CN114394965A - ***并吡啶类化合物及其制备方法与用途 - Google Patents

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CN114394965A CN202210061211.0A CN202210061211A CN114394965A CN 114394965 A CN114394965 A CN 114394965A CN 202210061211 A CN202210061211 A CN 202210061211A CN 114394965 A CN114394965 A CN 114394965A
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Abstract

一种***并吡啶类化合物及其制备方法与用途，所述***并吡啶类化合物为通式A所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药、可药用盐中的至少一种。该化合物可有效抑制激酶活性，尤其对蛋白酪氨酸激酶活性具有良好的抑制作用，具有临床应用前景，可用于制备预防和/或治疗相关疾病的药物。

Description

***并吡啶类化合物及其制备方法与用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及***并吡啶类化合物及其制备方法与用途。
背景技术
胞内信号传递过程是细胞对外界刺激产生反应，并最终引发特异性生物学效应的有效方式。细胞因子能够通过多种信号转导通路进行胞内信号传递，从而参与调控造血功能和免疫相关的许多重要的生物学功能。蛋白酪氨酸激酶中的Janus激酶(JAK)家族和转录激活子(STAT)在细胞因子信号转导过程中扮演重要角色。
现有的JAK抑制剂主要包括托法替尼、比利时Galapagos公司的Filgotinib，然而，托法替尼在缓解风湿性关节炎(RA)症状的同时也会带来一些副反应，引发一定的感染、恶性肿瘤和淋巴瘤的发生。Filgotinib的活性相对较弱，临床给药剂量也相对较高。
发明内容
本发明提供***并吡啶类化合物及其制备方法与用途。
根据第一方面，一种实施例中提供一种***并吡啶类化合物，所述***并吡啶类化合物为通式A所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药、可药用盐中的至少一种：
Figure BDA0003478423280000011
根据第二方面，一种实施例中提供第一方面所述***并吡啶类化合物的制备方法，包括如下方法中的至少一种：
1)当P＝0，R8为氧时，由含硼酸频那醇酯的溴代物经过偶联、碘代、插羰步骤，合成得到通式I所示化合物；
2)当P＝1，Q为亚氨基，R8为氧时，由***并[1,5-a]吡啶-2-胺化合物经过酰化、甲基化、偶联步骤，制得通式II所示化合物；
3)当P＝1，Q为亚氨基，R8为氧时，由中间体经偶联、酰化、甲基化步骤，制得通式II所示化合物。
根据第三方面，一种实施例中提供一种药物组合物，其含有第一方面所述***并吡啶类化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
根据第四方面，一种实施例中提供第一方面所述***并吡啶类化合物，或第三方面所述药物组合物在制备酶抑制剂中的用途。
根据第五方面，一种实施例中提供第一方面所述***并吡啶类化合物，或第三方面所述药物组合物在制备预防和/或治疗与酶活性相关的疾病的药物中的用途。
依据上述实施例的***并吡啶类化合物及其制备方法与用途，该化合物可有效抑制激酶活性，尤其对蛋白酪氨酸激酶活性具有良好的抑制作用，具有临床应用前景，可用于制备预防和/或治疗相关疾病的药物。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明。其中不同实施方式中类似元件采用了相关联的类似的元件标号。在以下的实施方式中，很多细节描述是为了使得本申请能被更好的理解。然而，本领域技术人员可以毫不费力的认识到，其中部分特征在不同情况下是可以省略的，或者可以由其他元件、材料、方法所替代。在某些情况下，本申请相关的一些操作并没有在说明书中显示或者描述，这是为了避免本申请的核心部分被过多的描述所淹没，而对于本领域技术人员而言，详细描述这些相关操作并不是必要的，他们根据说明书中的描述以及本领域的一般技术知识即可完整了解相关操作。
另外，说明书中所描述的特点、操作或者特征可以以任意适当的方式结合形成各种实施方式。同时，方法描述中的各步骤或者动作也可以按照本领域技术人员所能显而易见的方式进行顺序调换或调整。因此，说明书中的各种顺序只是为了清楚描述某一个实施例，并不意味着是必须的顺序，除非另有说明其中某个顺序是必须遵循的。
本文中为部件所编序号本身，例如“第一”、“第二”等，仅用于区分所描述的对象，不具有任何顺序或技术含义。而本申请所说“连接”、“联接”，如无特别说明，均包括直接和间接连接(联接)。
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为至少一个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为至少一个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“炔基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上定义的烷基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为至少一个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有至少一个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003478423280000021
术语“稠环烷基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中至少一个环可以含有至少一个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003478423280000022
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有至少一个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003478423280000031
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为至少一个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中至少一个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含5至6个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选1、2、5-噁二唑基、吡喃基或吗啉基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中至少一个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有至少一个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003478423280000032
术语“稠杂环基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，至少一个环可以含有至少一个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中至少一个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003478423280000033
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有至少一个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中至少一个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003478423280000041
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003478423280000042
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为至少一个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基，更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003478423280000043
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为至少一个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003478423280000044
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为至少一个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为至少一个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤代烷基”指被至少一个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被至少一个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基如上所定义。
术语“酰基”指含有-C(O)R基团的化合物，其中R为烷基、环烷基、芳基、杂芳基。
术语“磺酸基”指-S(O)2OH。
术语“磺酸酯基”指-S(O)2O(烷基)或-S(O)2O(环烷基)，其中烷基如上所定义。
术语“亚氨基”指＝NR基团或-NR-基团，其中R可以选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基等。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的至少一个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
JAK激酶，是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族，介导细胞因子产生的信号，并通过JAK-STAT信号通路传递下去。
JAK激酶属于非受体型蛋白酪氨酸激酶家族。包括JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2四个成员，在细胞因子受体超家族成员的信号转导中发挥重要作用。
Janus激酶(JAK)家族在牵涉免疫应答的细胞增殖和功能的细胞因子依赖性调解中起着一定的作用。目前，有四种已知的哺乳动物JAK家族成员：Jak1(亦称Janus激酶-1)、Jak2(亦称Janus激酶-2)、Jak3(亦称Janus激酶，白细胞；JAKL1；L-JAK和Janus激酶-3)、Tyk2(亦称蛋白质-酪氨酸激酶2)。Jak1、Jak2和Tyk2广泛存在于各种组织和细胞中，而Jak3仅存在于骨髓和淋巴***中。
Tyk2是第一个被发现的JAK激酶，在调控IL-12和细菌脂多糖(LPS)的生物学应答反应中起着重要作用，也参与IL-6、IL-10和IL-12介导的信号转导通路。靶向Tyk2可成为治疗IL-12-、IL-23-、或I型IFN-介导的疾病的新策略，所述疾病包括但不限于类风湿性关节炎、多发性硬化症、狼疮、银屑病、银屑病性关节炎、炎症性肠炎、葡萄膜炎、结节病和癌症。
在一些实施例中，设计合成了一系列含有***并吡啶骨架的化合物，硏究结果表明，该类化合物具有突出的抗JAK激酶的活性，可以被开发为治疗与JAK激酶活性相关的疾病的药物。
根据第一方面，在一些实施例中，提供一种***并吡啶类化合物，所述***并吡啶类化合物为通式A所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药、可药用盐中的至少一种：
Figure BDA0003478423280000051
其中：
R8选自O或S；
p为0或1；
p为0时，R1选自-O(O)CRa、-NRaRb、-NHC(O)Ra、-NHS(O)Ra、-NHS(O)2Ra、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的任意一种，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选无取代基或任选进一步被至少一个R7取代；
每个R7各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)Ra、-O(O)C Ra、-C(O)O Ra、-C(O)N RaRb、-N RaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)N RaRb、-S(O)2N RaRb、-NHS(O)Ra、-NHS(O)2Ra；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选无取代基或任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的至少一个基团取代；
P为1时，Q选自亚氨基、S中的至少一种，其中所述亚氨基上的氢任选无取代基或任选进一步被选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的至少一个基团取代，R1选自-NHRa、-NRaRb、-NHC(O)Ra、-NHS(O)Ra、-NHS(O)2Ra、-O(O)CRa中的任意一种；
R2选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的至少一种；
每个R3独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基；
R4a和R4b各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选无取代基或任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的至少一个基团取代；
R5选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选无取代基或任选进一步被至少一个R6取代；
每个R6各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、亚氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R3a、-O(O)CR3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3aR2b、-NR3aR2b、-NHC(O)R3a、-S(O)R3a、-S(O)2R3a、-S(O)NR3aR2b、-S(O)2NR3aR2b、-NHS(O)R3a、-NHS(O)2R3a；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选无取代基或任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的至少一个基团取代；
Ra、Rb、R3a、R2b各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选无取代基或任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的至少一个基团取代；
n1为1-4的整数；
m1为1-4的整数；
Cy选自C6～C10芳基或5～10元杂芳基。
在一些实施例中，P为1时，且R1选自-O(O)CRa时，Q选自亚氨基、S中的任意一种，其中所述亚氨基上的氢无取代或任选进一步被选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的至少一个基团取代。
在一些实施例中，所述***并吡啶类化合物为通式I或II所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药、可药用盐中的至少一种：
Figure BDA0003478423280000061
Figure BDA0003478423280000071
其中，R2a选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选无取代基或任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的至少一个基团取代；
Rb1、Rb2各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选无取代基或任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中至少一个基团取代；
Cy选自C6～C10芳基或5～10元杂芳基。
在一些实施例中，R2选自氢，R3选自氢，m1为4，Cy选自C6～C10芳基或5～10元杂芳基。
在一些实施例中，所述***并吡啶类化合物为通式III所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药、可药用盐中的至少一种：
Figure BDA0003478423280000072
R4a、R4b、n1、R5如通式A中所定义所定义；R2a选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选无取代基或任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的至少一个基团取代。
在一些实施例中，所述***并吡啶类化合物为通式IV、V所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药、可药用盐中的至少一种：
Figure BDA0003478423280000081
其中，通式IV、V中的R9独立地选自如下基团中的任意一种：
Figure BDA0003478423280000082
R1如前述定义，R2a、R5a选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的至少一种，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选无取代基或任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的至少一个基团取代。
在一些实施例中，R2a选自如下基团中的任意一种：
Figure BDA0003478423280000083
其中，“*”表示可连接至其他基团的键位。
在一些实施例中，通式V中的R1选自如下基团中的任意一种：
Figure BDA0003478423280000084
在一些实施例中，所述***并吡啶类化合物选自如下化合物中的至少一种：
Figure BDA0003478423280000085
Figure BDA0003478423280000091
Figure BDA0003478423280000101
Figure BDA0003478423280000111
Figure BDA0003478423280000121
Figure BDA0003478423280000131
Figure BDA0003478423280000141
根据第二方面，在一些实施例中，提供第一方面所述***并吡啶类化合物的制备方法，包括如下方法中的至少一种：
1)当P＝0，R8为氧时，由含硼酸频那醇酯的溴代物Ia经过偶联、碘代、插羰步骤，制得通式I所示化合物，主要反应过程如下：
Figure BDA0003478423280000142
2)当P＝1，Q为亚氨基，R8为氧时，由***并[1,5-a]吡啶-2-胺类化合物Ic经过酰化、烷基化、偶联步骤，制得通式II所示化合物，主要反应过程如下：
Figure BDA0003478423280000143
3)当P＝1，Q为亚氨基，R8为氧时，由中间体Ib经偶联、酰化、烷基化步骤，制得通式II所示化合物，主要反应过程如下：
Figure BDA0003478423280000144
通式I中的R2a、通式II中的Rb1、Rb2各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选无取代基或任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的至少一个基团取代。
在一些实施例中，方法1)包括：
高温及碱性试剂存在的条件下，相应的含硼酸频那醇酯的溴代物Ia与化合物R5H进行反应得到中间体Ib，其中温度优选80℃乙腈回流条件，碱性条件优选碳酸钾；得到的中间体Ib高温(100℃-125℃)条件下，在第一催化剂的作用下，与***并吡啶-2-胺类化合物Ic发生铃木(Suzuki)反应，得到中间体Id；中间体Id在加热条件下，与HI、NaNO2反应，得到中间体Ie；中间体Ie在加热条件(通常为40-60℃)下，经过第二催化剂作用，发生插羰反应，并与Ra-NH2试剂反应得到通式I所示化合物。
铃木反应，也称作Suzuki反应、Suzuki偶联反应、Suzuki-Miyaura反应、铃木－宫浦反应，是一种有机偶联反应，零价或二价钯配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联。
在一些实施例中，含硼酸频那醇酯的溴代物Ia与化合物R5H进行反应时，碱性试剂包括但不限于碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、钠氢等等中的至少一种，优选为碳酸钾。
在一些实施例中，所述第一催化剂、第二催化剂各自独立地选自零价钯(如Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd2dba2等)、二价钯(如醋酸钯、氯化钯等等)中的至少一种。
在一些实施例中，所述方法2)包括：
***并吡啶-2-胺类化合物Ic在低温(-10℃-0℃)及第一碱性试剂存在的条件下，与相应的酰氯反应，得到中间体If；中间体If在第二碱性试剂存在的条件下与烷基化试剂I-Rb1或Br-Rb1(烷基的溴代物或碘代物)反应得到中间体Ig；中间体Ig与相应的含硼酸频那醇酯的溴代物Ib发生铃木反应得到通式化合物II。
在一些实施例中，所述第一碱性试剂、第二碱性试剂包括但不限于氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、DBU、碳酸铯、碳酸钾等等中的至少一种，优选碳酸钾。
在一些实施例中，所述方法3)包括：
中间体Ib在高温(100℃-120℃)条件下，在催化剂的作用下，与***并吡啶-2-胺类化合物Ic发生铃木反应，得到中间体Ih；低温(-10℃-0℃)及第一碱性试剂存在的条件下，中间体Ih与相应的酰氯反应，得到中间体Ii；中间体Ii在第二碱性试剂存在的条件下与烷基化试剂I-Rb1或Br-Rb1(烷基的溴代物或碘代物)反应，制得通式II所示化合物。
在一些实施例中，所述第一碱性试剂、第二碱性试剂包括但不限于氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、DBU、碳酸铯、碳酸钾等等中的至少一种。
根据第三方面，在一些实施例中，提供一种药物组合物，其含有第一方面所述***并吡啶类化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一些实施例中，按照本发明所属领域的常规方法，本发明通式A所示的化合物可以与酸生成药学上可接受的酸式加成盐。所述酸包括无机酸和有机酸，特别优选盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，在一些实施例中，本发明还包括本发明通式A所示的化合物的前药。本发明所述的前药是通式A所示的化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
在一些实施例中，含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或***胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
在一些实施例中，也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
在一些实施例中，水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和***胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
在一些实施例中，油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
在一些实施例中，通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
在一些实施例中，本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
在一些实施例中，药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可在使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
在一些实施例中，药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
在一些实施例中，可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
在一些实施例中，本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、***的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
在一些实施例中，本发明可以含有通式A的含有[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶骨架的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应等。本发明化合物可作为唯一的活性成分，也可以与其它治疗与JAK活性相关的疾病的药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、分开或相继给药来实现。
在一些实施例中，本发明通过Jak1、Jak2、Jak3及Tyk2活性试验，发现本发明化合物具有显著的调节Janus激酶的活性，因此本发明化合物可以用于治疗和/或预防与JAK的活性相关的疾病，例如炎症、自身免疫性病症、癌症或其它疾病。特别用于制备治疗和/或预防类风湿性关节炎、银屑病、和/或涉及软骨退化、骨关节退化的疾病。
根据第四方面，在一些实施例中，提供第一方面所述***并吡啶类化合物，或第三方面所述药物组合物在制备酶抑制剂中的用途。
酶抑制剂是一种可以抑制生物体内与某种疾病有关的专一酶活性，从而获得疗效的物质。
在一些实施例中，所述酶抑制剂所抑制的酶包括但不限于激酶。
激酶(kinase)是一类生物化学里的分子，从高能供体分子(如ATP)转移磷酸基团到特定靶分子(底物)的酶，这一过程谓之磷酸化。
在一些实施例中，所述激酶包括但不限于蛋白酪氨酸激酶。
蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。迄今发现的蛋白酪氨酸激酶中多数是属于致癌RNA病毒的癌基因产物，也可由脊椎动物的原癌基因产生。根据PTK是否存在于细胞膜受体可将其分成非受体型和膜受体型。
在一些实施例中，所述蛋白酪氨酸激酶包括但不限于JAK激酶。
在一些实施例中，所述蛋白酪氨酸激酶包括但不限于JAK1激酶(亦称Janus激酶-1)、JAK2激酶(亦称Janus激酶-2)、JAK3激酶(亦称Janus激酶，白细胞；JAKL1；L-JAK和Janus激酶-3)、TyK2激酶(亦称蛋白质-酪氨酸激酶2)等等中的至少一种。JAK1激酶、JAK2激酶和TyK2激酶广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3激酶仅存在于骨髓和淋巴***中。
根据第五方面，在一些实施例中，提供第一方面所述***并吡啶类化合物，或第三方面所述药物组合物在制备预防和/或治疗与酶活性相关的疾病的药物中的用途。
在一些实施例中，所述酶包括但不限于激酶。
在一些实施例中，所述激酶包括但不限于蛋白酪氨酸激酶。
在一些实施例中，所述疾病包括但不限于炎症、自身免疫性疾病、癌症中的至少一种。
在一些实施例中，所述炎症包括但不限于关节炎、炎症性肠炎、葡萄膜炎、银屑病中的至少一种。
在一些实施例中，所述关节炎包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病性关节炎中的至少一种。
在一些实施例中，所述自身免疫性疾病包括但不限于多发性硬化症、狼疮中的至少一种。
在一些实施例中，所述癌症包括但不限于乳腺癌、***、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、***癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非小细胞肺癌中的至少一种。
以下实施例中，收率＝目的产物实际生成摩尔量/目的产物的理论生成摩尔量×100％。
以下实施例中，室温是指25℃±5℃。
实施例1
本实施例合成的化合物如下：
Figure BDA0003478423280000171
本实施例的合成路线如下：
Figure BDA0003478423280000172
化合物1的合成包括如下步骤：
步骤1：制备4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-苄基)硫代吗啉-1,1-二氧化物，即中间体1A。
将4-溴甲基苯硼酸频那醇酯(25.00g，8.42mmol)、1,1-二氧化物硫代吗啉(13.68g，10.12mol，亦称硫代吗啉-1,1-二氧化物，CAS号：39093-93-1，化学式C4H5NO2S)、碳酸钾(13.96g，10.10mmol)加入至反应瓶中，加入250mL N,N-二甲基甲酰胺，80℃搅拌反应4小时。冷却至室温，将反应液倒入625mL冰水中，搅拌30分钟，抽滤得到产物，即中间体1A，白色固体24.1g，收率为81％。
步骤2：合成4-(4-(2-氨基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)苄基)硫代吗啉-1,1-二氧化物，即中间体1B。
将5-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺(15.00g,0.07mol)加入至0.5L三口瓶中，向其中依次加入4-(4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苄基)-1,1-二氧-1-硫代吗啉(29.25g，0.075mol，中间体1A)、二氧六环(200mL，亦称二恶烷)、碳酸钾(29.30g，0.21mmol)、水(50mL)、Pd(dppf)Cl2(2.89g，0.0035mol)。在氩气保护下，将混合物升温至90℃并搅拌反应16小时。反应结束后，冷却至室温，加入200mL二氯甲烷，然后用水洗涤两次，每次40mL，收集有机层，在减压条件下浓缩至干，通过柱层析色谱纯化(按体积计，洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝99:1)剩余物，得到产物，即中间体1B，浅黄色固体，12.9g，收率为51％。
步骤3：合成4-(4-(2-碘-[1，2，4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)苄基)硫代吗啉1，1-二氧化物，即中间体1C。
在250mL反应瓶中加入HI(8ml)和DMSO(40mL)；在室温下搅拌，并向其缓缓加入4-(4-(2-氨基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)苄基)硫代吗啉-1,1-二氧化物(中间体1B)(4.0g，11mmol)和亚硝酸钠(3.08g，44mol)的二甲亚砜溶液(60mL)。将剩余不溶的亚硝酸钠加入20mL水中搅拌至全溶，然后加入到反应中。升高反应体系反应温度至40℃(通常可以是35-55℃)，搅拌6小时。反应结束后，冷却至室温，加入碳酸钾水溶液调节pH至9，加入400mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，用5wt％的硫代硫酸钠饱和水溶液400mL洗涤，依次进行无水硫酸钠干燥、过滤去除干燥剂、减压蒸馏浓缩，得到目标产物，无需再度纯化，得到浅黄色固体3.2g，即为中间体1C，产率61％。
步骤4：制备5-(4-((1,1-二氧硫代吗啉)甲基)苯基)-N-苯基-[1,2,4]-***并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺，即化合物1。
将4-(4-(2-碘-[1，2，4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)苄基)硫代吗啉1，1-二氧化物(1C，2.34g，5mmol)溶解在甲苯溶剂(50mL)中，加入醋酸钯(56mg，0.05mmol，亦称乙酸钯)、三苯基磷(228mg，0.15mmol)和苯甲胺(1.07g，10mmol，亦称苄胺)取代物，在常温或者加热至60℃条件下，在一氧化碳的反应氛围下，反应15个小时，反应结束后过滤，使用乙酸乙酯洗涤三次，每次洗涤时乙酸乙酯的用量为50mL，收集有机相，依次进行硫酸钠干燥、过滤去除干燥剂、减压蒸馏浓缩，使用柱层析进行分离剩余的产物，得到相应的酰胺化合物1，呈黄色固体，质量为1.80g，产率为78％。
ESI-MS[M+H](m/z):476.2。
实施例2
本实施例制备的化合物如下：
Figure BDA0003478423280000181
与实施例1的制备方法相同，步骤4中，用2-氨基吡啶代替苄胺，得到化合物2。
ESI-MS[M+H](m/z):463.2.
实施例3
本实施例制备的化合物如下：
Figure BDA0003478423280000182
与实施例1的制备方法相同，步骤4中，用环丙胺代替苄胺，得到化合物3。
ESI-MS[M+H](m/z):426.2.
实施例4
本实施例制备的化合物如下：
Figure BDA0003478423280000183
与实施例1的制备方法相同，步骤4中，用1-甲基-5-氨基吡唑代替苄胺，得到化合物4。
ESI-MS[M+H](m/z):466.3。
实施例5
本实施例制备的化合物如下：
Figure BDA0003478423280000191
与实施例1的制备方法相同，步骤4中，用1,3-噁唑烷-2-亚胺代替苄胺，得到化合物5。
ESI-MS[M+H](m/z):455.1。
实施例6
本实施例制备的化合物如下：
Figure BDA0003478423280000192
与实施例1的制备方法相同，步骤4中，用3-氟-5-甲氧基苯胺代替苄胺，得到化合物6。
ESI-MS[M+H](m/z):510.2。
实施例7
本实施例制备的化合物如下：
Figure BDA0003478423280000193
与实施例1的制备方法相同，步骤4中，用哌啶代替苄胺，得到化合物7。
ESI-MS[M+H](m/z):454.2。
实施例8
本实施例制备的化合物如下：
Figure BDA0003478423280000194
与实施例1的制备方法相同，步骤4中，用2-氨基-5-甲氧基吡啶代替苄胺，得到化合物8。
ESI-MS[M+H](m/z):493.2。
实施例9
本实施例制备的化合物如下：
Figure BDA0003478423280000195
与实施例1的制备方法相同，步骤4中，用2-氨基噻吩代替苄胺，得到化合物9。
ESI-MS[M+H](m/z):468.1。
实施例10
本实施例制备的化合物如下：
Figure BDA0003478423280000201
与实施例1的制备方法相同，步骤1中，用顺式-全氢异吲哚代替1,1-二氧化物硫代吗啉，步骤4中，用哌啶代替苄胺，得到化合物10。
ESI-MS[M+H](m/z):444.3。
实施例11
本实施例制备的化合物如下：
Figure BDA0003478423280000202
与实施例1的制备方法相同，步骤4中，用1-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)乙酮代替苄胺，得到化合物11。
ESI-MS[M+H](m/z):483.2。
实施例12
本实施例制备的化合物如下：
Figure BDA0003478423280000203
与实施例1的制备方法相同，步骤4中，用异丙胺代替苄胺，得到化合物12。
ESI-MS[M+H](m/z):428.2。
实施例13
本实施例制备的化合物如下：
Figure BDA0003478423280000204
本实施例的合成路线如下：
Figure BDA0003478423280000211
合成步骤如下：
步骤1：制备叔丁基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯，即中间体13A。
将4-溴甲基苯硼酸频那酯(40.00g，13.47mmol)、1-叔丁氧羰基哌嗪(30.11g，16.17mmol，分子式：C9H18N2O2，CAS号：57260-71-6)、碳酸钾(22.33g，16.16mmol)加入反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺250mL，80℃搅拌反应4小时。冷却至室温，将反应液倒入1250mL的冰水中，搅拌30分钟，抽滤得到产物，即中间体13A，白色固体38.01g，收率为80.2％。
步骤2：制备叔丁基-4-(4-(2-氨基-[1,2,4]***并[1.5-a]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯，即中间体13B。
将5-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺(15.00g,0.07mol)加入至0.5L三口瓶中，向其中依次加入叔丁基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羰化物(中间体1A，30.2g，0.075mol)、二氧六环(200mL)、碳酸钾(29.30g，0.21mmol)、水(50mL)、Pd(dppf)Cl2(2.89g，0.0035mol)。在氩气保护下，将混合物升温至90℃并搅拌反应16小时。反应结束后，冷却至室温，加入200mL二氯甲烷，然后用水洗涤两次，每次40mL，收集有机层，使用无水硫酸钠干燥，在减压条件下浓缩至几乎无溶剂，得到剩余物，通过柱层析色谱纯化(按体积计，洗脱剂中二氯甲烷：甲醇＝99:1)，得到产物，即中间体13B，浅黄色固体17.7g，收率62％。
步骤3：制备叔丁基-4-(4-(2-(1-乙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺)-[1,2,4]三氮唑[1,5-a]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯(中间体13C)。
将叔丁基-4-(4-(2-氨基-[1,2,4]***并[1.5-a]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯化合物(13B，4.08g，10.0mmol)加入至100mL反应瓶中，依次加入20mL二氯甲烷、2.78mL(20mmol)三乙胺。将1-乙基氮杂环丁烷-3-酰氯(2.95g，12mmol)溶于10mL二氯甲烷中，并逐滴加入反应液中，控制滴加时的反应体系温度在0℃，滴加完毕后反应24小时。反应结束后，加入100mL 10wt％盐酸水溶液，有棕色固体析出，静置2小时。使用砂芯漏斗抽滤，滤液静置分层，保留水层，水层用10wt％NaOH水溶液调节pH至10-11，使用100mL二氯甲烷萃取三次，收集有机相，使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到产物，即中间体13C，黄色固体4.414g，收率85％。
步骤4，制备叔丁基-4-(4-2(1-乙基-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯化合物(中间体13D)。
将化合物叔丁基-4-(4-(2-(1-乙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺)-[1,2,4]三氮唑[1,5-a]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯化合物(中间体13C，2.6g，5.0mmol)加入到50mL的反应瓶中，在0℃下加入四氢呋喃(25mL)、氢化钠(240mg，10mmol)和MeI(即碘甲烷，851.4mg，6.0mmol)，常温搅拌反应10h。反应结束后加入冰水(10mL)，加入乙酸乙酯(10mL)，使用分液漏斗分液，水相用乙酸乙酯(每次用量20mL)萃取三次。合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化得到产物，即中间体13D，为黄色固体2.24g，收率为84％。
步骤5，制备1-乙基-N-甲基-N-(5-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-[12,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺，即化合物13。
将叔丁基-4-(4-2(1-乙基-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯化合物(中间体13D，1.5g，3.46mmol)加入到含有二氯甲烷(30mL)的100mL反应瓶中，加入三氟乙酸(3mL)，常温搅拌4至10个小时，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，分液漏斗分液，使用二氯甲烷(每次用量30mL)萃取水相三次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化(按体积计，洗脱相中二氯甲烷：甲醇＝95:5)，得到化合物13，黄色固体1.36g，收率为91％。
ESI-MS[M+H](m/z):434.3。
实施例14
本实施例制备的化合物如下：
Figure BDA0003478423280000221
与实施例13的制备方法相同，步骤1中，用4-叔丁氧羰基氨基哌啶(CAS：73874-95-0)代替1-叔丁氧羰基哌嗪，得到化合物14。
ESI-MS[M+H](m/z):448.3。
实施例15
本实施例制备的化合物如下：
Figure BDA0003478423280000222
与实施例13的制备方法相同，步骤1中，用4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]-哌啶代替1-叔丁氧羰基哌嗪，步骤5中，使用四丁基氟化铵代替三氟乙酸，得到化合物15。
ESI-MS[M+H](m/z):449.3。
实施例16
本实施例制备的化合物如下：
Figure BDA0003478423280000223
本实施例的合成路线如下：
Figure BDA0003478423280000224
具体包括如下步骤：
步骤1：合成4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物，即中间体16A。
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯酚(22g，0.1mol)和4-碘四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(31.2g，0.12mol)加入到反应瓶中(500mL)，依次加入1,4-二氧六环溶液(250mL)、碳酸钾(27.6g,0.2mol)，在室温搅拌24小时。反应结束后进行抽滤，收集液体，乙酸乙酯(250mL)洗涤，母液中加入水300mL，分液，水相使用乙酸乙酯(300mL)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压真空浓缩至干，柱层析纯化(按体积计，洗脱相中石油醚：乙酸乙酯＝6：1)得到产物，即中间体16A，白色固体26.78g，产率76％。
步骤2：合成4-(4-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5基)苯氧)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物，即中间体16B。
将5-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺(15.00g,0.07mol)加入至0.5L三口瓶中，向其中依次加入4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(中间体16A，25g，0.071mmol)、1,4-二氧六环(200mL)、碳酸钾(29.30g，0.21mmol)、水(50mL)、Pd(dppf)Cl2(2.89g，0.0035mol)。在氩气保护下，将混合物升温至90℃并搅拌反应16小时。反应结束后，冷却至室温，加入200mL二氯甲烷，然后用水洗涤两次，每次40mL，收集有机层，在真空减压条件下浓缩至几乎无溶剂，通过硅胶柱层析色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝99:1)剩余物，得到产物，即中间体16A，浅黄色固体16.6g，收率66％。
步骤3：合成N-(5-(4-((1,1，-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧)苯基)-[1,2,4]***[1,5-a]吡啶-2-基)-1-乙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺，中间体16C。
将4-(4-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5基)苯氧)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(中间体16B，3.6g，10mmol)加入至100mL反应瓶中，依次加入20mL二氯甲烷、2.78mL(20mmol)三乙胺。将1-乙基氮杂环丁烷-3酰氯(2.95g,12mmol)溶于10mL二氯甲烷中，并逐滴加入反应液中，控制滴加时的反应体系温度在0℃，滴加完毕后反应24小时。反应结束后，加入100mL 10％盐酸水溶液，有棕色固体析出，静置2小时。使用砂芯漏斗抽滤，滤液静置分层，保留水层，水层用10％NaOH水溶液调节pH至10-11，使用100mL二氯甲烷萃取三次，收集有机相，使用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，得到产物N-(5-(4-((1,1,-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧)苯基)-[1,2,4]***[1,5-a]吡啶-2-基)-1-乙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺，即中间体16C，黄色固体4.1g，收率87％。
步骤4：合成N-(5-(4-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧)苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)-1-乙基-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺，即化合物16。
将化合物N-(5-(4-((1,1，-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧)苯基)-[1,2,4]***[1,5-a]吡啶-2-基)-1-乙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(中间体16C，2.58g，5.5mmol)加入到50mL的反应瓶中，在0℃下加入四氢呋喃(25mL)、氢化钠(240mg，10mmol)和MeI(即碘甲烷，851.4mg，6.0mmol)，常温搅拌反应10h。反应结束后加入冰水(20mL)，然后加入乙酸乙酯(20mL)，使用分液漏斗分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化得到产物洗(按体积计，洗脱相中二氯甲烷：甲醇＝95:5)，即化合物16，为黄色固体2.24g，收率为84％。
ESI-MS[M+H](m/z):484.2。
实施例17
本实施例制备的化合物如下：
Figure BDA0003478423280000231
与实施例16的制备方法相同，步骤1中，用2-羟基-5-硼酸频那醇酯吡啶代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯酚，得到化合物17。
ESI-MS[M+H](m/z):484.2。
实施例18
本实施例制备的化合物如下：
Figure BDA0003478423280000232
与实施例13的制备方法相同，步骤1中，用硫代吗啉1,1-二氧化物代替1-叔丁氧羰基哌嗪，用2-(溴甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶代替4-溴甲基苯硼酸频那酯，不需要进行三氟乙酸脱除氮保护基步骤，得到化合物18。
ESI-MS[M+H](m/z):484.2。
实施例19
本实施例制备的化合物如下：
Figure BDA0003478423280000241
与实施例13的制备方法相同，步骤3中，用丙烯酰氯代替1-乙基氮杂环丁烷-3-酰氯，得到化合物19。
ESI-MS[M+H](m/z):377.2。
实施例20
本实施例制备的化合物如下：
Figure BDA0003478423280000242
与实施例13的制备方法相同，除了用丙炔酰氯代替1-乙基氮杂环丁烷-3-酰氯，得到化合物20。
ESI-MS[M+H](m/z):375.2。
实施例21
本实施例制备的化合物如下：
Figure BDA0003478423280000243
与实施例13的制备方法相同，步骤1中，用吗啉代替1-叔丁氧羰基哌嗪；步骤3中，用甲基丙烯酰氯代替1-乙基氮杂环丁烷-3-酰氯，不需要三氟乙酸进行脱氮保护基反应，得到化合物21。
ESI-MS[M+H](m/z):392.2。
实施例22
本实施例制备的化合物如下：
Figure BDA0003478423280000244
与实施例21的制备方法相同，步骤3中，用1-乙基氮杂环丁烷-3-酰氯代替甲基丙烯酰氯，得到化合物22。
ESI-MS[M+H](m/z):434.2。
实施例23
本实施例制备的化合物如下：
Figure BDA0003478423280000245
与实施例21的制备方法相同，步骤3中，用苯甲酰氯代替甲基丙烯酰氯，得到化合物23。
ESI-MS[M+H](m/z):427.2。
实施例24
本实施例制备的化合物如下：
Figure BDA0003478423280000251
与实施例13的制备方法相同，步骤1中，用吗啉代替1-叔丁氧羰基哌嗪；步骤3中，用叔丁基-2-(氯羰基)-1H-吲哚-1-羧酸酯化合物代替1-乙基氮杂环丁烷-3-酰氯；步骤4中，用溴化苄代替碘甲烷，得到化合物24。
ESI-MS[M+H](m/z):541.2。
测试例1：体外激酶活性测试
实验材料：JAKI、JAK2和JAK3激酶，激酶的底物GFP-STAT1，ATPLan thaScreen Tb-anti-PSTATI、EDTA，激酶反应用的缓冲液TR-FRET Dilution Buffer等各材料的来源如下表1所示。
表1
名称 来源
JAK1 Invitrogen
JAK2 Invitrogen
JAK3 Invitrogen
GFP-STAT1 Invitrogen
LanthaScreen TMTb-anti-pSTATl Invitrogen
TR-FRET Dilution Buffer Perkin Eimer
Centrifuge Eppendorf
药品配制：将本发明实施例合成的待测化合物溶于DMS0溶剂中，配成10mM母液。最终化合物反应最高浓度为10μM，3倍稀释，10个浓度梯度，每个浓度梯度设3个复孔。
实验方法：取JAK1(500ng/mL)、JAK2(15ng/mL)、JAK3(250ng/mL)，分别加入含有待测化合物的384反应板中，在25℃恒温培养箱中孵育15分钟；然后，取4μL底物混合物(20μMATP和0.1μM GFP-STAT1)加入到含有JAK激酶和化合物的384反应板中，在25℃恒温培养箱反应1小时；取10μL抗体混合物(10mMEDTA和2nM抗体)加入到384反应板中，在25℃恒温培养箱中反应1小时，取出384反应板在Envision多功能读板机上读数。
利用以下非线性拟合公式得到化合物的IC50(半数抑制浓度)。
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((Log IC50-X)*HillSlope))；
X：化合物浓度log值；
Y：发射率(Emission Ratio)；
Bottom：最低值，Top：最高值，HillSlope：斜率。
本发明化合物对JAK1、JAK2及JAK3的抑制活性见下表2。
表2待测化合物体外JAK激酶抑制活性的IC50
Figure BDA0003478423280000252
Figure BDA0003478423280000261
表2中，IC50值在0-10nM标记为A；10-100nM标记为B；大于100nM标记为C；NT代表未测试。
由表2可知，本发明化合物对于JAK1、JAK2、JAK3三个激酶具有良好的抑制性。
以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换。

Claims (15)

1.一种***并吡啶类化合物，其特征在于，所述***并吡啶类化合物为通式A所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药、可药用盐中的至少一种：
Figure FDA0003478423270000011
其中：
R8选自O或S；
p为0或1；
p为0时，R1选自-O(O)CRa、-NRaRb、-NHC(O)Ra、-NHS(O)Ra、-NHS(O)2Ra、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的任意一种，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选无取代基或任选进一步被至少一个R7取代；
每个R7各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)Ra、-O(O)C Ra、-C(O)O Ra、-C(O)N RaRb、-N RaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)N RaRb、-S(O)2N RaRb、-NHS(O)Ra、-NHS(O)2Ra；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选无取代基或任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的至少一个基团取代；
P为1时，Q选自亚氨基、S中的至少一种，其中所述亚氨基上的氢任选无取代基或任选进一步被选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的至少一个基团取代，R1选自-NHRa、-NRaRb、-NHC(O)Ra、-NHS(O)Ra、-NHS(O)2Ra、-O(O)CRa中的任意一种；
R2选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的至少一种；
每个R3独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基；
R4a和R4b各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选无取代基或任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的至少一个基团取代；
R5选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选无取代基或任选进一步被至少一个R6取代；
每个R6各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、亚氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R3a、-O(O)CR3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3aR2b、-NR3aR2b、-NHC(O)R3a、-S(O)R3a、-S(O)2R3a、-S(O)NR3aR2b、-S(O)2NR3aR2b、-NHS(O)R3a、-NHS(O)2R3a；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选无取代基或任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的至少一个基团取代；
Ra、Rb、R3a、R2b各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选无取代基或任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的至少一个基团取代；
n1为1-4的整数；
m1为1-4的整数；
Cy选自C6～C10芳基或5～10元杂芳基。
2.如权利要求1所述的***并吡啶类化合物，其特征在于，P为1时，且R1选自-O(O)CRa时，Q选自亚氨基、S中的任意一种，其中所述亚氨基上的氢无取代或任选进一步被选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的至少一个基团取代。
3.如权利要求1所述的***并吡啶类化合物，其特征在于，所述***并吡啶类化合物为通式I或II所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药、可药用盐中的至少一种：
Figure FDA0003478423270000021
其中，R2a选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选无取代基或任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的至少一个基团取代；
Rb1、Rb2各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选无取代基或任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中至少一个基团取代；
Cy选自C6～C10芳基或5～10元杂芳基。
4.如权利要求1-3任意一项所述的***并吡啶类化合物，其特征在于，R2选自氢，R3选自氢，m1为4，Cy选自C6～C10芳基或6～10元杂芳基。
5.如权利要求1-3任意一项所述的***并吡啶类化合物，其特征在于，所述***并吡啶类化合物为通式III所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药、可药用盐中的至少一种：
Figure FDA0003478423270000022
R4a、R4b、n1、R5如权利要求1所定义，R2a选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的至少一种，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选无取代基或任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的至少一个基团取代；
Cy选自C6～C10芳基或5～10元杂芳基。
6.如权利要求1-3任意一项所述的***并吡啶类化合物，其特征在于，所述***并吡啶类化合物为通式IV、V所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药、可药用盐中的至少一种：
Figure FDA0003478423270000031
其中，通式IV、V中的R9独立地选自如下基团中的任意一种：
Figure FDA0003478423270000032
R1如权利要求1所定义，R2a、R5a选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的至少一种，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选无取代基或任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的至少一个基团取代。
7.如权利要求5所述的***并吡啶类化合物，其特征在于，R2a选自如下基团中的任意一种：
Figure FDA0003478423270000033
其中，“*”表示可连接至其他基团的键位。
8.如权利要求6所述的***并吡啶类化合物，其特征在于，通式V中的R1选自如下基团中的任意一种：
Figure FDA0003478423270000034
9.如权利要求1-3任意一项所述的***并吡啶类化合物，其特征在于，所述***并吡啶类化合物选自如下化合物中的至少一种：
Figure FDA0003478423270000041
Figure FDA0003478423270000051
Figure FDA0003478423270000061
Figure FDA0003478423270000071
Figure FDA0003478423270000081
Figure FDA0003478423270000091
10.如权利要求1-9任意一项所述***并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，选自如下方法中的至少一种：
1)当P＝0，R8为氧时，由含硼酸频那醇酯的溴代物Ia经过偶联、碘代、插羰步骤，制得通式I所示化合物，反应过程如下：
Figure FDA0003478423270000101
2)当P＝1，Q为亚氨基，R8为氧时，由***并[1,5-a]吡啶-2-胺类化合物Ic经过酰化、烷基化、偶联步骤，制得通式II所示化合物，反应过程如下：
Figure FDA0003478423270000102
3)当P＝1，Q为亚氨基，R8为氧时，由中间体Ib经偶联、酰化、烷基化步骤，制得通式II所示化合物，反应过程如下：
Figure FDA0003478423270000103
通式I中的R2a、通式II中的Rb1、Rb2各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选无取代基或任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的至少一个基团取代。
11.一种药物组合物，其特征在于，其含有如权利要求1-9任意一项所述***并吡啶类化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
12.如权利要求1-9任意一项所述***并吡啶类化合物，或权利要求11所述药物组合物在制备酶抑制剂中的用途。
13.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述酶抑制剂所抑制的酶包括激酶；
和/或，所述酶抑制剂所抑制的酶包括蛋白酪氨酸激酶；
和/或，所述酶抑制剂所抑制的酶包括JAK激酶；
和/或，所述酶抑制剂所抑制的酶为JAK1激酶、JAK2激酶、JAK3激酶、TyK2激酶中的至少一种。
14.如权利要求1-9任意一项所述***并吡啶类化合物，或权利要求11所述药物组合物在制备预防和/或治疗与酶活性相关的疾病的药物中的用途。
15.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述疾病选自炎症、自身免疫性疾病、癌症中的至少一种；
和/或，所述炎症选自关节炎、炎症性肠炎、葡萄膜炎、银屑病中的至少一种；
和/或，所述关节炎选自类风湿性关节炎、银屑病性关节炎中的至少一种；
和/或，所述自身免疫性疾病选自多发性硬化症、狼疮中的至少一种；
和/或，所述癌症选自乳腺癌、***、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、***癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非小细胞肺癌中的至少一种。
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