CN117310069A - 砂仁配方颗粒制备方法、砂仁质量控制方法和有效成分含量的测定方法 - Google Patents

砂仁配方颗粒制备方法、砂仁质量控制方法和有效成分含量的测定方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于中药分析技术领域，具体涉及一种砂仁配方颗粒制备方法、砂仁质量控制方法和有效成分含量的测定方法。该鉴别方法包括供试品溶液和对照药材溶液的制备，采用第一展开剂或第二展开剂展开，所述第一展开剂体系包括甲醇、冰醋酸和水，所述第二展开剂体系包括乙酸乙酯、甲醇和水。该鉴别方法得到的色谱的斑点分离效果好，斑点清晰，准确度高，对温度、湿度等耐用性良好，可以作为砂仁的薄层鉴别方法。

Description

砂仁配方颗粒制备方法、砂仁质量控制方法和有效成分含量 的测定方法
技术领域
本发明属于中药分析技术领域，具体涉及一种砂仁配方颗粒制备方法、砂仁质量控制方法和有效成分含量的测定方法。
背景技术
砂仁，姜科豆蔻属多年生草本植物，具有化湿行气，温中止泻，安胎的功效。主治脾胃气滞、湿阻中焦、脾胃虚寒、呕吐泄泻等，具有一定的药用价值。
现有技术在研究砂仁时，仅建立了含量测定方法和特征图谱方法，未针对相关制剂建立质量控制方法，也没有对酚酸类成分、黄酮类成分等进行分析的相关报道，不能保证砂仁制剂质量控制的准确性和有效性。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中在对砂仁进行质量控制时，不能对其有效成分含量进行测定，以及质量控制方法准确度差等缺陷，从而提供了一种砂仁配方颗粒制备方法、砂仁质量控制方法和有效成分含量的测定方法。
为此，本发明提供了以下技术方案。
本发明提供了一种砂仁的薄层鉴别方法，其特征在于，包括以下步骤：
供试品溶液：将供试品制成供试品溶液；
对照药材溶液：将对照药材制成对照药材溶液；
取供试品溶液、对照药材溶液，点样，以第一展开剂体系或第二展开剂体系展开，取出，检视；
其中，所述第一展开剂体系包括甲醇、冰醋酸和水；
所述第二展开剂体系包括乙酸乙酯、甲醇和水。
所述第一展开剂体系包括体积比(6～12):(0.8～1.2):(0.8～1.2)的甲醇、冰醋酸和水；
优选地，所述第一展开剂体系包括体积比为9:1:1的甲醇、冰醋酸和水；
优选地，所述第二展开剂体系包括体积比(6～10):(3～5):(0.4～0.6)的乙酸乙酯、甲醇和水；
优选地，所述第二展开剂体系包括体积比8:4:0.5的乙酸乙酯、甲醇和水。
所述薄层鉴别方法中，供试品为砂仁药材、砂仁饮片、砂仁配方颗粒或砂仁标准汤剂冻干粉；
优选地，点样量为5ul～20ul；
优选地，所述砂仁的基原为阳春砂、绿壳砂或海南砂。
所述薄层鉴别方法中，采用萃取法制备供试品溶液；
优选地，萃取的溶剂为乙酸乙酯和/或正丁醇；
优选地，采用萃取法制备对照药材溶液；
优选地，萃取的溶剂为乙酸乙酯和/或正丁醇。
在进行薄层鉴别时，当供试品为药材或饮片时，供试品溶液的制备方法包括：取供试品，加水，加热回流，滤过，加提取溶剂，萃取2-4次，合并滤液，蒸干，残渣加甲醇，溶解，得到供试品溶液。
此外，本发明还提供了一种砂仁中香草酸、表儿茶素含量的测定方法，包括以下步骤：
供试品溶液：将供试品制成供试品溶液；
对照品溶液：将对照品制成对照品溶液；
测定：照高效液相色谱法测定；色谱条件：以乙腈为流动相A，以磷酸水溶液为流动相B，梯度洗脱；
梯度洗脱程序为：0-5min，6～8％→13～18％流动相A，92～94％→82～87％流动相B；5-6min，13～18％→28～35％流动相A，82～87％→65％～72％流动相B。
色谱条件还包括：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，规格：柱长为100mm，内径为2.1mm，粒径为1.6μm；
优选地，梯度洗脱程序为：0-5min，7％→15％流动相A，93％→85％流动相B；5-6min，15％→30％流动相A，85％→70％流动相B；或，梯度洗脱程序为：0-5min，7％→14.5％流动相A，93％→85.5％流动相B；5-6min，14.5％→30％流动相A，85.5％→70％流动相B；
优选地，流速为0.28～0.32ml/min；
优选地，柱温为28～32℃；
优选地，波长为255～265nm；
优选地，进样量为1～3μL。
进一步地，每1ml所述对照品溶液中含5～20μg香草酸；
优选地，每1ml所述对照品溶液中含20～80μg表儿茶素；
优选地，所述砂仁中香草酸的检测限度为0.5～2.7mg/g；
优选地，所述砂仁中表儿茶素的检测限度为1.1～3.8mg/g。
此外，本发明还提供了一种砂仁中乙酸龙脑酯含量的测定方法，包括以下步骤：
供试品溶液：将供试品制成供试品溶液；
对照品溶液：将对照品制成对照品溶液；
测定：照气相色谱法测定，色谱条件：柱温采用升温程序：初始温度为95～110℃，保持18～22min，然后以15～25℃/min的速率升温至220～245℃。
色谱条件还包括：以100％二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管柱，规格：柱长为30m，内径为0.25mm，膜厚度为0.25μm；和/或，
进样口温度为220～245℃；和/或，
检测器温度250～260℃；和/或，
分流比10:1；和/或，
进样量为1～3μL；和/或，
每1ml所述对照品溶液含0.1～0.3mg乙酸龙脑酯；和/或，
所述砂仁中的乙酸龙脑酯的检测限度为2.6-10.3mg/g。
在测定砂仁中香草酸、表儿茶素或乙酸龙脑酯时，砂仁的基原为阳春砂、绿壳砂或海南砂。
进一步地，本发明还提供了一种砂仁配方颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)对砂仁药材进行煎煮，收集挥发油，包合，得到挥发油包合物；
(2)煎液经过滤、减压浓缩得到流膏；
(3)流膏与包合物混合，喷雾干燥，加辅料，制粒；
优选地，在进行所述包合时，挥发油、β-环糊精、水的质量比为1:7:21；
优选地，喷雾干燥的进风温度为150-210℃，出风温度为70-115℃。
在测定砂仁中乙酸龙脑酯时，供试品溶液的制备方法包括：精密称取配方颗粒供试品20-50g，照挥发油测定法(中国药典2020年版通则2204)甲法试验，置于圆底烧瓶中，加水300ml与玻璃珠数粒，振摇混合后，连接挥发油测定器，自测定器上端加水至充满刻度部分，并溢流入烧瓶时为止，再加正己烷5ml，连接回流冷凝管，加热并保持微沸3小时，放冷，待溶液分层清晰后，分取正己烷液，置10ml量瓶中，用少量正己烷分次洗涤挥发油测定器内壁，正己烷洗液并入同一量瓶中，加正己烷至刻度，摇匀，再精密量取1ml于20ml量瓶中，加正己烷至刻度，摇匀，得到供试品溶液。
本发明提供的砂仁配方颗粒的制备方法适用于任一基原的砂仁。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的砂仁的薄层鉴别方法，该鉴别方法包括供试品溶液和对照药材溶液的制备，采用第一展开剂或第二展开剂展开，所述第一展开剂体系包括甲醇、冰醋酸和水，所述第二展开剂体系包括乙酸乙酯、甲醇和水。该鉴别方法得到的色谱的斑点分离效果好，斑点清晰，准确度高，对温度、湿度等耐用性良好，可以作为砂仁的薄层鉴别方法。
2.本发明提供的砂仁中香草酸、表儿茶素含量的测定方法，该方法分析时间短，测得的香草酸、表儿茶素的含量准确性高。
3.本发明提供的砂仁中乙酸龙脑酯含量的测定方法，该方法测得的乙酸龙脑酯的含量准确性高。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实验例1不同点样量考察的薄层色谱图；砂仁配方颗粒和对照药材不同点样量的薄层色谱图；
图2是本发明实验例1不同温度考察的薄层色谱图；
图3是本发明实验例1不同湿度考察的薄层色谱图；
图4是本发明实验例1不同厂家薄层板考察的薄层色谱图；
图5是本发明实验例2不同点样量考察的薄层色谱图；砂仁配方颗粒和对照药材在不同点样量下的薄层鉴别色谱图
图6是本发明实验例2不同温度考察的薄层色谱图；
图7是本发明实验例2不同湿度考察的薄层色谱图；
图8是本发明实验例2不同厂家薄层板考察的薄层色谱图；
图9是本发明实施例3砂仁饮片的薄层色谱图；
图10是本发明实施例4得到的色谱图；
图11是本发明实施例5得到的色谱图。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
仪器：
KQ-700DE型超声波提取仪：昆山超声仪器有限公司；BS224S，Sartorius万分之一电子分析天平：德国赛多利斯公司；XR205SM-DR十万分之一电子分析天平：瑞士Precisa公司；薄层色谱成像仪：瑞士CAMAG公司；聚酰胺薄膜板：浙江省台州市路桥四甲生化塑料厂，上海金穗生物科技有限公司，青岛邦凯，思普特；
METTLER TOLEDO XS204万分之一天平(瑞士梅特勒)；超声仪KQ-500DE型(昆山市超声仪器有限公司)；水浴锅HH-8(常州澳华仪器有限公司)；全自动点样仪ATS4(CAMAG)；展开缸；电动喷雾器YOKO-PN：武汉药科新技术开发有限公司；电子分析天平：METTLER TOLEDOXA205DV；Sartovins BS224s；超声仪：KQ-500DE型(昆山市超声仪器有限公司)；色谱仪：Waters ACQUITY UPLC H-Class PLUS，色谱柱：Waters CORTECS T3，2.1×100mm，1.6μm；色谱仪：岛津GC2010 PLUS；色谱柱：安捷伦，DB-1，柱长为30m，内径为0.25mm，膜厚度为0.25μm。
试剂与试药：
乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正己烷均为分析纯。乙腈为色谱纯。
试药：砂仁(阳春砂)对照药材，批号：120985-201406，购于中食品药品检定研究院；
砂仁配方颗粒(基原为阳春砂)批号：K1、K2、K3；
砂仁饮片(基原为阳春砂)批号：YP01-YP03；
砂仁饮片(基原为绿壳砂)批号：YP04-YP06；
砂仁饮片(基原为海南砂)批号：YP07-YP09；
砂仁标准汤剂冻干粉(基原为阳春砂)批号：BZTJ01-BZTJ17；
阴性空白颗粒，以麦芽糊精作为阴性空白颗粒；
香草酸(批号：110776-201503，供含量测定用，以99.8％计算)购于中国食品药品检定研究院；表儿茶素(批号：110878-201703，供含量测定用，以99.7％计算)购于中国食品药品检定研究院；乙酸龙脑酯(批号：110759-202007，供含量测定用，以99.3％计算)购于中国食品药品检定研究院。
实施例1
本实施例提供了一种砂仁配方颗粒(基原为阳春砂)的薄层鉴别方法，包括以下步骤：
供试品溶液：取砂仁配方颗粒供试品0.5g，加水30ml使其溶解，用乙酸乙酯萃取3次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml，溶解，得到供试品溶液。
对照药材溶液：取砂仁对照药材(基原为阳春砂)1g，加水30ml，加热回流45min，滤过，用乙酸乙酯萃取3次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml，溶解，制得对照药材溶液。
阴性对照溶液的制备：取阴性空白颗粒，研细，加水30ml，用乙酸乙酯萃取3次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml，溶解，滤过，作为阴性对照溶液。
照薄层色谱法(中国药典2020年版通则0502)，吸取供试品溶液10μL、对照药材溶液15μL、阴性对照溶液10μL，分别点于同一聚酰胺薄膜板，以体积比为9:1:1的甲醇、冰醋酸和水作为展开剂，展开，取出，晾干，喷以3％三氯化铝溶液，热风吹干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
实验例1
本实验例提供了实施例1砂仁配方颗粒(基原为阳春砂)薄层鉴别方法的方法学验证
(1)点样量的考察
按照实施例1分别制备5份砂仁配方颗粒供试品溶液和对照药材溶液，以点样量为变量，按照实施例1进行测定，结果见图1。其中，点样量分别为：5μL、8μL、10μL、15μL、20μL。图1中从左开始计，前5个(1-5)为供试品溶液在不同点样量下得到的色谱图，从左到右依次为5μL、8μL、10μL、15μL、20μL；后5个(6-10)为对照药材溶液在不同点样量下得到的色谱图，从左到右依次为5μL、8μL、10μL、15μL、20μL。
从图1可以看出，随着点样量的增加，图谱中斑点更加清晰，但是点样量增加到一定程度时，供试品溶液出现轻微模糊的情况，但是整体可见砂仁配方颗粒供试品溶液色谱与对照药材色谱在相应位置上显示相同颜色的斑点。根据斑点的分离度和清晰度，供试品溶液的点样量优选为10μL，对照药材溶液的点样量优选为15μL。
(2)不同温度的考察
按照实施例1制备砂仁配方颗粒供试品溶液、砂仁对照药材溶液和阴性对照溶液，供试品溶液点样量为10μL，对照药材溶液点样量为15μL，阴性对照溶液点样量为10μL，点于同一聚酰胺薄膜板，分别在常温和低温条件下测定，结果见图2。其中，图2a为常温条件，常温是指25.2℃，图2b为低温条件，低温是指4.3℃；图2a和图2b中从左侧计，前3个(1-3)为不同批号砂仁配方颗粒得到的供试品溶液，批号对应K1-K3，第4个(4)为对照药材溶液，最后1个(5)为阴性对照溶液。
从图2可以看出，在常温和低温条件下，砂仁配方颗粒薄膜色谱与砂仁对照药材薄层色谱在相应位置显相同颜色的斑点，阴性无干扰，色谱斑点分离效果都比较好，说明温度对砂仁配方颗粒薄层鉴别影响较小，该薄层鉴别方法对温度具有较好的耐用性。
(3)不同湿度的考察
按照实施例1制备砂仁配方颗粒供试品溶液、砂仁对照药材溶液和阴性对照溶液，供试品溶液点样量为10μL，对照药材溶液点样量为15μL，阴性对照溶液点样量为10μL，点于同一聚酰胺薄膜板，分别在高湿和低湿条件下测定，结果见图3。其中，图3a为高湿条件，高湿是湿度为88％，图3b为低湿条件，低湿是湿度为35％；图3中从左侧计，前3个(1-3)为不同批号砂仁配方颗粒得到的供试品溶液，批号对应K1-K3，第4个(4)为对照药材溶液，最后(5)为阴性对照溶液；
从图3可以看出，在高湿和低湿条件下，砂仁配方颗粒色谱与砂仁对照药材色谱在相应位置显示相同颜色的斑点，且色谱斑点分离效果都较好，阴性无干扰。实验结果说明，湿度对砂仁配方颗粒薄层鉴别影响较小，对湿度具有较好的耐用性。
(4)不同厂家薄层板的考察
按照实施例1制备砂仁配方颗粒供试品溶液、砂仁对照药材溶液和阴性对照溶液，供试品溶液点样量为10μL，对照药材溶液点样量为15μL，阴性对照溶液点样量为10μL，点于不同厂家提供的聚酰胺薄膜板，按照实施例1方法测定，结果见图4。其中，厂家分别为上海聚酰胺薄膜板(图4a)、浙江台州板(图4b)；图4中从左侧计，前3个(1-3)为不同批号砂仁配方颗粒得到的供试品溶液，批号对应K1-K3，第4个(4)为对照药材溶液，最后(5)为阴性对照溶液；
从图4可以看出，不同厂家聚酰胺薄膜板中砂仁配方颗粒的薄层板与砂仁对照药材色谱在相应位置显示相同颜色的斑点，且斑点分离效果好，斑点比较清晰，阴性无干扰，本鉴别方法对不同厂家的聚酰胺薄膜板具有良好的适应性，色谱条带清晰。
上述方法学研究说明：以甲醇-冰醋酸-水作为展开剂体系，薄层鉴别方法的耐用性良好，分离效果好，斑点清晰，可以作为砂仁的薄层鉴别方法。
实施例2
本实施例提供了一种砂仁配方颗粒(基原为阳春砂)的薄层鉴别方法，包括以下步骤：
供试品溶液：取砂仁配方颗粒供试品0.5g，加水30ml使其溶解，用乙酸乙酯萃取3次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml，溶解，得到供试品溶液。
对照药材溶液：取砂仁对照药材1g，加水30ml，加热回流45min，滤过，用乙酸乙酯萃取3次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml，溶解，制得对照药材溶液。
阴性对照溶液的制备：取阴性空白颗粒(麦芽糊精)，研细，加水30ml，用乙酸乙酯萃取3次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml，溶解，滤过，作为阴性对照溶液。
照薄层色谱法(中国药典2020年版通则0502)，吸取供试品溶液、对照药材溶液各10μL、阴性对照溶液10μL，分别点于同一聚酰胺薄膜，以体积比为8:4:0.5的乙酸乙酯、甲醇和水作为展开剂，展开，取出，晾干，喷以3％三氯化铝溶液，热风吹干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
实验例2
本实验例提供了实施例2砂仁配方颗粒(基原为阳春砂)薄层鉴别方法的方法学验证
(1)点样量考察
按照实施例2分别制备5份砂仁配方颗粒供试品溶液、对照药材溶液和阴性对照溶液，以点样量为变量，按照实施例2进行测定，结果见图5。其中，供试品溶液点样量分别为：1μL、5μL、8μL、10μL、15μL，对照药材溶液点样量分别为：1μL、5μL、10μL、15μL，阴性对照溶液点样量为10μL；图5中从左开始计，前5个(1-5)为供试品溶液在不同点样量下得到的色谱图，从左到右依次为1μL、5μL、8μL、10μL、15μL；后4个(6-9)为对照药材溶液在不同点样量下得到的色谱图，从左到右依次为1μL、5μL、10μL、15μL；最后1个(10)为阴性对照溶液。
从图5可以看出，砂仁配方颗粒供试品色谱与砂仁对照药材色谱在相应位置上显相同颜色的斑点，且阴性对照无干扰。根据斑点的分离度和清晰度，当采用第二展开剂体系时，供试品溶液和对照药材溶液的点样量优选为10μL。
(2)不同温度的考察
按照实施例2制备砂仁配方颗粒供试品溶液和砂仁对照药材溶液，点样量为10μL，点于同一聚酰胺薄膜板，分别在常温和低温条件下测定，结果见图6。其中，图6a为常温条件，常温是指24.0℃，图6b为低温条件，低温是指4.0℃；图6中从左侧计，前3个(1-3)为不同批次砂仁配方颗粒得到的供试品溶液，对应批号K1-K3，后1个(4)为对照药材溶液。
从图6可以看出，在常温和低温条件下，砂仁配方颗粒供试品溶液的色谱图与砂仁对照药材色谱在相应位置显相同颜色的斑点，且色谱斑点分离效果均较好。实验结果表明：温度对砂仁配方颗粒薄层鉴别无显著影响，该薄层鉴别方法对温度有较好的耐用性。
(3)不同湿度的考察
按照实施例2制备砂仁配方颗粒供试品溶液和砂仁对照药材溶液，点样量为10μL，点于同一聚酰胺薄膜板，分别在高湿和低湿条件下测定，结果见图7。其中，图7a为高湿条件，高湿是湿度为88％，图7b为低湿条件，低湿是湿度为32％；图7中从左侧计，前3个(1-3)为不同批次砂仁配方颗粒得到的供试品溶液，对应批号K1-K3，后1个(4)为对照药材溶液。图7说明，在高湿和低温条件下，砂仁配方颗粒供试品的色谱与砂仁对照药材色谱在相应的位置显相同颜色的斑点，且斑点分离效果都较好。实验结果表明，湿度对砂仁配方颗粒薄层鉴别无显著影响，该薄层鉴别方法对湿度有较好的耐用性。
(4)不同厂家薄层板的考察
按照实施例2制备砂仁配方颗粒供试品溶液和砂仁对照药材溶液，点样量为10μL，点于不同厂家提供的聚酰胺薄膜板，按照实施例2方法测定，结果见图8。其中，图8a、8b、8c分别对应厂家上海金穗、青岛邦凯、思普特；图8中从左侧计，前3个(1-3)为不同批次砂仁配方颗粒得到的供试品溶液，对应批号K1-K3，后1个(4)为对照药材溶液。
图8说明不同厂家聚酰胺薄膜得到砂仁配方颗粒供试品的色谱与砂仁对照药材色谱在相应位置具有相同颜色的斑点，且色谱斑点分离效果都较好。实验结果表明，不同厂家的聚酰胺薄膜对砂仁(阳春砂)配方颗粒薄层鉴别无显著影响，该薄层鉴别方法对不同厂家聚酰胺薄膜有较好的耐用性。
综上所述，以第二展开剂体系进行薄层鉴别，该方法的耐用性良好，分离效果好，斑点清晰，可以作为砂仁配方颗粒(基原为阳春砂)的薄层鉴别方法。3批次砂仁配方颗粒得到的薄层鉴别均符合要求。
实施例3
本实施例提供了一种砂仁饮片(基原分别为阳春砂、绿壳砂、海南砂)的薄层鉴别方法，包括以下步骤：
供试品溶液：取砂仁饮片1g，加水30ml，加热回流45min，滤过，用乙酸乙酯萃取3次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml，溶解，得到供试品溶液。
对照药材溶液：取砂仁对照药材1g，加水30ml，加热回流45min，滤过，用乙酸乙酯萃取3次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml，溶解，制得对照药材溶液。
照薄层色谱法(中国药典2020年版通则0502)，吸取供试品溶液、对照药材溶液各10μL，分别点于同一聚酰胺薄膜，以体积比为9:1:1的甲醇、冰醋酸和水作为展开剂，展开，取出，晾干，喷以3％三氯化铝溶液，热风吹干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
按照上述测定批号为YP01-YP09砂仁饮片的薄层色谱，结果见图9，图9中的1为砂仁(阳春砂)对照药材，2-4对应批号为YP01-YP03阳春砂砂饮片，5-7对应批号为YP04-YP06绿壳砂饮片，8-10对应批号为YP07-YP09海南砂饮片。
实施例4
本实施例提供了一种砂仁配方颗粒(基原为阳春砂)中香草酸、表儿茶素含量的测定方法，包括以下步骤：
供试品溶液：取砂仁配方颗粒供试品适量，研细，取约0.5g，精密称定，精密加入70％甲醇25ml，称定重量，超声处理(功率250W，频率40KHz)45min，用70％甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，得到供试品溶液。
对照品溶液：取香草酸、表儿茶素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml对照品溶液含12μg香草酸、40μg表儿茶素的混合对照品溶液。
测定：照高效液相色谱法(中国药典2020年版通则0512)测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，色谱柱：Waters CORTECS T3，2.1×100mm，1.6μm；以乙腈为流动相A，以0.1％磷酸水溶液为流动相B，梯度洗脱，流速为0.3ml/min，柱温为30℃，检测波长为260nm，梯度洗脱程序为0-5min，7％→15％流动相A，93％→85％流动相B；5-6min，15％→30％流动相A，85％→70％流动相B；理论板数按香草酸色谱峰计算应不低于5000。
分别吸取对照品溶液、供试品溶液各1μL，注入液相色谱仪，测定。
适应性考察：
参照上述色谱条件进样，结果见表1和图10，砂仁配方颗粒中香草酸、表儿茶素色谱峰周围没有其它色谱峰的干扰，分离度好，符合含量测定的要求，理论板数大于5000，符合要求。
表1色谱峰***适应性参数
计算批号为K1-K3砂仁配方颗粒中香草酸和表儿茶素的含量，结果见表2。具体计算方法为：通过测量对照品溶液和供试品溶液中香草酸、表儿茶素的峰面积，采用外标法，计算砂仁配方颗粒中香草酸、表儿茶素的含量。表2结果说明，砂仁配方颗粒中香草酸和表儿茶素含量均符合要求。
表2 3批砂仁配方颗粒含量测定结果
表2中的规定值上限和规定值下限是通过17批砂仁标准汤剂冻干粉得到的。表3为17批砂仁标准汤剂冻干粉中香草酸和表儿茶素含量，并根据17批次砂仁标准汤剂冻干粉香草酸和表儿茶素含量得到上限和下限。其中，香草酸含量检测限度为：0.5-2.8mg/g，表儿茶素含量检测限度为：1.1-3.8mg/g。
表3 17批砂仁标准汤剂冻干粉中香草酸和表儿茶素含量
实施例5
本实施例提供了一种砂仁配方颗粒(基原为阳春砂)中乙酸龙脑酯含量的测定方法，包括以下步骤：
供试品溶液：精密称取配方颗粒供试品30g，照挥发油测定法(中国药典2020年版通则2204)甲法试验，置于圆底烧瓶中，加水300ml与玻璃珠数粒，振摇混合后，连接挥发油测定器，自测定器上端加水至充满刻度部分，并溢流入烧瓶时为止，再加正己烷5ml，连接回流冷凝管，加热并保持微沸3小时，放冷，待溶液分层清晰后，分取正己烷液，置10ml量瓶中，用少量正己烷分次洗涤挥发油测定器内壁，正己烷洗液并入同一量瓶中，加正己烷至刻度，摇匀，再精密量取1ml于20ml量瓶中，加正己烷至刻度，摇匀，得到供试品溶液。
对照品溶液：取乙酸龙脑酯对照品适量，精密称定，加正己烷制成每1ml溶液含0.2mg乙酸龙脑酯的对照品溶液。
测定：照气相色谱法(中国药典2020年版通则0521)测定，色谱条件：色谱仪：岛津GC2010 PLUS；以100％二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管柱，色谱柱：安捷伦，DB-1，规格：柱长为30m，内径为0.25mm，膜厚度为0.25μm；柱温采用升温程序：初始温度为100℃，以20℃/min的速率升温至230℃，保持20分钟；进样口温度230℃；检测器(FID)温度250℃；分流比10∶1；理论板数按乙酸龙脑酯峰计算应不低于10000。
分别精密吸取对照品溶液、供试品溶液各1μL，注入气相色谱仪，测定。
适应性考察
参照上述含量测定方法的色谱条件进样，结果见表4和图11，从测试结果看出，砂仁配方颗粒中乙酸龙脑酯色谱峰周围没有其它色谱峰的干扰，分离度好，理论板数大于10000，符合含量测定的要求。
表4色谱峰***适应性参数
计算批号为K1-K3砂仁配方颗粒中乙酸龙脑酯的含量，结果见表5。具体计算方法：通过测量对照品溶液和供试品溶液中乙酸龙脑酯的峰面积，采用外标法，计算砂仁配方颗粒中乙酸龙脑酯的含量。表5结果说明，砂仁配方颗粒中乙酸龙脑酯含量均符合要求。
表5 3批砂仁(阳春砂)配方颗粒含量测定结果
表5中规定值上限和规定值下限是通过17批砂仁标准汤剂冻干粉获得的。表6为17批砂仁标准汤剂冻干粉中乙酸龙脑酯含量，并根据17批次砂仁标准汤剂冻干粉中乙酸龙脑酯含量得到规定值上限和规定值下限。其中，乙酸龙脑酯含量限度：4.1-13.0mg/g。
表6 17批砂仁标准汤剂冻干粉中乙酸龙脑酯含量
实施例6
本实施例提供了一种砂仁配方颗粒(基原为阳春砂)的制备方法，1g配方颗粒对应4.5g饮片，包括以下步骤：
(1)取砂仁药材，除去杂质，破碎，加水浸泡30min，煎煮，同时收集挥发油，在挥发油中加入β-环糊精和水，胶体磨研磨30min，对挥发油进行包合，得到挥发油包合物；其中，挥发油、β-环糊精和水的质量比为1:7:21；收集挥发油的时间为30min，煎煮时间为30min。
(2)煎液经200目滤过，70℃减压浓缩至相对密度1.06-1.14g/ml(60±5℃)的流膏；
(3)流膏与挥发油包合物混匀，进行喷雾干燥，加入麦芽糊精，混匀，制粒。其中，喷雾干燥仪器设定的参数：进风温度180℃，出风温度95℃，引风频率40Hz。
砂仁配方颗粒工艺的研究
(1)考察不同提取时间对挥发油含量、挥发油中乙酸龙脑酯含量的影响
取砂仁饮片，按照实施例6提取挥发油，区别在于按照下表，在不同时间段、不同提取时长下提取挥发油，结果见下表；
表7不同时间段、不同提取时长得到的挥发油和乙酸龙脑酯含量
从上述结果可以看出，在提取挥发油时，前10min挥发油总油量已达到较高水平，在30min后，挥发油的提油率明显下降，说明提取30min已经可以将挥发油基本提取出来，不同时间段得到的挥发油中乙酸龙脑酯单位含量基本一致，因此，挥发油提取时间优选为30min。
(2)取砂仁饮片100g，采用电热套加热回流方式进行煎煮，加水浸泡30min，浸泡完成后加入不同量水(14倍、18倍、22倍)煎煮30min，200目滤布过滤，即得，2个平行实验，检测分析，结果见下表。
表8不同加水量煎煮得到的香草酸和表儿茶素的含量
加水倍量 出膏率 香草酸含量(mg/g) 表儿茶素含量(mg/g)
14B 17.6％ 1.26 3.62
18B 19.9％ 1.23 3.57
22B 20.9％ 1.20 3.46
从上述结果可以看出，加入不同量水得到的出膏率、香草酸含量、表儿茶素含量差异较小，因此水的加入量优选为14-22倍。
(3)提取时间
取砂仁饮片，加水浸泡30min，加水煎煮，时间分别为30min、45min、60min，200目滤布过滤，即得，2个平行实验，检测分析，结果见下表。
表9不同煎煮时间得到的香草酸和表儿茶素的含量
煎煮时间 出膏率 香草酸含量(mg/g) 表儿茶素含量(mg/g)
30分钟 19.9％ 1.23 3.57
45分钟 20.6％ 1.27 3.67
60分钟 20.7％ 1.26 3.65
从上述结果可以看出，提取时间对出膏率、指标成分含量影响较小，因此，提取时间优选为30-60min(即药材煎煮时间)。
(4)包合工艺
①挥发油与包合辅料比例
对挥发油进行包合时，挥发油与水的比例为1:21，以挥发油与β-环糊精比例为变量，挥发油与β-环糊精质量比和对应的挥发油包合物包合率见下表。
表10不同包合辅料得到挥发油包合物的包合率
挥发油：包合辅料 1:4 1:5 1:6 1:7 1:8 1:9
挥发油包合物平均包合率 63.9％ 67.6％ 69.9％ 85.0％ 85.3％ 85.6％
注：每组2个平行实验。
结果说明，挥发油和β-环糊精比值为1:7时，效果已到达较高水平，因此，优选1:7作为挥发油和β-环糊精质量比。
②挥发油与水比例
对挥发油进行包合时，挥发油与β-环糊精的比例为1:7，以挥发油与水比例为变量，挥发油与水质量比和对应的挥发油包合物包合率见下表。
表11不同包合辅料得到挥发油包合物的包合率
挥发油：水 1:16 1:21 1:32 1:40 1:48
挥发油包合物平均包合率 83.6％ 85.7％ 85.8％ 85.6％ 83.6％
注：每组2个平行实验。
结果说明，综合考虑挥发油包合物的包合率与原料用量，优选挥发油和水质量比为1：21。
③包合时间
对挥发油进行包合时，挥发油、β-环糊精和水质量比为1:7:21，胶体研磨时间见下表，包合率见下表；
表12不同研磨时间得到的包合率
研磨包合时间(min) 20 30 40 50
挥发油平均包合率 81.7％ 85.7％ 85.7％ 85.4％
注：每组2个平行实验。
上述结果说明，综合考虑研磨时间和包合率，胶体研磨时间优选30min。
根据上述实验结果，挥发油包合工艺优选为：挥发油、包合辅料和水的质量比优选为1：7：21，胶体研磨时间为30min。
(4)浓缩工艺
根据《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》，对砂仁(阳春砂)水煎液的浓缩温度、浓缩时间等因素进行考察，明确各因素对香草酸、表儿茶素含量损失率。最终将砂仁(阳春砂)配方颗粒浓缩真空度设定为-0.08Mpa～-0.04Mpa，流浸膏密度设定为1.06～1.14g/mL(60℃±5℃)，控制浓缩温度不高于70℃。
(5)干燥工艺
喷雾干燥由于干燥速度快、物料受热时间短、真空度适宜，挥发油损失更少，故干燥方式选择喷雾干燥，最终确定喷雾干燥参数(浸膏密度1.04-1.12g/mL(60℃±5℃)，进风温度150-210℃，出风温度70-115℃，引风频率30Hz～50Hz)进一步研究喷雾干燥方式对砂仁(阳春砂)指标成分影响。
(6)辅料用量
取同一份砂仁配方颗粒浸膏，分别加入相当于饮片投料量0％、3％、5％的辅料量，喷雾干燥，对提取物的出率、水分、溶化性、含量进行测定，结果见下表；
表13不同辅料对配方颗粒的影响
上述结果说明，砂仁配方颗粒流膏在干燥过程不添加辅料也可以保证干燥顺畅，损耗较少，且得到配方颗粒提取物粉末溶化性符合要求并适合用于制粒。
根据上述结果，将砂仁(阳春砂)配方颗粒干燥工艺暂定为：流膏密度控制为1.06～1.14g/mL(60℃±5℃)，加入挥发油包合物，混匀，喷雾干燥，喷雾干燥参数(进风温度150-210℃，出风温度70-115℃，引风频率30Hz～50Hz)
(7)成型工艺研究
①配方颗粒提取物粉体特性研究
休止角的测定
休止角是指粉体堆积层的自由斜面与水平面形成的最大角。
评价标准：休止角≤30°，表明该物料流动性非常好；休止角≤40°，表明该物料流动性能满足生产过程中所需的流动性要求；休止角>40°，表明该物料流动性不好，不能满足生产过程中所需的流动性要求，需要添加适量润滑剂改变其流动性后才能制粒。
表14休止角测定结果
注：T1是在制粒前不加辅料得到的砂仁的提取物，未经制粒步骤。
结论：砂仁(阳春砂)配方颗粒提取物的休止角均<40°，表明砂仁配方颗粒提取物的流动性能满足生产过程中所需的流动性要求。
堆密度的测定
堆密度是指粉体质量除以该粉体所占容器的体积求得的密度，分为松密度和紧密度。
评价标准：堆密度越小，粉体中存在的空气间隙越大，单位体积内能堆积的粉体越少；反之，粉体中存在的空气间隙越小，单位体积内能堆积的粉体越多。从生产角度考虑，堆密度越大越好，但堆密度太大会导致粉体的流动性变差。
表15提取物堆密度测定结果
结论：砂仁配方颗粒提取物的堆密度在0.35g·cm-3～0.43g·cm-3的范围内，表明砂仁配方颗粒提取物粉体中存在的空间间隙较大，单位体积内所占质量较小。
②制剂工艺考察
干法制粒是把药物和辅料混合均匀，压缩成大的片状或条带状后，粉碎成所需大小颗粒的方法。与传统的湿法制粒相比，省去了制软材、干燥、整粒的过程，工艺简单，并且克服了辅料用量大的缺点，提高了载药量，根据砂仁配方颗粒提取物的特性，确定制剂工艺采用干压法制粒。
考察辅料添加量为0％和40％对制粒效果的影响，制粒参数：辊轮转速为4～7rpm；挤压压力为5～9Mpa；送料转速为20～30rpm。
表16不同辅料加入量工艺考察结果
注：表中提取物为粉末状；颗粒1是提取物T1在不加辅料的情况下经干法制粒后得到的颗粒；颗粒2是提取物T1添加40％辅料经干法制粒后得到的颗粒。
结论：同一制粒工艺参数条件下，不同添加量的辅料均能较好的制备得到砂仁配方颗粒，且各评价指标均符合生产要求，说明不同辅料量的添加对砂仁配方颗粒制粒工艺参数影响不大，即同一制粒工艺参数条件可满足不同辅料配比砂仁配方颗粒的制剂成型。
(8)上述方法制得的砂仁配方颗粒的性能研究
①批号为K1-K3的砂仁配方颗粒，照(中国药典2020年版通则0982)第二法双筛分法测定，不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过15％。3批配方颗粒的粒度结果分别为：5.8％、3.8％、3.1％，均符合要求。
②批号为K1-K3的砂仁配方颗粒，照(中国药典2020年版通则0832)第四法甲苯法测定，不得超过8.0％。3批配方颗粒的水分结果分别为：3.3％、3.9％、3.9％，符合要求。
③批号为K1-K3的砂仁配方颗粒，照(中国药典2020年版通则0104)颗粒剂溶化性测定，取砂仁配方颗粒包装量1g，加热水200ml，搅拌5min，立即观察，应全部溶化，并不得有焦屑等异物。3批配方颗粒的溶化性结果均为：全部溶化，无焦屑，均符合要求。
④批号为K1-K3的砂仁配方颗粒，照(中国药典2020年版通则0104)颗粒剂装量差异测定，本品装量差异限度为1g±10％。3批配方颗粒的装量差异均符合要求。
⑤取本品适量，研细，精密称取2g，精密加入乙醇100ml，照醇溶性浸出物测定法(中国药典2020年版通则2201)项下的热浸法测定，批号分别为2102001Y、2102002Y、2102003Y、2102004Y、2102005Y、2102006Y、2102007Y、2102008Y、2102009Y、2102011Y、2102014Y、2102016Y、2102020Y、2102021Y、2102024Y、2109025Y、2109026Y的砂仁标准汤剂冻干粉浸出物实测范围为13.5-27.0％；测试K1-K3砂仁配方颗粒浸出物，每批配方颗粒平行实验2组，浸出物结果分别为：19.5％、13.9％、19.8％，RSD分别为0.7％、0.5％、1.4％，均符合要求。3批颗粒浸出物在砂仁标准汤剂冻干粉浸出物实测范围内。
⑥取本品每30g，加水500ml照挥发油测定法(中国药典2020年版通则2204)。批号分别为2102001Y、2102002Y、2102003Y、2102004Y、2102005Y、2102006Y、2102007Y、2102008Y、2102009Y、2102011Y、2102014Y、2102016Y、2102020Y、2102021Y、2102024Y、2109025Y、2109026Y的砂仁标准汤剂冻干粉挥发油含量范围为1.0％-3.2％，单位为ml/g，规定配方颗粒挥发油含量范围：1.0％-3.2％，单位为ml/g。测试K1-K3砂仁配方颗粒挥发油，每批配方颗粒平行实验2组，结果分别为：2.3％、2.2％、2.3％，RSD分别为0％、0.1％、0.9％，均符合要求。3批颗粒浸出物在砂仁标准汤剂冻干粉浸出物实测范围内。
上述结果说明，本发明制得的砂仁配方颗粒各性能均符合生产要求。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种砂仁的薄层鉴别方法，其特征在于，包括以下步骤：
供试品溶液：将供试品制成供试品溶液；
对照药材溶液：将对照药材制成对照药材溶液；
取供试品溶液、对照药材溶液，点样，以第一展开剂体系或第二展开剂体系展开，取出，检视；
其中，所述第一展开剂体系包括甲醇、冰醋酸和水；
所述第二展开剂体系包括乙酸乙酯、甲醇和水。
2.根据权利要求1所述的薄层鉴别方法，其特征在于，所述第一展开剂体系包括体积比(6～12):(0.8～1.2):(0.8～1.2)的甲醇、冰醋酸和水；
优选地，所述第一展开剂体系包括体积比为9:1:1的甲醇、冰醋酸和水；
优选地，所述第二展开剂体系包括体积比(6～10):(3～5):(0.4～0.6)的乙酸乙酯、甲醇和水；
优选地，所述第二展开剂体系包括体积比8:4:0.5的乙酸乙酯、甲醇和水。
3.根据权利要求1或2所述的薄层鉴别方法，其特征在于，供试品为砂仁药材、砂仁饮片、砂仁配方颗粒或砂仁标准汤剂冻干粉；
优选地，点样量为5ul～20ul；
优选地，所述砂仁的基原为阳春砂、绿壳砂或海南砂。
4.根据权利要求1-3任一项所述的薄层鉴别方法，其特征在于，采用萃取法制备供试品溶液；
优选地，萃取的溶剂为乙酸乙酯和/或正丁醇；
优选地，采用萃取法制备对照药材溶液；
优选地，萃取的溶剂为乙酸乙酯和/或正丁醇。
5.一种砂仁中香草酸、表儿茶素含量的测定方法，其特征在于，包括以下步骤：
供试品溶液：将供试品制成供试品溶液；
对照品溶液：将对照品制成对照品溶液；
测定：照高效液相色谱法测定；色谱条件：以乙腈为流动相A，以磷酸水溶液为流动相B，梯度洗脱；
梯度洗脱程序为：0-5min，6～8％→13～18％流动相A，92～94％→82～87％流动相B；5-6min，13～18％→28～35％流动相A，82～87％→65％～72％流动相B。
6.根据权利要求5所述的测定方法，其特征在于，色谱条件还包括：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，规格：柱长为100mm，内径为2.1mm，粒径为1.6μm；
优选地，梯度洗脱程序为：0-5min，7％→15％流动相A，93％→85％流动相B；5-6min，15％→30％流动相A，85％→70％流动相B；或，梯度洗脱程序为：0-5min，7％→14.5％流动相A，93％→85.5％流动相B；5-6min，14.5％→30％流动相A，85.5％→70％流动相B；
优选地，流速为0.28～0.32ml/min；
优选地，柱温为28～32℃；
优选地，波长为255～265nm；
优选地，进样量为1～3μL。
7.根据权利要求5或6所述的测定方法，其特征在于，每1ml所述对照品溶液中含5～20μg香草酸；
优选地，每1ml所述对照品溶液中含20～80μg表儿茶素；
优选地，所述砂仁中香草酸的检测限度为0.5～2.7mg/g；
优选地，所述砂仁中表儿茶素的检测限度为1.1～3.8mg/g。
8.一种砂仁中乙酸龙脑酯含量的测定方法，其特征在于，包括以下步骤：
供试品溶液：将供试品制成供试品溶液；
对照品溶液：将对照品制成对照品溶液；
测定：照气相色谱法测定，色谱条件：柱温采用升温程序：初始温度为95～110℃，保持18～22min，然后以15～25℃/min的速率升温至220～245℃。
9.根据权利要求8所述的测定方法，其特征在于，色谱条件还包括：以100％二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管柱，规格：柱长为30m，内径为0.25mm，膜厚度为0.25μm；和/或，
进样口温度为220～245℃；和/或，
检测器温度250～260℃；和/或，
分流比10:1；和/或，
进样量为1～3μL；和/或，
每1ml所述对照品溶液含0.1～0.3mg乙酸龙脑酯；和/或，
所述砂仁中的乙酸龙脑酯的检测限度为2.6～10.3mg/g。
10.一种砂仁配方颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)对砂仁药材进行煎煮，收集挥发油，包合，得到挥发油包合物；
(2)煎液经过滤、减压浓缩得到流膏；
(3)流膏与包合物混合，喷雾干燥，加辅料，制粒；
优选地，在进行所述包合时，挥发油、β-环糊精、水的质量比为1:7:21；优选地，喷雾干燥的进风温度为150-210℃，出风温度为70-115℃。
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