.49 (2 H, m), 4.05 - 4.10 (2 H, m), 7.10 (1 H, br. s.), 7.41 - 7.45 (4 H, m)
MS(ESI):270,272(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.30 - 1.40 (2 H, m), 1.66 - 1.72 (2 H, m), 1.77 - 1.88 (1 H, m), 3.00 (2 H, d, J=6.4 Hz), 3.35 - 3.42 (2 H, m), 3.96 - 4.03 (2 H, m), 6.47 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.24 (2 H, d, J=8.7 Hz)
MS(ESI):585(M+H)+,583(M−H)−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.35 - 1.46 (2 H, m), 1.65 - 2.03 (8 H, m), 2.07 - 2.13 (1 H, m), 3.12 (2 H, br. s.), 3.42 (2 H, t, J=10.8 Hz), 3.81 - 3.86 (1 H, m), 3.87 (3 H, s), 3.91 - 3.97 (1 H, m), 3.99 - 4.05 (2 H, m), 4.19 - 4.25 (1 H, m), 5.50 (1 H, br. s.), 6.72 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.52 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.56 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.60 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.11 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.78 (1 H, s), 11.71 (1 H, br. s.)
MS(ESI):501(M+H)+,499(M−H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.18 - 1.29 (2 H, m), 1.66 - 1.74 (2 H, m), 1.76 - 1.88 (1 H, m), 2.95 - 3.02 (2 H, m), 3.25 - 3.32 (2 H, m), 3.74 (3 H, s), 3.87 (2 H, dd, J=11.2, 3.0 Hz), 6.74 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.56 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.75 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.99 - 8.04 (3 H, m), 8.35 (1 H, dd, J=7.3, 1.8 Hz), 8.50 (1 H, d, J=1.8 Hz), 11.39 (1 H, s)
実施例13
N−ヒドロキシ−7−(4’−(4−ヒドロキシブチルアミノ)ビフェニル−4−イル)−1,8−ナフチリジン−5−カルボキサミド 1−オキシド2塩酸塩(化合物38)
MS(ESI):277(M−H)−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.34 (9 H, s), 1.43 (3 H, t, J=7.0 Hz), 4.42 (2 H, q, J=7.0 Hz), 7.17 (1 H, dd, J=7.8, 5.0 Hz), 8.08 (1 H, dd, J=7.8, 1.8 Hz), 8.62 (1 H, dd, J=5.0, 1.8 Hz), 9.92 (1 H, s)
MS(ESI): 329(M−H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 7.72 (1 H, dd, J=8.7, 4.1 Hz), 7.81 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.31 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.56 (1 H, s), 9.13 (1 H, dd, J=8.7, 1.8 Hz), 9.16 (1 H, dd, J=4.1, 1.8 Hz)
MS(ESI):428(M+H)+,426(M−H)−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δppm 1.51 - 2.12 (6 H, m), 3.70 - 3.80 (1 H, m), 4.15 - 4.23 (1 H, m), 5.31 - 5.42 (1 H, m), 7.35 - 7.43 (1 H, m), 7.52 - 7.67 (2 H, m), 7.81 - 7.90 (1 H, m), 7.93 - 8.07 (2 H, m), 8.52 (1 H, d, J=4.6 Hz), 9.01 - 9.11 (1 H, m), 9.91 (1 H, s)
MS(ESI):444,446(M+H)+,442,444(M−H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.44 - 1.84 (6 H, m) 3.50 - 3.64 (1 H, m) 3.85 - 4.10 (1 H, m) 5.09 - 5.17 (1 H, m) 7.53 (1 H, dd, J=8.5, 6.2 Hz) 7.81 (2 H, d, J=8.7 Hz) 7.95 (1 H, d, J=8.5 Hz) 8.31 (2 H, d, J=8.7 Hz) 8.44 (1 H, s) 8.77 (1 H, d, J=6.2 Hz) 12.01 (1 H, br. s.)
MS(ESI):529(M+H)+,527(M−H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.44 - 1.64 (7 H, m) 1.67 - 1.80 (3 H, m) 2.97 - 3.08 (2 H, m) 3.39 - 3.43 (2 H, m) 3.53 - 3.61 (1 H, m) 3.98 - 4.08 (1 H, m) 4.40 (1 H, t, J=5.0 Hz) 5.10 - 5.17 (1 H, m) 5.91 (1 H, t, J=5.5 Hz) 6.65 (2 H, d, J=8.7 Hz) 7.48 (1 H, dd, J=8.5, 6.4 Hz) 7.56 (2 H, d, J=8.7 Hz) 7.79 (2 H, d, J=8.7 Hz) 7.93 - 8.03 (1 H, m) 8.36 (2 H, d, J=8.7 Hz) 8.41 (1 H, s) 8.75 (1 H, d, J=6.4 Hz) 12.04 (1 H, br. s.)
MS(ESI):445(M+H)+,443(M−H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6+D2O) δppm 1.38 - 1.55 (2 H, m) 1.55 - 1.67 (2 H, m) 3.15 (2 H, t, J=6.9 Hz) 3.39 - 3.42 (2 H, m) 6.90 - 7.13 (2 H, m) 7.56 (1 H, dd, J=8.7, 6.0 Hz) 7.65 - 7.76 (2 H, m) 7.85 (2 H, d, J=8.3 Hz) 8.07 (1 H, d, J=8.7 Hz) 8.34 - 8.47 (3 H, m) 8.84 (1 H, d, J=6.0 Hz)
実施例14
N−ヒドロキシ−2−(4−(4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩(化合物55)
MS(ESI):262(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.16 - 1.39 (4 H, m), 1.40 - 1.55 (1 H, m), 1.56 - 1.67 (2 H, m), 1.72 - 1.87 (2 H, m), 2.50 (3 H, s), 2.73 - 2.93 (2 H, m), 3.60 - 3.69 (2 H, m), 3.81 - 3.95 (2 H, m), 6.85 (2 H, d, J=9.2 Hz), 7.84 (2 H, d, J=9.2 Hz)
MS(ESI):392(M+H)+,390(M−H)−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.17 - 1.29 (4 H, m), 1.39 - 1.51 (3 H, m), 1.69 - 1.80 (2 H, m), 2.73 - 2.85 (2 H, m), 3.32 - 3.42 (2 H, m), 3.87 - 3.95 (2 H, m), 4.41 (1 H, s), 7.07 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.72 - 7.79 (2 H, m), 8.05 (1 H, s), 8.14 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.55 (1 H, d, J=6.0 Hz), 9.95 (1 H, s)
MS(ESI):491(M+H)+,489(M−H)−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.29 - 2.14 (15 H, m), 2.88 (2 H, s), 3.62 - 3.75 (3 H, m), 3.86 - 3.96 (3 H, m), 4.03 - 4.10 (1 H, m), 5.25 - 5.35 (1 H, m), 7.00 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.86 (1 H, d, J=6.0 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.08 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.26 (1 H, s), 8.69 (1 H, d, J=6.0 Hz), 9.54 (1 H, s)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 1.40 - 1.55 (2H, m), 1.55 - 2.05 (11H, m), 2.10 - 2.30 (2H, m), 3.20 - 3.40 (2H, m), 3.55 - 3.65 (2H, m), 3.65 - 3.75 (1H, m),3.95 - 4.10 (2H, m), 4.10 - 4.25 (1H, m), 5.22 - 5.32 (1H, m), 8.06 (1H, dd, J=6.0, 0.9 Hz), 8.22 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.35 (1H, s), 8.47 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.75 (1H, d, J=6.0 Hz), 9.59 (1H, s)
MS(ESI):423(M+H)+,421(M−H)−
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 1.42 - 1.58 (2H, m), 1.58 - 1.74 (2H, m), 1.82 - 2.00 (1H, m), 2.00 - 2.18 (4H, m), 3.52 - 3.68 (2H, m), 3.94 - 4.12 (2H, m), 4.24 - 4.42 (2H, m), 8.26 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.48 - 8.60 (1H, m), 8.60 - 8.70 (1H, m), 8.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.84 - 8.94 (1H, m), 9.96 - 10.16 (1H, m)
実施例15
3−アミノ−2−(ビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩(化合物62)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.87 (3H, s), 7.68 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.00 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.82 (1H, d, J=5.8 Hz), 9.38 (1 H, s), 10.12 (1 H, s)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.66 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.78 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J=5.5 Hz), 9.83 (1 H, s)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 - 2.05 (6H, m), 3.62 - 3.72 (1H, m), 4.01 - 4.14 (1H, m), 5.16 - 5.39 (3H, m), 7.56 - 7.64 (2H, m), 7.67 - 7.73 (2H, m), 7.74 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.26 - 8.36 (1H, m), 9.45 (1H, s)
MS(ESI):461,459(M+H)+,459,457(M−H)−
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 - 2.10 (6H, m), 3.71 - 3.80 (1H, m), 4.13 - 4.24 (1H, m), 5.34 - 5.51 (3H, m), 7.48 - 7.59 (2H, m), 7.62 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.96 (1H, s)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.58 - 2.00 (6H, m), 3.75 - 3.84 (1H, m), 4.14 - 4.25 (1H, m), 5.38 - 5.50 (3H, m), 7.38 - 7.46 (1H, m), 7.46 - 7.76 (6H, m), 7.76 - 7.86 (4H, m), 8.90 (1H, s)
MS(ESI):373(M+H)+,371(M−H)−
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 5.65 - 5.85 (2H, m), 7.39 - 7.46 (1H, m), 7.49 - 7.55 (2H, m), 7.74 - 7.80 (2H, m), 7.80 - 7.84 (3H, m), 7.85 - 7.90 (2H, m), 8.09 (1H, dd, J=7.1, 2.0 Hz), 8.44 - 8.50 (1H, m), 11.40 (1H, s)
実施例16
4−(4−((4’−(4−((ヒドロキシアミノ)カルボニル)−3−メトキシ−6−オキシド−1,6−ナフチリジン−2−イル)ビフェニル−4−イル)オキシ)ブトキシ)−4−オキソ酪酸塩酸塩(化合物74)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (12H, s), 1.45 - 2.02 (10H, m), 3.39 - 3.54 (2H, m), 3.74 - 3.92 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.56 - 4.63 (1H, m), 6.86 - 6.92 (2H, m), 7.71 - 7.77 (2H, m)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.33 (12H, s), 1.71 - 1.80 (2H, m), 1.84 - 1.94 (2H, m), 3.68 - 3.77 (2H, m), 4.03 (2H, t, J=6.1 Hz), 6.86 - 6.92 (2H, m), 7.70 - 7.78 (2H, m)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.40 - 2.10 (10H, m), 3.68 - 3.80 (3H, m), 3.75 (3H, s), 4.03 - 4.12 (3H, m), 5.29 (1H, br. s.), 6.98 - 7.05 (2H, m), 7.58 - 7.65 (2H, m), 7.72 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.12 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.73 (1H, d, J=5.8 Hz), 9.16 (1H, s), 9.50 (1H, s)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.45 (9H, s), 1.50 - 2.10 (10H, m), 2.50 - 2.62 (4H, m), 3.60 - 3.80 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.02 - 4.13 (3H, m), 4.14 - 4.24 (2H, m), 5.31 (1H, br. s.), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.88 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.11 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.68 (1H, d, J=5.9 Hz), 9.35 (1H, br. s.), 9.48 (1H, br. s.)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.35 - 2.15 (10H, m), 1.45 (9H, s), 2.51 - 2.63 (4H, m), 3.75 - 3.88 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.03 - 4.09 (2H, m), 4.11 - 4.23 (3H, m), 5.43 (1H, br. s.), 6.97 - 7.04 (2H, m), 7.55 - 7.66 (3H, m), 7.74 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.75 - 7.81 (1H, m), 8.12 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.88 (1H, s), 11.00 - 11.15 (1H, m)
MS(ESI):576(M+H)+,574(M−H)−
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.70 - 1.86 (4H, m), 2.30 - 2.70 (4H, m), 3.75 (3H, s), 4.02 - 4.14 (4H, m), 7.07 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.03 (1H, d, J=7.1 Hz), 8.05 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.36 (1H, dd, J=7.1, 2.1 Hz), 8.52 (1H, d, J=2.1 Hz), 11.40 (1H, s)
実施例17
4−(ジメチルアミノ)酪酸=4−((4’−(4−((ヒドロキシアミノ)カルボニル)−3−メトキシ−6−オキシド−1,6−ナフチリジン−2−イル)ビフェニル−4−イル)オキシ)ブチル=エステル2塩酸塩(化合物78)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.40 - 2.15 (12H, m), 2.20 - 2.42 (10H, m), 3.75 - 3.89 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.15 - 4.24 (3H, m), 5.44 - 5.48 (1H, m), 6.97 - 7.06 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.69 - 7.77 (1H, m), 7.74 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.13 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.84 (1H, d, J=1.7 Hz)
MS(ESI):589(M+H)+,587(M−H)−
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.72 - 1.94 (6H, m), 2.43 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.75 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.01 - 3.08 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.04 - 4.16 (4H, m), 7.07 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.02 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.06 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.37 (1H, dd, J=7.3, 2.0 Hz), 8.52 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.76 (1H, br. s.), 11.41 (1H, s)
実施例18
N−(カルボキシメチル)−4−(4−((4’−(4−((ヒドロキシアミノ)カルボニル)−3−メトキシ−6−オキシド−1,6−ナフチリジン−2−イル)ビフェニル−4−イル)オキシ)ブトキシ)−N,N−ジメチル−4−オキソブタン−1−アミニウム(化合物79)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.35 - 2.15 (12H, m), 1.51 (9H, s), 2.46 - 2.56 (2H, m), 3.59 (6H, s), 3.78 - 3.92 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.94 - 4.11 (4H, m), 4.14 - 4.27 (3H, m), 4.61 (2H, s), 5.49 (1H, br. s.), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.57 - 7.69 (3H, m), 7.73 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.12 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.75 - 8.83 (1H, m), 11.67 (1H, br. s.)
MS(ESI):647(M)+,646(M−H)−
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.68 - 1.95 (6H, m), 2.26 - 2.40 (2H, m), 3.10 (6H, s), 3.41 - 3.55 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.99 - 4.17 (4H, m), 6.99 - 7.09 (2H, m), 7.64 - 7.87 (4H, m), 7.96 - 8.10 (3H, m), 8.27 - 8.38 (1H, m), 8.52 (1H, br. s.), 9.50 - 9.60 (1H, m), 10.20 (1H, br. s.)
実施例19
リン酸=4−((4’−(4−((ヒドロキシアミノ)カルボニル)−3−メトキシ−6−オキシド−1,6−ナフチリジン−2−イル)ビフェニル−4−イル)オキシ)ブチル=エステル2ナトリウム塩(化合物85)
MS(ESI):736(M+H)+,734(M−H)−
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.48 (18H, s), 1.56 - 2.10 (10H, m), 3.60 - 3.80 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.96 - 4.18 (5H, m), 5.28 - 5.35 (1H, m), 6.96 - 7.04 (2H, m), 7.58 - 7.64 (2H, m), 7.68 - 7.75 (2H, m), 7.87 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.11 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.65 (1H, d, J=6.0 Hz), 9.47 (1H, s), 9.55 (1H, s)
MS(ESI):752(M+H)+,750(M−H)−
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 (18H, s), 1.62 - 2.16 (10H, m), 3.78 - 3.94 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.02 - 4.28 (5H, m), 5.51 (1H, br. s.), 6.95 - 7.05 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.55 - 7.70 (3H, m), 7.74 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.14 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.80 (1H, d, J=1.7 Hz), 11.76 (1H, br. s.)
MS(ESI):554(M−H)−
1H NMR (400 MHz, D2O) δppm 1.62 - 1.83 (4H, m), 3.65 (3H, s), 3.73 - 3.80 (2H, m), 4.00 - 4.07 (2H, m), 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.96 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.25 (1H, dd, J=7.3, 2.1 Hz), 8.75 (1H, d, J=2.1 Hz)
実施例20
リン酸=3−(4−((4’−(4−((ヒドロキシアミノ)カルボニル)−3−メトキシ−6−オキシド−1,6−ナフチリジン−2−イル)ビフェニル−4−イル)オキシ)ブトキシ)−1−メチル−3−オキソプロピル=エステルナトリウム塩(化合物95)
MS(ESI):622(M+H)+,620(M−H)−
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.54 - 2.10 (10H, m), 3.03 (3H, s), 3.53 - 3.56 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.04 - 4.14 (3H, m), 4.35 (2H, t, J=6.0 Hz), 5.31 (1H, br. s.), 6.98 - 7.05 (2H, m), 7.58 - 7.67 (2H, m), 7.72 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.88 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.11 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.66 (1H, d, J=5.9 Hz), 9.41 (1H, s), 9.46 (1H, s)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.18 - 1.35 (3H, m), 1.50 - 2.10 (10H, m), 2.35 - 2.69 (2H, m), 3.53 - 3.56 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.02 - 4.26 (6H, m), 5.20 - 5.40 (1H, m), 6.58 - 7.04 (2H, m), 7.58 - 7.66 (2H, m), 7.72 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.87 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.11 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.65 (1H, d, J=5.9 Hz), 9.46 (1H, s), 9.47 (1H, br. s.)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.20 - 2.17 (13H, m), 1.48 (18H, s), 2.40 - 2.90 (2H, m), 3.65 - 3.95 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 - 4.30 (5H, m), 4.70 - 5.40 (1H, m), 5.51 (1H, br. s.), 7.02 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.53 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.57 - 7.68 (3H, m), 7.74 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.14 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.79 (1H, s), 11.76 (1H, br. s.)
MS(ESI):640(M−H)−
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 1.30 - 1.39 (3H, m), 1.75 - 1.95 (4H, m), 2.46 - 2.80 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.00 - 4.35 (4H, m), 4.63 - 4.82 (1H, m), 7.04 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.63 - 7.70 (2H, m), 7.77 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.08 - 8.16 (3H, m), 8.40 (1H, dd, J=7.3, 1.9 Hz), 8.81 - 8.84 (1H, m)
以下、前記実施例1から20の方法と同様にして、表1に示す化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。表1中の実施例番号とは、前記の実施例自体又は前記のいずれの実施例に基づいて表1に示す化合物を製造したかを示すものである。
表1中の略語を以下に示す。
Free:塩を形成していない(フリー体)
HCl:塩酸塩
Na:ナトリウム塩
化合物1 2−(ビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物2 N−ヒドロキシ−2−(4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物3 N−ヒドロキシ−2−(4’−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物4 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物5 2−(4’−(3,4−ジヒドロキシブトキシ)ビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物6 2−(4’−(シアノメチル)ビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物7 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4−(キノリン−6−イル)フェニル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物8 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物9 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物10 N−ヒドロキシ−2−(4’−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物11 2−(4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)フェニル)−N−ヒドロキシ−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物12 N−ヒドロキシ−2−(4’−((4−ヒドロキシブチル)アミノ)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物13 N−ヒドロキシ−2−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物14 2−(4−(6−シアノピリジン−3−イル)フェニル)−N−ヒドロキシ−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物15 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物16 N−ヒドロキシ−2−(4’−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−4−イル)−3,8−ジメトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物17 8−ブロモ−N−ヒドロキシ−2−(4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物18 3−クロロ−N−ヒドロキシ−2−(4’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−4−イル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物19 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物20 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4’−(2−メトキシエトキシ)ビフェニル−4−イル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物21 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4’−プロピルビフェニル−4−イル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物22 2−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物23 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物24 2−(4’−アセチルビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物25 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物26 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4’−(メトキシアセチル)ビフェニル−4−イル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物27 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物28 2−(4−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル)フェニル)−N−ヒドロキシ−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物29 2−(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物30 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4’−(モルホリン−4−イル)ビフェニル−4−イル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物31 N−ヒドロキシ−2−(4’−((4−ヒドロキシブチル)アミノ)ビフェニル−4−イル)−1,7−ナフチリジン−4−カルボキサミド 7−オキシド2塩酸塩、
化合物32 N−ヒドロキシ−2−(4’−(4−ヒドロキシブトキシ)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物33 N−ヒドロキシ−2−(4’−((6−ヒドロキシヘキシル)アミノ)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物34 N−ヒドロキシ−2−(4’−((3−ヒドロキシプロピル)アミノ)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物35 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4’−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)ビフェニル−4−イル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド3塩酸塩、
化合物36 N−ヒドロキシ−2−(4−((4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)エチニル)フェニル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド、
化合物37 N−ヒドロキシ−2−(4’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物38 N−ヒドロキシ−7−(4’−(4−ヒドロキシブチルアミノ)ビフェニル−4−イル)−1,8−ナフチリジン−5−カルボキサミド 1−オキシド2塩酸塩、
化合物39 N−ヒドロキシ−2−(4−(6−((5−ヒドロキシペンチル)オキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物40 4’−(4−(ヒドロキシカルバモイル)−3−メトキシ−6−オキシド−1,6−ナフチリジン−2−イル)ビフェニル−4−カルボン酸塩酸塩、
化合物41 N−ヒドロキシ−2−(4’−(ヒドロキシカルバモイル)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物42 4’−(4−(ヒドロキシカルバモイル)−3−メトキシ−6−オキシド−1,6−ナフチリジン−2−イル)ビフェニル−4−カルボン酸メチル塩酸塩、
化合物43 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4−((4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)エチニル)フェニル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド、
化合物44 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4’−(3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ)ビフェニル−4−イル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物45 4’−(4−(ヒドロキシカルバモイル)−3−メトキシ−6−オキシド−1,6−ナフチリジン−2−イル)ビフェニル−4−カルボン酸 tert−ブチル塩酸塩、
化合物46 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4’−(プロピルカルバモイル)ビフェニル−4−イル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物47 N−ヒドロキシ−2−(4’−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)プロポキシ)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物48 N−ヒドロキシ−2−(4’−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロポキシ)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物49 2−(4−シクロプロピルフェニル)−N−ヒドロキシ−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物50 2−(4−(フラン−2−イル)フェニル)−N−ヒドロキシ−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物51 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4’−(メチルアミノ)ビフェニル−4−イル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物52 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4−(2−フェニルエチル)フェニル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物53 2−(4’−(2−(シクロプロピルアミノ)エトキシ)ビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物54 2−(ビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−3−メチル−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物55 N−ヒドロキシ−2−(4−(4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物56 N−ヒドロキシ−2−(4’−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物57 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4’−ニトロビフェニル−4−イル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物58 2−(4’−((3−シアノプロピル)アミノ)ビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物59 N−ヒドロキシ−2−(4’−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ビフェニル−4−イル)−3−メチル−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物60 2−(4’−アミノビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物61 2−(3’−フルオロ−4’−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物62 3−アミノ−2−(ビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物63 2−(4’−tert−ブチルビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物64 N−ヒドロキシ−2−(4’−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物65 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4’−(4−(モルホリン−4−イル)ブトキシ)ビフェニル−4−イル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物66 N−ヒドロキシ−2−(4’−(3−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)プロポキシ)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物67 N−ヒドロキシ−2−(4’−((5−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ペンチル)オキシ)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物68 N−ヒドロキシ−2−(4’−((5−ヒドロキシペンタノイル)アミノ)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物69 N−ヒドロキシ−2−(4’−((4−ヒドロキシペンチル)アミノ)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物70 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4’−(3−(ピペリジン−4−イル)プロポキシ)ビフェニル−4−イル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物71 N−ヒドロキシ−2−(4’−(4−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ブトキシ)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物72 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4’−(3−(ピリジン−3−イル)プロポキシ)ビフェニル−4−イル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物73 1,4’−ビピペリジン−1’−カルボン酸=4−((4’−(4−(ヒドロキシカルバモイル)−3−メトキシ−6−オキシド−1,6−ナフチリジン−2−イル)ビフェニル−4−イル)オキシ)ブチル=エステル2塩酸塩、
化合物74 4−(4−((4’−(4−((ヒドロキシアミノ)カルボニル)−3−メトキシ−6−オキシド−1,6−ナフチリジン−2−イル)ビフェニル−4−イル)オキシ)ブトキシ)−4−オキソ酪酸塩酸塩、
化合物75 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4’−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブトキシ)ビフェニル−4−イル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド、
化合物76 N−ヒドロキシ−2−(4’−(4−ヒドロキシブトキシ)ビフェニル−4−イル)−3−メチル−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物77 N−ヒドロキシ−2−(4’−((4−ヒドロキシペンチル)オキシ)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物78 4−(ジメチルアミノ)酪酸=4−((4’−(4−((ヒドロキシアミノ)カルボニル)−3−メトキシ−6−オキシド−1,6−ナフチリジン−2−イル)ビフェニル−4−イル)オキシ)ブチル=エステル2塩酸塩、
化合物79 N−(カルボキシメチル)−4−(4−((4’−(4−((ヒドロキシアミノ)カルボニル)−3−メトキシ−6−オキシド−1,6−ナフチリジン−2−イル)ビフェニル−4−イル)オキシ)ブトキシ)−N,N−ジメチル−4−オキソブタン−1−アミニウム、
化合物80 N−ヒドロキシ−2−(4’−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)オキシ)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物81 N−ヒドロキシ−2−(4’−(2−ヒドロキシプロポキシ)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物82 N−ヒドロキシ−2−(4’−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物83 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4−((4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル)エチニル)フェニル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド、
化合物84 N−ヒドロキシ−2−(4−((4−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)エチニル)フェニル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド、
化合物85 リン酸=4−((4’−(4−((ヒドロキシアミノ)カルボニル)−3−メトキシ−6−オキシド−1,6−ナフチリジン−2−イル)ビフェニル−4−イル)オキシ)ブチル=エステル2ナトリウム塩、
化合物86 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4’−(3−(1,4−オキサゼパン−4−イル)プロポキシ)ビフェニル−4−イル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物87 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4’−(2−(モルホリン−4−イル)エトキシ)ビフェニル−4−イル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物88 N−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−(4’−(3−(チオモルホリン−4−イル)プロポキシ)ビフェニル−4−イル)−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物89 2−(4’−(3−(アゼチジン−1−イル)プロポキシ)ビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物90 4−(3−((4’−(4−(ヒドロキシカルバモイル)−3−メトキシ−6−オキシド−1,6−ナフチリジン−2−イル)ビフェニル−4−イル)オキシ)プロピル)チオモルホリン 1−オキシド2塩酸塩、
化合物91 2−(4’−(3−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)プロポキシ)ビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド2塩酸塩、
化合物92 N−ヒドロキシ−2−(4’−(3−ヒドロキシプロポキシ)ビフェニル−4−イル)−3−メトキシ−1,6−ナフチリジン−4−カルボキサミド 6−オキシド塩酸塩、
化合物93 リン酸=3−((4’−(4−(ヒドロキシカルバモイル)−3−メトキシ−6−オキシド−1,6−ナフチリジン−2−イル)ビフェニル−4−イル)オキシ)プロピル=エステル2ナトリウム塩、
化合物94 リン酸=2−((4’−(4−(ヒドロキシカルバモイル)−3−メトキシ−6−オキシド−1,6−ナフチリジン−2−イル)ビフェニル−4−イル)オキシ)エチル=エステル2ナトリウム塩、
化合物95 リン酸=3−(4−((4’−(4−((ヒドロキシアミノ)カルボニル)−3−メトキシ−6−オキシド−1,6−ナフチリジン−2−イル)ビフェニル−4−イル)オキシ)ブトキシ)−1−メチル−3−オキソプロピル=エステルナトリウム塩。
本発明化合物の作用は以下の試験により確認された。
LpxC酵素活性は、LpxCとその基質であるUDP−3−O−(R−3−ヒドロキシデカノイル)−N−アセチルグルコサミンを反応させ、その反応生成物の量を生成物に存在するアミノ基を定量することによって測定した。
具体的には、12.5ngの緑膿菌LpxC酵素(緑膿菌から染色体DNAを調製し、LpxC特異的プライマーを用いたPCR法(ポリメラーゼ連鎖反応法)により緑膿菌LpxC遺伝子を取得し、これをベクターに組み込み、大腸菌を用いて発現して取得した。)に80μmol/lのUDP−3−O−(R−3−ヒドロキシデカノイル)−N−アセチルグルコサミン(和光純薬)を加え、室温で40分間インキュベートした。この反応は、0.02%ブリッジ35及び80μmol/l−ジチオトレイトールを含む40mmol/l−ヘペス緩衝液(pH8.0)中で実施した。反応液に0.2mol/l−ボラックスを添加して反応を終了後、無水ジオキサンに溶解した0.5mg/ml−フルオレサミンを添加し、反応生成物の量を励起波長/蛍光波長=390nm/495nmで検出した。様々な濃度の被検化合物を前記反応中に共存させることにより阻害曲線を得た。その阻害曲線から反応生成物の量が50%抑制される際の被検化合物の濃度(IC50値)を求め、LpxC酵素阻害活性の指標とした。代表的な化合物の試験結果を表2に示す。表に示す通り、被検化合物はLpxC酵素に対して阻害活性を示した。
最小発育阻止濃度(MIC)測定はCLSI(クリニカル アンド ラボラトリー スタンダーズ インスティテュート)標準法に準じ、下記に示す微量液体希釈法を用いた。
過剰量の披験化合物に生理食塩水を加え懸濁させ、1mol/l−水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH7〜8付近に調整した後、室温で24時間振とうした。この懸濁液を遠心処理(11000rpm)し、得られた上清を50%アセトニトリル/水混液で希釈し、HPLCにて定量した。実施例79、85、93および94の化合物の生理食塩水(pH7〜8)に対する溶解度は、5mg/ml以上であった。
(1)接種菌液の調製
ハートインフュージョン寒天培地で37℃、16時間培養した緑膿菌臨床分離株(TS88株)を5%ムチン−生理食塩液に懸濁し、これを接種菌液とした。
(2)感染
接種菌液0.5mlを雄性ICR系マウス(4週齢、日本SLC)腹腔内へ接種した(3〜6×105CFU/マウス)。
(3)治療
菌接種1時間後、被験化合物の10%ヒドロキシプロピル化βシクロデキストリン/2.5%マンニトール水溶液(A液)または生理食塩水溶液を尾静脈内投与した。一群を6匹または8匹とし、被験化合物の投与量は25mg/kgとした。プロドラッグ体である化合物79と85の投与群については、活性本体である化合物32に換算した場合に25mg/kgとなるよう、いずれも各32mg/kgを投与した。
(4)効果の判定
感染治療効果は、菌接種7日後の生存割合(生存数/治療数)を指標とした。非治療群では菌接種1〜2日後において全例が死亡したが、被験化合物投与群では菌接種7日後において表3に示した生存例が認められ、in vivoでの抗緑膿菌活性が認められた。
Claims (12)
- 一般式[1]
V2は、C−R2又はN+−O−を示し、
V3は、C−R3又はN+−O−を示し、
V4は、C−R4又はN+−O−を示し、
V5は、C−R5又はN+−O−を示し、
但し、V2、V3、V4及びV5のいずれか一つがN+−O−であり、
R1、R2、R3、R4及びR5は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アリール基、ヘテロ環基(該C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Raより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)、−NR6R7又は−CONR6R7を示し、
置換基群Raは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基(該アミノ基は、1又は2個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、アリール基又はヘテロ環基を示し、
R6及びR7は、同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、アリール基又はヘテロ環基(該C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、アリール基及びへテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基及びC1−6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
また、R6及びR7は、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の5又は6員環を形成してもよく、
A1は、2価のアリール基、2価の単環式複素環基(該2価のアリール基及び2価の単環式複素環基は、下記の置換基群Rbより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)又は−C≡C−を示し、
置換基群Rbは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基(該アミノ基は、C2−6アルカノイル基又は1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、カルボキシ基、カルバモイル基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基又はC1−6アルコキシ基(該C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基及びC1−6アルコキシ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C1−6アルキルアミノカルボニル基及びC1−6アルコキシカルボニル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
Lは、−C≡C−、−C≡C−C≡C−、−O−、−S−、−NR8−、−CONR8−、−NR8CO−、2価のヘテロ環基、−(CH2)m−NR8−、−(CH2)m−O−、−NR8−(CH2)m−、−O−(CH2)m−、−ON=CH−、C2−4アルキレン基又は結合手を示し、
R8は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基又はアリール基を示し、
mは、1、2又は3を示し、
A2は、2価のアリール基、2価のヘテロ環基、2価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、C3−8シクロアルキレン基、C1−4アルキレン基又はC2−4アルケニレン基(該2価のアリール基、2価のヘテロ環基、2価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、C3−8シクロアルキレン基、C1−4アルキレン基及びC2−4アルケニレン基は、下記の置換基群Rcより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
置換基群Rcは、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基、グアニジド基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C2−6アルカノイル基又はアリール基を示し、
Wは、R9−X1−、R9−X2−Y1−X1−、R9−X4−Y1−X2−Y3−X3−、Q−X1−Y2−X3−又はQ−X1−Y1−X2−Y3−X3−を示し、
Y2は、−O−、−NR10−、−CO−、−NR10CO−、−CONR10−、−S(O)n−、−OCO−、−COO−、−NR10SO2−、−SO2NR10−、−OCOO−、−OCONR10−、−NR10CONR11−又は結合手を示し、
Y1及びY3は、同一又は異なって、−O−、−NR10−、−CO−、−NR10CO−、−CONR10−、−S(O)n−、−OCO−、−COO−、−NR10SO2−、−SO2NR10−、−OCOO−、−OCONR10−又は−NR10CONR11−を示し、
nは0、1又は2を示し、
X1及びX3は、同一又は異なって、C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基、C2−10アルキニレン基(該C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基及びC2−10アルキニレン基は、下記の置換基群Rdより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)又は結合手を示し、
X2及びX4は、同一又は異なって、C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基又はC2−10アルキニレン基(該C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基及びC2−10アルキニレン基は、下記の置換基群Rdより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
Qは、C3−8シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基(該C3−8シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Rdより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
R9は、水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基、グアニジド基、R10−O−NR11−CO−、R11−ON=CR12−、R11−ON=CR12−NH−、R11−O−NR11−、N≡C−NR11−、リン酸基又は下記式[2]から選択される基を示し、
R21は、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、下記の置換基群Rpより選ばれる同一又は異なる1から2個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
R22及びR23は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、下記の置換基群Rpより選ばれる同一又は異なる1から2個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
又は、R22及びR23は、結合する窒素原子と共に一緒になって4から7員の含窒素飽和へテロ環(該4から7員の含窒素飽和へテロ環は、下記の置換基群Rpより選ばれる同一又は異なる1から2個の置換基で置換されてもよい。)を形成してもよく、
Rpは、カルボキシ基、リン酸基、ホスホン酸基又は下記式[3]から示される基を示し、
R24及びR25は、同一又は異なって、水素原子又はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、カルボキシ基、リン酸基又はホスホン酸基で置換されてもよい。)を示し、
又は、R24及びR25は、結合する窒素原子と共に一緒になって4から7員の含窒素飽和へテロ環を形成してもよく、
R26はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、カルボキシ基、リン酸基、ホスホン酸基又はこれらの陰イオンで置換されてもよい。)を示し、
R27及びR28は、同一又は異なって、C1−6アルキル基を示し、
又は、R27及びR28は、結合する4級化された窒素原子と共に一緒になって4から7員の含窒素飽和へテロ環を形成してもよく、
R10及びR11は、同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基(該C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Rdより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
R12は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、アミノ基又はC1−6アルキルアミノ基を示し、
置換基群Rdは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基(該アミノ基は、C2−6アルカノイル基又は1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、カルボキシ基、カルバモイル基、ウレイド基、グアニジド基、C1−6アルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニルアミノ基、C2−6アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルチオ基、アリール基又はヘテロ環基(該アリール基及びヘテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基及びカルボキシ基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示す。)
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 一般式[1]
(式中、
V2は、C−R2又はN+−O−を示し、
V3は、C−R3又はN+−O−を示し、
V4は、C−R4又はN+−O−を示し、
V5は、C−R5又はN+−O−を示し、
但し、V2、V3、V4及びV5のいずれか一つがN+−O−であり、
R1、R2、R3、R4及びR5は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アリール基、ヘテロ環基(該C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Raより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)、−NR6R7又は−CONR6R7を示し、
置換基群Raは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基(該アミノ基は、1又は2個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、アリール基又はヘテロ環基を示し、
R6及びR7は、同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、アリール基又はヘテロ環基(該C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、アリール基及びへテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基及びC1−6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
また、R6及びR7は、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の5又は6員環を形成してもよく、
A1は、2価のアリール基、2価の単環式複素環基(該2価のアリール基及び2価の単環式複素環基は、下記の置換基群Rbより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)又は−C≡C−を示し、
置換基群Rbは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基(該アミノ基は、C2−6アルカノイル基又は1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、カルボキシ基、カルバモイル基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基又はC1−6アルコキシ基(該C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基及びC1−6アルコキシ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C1−6アルキルアミノカルボニル基及びC1−6アルコキシカルボニル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
Lは、−C≡C−、−C≡C−C≡C−、−O−、−S−、−NR8−、−CONR8−、−NR8CO−、2価のヘテロ環基、−(CH2)m−NR8−、−(CH2)m−O−、−NR8−(CH2)m−、−O−(CH2)m−、−ON=CH−、C2−4アルキレン基又は結合手を示し、
R8は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基又はアリール基を示し、
mは、1、2又は3を示し、
A2は、2価のアリール基、2価のヘテロ環基、2価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、C3−8シクロアルキレン基、C1−4アルキレン基又はC2−4アルケニレン基(該2価のアリール基、2価のヘテロ環基、2価の部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基、C3−8シクロアルキレン基、C1−4アルキレン基及びC2−4アルケニレン基は、下記の置換基群Rcより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
置換基群Rcは、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基、グアニジド基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C2−6アルカノイル基又はアリール基を示し、
Wは、R9−X1−、R9−X2−Y1−X1−、R9−X4−Y1−X2−Y3−X3−、Q−X1−Y2−X3−又はQ−X1−Y1−X2−Y3−X3−を示し、
Y2は、−O−、−NR10−、−CO−、−NR10CO−、−CONR10−、−S(O)n−、−OCO−、−COO−、−NR10SO2−、−SO2NR10−、−OCOO−、−OCONR10−、−NR10CONR11−又は結合手を示し、
Y1及びY3は、同一又は異なって、−O−、−NR10−、−CO−、−NR10CO−、−CONR10−、−S(O)n−、−OCO−、−COO−、−NR10SO2−、−SO2NR10−、−OCOO−、−OCONR10−又は−NR10CONR11−を示し、
nは0、1又は2を示し、
X1及びX3は、同一又は異なって、C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基、C2−10アルキニレン基(該C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基及びC2−10アルキニレン基は、下記の置換基群Rdより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)又は結合手を示し、
X2及びX4は、同一又は異なって、C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基又はC2−10アルキニレン基(該C1−10アルキレン基、C2−10アルケニレン基及びC2−10アルキニレン基は、下記の置換基群Rdより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
Qは、C3−8シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基(該C3−8シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Rdより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
R9は、水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいホルミル基、保護されてもよいカルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、ウレイド基、グアニジド基、R10−O−NR11−CO−、R11−ON=CR12−、R11−ON=CR12−NH−、R11−O−NR11−又はN≡C−NR11−を示し、
R10及びR11は、同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基(該C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Rdより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示し、
R12は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、アミノ基又はC1−6アルキルアミノ基を示し、
置換基群Rdは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基(該アミノ基は、C2−6アルカノイル基又は1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、カルボキシ基、カルバモイル基、ウレイド基、グアニジド基、C1−6アルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニルアミノ基、C2−6アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルチオ基、アリール基及びヘテロ環基(該アリール基及びヘテロ環基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基及びカルボキシ基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)を示す。)
で表される請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - V2がC−R2であり、
V3がN+−O−であり、
V4がC−R4であり、
V5がC−R5である、
請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - A1がフェニレン基(該フェニレン基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びC1−6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)であり、
Lが−C≡C−又は結合手であり、
A2が2価のアリール基(該2価のアリール基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びC1−6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)、2価の単環式芳香族複素環基、2価の単環式飽和複素環基、2価の部分的に飽和された単環式芳香族複素環基(該2価の単環式芳香族複素環基、2価の単環式飽和複素環基及び2価の部分的に飽和された単環式芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた1から3個の原子を環構成原子として含み、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びC1−6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)、2価の縮合環式芳香族複素環基又は2価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基(該2価の縮合環式芳香族複素環基及び2価の部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた1から4個の原子を環構成原子として含み、縮合環を構成する環の少なくとも一つがベンゼン環又はピリジン環であり、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基及びC1−6アルキル基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)である、
請求項1から3いずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - A2がフェニレン基又はピリジンジイル基(該フェニレン基及びピリジンジイル基は、1から4個のハロゲン原子で置換されてもよい。)である、
請求項1から4いずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1が水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、C1−6アルキルチオ基又はC1−6アルキルアミノ基であり、
R2、R3、R4及びR5が同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はC1−6アルキルアミノ基(該C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基及びC1−6アルキルアミノ基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアミノ基(該アミノ基は、1又は2個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)である、
請求項1から5いずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - WがR9−X1−、R9−X2−Y1−X1−、R9−X4−Y1−X2−Y3−X3−、Q−X1−Y2−X3−又はQ−X1−Y1−X2−Y3−X3−であり、
Y2が−O−、−NR10−、−CO−、−NR10CO−、−CONR10−、−S(O)n−、−OCO−又は結合手であり、
Y1及びY3が同一又は異なって、−O−、−NR10−、−CO−、−NR10CO−、−CONR10−、−S(O)n−又は−OCO−であり、
X1及びX3が、同一又は異なって、C1−6アルキレン基(該C1−6アルキレン基は、下記の置換基群Rdより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)又は結合手であり、
X2及びX4が同一又は異なって、C1−6アルキレン基(該C1−6アルキレン基は、下記の置換基群Rdより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)であり、
QがC3−8シクロアルキル基、アリール基又はヘテロ環基(該C3−8シクロアルキル基、アリール基及びヘテロ環基は、下記の置換基群Rdより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)であり、
R9が水素原子、ハロゲン原子、保護されてもよいヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいカルボキシ基又はR10−O−NR11−CO−であり、
R10及びR11が同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基又はC3−8シクロアルキル基(該C1−6アルキル基及びC3−8シクロアルキル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基及びC1−6アルキルアミノ基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)であり、
置換基群Rdがハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基(該アミノ基は、1又は2個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、C1−6アルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C1−6ハロアルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基又はC2−6アルカノイル基である、
請求項1から6いずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - WがR9−X1−、R9−X2−Y1−X1−、R9−X4−Y1−X2−Y3−X3−、Q−X1−Y2−X3−又はQ−X1−Y1−X2−Y3−X3−であり、
Y2が−O−、−NR10−、−OCO−又は結合手であり、
Y1及びY3が同一又は異なって、−O−、−NR10−又は−OCO−であり、
X1及びX3が同一又は異なって、C1−6アルキレン基(該C1−6アルキレン基は、下記の置換基群Rdより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)又は結合手であり、
X2及びX4が同一又は異なって、C1−6アルキレン基(該C1−6アルキレン基は、下記の置換基群Rdより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)であり、
QがC3−8シクロアルキル基(該C3−8シクロアルキル基は、下記の置換基群Rdより選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)、テトラヒドロピラニル基又は式[4]
qが0、1、2、3又は4であり、
置換基群Rdがハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基(該アミノ基は、1又は2個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)又はC1−6ヒドロキシアルキル基であり、
R9が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はシアノ基であり、
R10が水素原子、C1−6アルキル基又はC3−8シクロアルキル基(該C1−6アルキル基及びC3−8シクロアルキル基は、「ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びシアノ基」より選ばれる同一又は異なる1から4個の置換基で置換されてもよい。)である、
請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R9がリン酸基又は式[2]から選択される基である、
請求項1又は請求項3から6いずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1から請求項9の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
- 請求項1から請求項9の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するLpxC阻害剤。
- 請求項1から請求項9の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する抗菌剤。
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