CN117510416A - 一种(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(2R,5S)‑4‑Boc‑2,5‑二甲基哌嗪的制备方法，使用反式2,5‑二甲基哌嗪为原料，与二碳酸二叔丁酯反应生成N‑Boc‑2,5‑二甲基哌嗪，然后用L‑(+)‑扁桃酸进行拆分，得到(2R,5S)‑4‑Boc‑2,5‑二甲基哌嗪扁桃酸盐，然后游离得到2R,5S)‑4‑Boc‑2,5‑二甲基哌嗪。本发明所用原料价廉易得，反应条件温和，操作简便，总反应收率较高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及一种(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪的制备方法。
背景技术
(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪是一种重要的化工中间体，现有技术中，已有多篇专利和文献公开了(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪的合成方法，公开了多条合成路线。
合成路线一：专利WO2002042992公开了以2,5-二甲基-1-苄基哌嗪为原料，经过拆分，与二碳酸二叔丁酯反应后再氢化脱去苄基，得到(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪。合成路线如下：
但是该路线原料昂贵，氢化步骤使用了非常规的催化剂，成本高昂，不适合工业化生产
合成路线二：专利CN102438991A公开了价廉易得的反式-2,5-二甲基哌嗪为原料，与二碳酸二叔丁酯反应后经过硅胶柱纯化，得到(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪。合成路线如下：
合成路线三：专利CN102438991公开了以(2R,5S)-1-Boc-4-苄基-2,5-二甲基哌嗪为原料，经过氢化脱去苄基，得到(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪。合成路线如下：
但是该路线原料昂贵，成本高昂，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪的制备方法，其原料价廉易得，合成工艺简单、温和，使用常规设备即可满足工业化生产要求，操作流程简单，采用本发明制备方法制备得到的(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪手性纯度达到99％以上。
本发明的技术方案如下：
一种(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪的制备方法，包括下列步骤:
(1)采用反式2,5-二甲基哌嗪为原料，在缚酸剂的作用下与二碳酸二叔丁酯反应生成N-Boc-2,5-二甲基哌嗪；
步骤1)N-Boc-2,5-二甲基哌嗪的结构式为：
(2)N-Boc-2,5-二甲基哌嗪用L-扁桃酸进行拆分，得到(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪扁桃酸盐；
(3)(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪扁桃酸盐用碱进行游离，得到(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪；
所述(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪的结构如式I所示：
步骤1)N-Boc-2,5-二甲基哌嗪的合成反应式为：
作为优选，步骤1)中，所述缚酸剂为二乙胺、三乙胺或二异丙基乙胺；反应在溶剂中进行，所述溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲苯或二甲基四氢呋喃。
作为优选，步骤1)中，反应温度为10～30℃，反应时间为4～10h。
步骤2)(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪扁桃酸盐的合成反应式为：
作为优选，步骤2)所用溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮或乙酸乙酯。
作为优选，步骤2)中拆分时，先加入L-扁桃酸，升温至50-60℃搅拌2～4h，然后降温到-10-0℃结晶，得到(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪扁桃酸盐。
步骤3)(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪的合成反应式为：
作为优选，步骤3)所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾；所用溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯。
作为优选，步骤3)中，反应温度为20～30℃，反应时间为2～4h。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明通过采用了L-扁桃酸作为拆分剂，采用特殊的溶剂作为拆分介质进行拆分，得到了手性纯度更高的(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪；并且不需要采用硅胶柱进行提纯，操作更加简单。
附图说明
图1为实施例1得到的(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪的手性纯度谱图；
图2为实施例2得到的(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪的手性纯度谱图；
图3为实施例3得到的(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪的手性纯度谱图；
图4为实施例4得到的(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪的手性纯度谱图；
图5为实施例5得到的(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪的手性纯度谱图；
图6为实施例6得到的(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪的手性纯度谱图。
具体实施方式
本发明中，未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件，使用的原料均为化学纯。
实施例1
步骤1:N-Boc-2,5-二甲基哌嗪(III)的制备
将反式2,5-二甲基哌嗪(100g,875.6mmol)和三乙胺(132.9g,1313.3mmol)溶于1000ml二氯甲烷中，降温至10-20℃，缓慢加入二碳酸二叔丁酯(210.5g,963.2mmol)，滴加完毕后在10-20℃搅拌4h，气相检测显示原料反应完毕。反应完毕后加入500ml水，分层，有机相用500ml 0.1N稀盐酸洗涤两次，有机相浓缩，得到淡黄色油状175.6g,收率93.6％。
步骤2:(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪扁桃酸盐(II)的制备
将化合物III(100g,466.6mmol)加入到1000ml异丙醇中，然后加入L-扁桃酸(35.5g,233.3mmol)，升温至50-60℃搅拌2h，缓慢降温到-10-0℃，过滤，烘干，得到54.2g白色固体，收率40％。
步骤3:(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪(I)的制备
将化合物II(100g,272.8mmol)加入到800ml二氯甲烷中，然后加入300ml 1N NaOH(300mmol)溶液，室温搅拌2h，分层，有机相用300ml水洗两次，有机相浓缩干，得到52.6g白色固体，收率90％，手性纯度99.3％。
实施例2
步骤1:N-Boc-2,5-二甲基哌嗪(III)的制备
将反式2,5-二甲基哌嗪(100g,875.6mmol)和三乙胺(124.1g,1225.8mmol)溶于1000ml乙酸乙酯中，降温至10-20℃，缓慢加入二碳酸二叔丁酯(200.9g,919.4mmol)，滴加完毕后在10-20℃搅拌4h，气相检测显示原料反应完毕。反应完毕后加入500ml水，分层，有机相用500ml 0.1N稀盐酸洗涤两次，有机相浓缩，得到淡黄色油状172.2g,收率91.8％。
步骤2:(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪扁桃酸盐(II)的制备
将化合物III(100g,466.6mmol)加入到1000ml乙醇中，然后加入L-扁桃酸(35.5g,233.3mmol)，升温至50-60℃搅拌2h，缓慢降温到-10-0℃，过滤，烘干，得到51.5g白色固体，收率38％。
步骤3:(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪(I)的制备
将化合物II(100g,272.8mmol)加入到800ml二氯甲烷中，然后加入300ml 1N KOH(300mmol)溶液，室温搅拌2h，分层，有机相用300ml水洗两次，有机相浓缩干，得到49.7g白色固体，收率85％,手性纯度97.6％。
实施例3
步骤1:N-Boc-2,5-二甲基哌嗪(III)的制备
将反式2,5-二甲基哌嗪(100g,875.6mmol)和三乙胺(119.7g,1182.9mmol)溶于1000ml二氯甲烷中，降温至10-20℃，缓慢加入二碳酸二叔丁酯(210.3g,963.6mmol)，滴加完毕后在10-20℃搅拌4h，气相检测显示原料反应完毕。反应完毕后加入500ml水，分层，有机相用500ml 0.1N稀盐酸洗涤两次，有机相浓缩，得到淡黄色油状172.4g,收率91.9％。
步骤2:(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪扁桃酸盐(II)的制备
将化合物III(100g,466.6mmol)加入到1000ml丙酮中，然后加入L-扁桃酸(35.5g,233.3mmol)，升温至50-60℃搅拌2h，缓慢降温到-10-0℃，过滤，烘干，得到50.6g白色固体，收率37.4％。
步骤3:(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪(I)的制备
将化合物II(100g,272.8mmol)加入到800ml二氯甲烷中，然后加入300ml 1N KOH(300mmol)溶液，室温搅拌2h，分层，有机相用300ml水洗两次，有机相浓缩干，得到45.3g无色的油，收率77.5％,手性纯度89.2％。
实施例4
步骤1:N-Boc-2,5-二甲基哌嗪(III)的制备
将反式2,5-二甲基哌嗪(100g,875.6mmol)和三乙胺(124.3g,1228.4mmol)溶于1000ml二氯甲烷中，降温至10-20℃，缓慢加入二碳酸二叔丁酯(200.7g,919.6mmol)，滴加完毕后在10-20℃搅拌4h，气相检测显示原料反应完毕。反应完毕后加入500ml水，分层，有机相用500ml 0.1N稀盐酸洗涤两次，有机相浓缩，得到淡黄色油状170.6g,收率90.9％。
步骤2:(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪扁桃酸盐(II)的制备
将化合物III(100g,466.6mmol)加入到1000ml异丙醇中，然后加入L-酒石酸(24.7g,233.3mmol)，升温至50-60℃搅拌2h，缓慢降温到-10-0℃，过滤，烘干，得到70.3g白色固体，收率52.0％。
步骤3:(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪(I)的制备
将化合物II(100g,272.8mmol)加入到800ml甲苯中，然后加入300ml 1NKOH(300mmol)溶液，室温搅拌2h，分层，有机相用300ml水洗两次，有机相浓缩干，得到48.6g无色的油，收率83.1％,手性纯度51.0％。
实施例5
步骤1:N-Boc-2,5-二甲基哌嗪(III)的制备
将反式2,5-二甲基哌嗪(100g,875.6mmol)和三乙胺(122.8g,1213.6mmol)溶于1000ml二氯甲烷中，降温至10-20℃，缓慢加入二碳酸二叔丁酯(201.3g,922.3mmol)，滴加完毕后在10-20℃搅拌4h，气相检测显示原料反应完毕。反应完毕后加入500ml水，分层，有机相用500ml 0.1N稀盐酸洗涤两次，有机相浓缩，得到淡黄色油状172.6g,收率92.0％。
步骤2:(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪酒石酸盐(II)的制备
将化合物III(100g,466.6mmol)加入到1000ml乙酸乙酯中，然后加入L-酒石酸(24.7g,233.3mmol)，升温至50-60℃搅拌2h，缓慢降温到-10-0℃，过滤，烘干，得到78.6g白色固体，收率58.1％。
步骤3:(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪(I)的制备
将化合物II(100g,272.8mmol)加入到800ml二氯甲烷中，然后加入300ml 1NKOH(300mmol)溶液，室温搅拌2h，分层，有机相用300ml水洗两次，有机相浓缩干，得到50.0g无色的油，收率85.5％,手性纯度62.8％。
实施例6
步骤1:N-Boc-2,5-二甲基哌嗪(III)的制备
将反式2,5-二甲基哌嗪(100g,875.6mmol)和三乙胺(124.6g,1231.3mmol)溶于1000ml二氯甲烷中，降温至10-20℃，缓慢加入二碳酸二叔丁酯(201.2g,921.9mmol)，滴加完毕后在10-20℃搅拌4h，气相检测显示原料反应完毕。反应完毕后加入500ml水，分层，有机相用500ml 0.1N稀盐酸洗涤两次，有机相浓缩，得到淡黄色油状171.8g,收率91.6％。
步骤2:(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪扁桃酸盐(II)的制备
将化合物III(100g,466.6mmol)加入到1000ml异丙醇中，然后加入L-扁桃酸(35.5g,233.3mmol)，升温至50-60℃搅拌2h，缓慢降温到20-30℃，过滤，烘干，得到49.6g白色固体，收率36.7％。
步骤3:(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪(I)的制备
将化合物II(100g,272.8mmol)加入到800ml甲苯中，然后加入300ml 1NKOH(300mmol)溶液，室温搅拌2h，分层，有机相用300ml水洗两次，有机相浓缩干，得到50.2g无色的油，收率85.9％,手性纯度59.4％。
Claims (7)
1.一种(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪的制备方法，其特征在于，包括下列步骤:
(1)采用反式2,5-二甲基哌嗪为原料，在缚酸剂的作用下与二碳酸二叔丁酯反应生成N-Boc-2,5-二甲基哌嗪；
步骤1)N-Boc-2,5-二甲基哌嗪的结构式为：
(2)N-Boc-2,5-二甲基哌嗪用L-扁桃酸进行拆分，得到(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪扁桃酸盐；
(3)(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪扁桃酸盐用碱进行游离，得到(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪；
所述(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪的结构如式I所示：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述缚酸剂为二乙胺、三乙胺或二异丙基乙胺；反应在溶剂中进行，所述溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲苯或二甲基四氢呋喃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，反应温度为10～30℃，反应时间为4～10h。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)所用溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮或乙酸乙酯。
5.如权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中拆分时，先加入L-扁桃酸，升温至50-60℃搅拌2～4h，然后降温到-10-0℃结晶，得到(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪扁桃酸盐。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3)所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾；所用溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中，反应温度为20～30℃，反应时间为2～4h。
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