CN117430600A - 一种选择性egfr抑制剂及其制备方法和在药学上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种选择性EGFR抑制剂及其制备方法和在药学上的应用。特别地，本发明涉及一种具有式(I)结构的选择性EGFR抑制剂、其制备方法、含有其的药物组合物，以及其作为EGFR抑制剂的用途和其在制备治疗和/或预防至少部分与EGFR G719S突变、EGFR L861Q突变、EGFR vIII突变或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防过度增殖性疾病和诱导细胞死亡障碍疾病的药物中的用途。其中式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种选择性EGFR抑制剂及其制备方法和在药学上的应用。
背景技术
肺癌是全球范围内死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(Non-small-cellLung Cancer,NSCLC)约占肺癌总数的85％1。目前多种基因突变与表达异常等分子机制被证实与NSCLC发病相关，其中表皮生长因子受体(Epidermal GrowthFactor Receptor,EGFR)是主要的驱动基因。通常将NSCLC中的EGFR突变分为经典型和非典型两种类型。经典突变最常见，例如19号外显子的缺失突变和21号外显子的L858R点突变，约占EGFR突变的三分之二2。第一和第二代EGFR酪氨酸酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor,TKI)就是主要针对经典突变。EGFR非典型突变(Atypical mutation)主要发生在EGFR 18-21号外显子，在NSCLC的所有EGFR突变中大约占到10％，其中以G719X，S768I和L861Q这三类点突变最多，分别占4％，2％和2％2。针对Atypical mutation目前上市的药物只有二代EGFR TKI阿法替尼。阿法替尼获批用于G719X，S768I和L861Q这几种atypicalmutation NSCLC患者的一线治疗，主要基于LUX-Lung2,3,6三个三期临床试验的回顾性分析3-5。但研究中也报道了阿法替尼比较严重的副作用，大约90％的病人表现出皮疹和腹泻，30％以上的病人需要降低剂量，并且治疗过程中有患者还出现了严重的间质性肺病3-5。因此，开发一种活性和选择性更优秀，且能够入脑的EGFR抑制剂，靶向包括G719X，S768I和L861Q在内的多种EGFRatypicalmutation，对于这部分肺癌患者的治疗至关重要。
恶性胶质瘤(Glioblastoma,GBM)是最常见的颅内恶性肿瘤，是神经外科治疗中最棘手的难治性肿瘤之一。目前主要的治疗手段是手术，放疗和化疗，患者的中位生存期在12到15个月左右6。超过50％的GBM患者肿瘤包含了EGFR的扩增和各种突变，其中EGFR的突变以胞外段突变居多7。GBM相关的EGFR胞外段突变主要分为缺失突变和点突变。variant III(vIII)也就是缺失Exon2-7段的突变，在所有EGFR突变中占比最多，有超过20％的比例，另外A289V/D/T等点突变也有报道8。EGFR vIII不能与配体结合，但处于一个持续活化的状态，并且能够促进胶质瘤细胞的增殖、侵袭和血管生成7。针对GBM中的EGFR突变目前还没有获批的靶向药物，有多个目前已经上市的EGFR TKI在GBM中的临床试验都宣告失败9-11，有以下几个可能的原因：一、无法有效地通过血脑屏障；二、EGFR突变在GBM中存在很强的异质性，临床试验中并没有进行有效的患者选择12。尽管三代EGFR TKI奥西替尼能够入脑，但是它对vIII突变的体外抑制活性一般，难以得到很好的药效11,13。因此，研发一种活性能够覆盖多种EGFR胞外段突变，且能入脑的EGFR抑制剂，具有很大的市场前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种选择性EGFR抑制剂及其制备方法和在药学上的应用，本发明系列化合物对本申请系列化合物对EGFR非典型突变具有非常好的抑制活性(G719S、L861Q、vIII)并且相对于EGFR WT具有高选择性，可广泛应用于制备治疗和/或预防至少部分与EGFR G719S突变、EGFR L861Q突变、EGFRvIII突变其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物，特别是治疗过度增殖性疾病和诱导细胞死亡障碍疾病的药物，从而有望开发出新一代EGFR抑制剂。
本发明第一方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中，X1、X2和X3各自独立地为CR7或N；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为CR8或N；
Z为CR9或N；
每个R1各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基和3-12元杂环基，或者，当m≥2时，两个R1与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R2和R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者，R2和R3与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R4选自氢、氘、C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤取代C1-10烷氧基、氘取代C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-C0-8烷基-NR13R14的取代基所取代；
R5选自C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中，所述C6-10芳基或5-10元杂芳基任选稠合于C3-12环烷基或3-12元杂环基，所述C3-12环烷基或3-12元杂环基任选稠合于C6-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R6选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)-NR13R14和-C0-8烷基-NR13R14；
每个R7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12；
每个R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，相邻两个R8与其直接相连的部分一起形成C4-6环烷基或4-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12；
每个R10各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和-C0-8烷基-NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-C0-8烷基-NR13R14的取代基所取代；
每个R11各自独立地选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-C0-8烷基-NR13R14的取代基所取代；
每个R12各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-C0-8烷基-NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-C0-8烷基-NR13R14的取代基所取代；
每个R13和R14各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氨基、单C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基和C1-10烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基和C1-10烷酰基的取代基所取代，
或者，R13和R14与其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基和C1-10烷酰基的取代基所取代；
m为0、1、2、3或4；
n为1、2或3；
每个r各自独立地为0、1或2。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R6选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)-NR13R14和-C0-4烷基-NR13R14；其中，R11、R12、R13和R14如式(I)化合物所述。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R6选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)OR11、-C(O)R12、-C(O)-NR13R14和-NR13R14；其中，R11、R12、R13和R14如式(I)化合物所述。
作为更进一步优选的方案，R6选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12；其中，R10、R11、R12、R13、R14和r如式(I)化合物所述。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12；其中，R10、R11、R12、R13、R14和r如式(I)化合物所述。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤取代C1-4烷氧基、氘取代C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基和3-6元杂环氧基。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，每个R1各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，当m≥2时，两个R1与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；其中，R10、R11、R12、R13、R14、m和r如式(I)化合物所述。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，每个R1各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，当m≥2时，两个R1与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；其中，R10、R11、R12、R13、R14、m和r如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R4选自氢、氘、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤取代C1-4烷氧基、氘取代C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-C0-4烷基-NR13R14的取代基所取代；
其中，R13和R14如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，每个R7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12；其中，R10、R11、R12、R13、R14和r如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R2和R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基和5-8元杂芳基，或者，R2和R3与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；其中，R10、R11、R12、R13、R14和r如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，每个R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，相邻两个R8与其直接相连的部分一起形成C4-6环烷基或4-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；其中，R10、R11、R12、R13、R14和r如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，每个R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，或者，相邻两个R8与其直接相连的部分一起形成C5-6环烷基或5-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；其中，R10、R11、R12、R13、R14和r如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R5选自C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基和5-8元杂芳基，其中，所述C6-8芳基或5-8元杂芳基任选稠合于C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述C3-6环烷基或3-6元杂环基任选稠合于C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；其中，R10、R11、R12、R13、R14和r如式(I)化合物所述。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R5选自C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基和5-8元杂芳基，其中，所述C6-8芳基或5-8元杂芳基任选稠合于C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述C3-6环烷基或3-6元杂环基任选稠合于C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-CH2-NR13R14、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；其中，R10、R11、R12、R13、R14和r如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，每个R10各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-C0-4烷基-NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-C0-4烷基-NR13R14的取代基所取代；
每个R11各自独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-C0-4烷基-NR13R14的取代基所取代；
每个R12各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-C0-4烷基-NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-C0-4烷基-NR13R14的取代基所取代；
每个R13和R14各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷酰基的取代基所取代，
或者，R13和R14与其直接相连的氮原子一起形成4-6元杂环基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷酰基的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅱ)化合物：
其中，X1和X2各自独立地为CR7或N；
Y1和Y2各自独立地为CR8或N；
Z为CH或N；
每个R1各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基；
R2和R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基和5-8元杂芳基，或者，R2和R3与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R4选自氢、氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基和5-8元杂芳基；
R5选自C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基和5-8元杂芳基，所述C6-8芳基或5-8元杂芳基任选稠合于C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-SF5、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-CH2-NR13R14和-NR13R14的取代基所取代；
每个R7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12；
每个R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、卤取代C1-4烷基、卤取代C1-4烷氧基、氘取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基和3-6元杂环氧基；
R8a选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-O-R11、-O-C(O)R12和-NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12和-NR13R14的取代基所取代；
其中，R10、R11、R12、R13、R14、m、n和r如式(I)化合物所述。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R2和R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R2和R3与其直接相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅲ)化合物：
其中，R2和R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R2和R3与其直接相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基；
R4选自氢、氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基和氘取代C1-4烷基；
R5选自C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、亚磺酰基、磺酰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羧基、甲氧羰基、异丙氧羰基、C1-4烷酰基和-NR13R14的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羧基、甲氧羰基、异丙氧羰基、C1-4烷酰基、-CH2-NR13R14和-NR13R14的取代基所取代；
R8a选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-O-R11和-NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、亚磺酰基、磺酰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羧基、甲氧羰基、异丙氧羰基、C1-4烷酰基和-NR13R14的取代基所取代；
其中，R11、R13和R14如式(I)化合物所述。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R2和R3各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基和氮杂环丙基，或者，R2和R3与其直接相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氧杂环戊基或氮杂环戊基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基和氮杂环丙基。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R4选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基和三氘甲基。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R5选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环戊基、哌啶基、 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环戊基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、＝O、-SF5、亚磺酰基、磺酰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羧基、甲氧羰基、异丙氧羰基、单甲基氨基、二甲基氨基、单乙基氨基、二乙基氨基和氨基的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羧基、甲氧羰基、异丙氧羰基、C1-4烷酰基、-CH2-NH2、-CH2-NH(CH3)、-CH2-N(CH3)2、单甲基氨基、二甲基氨基、单乙基氨基、二乙基氨基和氨基的取代基所取代。
作为再更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R5选自
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R8a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环戊基、苯基、萘基、5-8元杂芳基、-O-R11和-NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、亚磺酰基、磺酰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羧基、甲氧羰基、异丙氧羰基、C1-4烷酰基和-NR13R14的取代基所取代；
其中，R11、R13和R14如式(I)化合物所述。
作为再更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R8a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环戊基、苯基、萘基、苯氧基、吡唑和咪唑，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、苯基、＝O、-SF5、亚磺酰基、磺酰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羧基、甲氧羰基和异丙氧羰基的取代基所取代。
作为最优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
/>
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本发明第二方面提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
其中，X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n如式(I)化合物所定义。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包含式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明还涉及所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防至少部分与EGFR G719S突变、EGFR L861Q突变、EGFR vIII突变或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物中的用途。
本发明还涉及所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤、癌症和/或转移性疾病的药物中的用途。
本发明还涉及所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗至少部分与EGFR G719S突变、EGFR L861Q突变、EGFR vIII突变、或其他突变相关的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性***状瘤或鼻腔鼻窦内翻性***状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的药物中的用途。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种具有如下式(Ⅰ)结构的选择性EGFR抑制剂，本发明系列化合物可广泛应用于制备治疗和/或预防EGFRG719S突变、EGFR L861Q突变、EGFR vIII突变或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物，特别是治疗过度增殖性疾病和诱导细胞死亡障碍疾病的药物，有望开发成新一代EGFR抑制剂。在此基础上，完成了本发明。
详细说明：除非有相反陈述或特别说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团，优选包括1至10个或1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。“C1-10烷基”指包括1至10个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C1-4烷基”指包括1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C0-8烷基”指包括0至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C0-4烷基”指包括0至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基。
烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“环烷基”或“碳环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，环烷基分为单环环烷基、多环环烷基，优选包括3至12个或3至8个或3至6个碳原子的环烷基，例如，“C3-12环烷基”指包括3至12个碳原子的环烷基，“C3-6环烷基”指包括3至6个碳原子的环烷基，其中：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，螺环烷基包括但不限于：
“稠环烷基”指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基包括但不限于：
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基包括但不限于：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，包括但不限于茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“杂环基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，杂环基其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧、S(O)(＝NH)或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳，优选包括3至12个或3至8个或3至6个或5至6个环原子的杂环基，例如，“3-6元杂环基”指包含3至6个环原子的环基，“3-12元杂环基”指包含3至12个环原子的环基，“5元杂环基”指包含5个环原子的环基，“5-8元杂环基”指包含5至8个环原子的环基，“5-10元杂环基”指包含5至10个环原子的环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧、S(O)(＝NH)或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键(优选1、2或3个)，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基包括但不限于：
“稠杂环基”指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个(优选1、2、3或4个)环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧、S(O)(＝NH)或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基包括但不限于：
/>
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧、S(O)(＝NH)或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，桥杂环基包括但不限于：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，包括但不限于：
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“芳基”或“芳环”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选含有6-10个或6-8个或6个碳的全碳芳基，例如，“C6-10芳基”指含有6-10个碳的全碳芳基，“C6-8芳基”指含有6-8个碳的全碳芳基，包括但不限于苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，包括但不限于：
“芳基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“杂芳基”指包含一个或多个(优选1、2、3或4个)杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，优选含有5-10个或5-8个或5-6个环原子的杂芳族体系，例如，“5-8元杂芳基”指含有5-8个环原子的杂芳族体系，“5-10元杂芳基”指含有5-10个环原子的杂芳族体系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，包括但不限于：
“杂芳基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“链烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链烯基，例如，“C2-10链烯基”指含有2-10个碳的直链或含支链烯基，“C2-4链烯基”指含有2-4个碳的直链或含支链烯基。包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
“链烯基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12取代基所取代。
“链炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链炔基，例如，“C2-10链炔基”指含有2-10个碳的直链或含支链炔基，“C2-4链炔基”指含有2-4个碳的直链或含支链炔基。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
“链炔基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定义如上所述，例如，“C1-10烷氧基”指含1-10个碳的烷基氧基，“C1-4烷氧基”指含1-4个碳的烷基氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“烷氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“环烷氧基”指-O-环烷基，其中环烷基的定义如上所述，例如，“C3-12环烷氧基”指含3-12个碳的环烷基氧基，“C3-8环烷氧基”指含3-8个碳的环烷基氧基，包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“环烷氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“杂环氧基”指-O-杂环基，其中杂环基的定义如上所述，杂环基氧基，包括但不限于氮杂环丁基氧基、氧杂环丁氧基、氮杂环戊基氧基、氮、氧杂环己基氧基等。
“杂环氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“C1-10烷酰基”指C1-10烷基酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通常也表示为“C0-9烷基-C(O)-”，例如，“C1烷基-C(O)-”是指乙酰基；“C2烷基-C(O)-”是指丙酰基；“C3烷基-C(O)-”是指丁酰基或异丁酰基。
“C1-4”是指“C1-4烷基”，“C0-4”是指“C0-4烷基”，“C1-8”是指C1-8烷基，“C0-8”是指C0-8烷基，定义如前所述。
“-C0-8烷基-S(O)rR10”指-S(O)rR10中的硫原子连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-O-R11”指-O-R11中的氧原子连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-C(O)OR11”指-C(O)OR11中的羰基连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-C(O)R12”指-C(O)R12中的羰基连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-O-C(O)R12”指-O-C(O)R12中的氧原子连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-NR13R14”指-NR13R14中的氮原子连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-C(＝NR13)R12”指-C(＝NR13)R12中的碳原子连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12”指-N(R13)-C(＝NR14)R12中的氮原子连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-C(O)NR13R14”指-C(O)NR13R14中的羰基连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12”指-N(R13)-C(O)R12中的氮原子连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“卤取代C1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷基团，包括但不限于二氟甲基(-CHF2)、二氯甲基(-CHCl2)、二溴甲基(-CHBr2)、三氟甲基(-CF3)、三氯甲基(-CCl3)、三溴甲基(-CBr3)等。
“卤取代C1-10烷氧基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷氧基团。包括但不限于二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“氘取代C1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氘原子取代的1-10个碳烷基团。包括但不限于一氘甲基(-CH2D)、二氘甲基(-CHD2)、三氘甲基(-CD3)等。
“氘取代C1-10烷氧基”指烷基上的氢任选的被氘原子取代的1-10个碳烷基团。包括但不限于一氘甲氧基、二氘甲氧基、三氘甲氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合，也即包括取代的或未取代的两种情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个“氢原子”彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，符合化学上的价键理论，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“立体异构体”，其英文名称为stereoisomer，是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，它可分为顺反异构体、对映异构体两种，也可分为对映异构体和非对映异构体两大类。由于单键的旋转而引起的立体异构体称为构象异构体(conformational stereo-isomer)，有时也称为旋转异构体(rotamer)。因键长、键角、分子内有双键、有环等原因引起的立体异构体称为构型异构体(configurationstereo-isomer)，构型异构体又分为两类。其中因双键或成环碳原子的单键不能自由旋转而引起的异构体成为几何异构体(geometric isomer)，也称为顺反异构体(cis-trans isomer)，分为Z、E两种构型。例如：顺-2-丁烯和反-2-丁烯是一对几何异构体，本发明化合物如果包含双键，如未特别指明，可理解为包含E和/或Z型。因分子中没有反轴对称性而引起的具有不同旋光性能的立体异构体称为旋光异构体(optical isomer)，分为R、S构型。在本发明中所述“立体异构体”如未特别指明，可理解为包含上述对映异构体、构型异构体和构象异构体中的一种或几种。
“药学上可接受盐”在本发明中是指药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐，包括无机酸盐和有机酸盐，这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400/500核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(MeOH-d4)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 6120质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
一、中间体的制备
中间体A1:3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶的制备
第一步：2-氯-5-碘-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-4-胺的合成
在室温下向2-氯-5-碘吡啶-4-胺(5g，19.6mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入叔丁醇钾(21.2mL，1mol/L)。混合物室温下搅拌15分钟。再将3-溴-2-甲基丙-1-烯(2.1mL，20.8mmol)缓慢滴加至混合物中。反应液在室温下搅拌1小时，反应完毕。水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-10％]后得到2-氯-5-碘-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-4-胺(4.45g，收率：73％)。ESI-MS:309.0[M+H]+。
第二步：6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶的合成
向反应瓶中加入2-氯-5-碘-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-4-胺(3.5g，11.2mmol)，甲酸钠(151mg，2.2mmol)，四丁基氯化铵(3.7g，13.4mmol)，三乙胺(3.4g，33.5mmol)，醋酸钯(200mg，0.9mmol)，二甲基亚砜(40mL)和水(10mL)。混合物氮气置换三次，在氮气保护下，加热到100℃搅拌2小时。反应液过滤，滤液水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱分离[洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚：0-30％]后得到6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(1.56g，收率：78％)。ESI-MS:183.0[M+H]+。
第三步：3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶的合成
向反应瓶中加入6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(500mg，2.73mmol)，DME(40mL),碳酸钾(1135mg，8.21mmol)，三甲基环三硼氧烷(1.56mL，5.47mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(223mg，0.27mmol)。混合物氮气置换三次，在氮气保护下，微波加热到120℃反应2小时。反应液过滤，滤液减压蒸馏，粗品通过快速硅胶柱分离[洗脱剂：甲醇/二氯甲烷：0-22％]后得到3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(316mg，收率：71％)。ESI-MS:163.0[M+H]+。
中间体A2～A21的制备参照中间体A1的合成方法制备得到：
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二、具体实施例化合物的制备
实施例1：N-(2-(2-(二甲氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
第一步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺的合成
在3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(754mg,4.647mmol)的叔丁醇(35mL)溶液中加入4-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(1392.6mg,4.65mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.54mL,9.30mmol)。反应在120℃下搅拌过夜。用二氯甲烷和水分层，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析分离[H2O：CH3CN＝40％]得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(411mg，收率：21％)。ESI-MS:426.2[M+H]+。
第二步：N-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺的合成
将2-(二甲氨基)乙烷-1-醇(0.071mL,0.705mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中。在0℃下加入NaH(28.21mg,0.705mmol)，搅拌10分钟。再加入N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(100mg,0.235mmol)，反应液加热到75℃搅拌18小时。用二氯甲烷和水分层。有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析分离[二氯甲烷：甲醇＝10:1]得到N-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(100mg，收率：80％)。ESI-MS:495.2[M+H]+。
第三步：4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-6-甲氧基-N1-(4-(3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯-1,3-二胺的合成
将N-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(100mg,0.188mmol)溶于10mL甲醇中。往溶液中加入10％钯碳(10mg)。反应液氢气置换三次，在氢气氛围中室温下搅拌2小时。反应结束后，用硅藻土过滤。除去溶剂后得到4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-6-甲氧基-N1-(4-(3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯-1,3-二胺(100mg，收率：93％)。ESI-MS:465.4[M+H]+。
第四步：N-(2-(2-(二甲氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
将4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-6-甲氧基-N1-(4-(3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯-1,3-二胺(100mg,0.177mmol)溶于乙腈(3mL)和水(1mL)中。往溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.088mL,0.530mmol)。反应液于0℃下加入丙烯酰氯(0.029mL,0.353mmol)。在0℃搅拌20分钟，浓缩后，HPLC制备得到N-(2-(2-(二甲氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(23.5mg，收率：25％)。ESI-MS:519.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),9.22(s,1H),8.38(s,1H),8.12(d,J＝36.7Hz,2H),7.32(s,1H),6.97(s,1H),6.50(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.19(d,J＝16.8Hz,1H),5.72(d,J＝10.2Hz,1H),4.21(s,2H),3.92(s,2H),3.78(s,3H),2.62(s,2H),2.44(s,3H),2.27(s,6H),1.32(s,6H).
实施例2～68可参照实施例1全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
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上述实施例制备得到的化合物核磁数据如下：
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生物学测试评价
一、细胞增殖实验
(一)试剂和耗材
RPMI1640培养基(Gibco,Cat#11875119)；
胎牛血清FBS(GBICO,Cat#10099-141)；
CellTiter-发光法细胞活力检测试剂盒(Promega,Cat#G7572)；
黑色透明平底96孔板(Cat#3603)。
(二)仪器
SpectraMax多标记微孔板检测仪MD,2104-0010A；
二氧化碳培养箱，Thermo Scientific 3100系列；
生物安全柜，Thermo Scientific，1300系列A2型；
倒置显微镜，Olympus,CKX41SF；
西门子冰箱，KK25E76TI。
(三)细胞系和培养条件
| No. | 细胞系 | 细胞培养基 | 细胞密度 |
| 1 | A431 | DMEM+15％FBS | 5000 |
| 2 | Ba/F3 EGFR-G719S | RPMI1640+10％FBS | 5000 |
| 3 | Ba/F3 EGFR-L861Q | RPMI1640+10％FBS | 3000 |
| 4 | Ba/F3 EGFR-vIII | RPMI1640+10％FBS | 3000 |
(四)实验步骤
1、细胞培养和接种：
(1)收获处于对数生长期的细胞，并使用血小板计数器对细胞进行计数。通过台盼蓝排除法检测细胞活力，以确保细胞活力在90％以上。
(2)调整细胞浓度以达到所需的最终密度；将90μL细胞悬液添加到96孔板中。
(3)将细胞在96孔板中于37℃，5％CO2和95％湿度下孵育过夜。
2、T0基准数据：
(1)在装有细胞的T0平板的每个孔中加入10μL PBS。
(2)解冻CTG试剂，并将细胞板平衡至室温30分钟。
(3)向每个孔中添加等体积的CTG溶液。
(4)在定轨摇床上振动5分钟以裂解细胞。
(5)将细胞板在室温下放置20分钟以稳定发光信号。
(6)读取T0荧光信号值。
3、化合物稀释和添加
(1)根据化合物信息表，将相应体积的DMSO加入相应的化合物粉末中，以制备10mM储备液。
(2)准备1000倍，3.16倍稀释的化合物溶液。
(3)用PBS将1000×稀释的化合物溶液稀释100倍，以制备10倍的化合物溶液，最高浓度为10μM，9种浓度，稀释3.16倍，在接种有96孔板的每个孔中加入10μL药物溶液，接种细胞。每个化合物的浓度设置三个重复孔，DMSO的最终浓度为0.1％。
(4)将细胞置于装有药物的96孔板中，温度为37℃，5％CO2和95％湿度，继续培养72小时，然后进行CTG分析。
4、荧光信号读取
(1)解冻CTG试剂，并将细胞板平衡至室温30分钟。
(2)向每个孔中添加等体积的CTG溶液。
(3)在定轨摇床上振动5分钟以裂解细胞。
(4)将细胞板在室温放置20分钟以稳定荧光信号。
(5)读取荧光值。
5、数据处理
使用GraphPad Prism 7.0软件分析数据，并使用非线性S曲线回归拟合数据以获得剂量效应曲线，并据此计算IC50值(单位：nM)，具体实验结果见表1：
细胞存活率(％)＝(Lum试验药物-Lum培养液对照)/(Lum细胞对照-Lum培养液对照)×100％。
表1生物学测试结果
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从具体实施例化合物生物活性数据来看，本申请系列化合物对EGFR非典型突变(G719S)具有非常好的抑制活性，并且相对于EGFR WT具有高选择性。在相同测试条件下，本申请部分化合物对EGFR非典型突变(G719S)的抑制活性高于阳性化合物2倍以上，本申请部分化合物对EGFR非典型突变(G719S)与EGFRWT的选择性高于阳性化合物6倍以上。
另外，本申请部分化合物对EGFR非典型突变(L861Q、vIII)也具有非常好的抑制活性，例如实施例1化合物对EGFR非典型突变(L861Q)的抑制活性可达到6.9nM，对EGFR非典型突变(vIII)的抑制活性可达到8.9nM，相对于EGFR WT选择性也高达40多倍，远高于阳性化合物1的7倍选择性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述公开内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (23)
1.式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中，X1、X2和X3各自独立地为CR7或N；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为CR8或N；
Z为CR9或N；
每个R1各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基和3-12元杂环基，或者，当m≥2时，两个R1与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R2和R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者，R2和R3与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R4选自氢、氘、C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤取代C1-10烷氧基、氘取代C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-C0-8烷基-NR13R14的取代基所取代；
R5选自C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中，所述C6-10芳基或5-10元杂芳基任选稠合于C3-12环烷基或3-12元杂环基，所述C3-12环烷基或3-12元杂环基任选稠合于C6-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R6选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)-NR13R14和-C0-8烷基-NR13R14；
每个R7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12；
每个R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，相邻两个R8与其直接相连的部分一起形成C4-6环烷基或4-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12；
每个R10各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和-C0-8烷基-NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-C0-8烷基-NR13R14的取代基所取代；
每个R11各自独立地选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-C0-8烷基-NR13R14的取代基所取代；
每个R12各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-C0-8烷基-NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-C0-8烷基-NR13R14的取代基所取代；
每个R13和R14各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氨基、单C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基和C1-10烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基和C1-10烷酰基的取代基所取代，
或者，R13和R14与其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基和C1-10烷酰基的取代基所取代；
m为0、1、2、3或4；
n为1、2或3；
每个r各自独立地为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R6选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)-NR13R14和-C0-4烷基-NR13R14；
优选地，R6选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)OR11、-C(O)R12、-C(O)-NR13R14和-NR13R14；
更优选地，R6选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基；
其中，R11、R12、R13和R14如权利要求1所述。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12；
优选地，R9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12；
更优选地，R9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤取代C1-4烷氧基、氘取代C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基和3-6元杂环氧基；
其中，R10、R11、R12、R13、R14和r如权利要求1所述。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，每个R1各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，当m≥2时，两个R1与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
优选地，每个R1各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，当m≥2时，两个R1与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
其中，R10、R11、R12、R13、R14、m和r如权利要求1所述。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
R4选自氢、氘、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤取代C1-4烷氧基、氘取代C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-C0-4烷基-NR13R14的取代基所取代；
其中，R13和R14如权利要求1所述。
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，每个R7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12；
其中，R10、R11、R12、R13、R14和r如权利要求1所述。
7.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
R2和R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基和5-8元杂芳基，或者，R2和R3与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
其中，R10、R11、R12、R13、R14和r如权利要求1所述。
8.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，每个R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，相邻两个R8与其直接相连的部分一起形成C4-6环烷基或4-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
优选地，每个R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，或者，相邻两个R8与其直接相连的部分一起形成C5-6环烷基或5-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
其中，R10、R11、R12、R13、R14和r如权利要求1所述。
9.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R5选自C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基和5-8元杂芳基，其中，所述C6-8芳基或5-8元杂芳基任选稠合于C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述C3-6环烷基或3-6元杂环基任选稠合于C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
优选地，R5选自C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基和5-8元杂芳基，其中，所述C6-8芳基或5-8元杂芳基任选稠合于C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述C3-6环烷基或3-6元杂环基任选稠合于C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-CH2-NR13R14、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
其中，R10、R11、R12、R13、R14和r如权利要求1所述。
10.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，每个R10各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-C0-4烷基-NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-C0-4烷基-NR13R14的取代基所取代；
每个R11各自独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-C0-4烷基-NR13R14的取代基所取代；
每个R12各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-C0-4烷基-NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-C0-4烷基-NR13R14的取代基所取代；
每个R13和R14各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷酰基的取代基所取代，
或者，R13和R14与其直接相连的氮原子一起形成4-6元杂环基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷酰基的取代基所取代。
11.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅱ)化合物：
其中，X1和X2各自独立地为CR7或N；
Y1和Y2各自独立地为CR8或N；
Z为CH或N；
每个R1各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基；
R2和R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基和5-8元杂芳基，或者，R2和R3与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R4选自氢、氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基和5-8元杂芳基；
R5选自C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基和5-8元杂芳基，所述C6-8芳基或5-8元杂芳基任选稠合于C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-SF5、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-CH2-NR13R14和-NR13R14的取代基所取代；
每个R7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12；
每个R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、卤取代C1-4烷基、卤取代C1-4烷氧基、氘取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基和3-6元杂环氧基；
R8a选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-O-R11、-O-C(O)R12和-NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12和-NR13R14的取代基所取代；
其中，R10、R11、R12、R13、R14、m、n和r如权利要求1所述。
12.根据权利要求11所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2和R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R2和R3与其直接相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基。
13.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅲ)化合物：
其中，R2和R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R2和R3与其直接相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基；
R4选自氢、氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基和氘取代C1-4烷基；
R5选自C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、亚磺酰基、磺酰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羧基、甲氧羰基、异丙氧羰基、C1-4烷酰基和-NR13R14的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羧基、甲氧羰基、异丙氧羰基、C1-4烷酰基、-CH2-NR13R14和-NR13R14的取代基所取代；
R8a选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-O-R11和-NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、亚磺酰基、磺酰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羧基、甲氧羰基、异丙氧羰基、C1-4烷酰基和-NR13R14的取代基所取代；
其中，R11、R13和R14如权利要求1所述。
14.根据权利要求13所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2和R3各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基和氮杂环丙基，或者，R2和R3与其直接相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氧杂环戊基或氮杂环戊基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基和氮杂环丙基。
15.根据权利要求13所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R4选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基和三氘甲基。
16.根据权利要求13所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R5选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环戊基、哌啶基、 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环戊基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、＝O、-SF5、亚磺酰基、磺酰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羧基、甲氧羰基、异丙氧羰基、单甲基氨基、二甲基氨基、单乙基氨基、二乙基氨基和氨基的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羧基、甲氧羰基、异丙氧羰基、C1-4烷酰基、-CH2-NH2、-CH2-NH(CH3)、-CH2-N(CH3)2、单甲基氨基、二甲基氨基、单乙基氨基、二乙基氨基和氨基的取代基所取代；
优选地，R5选自
17.根据权利要求13所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R8a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环戊基、苯基、萘基、5-8元杂芳基、-O-R11和-NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、亚磺酰基、磺酰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羧基、甲氧羰基、异丙氧羰基、C1-4烷酰基和-NR13R14的取代基所取代；
其中，R11、R13和R14如权利要求13所述；
优选地，R8a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环戊基、苯基、萘基、苯氧基、吡唑和咪唑，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、苯基、＝O、-SF5、亚磺酰基、磺酰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羧基、甲氧羰基和异丙氧羰基的取代基所取代。
18.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
/>
/>
/>
19.一种根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
其中，X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n如权利要求1中所定义。
20.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-18中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
21.根据权利要求1-18中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防至少部分与EGFR G719S突变、EGFR L861Q突变、EGFR vIII突变或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物中的用途。
22.根据权利要求1-18中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤、癌症和/或转移性疾病的药物中的用途。
23.根据权利要求1-18中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗至少部分与EGFR G719S突变、EGFR L861Q突变、EGFR vIII突变、或其他突变相关的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性***状瘤或鼻腔鼻窦内翻性***状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的药物中的用途。
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