ES2211151T3 - Dispersiones acuosas inyectables de propofol. - Google Patents

Abstract

Una dispersión acuosa estable, estéril e inyectable de una matriz de microgotículas insoluble en agua de un diámetro medio de aproximadamente 50 nm a aproximadamente 1000 nm que consiste esencialmente en: (a) entre aproximadamente 1% y aproximadamente 15% de propofol; (b) entre aproximadamente 1% y aproximadamente 8% de un diluyente soluble en propofol; (c) entre aproximadamente 0, 5% y aproximadamente 5% de un agente anfifílico estabilizante superficial; (d) un aditivo polihidroxilado soluble en agua farmacéuticamente aceptable que actúa como un modificador de la tonicidad; y (e) agua; (f) con tal de que la relación de propofol a diluyente sea de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:0, 1 y la relación de propofol a agente anfifílico sea de aproximadamente 1:0, 8 a aproximadamente 1:2, 5 y la composición tenga una viscosidad de aproximadamente 0, 8 a aproximadamente 15 centipoises, en donde la dispersión u previene el crecimiento microbiano, definido como un incremento logarítmicode no más de 0, 5 a partir del inóculo inicial, de cada una de Staphylococcus aureus (ATCC 6538), Escherichia coli (ATCC 8739 y ATCC 8454), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027), Candida albicans (ATCC 10231) y Aspergillus niger (ATCC 16403) durante al menos 7 días según se mide mediante una prueba en la que una suspensión lavada de cada uno de dichos organismos se añade a una parte alícuota separada de una dispersión en aproximadamente 1000 unidades formadoras de colonias (cfu) por ml, a una temperatura en el intervalo 20-25ºC, y a continuación dichas partes alícuotas se incuban a 20- 25ºC y se prueban con respecto a la viabilidad de los microorganismos en la dispersión inoculada según se determina contando las colonias de dicho organismo después de 24, 48 horas y 7 días u otro espacio de tiempo adecuado; u da como resultado poca o ninguna irritación en el sitio de inyección según se evidencia por una prueba en la que dicha dispersión se administra como una sola inyección en bolo diaria de 12, 5 mg/kg, dada sobre la base del peso corporal, durante 2 ó 3 días sucesivos a lo largo de un período de aproximadamente 30 segundos, en la vena caudal de una rata, de modo que no se aprecia incremento visual en el diámetro de la cola de la rata después de 48 horas de la inyección.

Description

Dispersiones acuosas inyectables de propofol.

Esta invención se refiere a composiciones de propofol (2,6-diisopropilfenol) que tienen un bajo contenido de lípidos y que pueden esterilizarse terminalmente con vapor de agua. Estas formulaciones pueden usarse como agentes anestésicos en los que el crecimiento microbiano es muy bajo o se elimina. El bajo contenido de lípidos de estas formulaciones proporciona un riesgo bajo o inexistente de incidencia de hiperlipidemia. Además, estas formulaciones provocan poca o ninguna irritación alrededor del sitio de inyección.

Antecedentes Técnica anterior

Las formulaciones de propofol se han usado como agentes anestésicos. Las composiciones de propofol y su utilización clínica se han descrito en la literatura científica. En una serie de patentes, Glen y James describen composiciones que contienen propofol adecuadas para la administración parenteral para producir anestesia en animales de sangre caliente, según se describe en la Patente de EE.UU. 4.056.635 (1977), la Patente de EE.UU. 4.452.817 (1984) y la Patente de EE.UU. 4.798.846 (1989).

Las composiciones descritas por Glen y James en las Patentes de EE.UU. 4.056.635 y 4.452.817 son mezclas de propofol con tensioactivos tales como Cremophor-RH40 o Cremophor- EL o Tween-80, en un medio acuoso que también puede contener etanol u otros ingredientes farmacéuticamente aceptables.

En una continuación de la Patente de EE.UU. 4.452.817, Glen y James describen composiciones de propofol que contienen de 1% a 2% de propofol solo o disuelto en un aceite tal como aceite de cacahuete u oleato de etilo (Patente de EE.UU. 4.798.846). Se reivindicaba que estas formulaciones se estabilizaban con una cantidad suficiente de tensioactivos seleccionados de laurato, estearato u oleato de polioxietileno, un producto de condensación de óxido de etileno con aceite de ricino, un éter cetílico, laurílico, estearílico u oleílico de polioxietileno, un monolaurato, monopalmitato, monoestearato o monooleato de polioxietilensorbitán, un copolímero de bloques de polioxietileno- polioxipropileno, una lecitina y un monolaurato, monopalmitato, monoestearato o monooleato de sorbitán.

Basándose en las patentes previas, ha estado comercialmente disponible una preparación de propofol para uso clínico (PDR 1996) (inyección al 1% de Diprivan ®) que contiene propofol disuelto en aceite de soja y está estabilizada con lecitina de huevo. Cada mililitro de esta formulación consiste en 10 mg/ml de propofol, 100 mg/ml de aceite de soja, 22,5 mg/ml de glicerol, 12 mg/ml de lecitina de huevo, hidróxido sódico para ajustar el pH entre 7 y 8,5 y una cantidad suficiente de agua. Aunque es clínicamente útil, esta formulación requiere el uso de técnicas asépticas estrictas durante su manejo debido a la ausencia de conservantes antimicrobianos y al potencial concomitante de crecimiento de microorganismos. En efecto, muchas incidencias de infección graves en sujetos humanos se han relacionado con el uso de la formulación de propofol disponible comercialmente, Diprivan® (Nichols y otros (1995), Tessler y otros (1992), Ardulno y otros (1991), Sosis y Braverman (1993), Sosis y otros (1995), Crowther y otros (1996)).

Para minimizar las posibilidades de infección que surgen del manejo de las formulaciones de propofol durante la administración intravenosa, Jones y Platt han introducido recientemente una nueva formulación de propofol, basada esencialmente en la composición previa con el componente añadido de un conservante antimicrobiano. Este producto es descrito por las Patentes de EE.UU. 5.714.520, 5.731.355 y 5.731.356. El conservante antimicrobiano que se añade a la nueva formulación es edetato disódico. En la Patente de EE.UU. Nº 5.714.520 se reivindica que la adición de una cantidad de edetato limita el crecimiento bacteriano hasta no más de un incremento de 10 veces según se determina por el crecimiento de cada una de Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 y Candida albicans ATCC 10231 durante al menos 24 horas, según se mide mediante una prueba en la que una suspensión lavada de cada uno de dichos organismos se añade a una parte alícuota separada de dicha composición en aproximadamente 50 unidades formadoras de colonias (CPU) por ml, a una temperatura en el intervalo 20-25ºC, y a continuación dichas partes alícuotas se incuban a 20-25ºC y se prueban con respecto a conteos viables de dicho organismo después de 24 horas, siendo dicha cantidad de edetato no más de 0,1% en peso de dicha composición.

Sin embargo, independientemente de la presencia de edetato como un conservante contra el crecimiento de microorganismos, el producto bajo la Patente de EE.UU. 5.714.520 (Diprivan®) no es considerado un producto antimicrobianamente conservado bajo los patrones de la farmacopea de EE.UU. por algunos autores, por ejemplo Sklar (1997). Aunque en la cantidad que está presente, el edetato puede ser eficaz contra el crecimiento de algunos tipos de organismos que se afirman en dicha patente, puede no ser tan eficaz contra una variedad de otros organismos que pueden ser preponderantes en las situaciones clínicas en las que se administra propofol, tales como por ejemplo, C. albicans ATCC 10231, según se apunta en la patente 5.714.520. En efecto, se apuntaba en la patente 5.714.520 que el propofol formulado no era bactericida contra C. albicans ATCC 10231, donde se observaba un crecimiento de aproximadamente 10 veces en la concentración en el inóculo después de 48 horas. Este resultado apunta a la posibilidad de la ineficacia del edetato como un conservante contra el crecimiento de microorganismos en una formulación de Diprivan® si es estimulado por otros organismos distintos a los citados previamente o por una carga superior de organismos que supera 100 CFU/ml. En efecto, la adición de edetato a la formulación proporciona poca mejora real. Esta formulación "mejorada" continúa siendo inferior, con respecto a la eficacia antibacteriana, a la invención descrita en la Patente de Haynes (US 5.637.625, véase más adelante).

La formulación basada en las patentes US 5.714.520, US 5.731.355 y US 5.731.356 todavía consiste en una alta cantidad de aceite de soja (10%) que se ha relacionado con la provocación de hiperlipidemia en algunos pacientes. Aparte de la adición de edetato, esta formulación es esencialmente la misma que la formulación de Diprivan® comercializada previamente. De hecho, tiene la misma incidencia de efectos adversos que el producto previo como se evidencia por los grados de incidencia apuntados para estos síntomas en la PDR actual, 1999.

Problemas en el uso clínico de formulaciones de propofol comerciales

Muchos autores han revisado la utilización clínica de formulaciones de propofol. Por ejemplo, Smith y otros (1994) describen que se ha usado inyección de propofol para producir y mantener anestesia ambulatoria, anestesia neuroquirúrgica y pediátrica, para el cuidado controlado de anestesia, para sedación de cuidados intensivos y otras situaciones clínicas. Se ha presentado que se produce dolor después de la inyección de formulaciones comerciales de propofol en 28-90% de los pacientes, por ejemplo, véanse los informes de Mirakhur (1988), Stark y otros (1985), Mangar y Holak (1992). Incluso con propofol en dosis bajas administrado para sedación, la incidencia del dolor puede ser 33-50%. (White y Negus, 1991; Ghouri y otros 1994). El mecanismo responsable del dolor venoso durante la administración de propofol es desconocido. Se creía que el excipiente original, Cremophor EL, de la preparación de propofol previa era el agente causal. Sin embargo, no existía una reducción medible en el dolor después del cambio de la formulación de propofol basada en Cremophor EL por las formulaciones basadas en aceite de soja y lecitina comercializadas (por ejemplo, véanse Mirakhur (1988), Stark y otros (1985), Mangar y Holak (1992), White y Negus, 1991; Ghouri y otros 1994). Se cree que el dolor es una función del propio fármaco, en vez de la formulación (Smith y otros (1994)).

Para disminuir la propensión al dolor durante la inyección de formulaciones de propofol, Babl y otros (1995) han presentado el uso de preparaciones de propofol al 1% y 2% con una mezcla de triglicérido de cadena media (MCT) y triglicérido de cadena larga (LCT) en la fase aceitosa dispersada. De forma similar, Doenicke y otros (1996, 1997) han demostrado en voluntarios humanos que el uso de MCT en la formulación de propofol daba como resultado menos incidencia de dolor intenso o moderado durante la inyección (9%) en comparación con después de la inyección de la formulación comercial (59%). Estos autores han atribuido la menor incidencia de dolor como resultado de una concentración en fase acuosa inferior de propofol libre que la que se alcanzaba incrementando la concentración de aceite en la formulación.

Aunque incrementar la cantidad de aceite puede ayudar a disminuir la concentración de propofol acuoso y de ese modo a reducir el dolor durante la inyección, es probable que el nivel de aceite tan alto como 20% usado por estos autores (Babl y otros 1995 y Doenicke y otros 1996 y 1997) comprometa adicionalmente a pacientes que requieren la administración prolongada de propofol en unidades de cuidados intensivos, conduciendo potencialmente a hiperlipidemia.

Aunque el dolor durante la inyección puede o no estar relacionado con la irritación tisular en el sitio de inyección o la trombogenicidad de la formulación administrada, estas reacciones adversas todavía son frecuentes y continúan presentándose síntomas en el uso clínico del propofol. Por ejemplo, en el caso del Diprivan®, estos síntomas se extienden a la gama de trombosis y flebitis e incluyen hasta 17,6% de incidencias de quemazón/escozor o dolor (PDR 1999, p. 3416).

Claramente, existe todavía la necesidad de una formulación de propofol clínicamente aceptable que pueda satisfacer las tres desventajas más a menudo citadas de formulaciones experimentales actualmente comercializadas y previas; a saber,

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crecimiento de microorganismos,

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contenido excesivo de lípidos e

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irritación en el sitio de inyección y/o dolor durante la inyección.

Formulaciones alternativas de propofol, que se dirigen a algunos de los problemas clínicos mencionados previamente asociados con los productos inyectables de propofol comerciales (Diprivan®) o experimentales (por ejemplo, los descritos por Babl y otros 1995 y Doenicke y otros 1996 y 1997), han sido enseñadas por Haynes en la Patente de EE.UU. 5.637.625. Por ejemplo, Haynes ha reconocido dos problemas asociados con el uso de grandes cantidades de aceite vegetal en una formulación comercial que consiste en 1% de propofol y 10% de aceite de soja:

(1)

hiperlipidemia en pacientes que sufren sedación a largo plazo en la unidad de cuidados intensivos (UCI), y

(2)

el riesgo de contaminación bacteriana secundaria al contenido de lípidos alto y la falta de conservantes antimicrobianos.

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Haynes describió las formulaciones de microgotículas de propofol revestidas con fosfolípido carentes de grasas y triglicéridos que proporcionan anestesia y sedación crónica durante períodos de tiempo prolongados sin sobrecarga de grasas. Antes de las enseñanzas de Haynes, no se reivindicaron formulaciones de propofol basadas en aceite que contuvieran menos de 10% (p/p) de vehículo aceitoso. Haynes reivindicó que estas formulaciones de microgotículas son bactericidas (por ejemplo, autoesterilizantes) debido a que están libres del material que puede apoyar el crecimiento bacteriano, y tienen así una duración de almacenaje prolongada.

Considerando las observaciones citadas en la literatura clínica del propofol, particularmente las mencionadas previamente, parece que Haynes ha podido tratar dos de las tres desventajas, sin embargo, todavía hay una necesidad de una preparación de propofol estéril que pueda administrarse como una inyección intravenosa en bolo o pudiera darse como una infusión, por ejemplo en la UCI, y que posea particularmente todas las características siguientes:

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no tenga una cantidad excesiva de aceites o triglicérido para reducir la propensión de un paciente a sufrir hiperlipidemia,

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tenga suficiente propiedad bactericida o bacteriostática para proporcionar una seguridad mejorada al paciente y una duración de almacenaje prolongada durante el uso en un entorno clínico, y

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provoque poca o ninguna irritación tisular en el sitio de inyección.

Descripción de la invención Sumario de la invención

Sorprendentemente, se encontró que ciertas composiciones de propofol, preparadas como una dispersión acuosa inyectable de una matriz insoluble en agua que consiste en propofol y agentes solubles en propofol, eran capaces de limitar o inhibir substancialmente el crecimiento de ciertos microorganismos y no presentaban la incidencia de irritación en el sitio de inyección como se evidenciaba por los experimentos in vivo.

Otro hallazgo sorprendentemente más era que la propiedad de inhibición de crecimiento de microorganismos en esta formulación no requería la adición de ningún agente conservante antimicrobiano.

Aún más sorprendente era el hecho de que dicha dispersión acuosa de propofol podía prepararse como un producto esterilizable terminalmente con vapor de agua y estable que contenía diversos compuestos polihidroxilados en su fase acuosa. Estos compuestos polihidroxilados se usan comúnmente en la infusión intravenosa. Se encontró que las formulaciones de propofol elaboradas con los compuestos polihidroxilados proporcionaban composiciones de viscosidad relativamente superior.

También se creía que debido al contenido de lípidos reducidos, estas nuevas formulaciones serían mucho menos tendentes a provocar hiperlipidemia en sujetos humanos a los que se administraban IV formulaciones de esta invención. Adicionalmente, se sabe que las mezclas de LCT y MCT sufren una depuración metabólica más rápida y por lo tanto su uso en las formulaciones de propofol de esta invención puede ser clínicamente ventajoso (Cairns y otros, 1996; Sandstrom y otros, 1995). De acuerdo con esto, las mezclas de LCT y MCT son una modalidad preferida de la presente invención.

Por otra parte, la viabilidad de formular composiciones de propofol de alta potencia, que contienen por ejemplo 10% p/p de propofol, se demuestra en esta invención.

Composición

Las nuevas composiciones descritas en esta invención consisten en una matriz insoluble en agua de un tamaño de nanómetros a micrómetros que contiene hasta aproximadamente 15%, o preferiblemente hasta 10%, de propofol dispersado en una fase acuosa, comprendida como sigue:

La matriz insoluble en agua consiste en el anestésico propofol con agentes lipófilos disueltos para ajustar el nivel de actividad antimicrobiana y el grado de reacción local durante la inyección. Ejemplos de tales agentes lipófilos incluyen, pero no se limitan a, uno o más seleccionados de ésteres de ácidos grasos saturados o insaturados tales como miristato de isopropilo, oleato de colesterilo, oleato de etilo, escualeno, escualano, alfa-tocoferol y/o derivados de alfa-tocoferol, ésteres o triglicéridos de ácidos grasos de cadena media y/o cadena larga de origen sintético o natural. Los triglicéridos naturales pueden seleccionarse particularmente de las fuentes vegetales o animales, por ejemplo aceites vegetales o aceites de pescado farmacéuticamente aceptables. Los últimos también se conocen como aceites poliinsaturados omega-3. Los agentes lipófilos también pueden considerarse agentes solubles en propofol o diluyentes.

En la superficie de la matriz insoluble en agua hay agentes anfifílicos que estabilizan la dispersión y son de posible importancia para afectar al grado de reacción local durante la inyección. Ejemplos de tales agentes anfifílicos incluyen fosfolípidos cargados o descargados de fuentes naturales, por ejemplo lecitina de huevo o soja, o lecitina hidrogenada (por ejemplo phospholipon-90H o phospholipon-100H de Nattermann), o fosfolípidos sintéticos tales como fosfatidilcolinas o fosfatidilgliceroles, tensioactivos no iónicos farmacéuticamente aceptables tales como poloxámeros (serie de tensioactivos Pluronic), poloxaminas (serie de tensioactivos Tetronic), ésteres de polioxietilensorbitán (por ejemplo, serie de tensioactivos Tween®), colesterol u otros modificadores superficiales usados comúnmente en productos farmacéuticos, o combinaciones de estos modificadores superficiales.

La fase acuosa consiste substancialmente en una mezcla de modificadores de la tonicidad polihidroxilados farmacéuticamente aceptables tales como los usados comúnmente en infusiones intravenosas, por ejemplo sacarosa, dextrosa, trehalosa, manitol, lactosa, glicerol, etc. Preferiblemente, los compuestos polihidroxilados están en una cantidad suficiente para hacer a la composición final isotónica con la sangre o adecuada para inyección intravenosa. En caso de que la cantidad de estos compuestos polihidroxilados en la formulación se seleccione de modo que no sea isotónica con la sangre, puede diluirse con un diluyente adecuado antes de la inyección para ajustar la tonicidad. La fase acuosa puede contener adicionalmente alguna cantidad de agentes de ajuste del pH tales como hidróxido sódico y/o ácidos farmacéuticamente aceptables y/o sales relacionadas de los mismos. Preferiblemente, el pH se ajusta para estar entre aproximadamente 9 y aproximadamente 4, y más preferiblemente entre aproximadamente 8 y 5. Pueden utilizarse sistemas tamponadores farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones de la invención pueden contener opcionalmente otros agentes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo otros agentes antimicrobianos, anestésicos locales o de acción prolongada, agentes quelantes o antioxidantes, ejemplos de los cuales incluyen, pero no se limitan a, parabenes o sulfito o edetato, lidocaína o metabisulfito.

Preferiblemente, las composiciones de la invención se seleccionan a fin de que sean estables a la esterilización terminal bajo condiciones farmacéuticamente aceptables.

Se encontró que las formulaciones de propofol elaboradas con los compuestos polihidroxilados proporcionaban composiciones de viscosidad relativamente alta. La viscosidad de estas preparaciones es de aproximadamente 1,5 a 8 centipoises y más preferiblemente de aproximadamente 4 a 6 centipoises. Aunque sin adherirse a ninguna teoría particular, se cree que tales viscosidades altas pueden ser parcialmente responsables de minimizar el efecto irritante para los tejidos de la formulación.

Método

El propofol es un líquido que es muy escasamente soluble en agua. Para fabricar formulaciones de propofol inyectables estables con las propiedades antimicrobianas deseadas, bajo contenido de lípidos y baja reactividad en el sitio de inyección y con poca o ninguna separación de fases del propofol durante la mezcladura o el almacenamiento, se encontró necesario no sólo seleccionar una composición apropiada de la formulación sino también usar condiciones de procesamiento apropiadas. Ejemplos de condiciones de procesamiento adecuadas son las que proporcionan una agitación mecánica intensa o alto cizallamiento, véanse, por ejemplo, los procedimientos descritos por Haynes (Patente de EE.UU. 5.637.625). La formulación se prepara convenientemente mediante la preparación inicial de una fase lipófila y una fase acuosa que se mezclan a continuación, sin embargo, los expertos en la técnica apreciarán que pueden ser adecuados sistemas alternativos y serán capaces fácilmente de determinar tales sistemas. Por ejemplo, los procedimientos unitarios que se describen brevemente en los siguientes párrafos han resultado adecuados.

Preparación de la premezcla

Propofol, otros agentes lipófilos y agentes anfifílicos se mezclaron para preparar la fase lipófila. El procedimiento de disolución se aceleró calentando la mezcla mientras se mezclaba con un homogeneizador de alta velocidad. La fase acuosa era habitualmente una mezcla de compuestos polihidroxilados en agua y en algunos casos también contenía fosfolípido bien dispersado preparado usando un homogeneizador de alta velocidad. La premezcla se preparó añadiendo la fase lipófila a la fase acuosa bajo agitación con un homogeneizador de alta velocidad y el pH se ajustó. Todas estas operaciones se realizaron bajo una atmósfera generalmente inerte, por ejemplo una capa de nitrógeno, y la temperatura se controló para minimizar la oxidación.

Homogeneización

Las dispersiones de la matriz insoluble en agua en medio acuoso se prepararon mediante varios métodos de homogeneización. Por ejemplo, se prepararon dispersiones mediante homogeneización a alta presión de la premezcla, por ejemplo utilizando un homogeneizador Rannie MINI- LAB, tipo 8.30H, APV Homogenizer Division, St. Paul, MN. Alternativamente, las dispersiones se elaboraron mediante microfluidización de la premezcla con un Microfluidizador M110EH (Microfluidics, Newton, MA). La temperatura del fluido de procesamiento asciende rápidamente debido a la homogeneización a una presión alta. En algunos casos, la homogeneización a alta presión a altas temperaturas (temperatura a la entrada del homogeneizador por encima de aproximadamente 30ºC) daba como resultado una dispersión con una tendencia a sufrir separación de fases. Por lo tanto, el efluente del homogeneizador se enfrió para mantener una temperatura aceptable a la entrada del homogeneizador.

Envasado y esterilización

La dispersión acuosa preparada mediante uno de los procedimientos previos se cargó en viales de vidrio hasta aproximadamente 70-90% de la capacidad volumétrica, se purgó con un atmósfera general inerte, por ejemplo nitrógeno, y se cerró herméticamente con tapones y juntas compatibles. Se encontró generalmente que las nuevas formulaciones de propofol envasadas eran estables a ciclos de esterilización con vapor de agua farmacéuticamente aceptables.

Experimentos de irritación en la vena de la cola de ratas

Las formulaciones de propofol preparadas usando el método descrito previamente se probaron con respecto a su capacidad para provocar irritación a los tejidos venosos mediante inyección intravenosa en ratas. Ratas Sprague-Dawley hembra, de aproximadamente 11 a 12 semanas de edad, fueron adquiridas de Charles River, St. Constant, PQ. Después de un período de aclimatación, se usaron las ratas que parecían sanas y pesaban entre 200 y 250 gramos.

La formulación que había de probarse se administró como una sola inyección en bolo diaria durante 2 días, es decir, el Día 1 y el Día 2. Las inyecciones se realizaron durante un período de aproximadamente 30 segundos, en la vena caudal en un sitio situado aproximadamente a 5 cm del extremo distal de la cola. La dosis de propofol de 12,5 mg/kg se administró sobre la base de los pesos corporales determinados el Día 1. Las ratas se observaron diariamente del Día 1 al Día 3 del estudio como sigue:

I. Observación general

Los animales fueron controlados con respecto a la salud general/mortalidad y morbidez una vez al día durante tres días consecutivos. Se registraron diariamente observaciones clínicas detalladas. Los animales fueron observados con respecto a efectos tóxicos evidentes después de la dosificación intravenosa.

II. Irritación de la vena de la cola

La circunferencia de la cola de la rata se midió a aproximadamente 2,5 pulgadas proximales al cuerpo del animal antes de la administración de la formulación de prueba. Esta medida servía como valor de la línea de base para determinar el posible hinchamiento de la cola durante la administración intravenosa de la formulación. Cada día de estudio el sitio de tratamiento se examinó cuidadosamente para detectar cualquier reacción y se midió la circunferencia de la cola de la rata. Los cambios en la circunferencia de la cola de la rata se evaluaron comparando la medida del Día 2 y el Día 3 con el valor de la línea de base obtenido antes de administrar los artículos de prueba.

Indicadores farmacodinámicos

Cada rata del experimento previo se observó durante y después de la inyección. Se registró el tiempo requerido para la pérdida de conciencia (tiempo de inducción). También se midió el tiempo para la recuperación (tiempo de respuesta de enderezamiento), indicada por los intentos espontáneos para elevarse sobre las cuatro patas. La duración de la anestesia se midió como la diferencia entre el tiempo cuando se producía la respuesta de enderezamiento menos el tiempo cuando se perdía el conocimiento.

Potencial de hemolisis

La evaluación in vitro de la influencia hemolítica de las preparaciones de esta invención sobre sangre entera humana se determinó como una guía adicional para seleccionar formulaciones con una baja tendencia a producir irritación alrededor del sitio de inyección. El potencial hemolítico de la formulación sobre la sangre se evaluó mediante el ensayo de enzima marcador citoplásmico de eritrocitos, lactato deshidrogenasa (LDH). La medida del enzima marcador citoplásmico de eritrocitos, LDH, que escapa de los eritrocitos permeables o rotos al compartimento plasmático de la sangre, es uno de los ensayos cuantitativos comúnmente usados descritos en la literatura para la evaluación del potencial hemolítico de formulaciones inyectables (Stenz y Bauer, 1996). La sangre se obtuvo de voluntarios humanos caucasianos masculinos o femeninos de 18 a 65 años de edad y se estabilizó con heparina sódica. La formulación de prueba se mezcló con un volumen igual de sangre entera humana y se incubó a 37ºC durante aproximadamente 1 hora. La mezcla se mantuvo a continuación a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido por centrifugación a 1500 rpm durante 10 minutos. El nivel de LDH en el sobrenadante se determinó mediante un procedimiento estándar conocido por los científicos expertos en esta técnica. Como una guía para el presente estudio, se determinó un límite superior de aceptabilidad midiendo los niveles de LDH resultantes de aplicar la metodología del potencial de hemolisis a hidrocloruro de amiodarona, un compuesto que se sabe que da como resultado irritación de las venas durante la inyección venosa en entornos clínicos (PDR 1999, p. 3289). La solución IV de hidrocloruro de amiodarona, probada en 50 mg/ml y después de la dilución con dextrosa acuosa al 5% hasta 1,8 mg/ml según se indica en la monografía del producto, daba como resultado valores de LDH de 8190 UI/l y 673 UI/l, respectivamente.

Inhibición de microorganismos

Las formulaciones descritas en la presente invención se probaron con respecto a su capacidad para inhibir el crecimiento de microorganismos que son una fuente potencial de las infecciones más probables en la situación clínica. Se midió el crecimiento de Staphylococcus aureus (ATCC 6538), Escherichia coli (ATCC 8739 y ATCC 8454), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027), Candida albicans (ATCC 10231) y Aspergillus niger (ATCC 16403) mediante una prueba en la que una suspensión lavada de cada uno de dichos organismos se añade a una parte alícuota separada de una formulación en aproximadamente 1000 unidades formadoras de colonias (CFU) por ml, a una temperatura en el intervalo 20-25ºC. Las mezclas inoculadas se incubaron a 20-25ºC. La viabilidad de los microorganismos en la formulación inoculada se determina contando las colonias de dicho organismo después de 24 y 48 horas, 7 días y otro espacio de tiempo adecuado.

Ejemplos

Ejemplos de diversas formulaciones, incluyendo aquellas de acuerdo con la invención, se resumen brevemente en los siguientes ejemplos. El comportamiento in vivo o in vitro de algunas composiciones específicas también se presenta en estos ejemplos. A no ser que se especifique otra cosa, todas las partes y porcentajes presentados aquí son peso por unidad de peso (p/p), en el que el peso en el denominador representa el peso total de la formulación. Los diámetros de las dimensiones se dan en mililitros (mm = 10^{-3} metros), micrómetros (\mum = 10^{-6} metros) o nanómetros (nm = 10^{-9} metros). Los volúmenes se dan en litros (l), mililitros (ml = 10^{-3} l) y microlitros (\mul = 10^{-6} l). Las diluciones son en volumen. Todas las temperaturas se presentan en grados Celsius. Las composiciones de la invención pueden comprender, consistir esencialmente en o consistir en los materiales indicados y el procedimiento o el método puede comprender, consistir esencialmente en o consistir en las etapas indicadas con tales materiales.

La invención se explica adicionalmente con referencia a las siguientes modalidades preferidas y las composiciones no deseables también se apuntan. El procedimiento general usado para los ejemplos se ha mencionado previamente; se apuntan las excepciones. Las formulaciones se prepararon mediante el método mencionado previamente. Los materiales de partida usados para preparar las formulaciones de esta invención se resumen más adelante:

1

Ejemplo 1 Efecto de incrementar el contenido de aceite de la formulación

Se realizaron experimentos de este ejemplo para identificar las variables de la formulación que son factores que están detrás de los atributos deseables.

La Tabla I resume algunos ejemplos de las formulaciones de propofol y sus atributos con una cantidad creciente de aceite. La concentración de aceite en estas formulaciones se incrementó incrementando la cantidad de oleato de etilo de 0,4% a 10%. La concentración de propofol se mantuvo en 1%. La cantidad de mezcla de fosfolípidos (Lipoid E80 y DMPG) se ajustó con una cantidad creciente de aceite para obtener las formulaciones de buena estabilidad.

Se encontró que la inflamación de la cola de la rata, una indicación de la propensión a la irritación tisular de la formulación (véase previamente) disminuía con la cantidad creciente de aceite. Las Formulaciones Nº 1.4-1.6 con 4-10% de oleato de etilo parecen dar como resultado una inflamación inapreciable de la cola de la rata. Este resultado es paralelo al hallazgo presentado (Babl y otros, 1995, y Doenicke y otros 1996 y 1997) de que el uso de cantidades superiores de aceite en preparaciones de propofol reduce la incidencia del dolor durante la inyección posiblemente mediante una reducción de la concentración acuosa de propofol. Sin embargo, estos autores han usado una cantidad muy superior (20%) de mezcla de MCT y LCT en sus formulaciones de propofol, y se espera que tales formulaciones apoyen el crecimiento de microorganismos.

TABLA I

2

El potencial hemolítico de las formulaciones de la Tabla I se evaluó como se menciona previamente, midiendo la actividad de LDH en una muestra de sangre humana mezclada con una cantidad equivalente de la formulación. Los resultados resumidos en la Tabla I demuestran que el potencial hemolítico de la formulación disminuye con la cantidad creciente de oleato de etilo.

Aunque la formulación Nº 1.6 con 10% de oleato de etilo puede poseer potencial hemolítico y de irritación tisular en el sitio de inyección tolerable, esta formulación está lejos de ser satisfactoria para el propósito de esta invención ya que contiene una alta cantidad de aceite, es decir, oleato de etilo. El problema asociado con formulaciones de propofol actualmente comercializadas o experimentales se ha mencionado en la técnica anterior. Se ha reconocido que una formulación de propofol deseable para inyección intravenosa en bolo o para infusión debe poseer todas las características siguientes simultáneamente:

\bullet

la formulación no tiene una cantidad excesiva de aceites o triglicérido para reducir la propensión de un paciente a sufrir hiperlipidemia,

\bullet

la formulación provoca poca o ninguna irritación en el sitio de inyección y

\bullet

tiene suficiente propiedad bactericida o bacteriostática para proporcionar una seguridad mejorada para el paciente y una duración de almacenaje prolongada durante el uso en un entorno clínico.

Así, una formulación más adecuada tendrá un nivel aceptable de potencial de irritación tisular en el sitio de inyección pero con un contenido de aceite muy inferior que en la mejor formulación (Nº 1.6) de este ejemplo. Muchas de tales formulaciones que cumplen estos criterios se describen en los siguientes ejemplos.

Ejemplo 2 Irritación de la vena de la cola de rata y potencial hemolítico

En este ejemplo se muestra un número de formulaciones que se preparaban de acuerdo con el procedimiento mencionado previamente y demuestran una irritación tisular en el sitio de inyección aceptable según se determina por experimentos de inflamación de la vena de la cola de rata (véase previamente). Estas formulaciones se resumen en la Tabla II. Un potencial de irritación inexistente es presentado por un incremento cero en la circunferencia de la cola durante la administración intravenosa en la vena caudal a ratas, por ejemplo, de las formulaciones Nº 2.1 a 2.25.

Sin embargo, existía un número de composiciones que provocaban una irritación observable de la vena de la cola, por ejemplo, las formulaciones Nº 2.26 a 2.29 así como la formulación 2.30 que es reproducida aquí según se describe en la patente de Haynes (Patente de EE.UU. 5.637.625).

En el Ejemplo 1, se observaba que incrementando la cantidad de aceite de 0,4% a 10% o más en la formulación, podía disminuirse el potencial de irritación tisular: sin embargo, el Ejemplo 2 indica que esta noción simple no carece de limitación ya que en algunos casos incrementar meramente la cantidad de aceite en la formulación de propofol no da como resultado una fórmula menos irritante. Por ejemplo, en la formulación 2.26, el nivel de aceite se incrementa hasta 6% de oleato de etilo y en 2.27 y 2.28 hasta 4% de Miglyol-810, pero estas formulaciones todavía son irritantes para el tejido en el sitio de inyección, lo que es evidente a partir de los valores de inflamación de la cola para estas formulaciones.

Aunque las formulaciones de 2.26-2.30 eran irritantes, era sorprendente que muchas composiciones que contenían un nivel de aceite de sólo hasta 4% no fueran irritantes. Por ejemplo, la formulación 2.15, que contenía tan poco como sólo 2% de aceite, tampoco era una preparación irritante. Este resultado inesperado indica que las composiciones preferidas de estas formulaciones no son evidentes a partir de sistemas de formulación tradicionales que usan un diseño experimental factorial lineal que no es capaz de revelar posibles efectos sinérgicos. Una vez que se ha identificado una gama aceptable para los elementos de la composición de las formulaciones que demuestran propiedades aceptables, la selección de modalidades preferidas es una cuestión de determinación habitual usando los sistemas descritos previamente.

Una inspección de los datos de la Tabla II conduce a un hallazgo sorprendente de que muchas de las composiciones que tenían un nivel de LDH bajo aceptable, aunque no mantenían evidencia de irritación tisular en el sitio de inyección, también tenían manitol o trehalosa en su fase acuosa. También era sorprendente que la viscosidad de muchas de estas composiciones fuera mayor que 1,2 centipoises y en muchos casos incluso mayor que 3 centipoises. Una alta viscosidad de estas formulaciones puede hacerlas posiblemente más seguras con respecto a su potencial hemolítico.

Según se establece en el Ejemplo 1 y de nuevo aquí en el Ejemplo 2, meramente incrementar el nivel de aceite en las formulaciones no daba como resultado una disminución en el potencial hemolítico o la irritación para los tejidos en el sitio de inyección. Parece que por debajo de una cierta cantidad de aceite (por ejemplo, <10%) los factores causales para mejorar el potencial hemolítico o la irritación tisular son una combinación de diversos factores que se originan a partir de la composición específica. Así, la fórmula no irritante que también tiene un potencial bajo de hemolisis se caracteriza por diversos componentes de formulación que proporcionan los efectos cooperadores que hacen a las formulaciones preferidas menos irritantes.

Ejemplo 3 Inhibición de microorganismos

Ya demostraran las formulaciones ausencia de irritación trombogénica en ratas o provocaran tal irritación, todas se examinaron con respecto a la eficacia microbicida o microbiostática según se menciona previamente, de la que algunos resultados pertinentes se resumen en la Tabla III. También se presentan en la Tabla III los resultados de la prueba de eficacia microbicida para Diprivan® como una comparación.

Existen muchas composiciones que se encontró que inhibían el crecimiento de microorganismos. La inhibición del crecimiento microbiano se determinó mediante una reducción o un mantenimiento en el número de colonias de los microorganismos inoculados. Como ejemplos, las formulaciones número 2.1, 2.3 y 2.4 de la Tabla II presentan todas las propiedades requeridas en conjunto; reducción en el potencial de irritación (ausencia de inflamación de la vena de la cola de rata), potencial hemolítico aceptable (bajos valores de LDH) así como inhibición del crecimiento de los microorganismos probados (véase la Tabla III).

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(Tabla pasa a página siguiente)

3

4

5

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Era sorprendente apreciar que estas composiciones también tuvieran manitol o trehalosa en su fase acuosa. También era sorprendente que la viscosidad de estas composiciones fuera tan alta como de aproximadamente 4,2 a aproximadamente 5,3 centipoises.

Según se enseña por Haynes (Patente de EE.UU. Nº 5.637.625) puede pensarse que incrementar la cantidad de nutrientes lipídicos en la formulación podría hacer que la formulación apoyara el crecimiento de microorganismos. Sin embargo, es sorprendente apuntar que incrementando la cantidad de aceite (hasta 4-6%), las formulaciones 2.1, 2.3 ó 2.4 no proporcionan un medio para el crecimiento bacteriano. Merece la pena apuntar que las formulaciones 2.1, 2.3 y 2.4 no eran ni irritantes ni hemolíticas mientras que además inhibían el crecimiento de microorganismos. Estas formulaciones no irritantes, no hemolíticas y bactericidas o bacteriostáticas se caracterizan como ejemplos no limitativos de composiciones preferidas de esta invención.

Ejemplo 4 Formulaciones de propofol de alta potencia

Las formulaciones de propofol de alta potencia 4.1-4.3 en la Tabla IV se prepararon mediante los métodos descritos previamente. Se encontró que estas formulaciones eran terminalmente esterilizables por vapor de agua sin desestabilización.

TABLA IV

6

Se ha encontrado que estas formulaciones de alta potencia son muy estables y usan ingredientes farmacéuticamente aceptables sin alterar la eficacia del fármaco. Por ejemplo, durante la administración intravenosa a ratas de una dosis de 10 mg/kg, la formulación 4.1 demostraba una eficacia aceptable de anestesia general.

La formulación 4.2 muestra una dispersión de propofol homogénea en vehículo acuoso de glicerol al 2,5%. Era tan alta como propofol al 10%, mientras que mantenía un contenido de grasa (colesterol y oleato de colesterilo) muy bajo. Tiene un tamaño de partícula medio ponderado volumétrico de 82 nm que no cambiaba significativamente al someterse a diversos estreses tales como congelación/descongelación (128 nm después de 3 ciclos).

La fórmula 4.3 también es una dispersión muy homogénea en vehículo acuoso de glicerol al 2,5% y consiste en propofol al 10% mientras que mantiene un contenido de grasa muy bajo. Tiene un tamaño de partícula medio ponderado volumétrico de 80 nm que no cambiaba significativamente durante el almacenamiento a 25ºC (71 nm después de 70 días).

La formulación de alta potencia (por ejemplo, propofol al 10%) sería útil para alcanzar un volumen muy inferior para la administración intravenosa mientras que daba la misma dosis eficaz. Por lo tanto, las formulaciones descritas en este ejemplo permitían un área de contacto relativamente más pequeña de la pared del vaso sanguíneo con la formulación y pueden ser importantes con respecto a minimizar la incidencia del dolor u otra reacción adversa local durante la inyección.

Tales formulaciones estables de alta potencia de propofol se han preparado y descrito aquí por primera vez.

Ejemplo 5 Farmacodinámica

Las formulaciones de propofol de esta invención se compararon con respecto a la inducción y la duración de la anestesia en ratas con la formulación comercial de referencia Diprivan® (1%) y Disoprivan® (2%). Después de una inyección intravenosa en bolo simple de 12,5 mg/kg de estas formulaciones en ratas, se midieron el tiempo para la pérdida de conocimiento y el tiempo de respuesta de enderezamiento según se mide previamente en la sección del método experimental. Los resultados se resumen en la Tabla V que ilustra la característica eficaz de estas formulaciones.

TABLA V

7

De acuerdo con los ejemplos dados previamente, la presente invención proporciona la identificación de formulaciones de propofol que son:

(a)

estables durante y después de la esterilización con vapor de agua,

(b)

dan el efecto anestésico requerido durante la inyección intravenosa a animales de sangre caliente,

(c)

inhiben el crecimiento de microorganismos,

(d)

tienen incidencias mínimas o inexistentes demostradas de reacción local en las venas y

(e)

tienen un potencial de incidencia mínima o inexistente de hiperlipidemia.

Aunque la invención y los ejemplos se han descrito en relación con lo que se considera actualmente que es la modalidad más práctica y preferida, debe entenderse que la invención no se limita a la modalidad descrita, sino que por el contrario se pretenden cubrir diversas modificaciones y disposiciones equivalentes incluidas dentro del alcance y el espíritu de las siguientes reivindicaciones.

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Claims (16)

1. Una dispersión acuosa estable, estéril e inyectable de una matriz de microgotículas insoluble en agua de un diámetro medio de aproximadamente 50 nm a aproximadamente 1000 nm que consiste esencialmente en

(a)

entre aproximadamente 1% y aproximadamente 15% de propofol;

(b)

entre aproximadamente 1% y aproximadamente 8% de un diluyente soluble en propofol;

(c)

entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 5% de un agente anfifílico estabilizante superficial;

(d)

un aditivo polihidroxilado soluble en agua farmacéuticamente aceptable que actúa como un modificador de la tonicidad; y

(e)

agua;

(f)

con tal de que la relación de propofol a diluyente sea de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:0,1 y la relación de propofol a agente anfifílico sea de aproximadamente 1:0,8 a aproximadamente 1:2,5 y la composición tenga una viscosidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 15 centipoises,

en donde la dispersión

\bullet

previene el crecimiento microbiano, definido como un incremento logarítmico de no más de 0,5 a partir del inóculo inicial, de cada una de Staphylococcus aureus (ATCC 6538), Escherichia coli (ATCC 8739 y ATCC 8454), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027), Candida albicans (ATCC 10231) y Aspergillus niger (ATCC 16403) durante al menos 7 días según se mide mediante una prueba en la que una suspensión lavada de cada uno de dichos organismos se añade a una parte alícuota separada de una dispersión en aproximadamente 1000 unidades formadoras de colonias (cfu) por ml, a una temperatura en el intervalo 20-25ºC, y a continuación dichas partes alícuotas se incuban a 20-25ºC y se prueban con respecto a la viabilidad de los microorganismos en la dispersión inoculada según se determina contando las colonias de dicho organismo después de 24, 48 horas y 7 días u otro espacio de tiempo adecuado;

\bullet

da como resultado poca o ninguna irritación en el sitio de inyección según se evidencia por una prueba en la que dicha dispersión se administra como una sola inyección en bolo diaria de 12,5 mg/kg, dada sobre la base del peso corporal, durante 2 ó 3 días sucesivos a lo largo de un período de aproximadamente 30 segundos, en la vena caudal de una rata, de modo que no se aprecia incremento visual en el diámetro de la cola de la rata después de 48 horas de la inyección.

2. La dispersión de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente anfifílico estabilizante superficial es uno o más modificadores superficiales naturales o sintéticos seleccionados de fosfolípidos ionizables o no ionizables o colesterol o una mezcla de estos agentes anfifílicos, siendo tal la cantidad total de los agentes anfifílicos que la relación de propofol a agente anfifílico es de aproximadamente 1:0,8 a aproximadamente 1:2,5 y los tipos y las cantidades de los agentes anfifílicos individuales se seleccionan para proporcionar que:

(i)

la dispersión tenga un potencial inexistente o mínimo para la hemolisis de sangre de ser humano o animal, y

(ii)

la irritación para los tejidos en el sitio de inyección sea inexistente o se minimice, y

(iii)

la dispersión provoque un efecto anestésico en sujetos que son animales de sangre caliente o seres humanos durante la administración intravenosa.

3. La dispersión de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el diluyente soluble en propofol es un ácido graso sintético o natural, un triglicérido del mismo u otro éster adecuado o una mezcla de los mismos.

4. La dispersión de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la relación de propofol a diluyente soluble en propofol es de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:0,5.

5. La dispersión de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la relación de propofol a diluyente soluble en propofol es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:1.

6. La dispersión de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el diluyente soluble en propofol es una mezcla de triglicérido de cadena media y aceite vegetal.

7. La dispersión de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la relación de triglicérido de cadena media a aceite vegetal es de 1:3 a 3:1.

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8. La dispersión de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la matriz insoluble en agua consiste en una mezcla de uno o más agentes anfifílicos de acuerdo con la reivindicación 2 y uno o más diluyentes solubles en propofol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3-7 y propofol.

9. La dispersión de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición contiene de aproximadamente 2% a aproximadamente 10% de propofol.

10. La dispersión de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición contiene un aditivo polihidroxilado soluble en agua farmacéuticamente aceptable que provee a la dispersión que contiene propofol de una osmolalidad de aproximadamente 250 a aproximadamente 700 miliosmolal.

11. La dispersión de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la osmolalidad es de aproximadamente 300 a aproximadamente 500 miliosmolal.

12. La dispersión de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la viscosidad es de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 centipoises.

13. Uso de una dispersión acuosa estable, estéril y antimicrobiana de una matriz de microgotículas insoluble en agua de un diámetro medio de aproximadamente 50 nm a aproximadamente 1000 nm que consiste esencialmente en de aproximadamente 1% a aproximadamente 15% de propofol como el ingrediente activo, hasta aproximadamente 7% de un diluyente soluble en propofol y de aproximadamente 0,8% a aproximadamente 4% de un agente anfifílico estabilizante superficial, agua y un modificador de la tonicidad polihidroxilado soluble en agua farmacéuticamente aceptable, careciendo la dispersión de agentes conservantes bactericidas o bacteriostáticos adicionales, con tal de que la relación de propofol a diluyente sea de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:0,1 y la relación de propofol a agente anfifílico sea de aproximadamente 1:0,8 a aproximadamente 1:2,5 y la dispersión tenga una viscosidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 15 centipoises, para la preparación de un medicamento para reducir o eliminar de forma substancialmente completa la irritación durante la inyección de formulaciones que contienen propofol.

14. Uso de una dispersión acuosa estable, estéril y antimicrobiana de una matriz de microgotículas insoluble en agua de un diámetro medio de aproximadamente 50 nm a aproximadamente 1000 nm que consiste esencialmente en de aproximadamente 1% a aproximadamente 15% de propofol como el ingrediente activo, hasta aproximadamente 7% de un diluyente soluble en propofol y de aproximadamente 0,8% a aproximadamente 4% de un agente anfifílico estabilizante superficial, agua y un modificador de la tonicidad polihidroxilado soluble en agua farmacéuticamente aceptable, careciendo la dispersión de agentes conservantes bactericidas o bacteriostáticos adicionales, con tal de que la relación de propofol a diluyente sea de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:0,1 y la relación de propofol a agente anfifílico sea de aproximadamente 1:0,8 a aproximadamente 1:2,5 y la dispersión tenga una viscosidad de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 15 centipoises, para la preparación de un medicamento para inducir la anestesia en un sujeto que necesite la misma.

15. Una dispersión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para usar para reducir o eliminar de forma substancialmente completa la irritación durante la inyección de una formulación que comprende propofol.

16. Una dispersión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para usar para inducir la anestesia.