CN117304190A - 一种己酮可可碱制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种己酮可可碱制备方法，本发明以可可豆为原料提取可可碱粗品，经过精制纯化后得到纯度较高的可可碱，将其与精制后纯度较高的自制溴己酮经过合成反应后制得己酮可可碱，能够减少所制得的己酮可可碱中的杂质，而且通过乙醇洗和活性炭吸附后能够去除大部分杂质，再使用以乙醇和异丙醇制得的乙醇‑异丙醇混合溶剂洗涤后，能够进一步提高所得制得的己酮可可碱的纯度，从而使制备的己酮可可碱具有更高的药用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种己酮可可碱制备方法。
背景技术
己酮可可碱为可可豆碱的衍生物，常以可可碱与1氯（溴）5己酮为起始原料经反应制得，是外周血管扩张剂，可降低外周阻力，改善脑和四肢的血液循环，增加动脉及毛细血管的血流量，具有改善血管病患者红细胞变性的作用，是一种血管活性物质能改善脑和四肢的血液循环，适用于慢性周围动脉和静脉循环障碍引起的疾患，如血栓闭塞性脉管炎、脑血管障碍、血管性头痛、视网膜病等疾患。近年研究表明，己酮可可碱具有显著抗炎、抗免疫作用，可阻止内毒素引起的发热，并显著提高动物存活率。
在己酮可可碱的合成过程中会掺杂较多的杂质，因此需要通过改进其合成方法对其进行精制，现有的精制方法大都是对已经生成的己酮可可碱粗产品进行多层纯化，但是如此纯化后制得的己酮可可碱的纯度仍未达到理想的最佳状态，因此需要对己酮可可碱的制备方法进行改进，使制备的己酮可可碱具有更高的纯度。
发明内容
解决的技术问题
针对现有技术所存在的上述缺点，本发明提供了一种己酮可可碱制备方法，能够有效地解决现有技术合成的己酮可可碱纯度不高的问题。
技术方案
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种己酮可可碱制备方法，所述制备方法包括以下制备步骤：
S1、以可可豆为原料利用乙醇回流法提取可可碱粗品，再对可可碱粗品进行精制纯化制得可可碱精品；
S2、称取8-9重量份自制溴己酮倒入46-48重量份无水乙醇中混合，所得即为滴加组分，再称取9-10重量份可可碱精品加入至22-25重量份氢氧化钠溶液中，搅拌混合后滴入滴加组分，置于80-90℃的温度下回流6h，所得记作产物组分；
S3、使用氯仿对产物组分提取3次，收集提取液后回收氯仿，接着加入30-35重量份体积浓度为50%的乙醇溶液，搅拌溶解后降温至室温，过滤后进行干燥，所得记作干燥产物；
S4、将干燥产物倒入重量为其5-6倍的无水乙醇中，然后加入重量为干燥后产物30-40%的活性炭，搅拌溶解后置于58-60℃的温度下旋蒸去除乙醇，过滤去除活性炭后降温至0-5℃析出晶体，再经过滤干燥后，所得记作己酮可可碱粗品；
S5、将己酮可可碱粗品倒入重量为其8-10倍的乙醇-异丙醇混合溶剂中，搅拌混合后置于60-62℃的温度下旋蒸去除乙醇和异丙醇，再加入与乙醇-异丙醇混合溶剂同等重量份的去离子水，再次搅拌后降温至0-5℃后析出晶体，过滤得到晶体并干燥，所得即为己酮可可碱。
更进一步地，所述可可碱粗品的提取步骤为：将可可豆清洗干净后剥壳取出果实，烘干后粉碎过50目筛得可可粉，再按照1：50的料液比，以体积浓度为40%的乙醇溶液为提取溶剂在60℃的温度条件下对可可粉进行回流提取，提取40min后使用滤纸对提取液进行过滤，再将滤液置于离心机内离心，所得上清液即为可可碱粗品。
更进一步地，所述精制纯化的具体步骤为：
步骤1、称取28-30重量份可可碱粗品，加热至60℃后滴加5-6重量份浓度为30%的离子膜碱，接着加入1-2重量份活性炭继续升温至80℃后，保温并以100-200r/min的搅拌速度搅拌55-60min，趁热过滤去除活性炭后降温至室温，所得记作混合组分；
步骤2、使用体积浓度为5%的盐酸溶液调节混合组分的pH值至10-11，静置结晶后将析出的晶体置于布氏漏斗内抽滤，用去离子水对滤饼洗涤3次后，将滤饼置于80℃的干燥箱内干燥8h，所得即为可可碱精品。
更进一步地，所述S2中氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L，S2中搅拌混合的搅拌速度为100-200r/min，搅拌时间为4-5min，所述S2中的滴速为0.06-0.08g/s。
更进一步地，所述S2中自制溴己酮的制备步骤为：
步骤A、称取25-28重量份、150-160重量份体积浓度为95%的乙醇水溶液、20-21重量份1，3-二溴丙烷和12-13重量份乙酰乙酸乙酯进行混合，搅拌升温至60-62℃后静置3-5min，接着继续升温至83-85℃，回流5-6h进行反应，所得记作混合体系；
步骤B、对混合体系进行旋蒸去除乙醇，接着加入280-300重量份去离子水，静置分层后向水层中加入65-70重量份环己烷进行萃取，接着向萃取液中加入重量为其18-25%的无水硫酸钠，减压分馏后置于105-108℃的温度下收集馏分，所得即为2-甲基-3-乙基羰基-5，6-二氢吡喃；
步骤C、称取42-45重量份2-甲基-3-乙基羰基-5，6-二氢吡喃、3-4重量份溴化钠和3-4重量份对甲苯磺酸，在15-16℃的温度下搅拌滴加45-46重量份体积浓度为63%的氢溴酸溶液，保温1-2h后升温至62-65℃，回流3-4h进行反应，所得即为反应体系；
步骤D、向反应体系中加入等体积的冰水后静置分层，再向水层中加入75-80重量份的氯仿进行萃取，用饱和碳酸钠溶液洗涤萃取液后加入重量为其18-25%的无水硫酸钠，旋蒸去除氯仿后置于94-98℃的温度下收集馏分，所得即为自制溴己酮。
更进一步地，所述步骤A中搅拌混合的搅拌速度为200-300r/min，步骤B中旋蒸去除乙醇的温度为55-58℃。
更进一步地，所述步骤C中的搅拌速度为100-200r/min，步骤C中的滴速为0.05-0.06g/s，所述步骤D中旋蒸去除氯仿的温度为42-45℃。
更进一步地，所述S3和S4中搅拌溶解的搅拌速度均为100-200r/min，搅拌时间均为5-8min，所述S5中的搅拌速度为200-300r/min。
更进一步地，所述S3、S4和S5中干燥的温度均为55-58℃，干燥时间均为2-3h。
更进一步地，所述S5中的乙醇-异丙醇混合溶剂为乙醇和异丙醇按照等体积比混合后制得。
有益效果
本发明提供了一种己酮可可碱制备方法，与现有公知技术相比，本发明的具有如下有益效果：
本发明以可可豆为原料提取可可碱粗品，经过精制纯化后得到纯度较高的可可碱，将其与精制后纯度较高的自制溴己酮经过合成反应后制得己酮可可碱，能够减少所制得的己酮可可碱中的杂质，而且通过乙醇洗和活性炭吸附后能够去除大部分杂质，再使用以乙醇和异丙醇制得的乙醇-异丙醇混合溶剂洗涤后，能够进一步提高所得制得的己酮可可碱的纯度，从而使制备的己酮可可碱具有更高的药用价值。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
本实施例的一种己酮可可碱制备方法，制备方法包括以下制备步骤：
S1、以可可豆为原料利用乙醇回流法提取可可碱粗品，再对可可碱粗品进行精制纯化制得可可碱精品。
其中，可可碱粗品的提取步骤为：将可可豆清洗干净后剥壳取出果实，烘干后粉碎过50目筛得可可粉，再按照1：50的料液比，以体积浓度为40%的乙醇溶液为提取溶剂在60℃的温度条件下对可可粉进行回流提取，提取40min后使用滤纸对提取液进行过滤，再将滤液置于离心机内离心，所得上清液即为可可碱粗品。
精制纯化的具体步骤为：
步骤1、称取28重量份可可碱粗品，加热至60℃后滴加5重量份浓度为30%的离子膜碱，接着加入1重量份活性炭继续升温至80℃后，保温并以100r/min的搅拌速度搅拌55min，趁热过滤去除活性炭后降温至室温，所得记作混合组分；
步骤2、使用体积浓度为5%的盐酸溶液调节混合组分的pH值至10，静置结晶后将析出的晶体置于布氏漏斗内抽滤，用去离子水对滤饼洗涤3次后，将滤饼置于80℃的干燥箱内干燥8h，所得即为可可碱精品。
S2、称取8重量份自制溴己酮倒入46重量份无水乙醇中混合，所得即为滴加组分，再称取9重量份可可碱精品加入至22重量份浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液中，以100r/min的搅拌速度搅拌4min后，以0.06g/s的滴速滴入滴加组分，置于80℃的温度下回流6h，所得记作产物组分。
其中，S2中自制溴己酮的制备步骤为：
步骤A、称取25重量份、150重量份体积浓度为95%的乙醇水溶液、20重量份1，3-二溴丙烷和12重量份乙酰乙酸乙酯进行混合，以200r/min的搅拌速度搅拌升温至60℃后静置3min，接着继续升温至83℃，回流5h进行反应，所得记作混合体系；
步骤B、在55℃的温度条件下对混合体系进行旋蒸去除乙醇，接着加入280重量份去离子水，静置分层后向水层中加入65重量份环己烷进行萃取，接着向萃取液中加入重量为其18%的无水硫酸钠，减压分馏后置于105℃的温度下收集馏分，所得即为2-甲基-3-乙基羰基-5，6-二氢吡喃；
步骤C、称取42重量份2-甲基-3-乙基羰基-5，6-二氢吡喃、3重量份溴化钠和3重量份对甲苯磺酸，在15℃的温度下以100r/min的搅拌速度搅拌滴加45重量份体积浓度为63%的氢溴酸溶液，滴速为0.05g/s，保温1h后升温至62℃，回流3h进行反应，所得即为反应体系；
步骤D、向反应体系中加入等体积的冰水后静置分层，再向水层中加入75重量份的氯仿进行萃取，用饱和碳酸钠溶液洗涤萃取液后加入重量为其18%的无水硫酸钠，在42℃的温度条件下旋蒸去除氯仿后置于94℃的温度下收集馏分，所得即为自制溴己酮。
S3、使用氯仿对产物组分提取3次，收集提取液后回收氯仿，接着加入30重量份体积浓度为50%的乙醇溶液，搅拌溶解后降温至室温，过滤后进行干燥，所得记作干燥产物。
其中，搅拌溶解的搅拌速度为100r/min，搅拌时间为5min，干燥的温度为55℃，干燥时间为2h。
S4、将干燥产物倒入重量为其5倍的无水乙醇中，然后加入重量为干燥后产物30%的活性炭，搅拌溶解后置于58℃的温度下旋蒸去除乙醇，过滤去除活性炭后降温至0℃析出晶体，再经过滤干燥后，所得记作己酮可可碱粗品。
其中，搅拌溶解的搅拌速度为100r/min，搅拌时间为5min，干燥的温度为55℃，干燥时间为2h。
S5、将己酮可可碱粗品倒入重量为其8倍的乙醇-异丙醇混合溶剂中，搅拌混合后置于60℃的温度下旋蒸去除乙醇和异丙醇，再加入与乙醇-异丙醇混合溶剂同等重量份的去离子水，再次搅拌后降温至0℃后析出晶体，过滤得到晶体并干燥，所得即为己酮可可碱。
其中，S5中的搅拌速度为200r/min，S5中干燥的温度为55℃，干燥时间为2h，且S5中的乙醇-异丙醇混合溶剂为乙醇和异丙醇按照等体积比混合后制得。
实施例2
本实施例的一种己酮可可碱制备方法，制备方法包括以下制备步骤：
S1、以可可豆为原料利用乙醇回流法提取可可碱粗品，再对可可碱粗品进行精制纯化制得可可碱精品。
其中，可可碱粗品的提取步骤为：将可可豆清洗干净后剥壳取出果实，烘干后粉碎过50目筛得可可粉，再按照1：50的料液比，以体积浓度为40%的乙醇溶液为提取溶剂在60℃的温度条件下对可可粉进行回流提取，提取40min后使用滤纸对提取液进行过滤，再将滤液置于离心机内离心，所得上清液即为可可碱粗品。
精制纯化的具体步骤为：
步骤1、称取30重量份可可碱粗品，加热至60℃后滴加6重量份浓度为30%的离子膜碱，接着加入2重量份活性炭继续升温至80℃后，保温并以200r/min的搅拌速度搅拌60min，趁热过滤去除活性炭后降温至室温，所得记作混合组分；
步骤2、使用体积浓度为5%的盐酸溶液调节混合组分的pH值至11，静置结晶后将析出的晶体置于布氏漏斗内抽滤，用去离子水对滤饼洗涤3次后，将滤饼置于80℃的干燥箱内干燥8h，所得即为可可碱精品。
S2、称取9重量份自制溴己酮倒入48重量份无水乙醇中混合，所得即为滴加组分，再称取10重量份可可碱精品加入至25重量份浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液中，以200r/min的搅拌速度搅拌5min后，以0.08g/s的滴速滴入滴加组分，置于90℃的温度下回流6h，所得记作产物组分。
其中，S2中自制溴己酮的制备步骤为：
步骤A、称取28重量份、160重量份体积浓度为95%的乙醇水溶液、21重量份1，3-二溴丙烷和13重量份乙酰乙酸乙酯进行混合，以300r/min的搅拌速度搅拌升温至62℃后静置5min，接着继续升温至85℃，回流6h进行反应，所得记作混合体系；
步骤B、在58℃的温度条件下对混合体系进行旋蒸去除乙醇，接着加入300重量份去离子水，静置分层后向水层中加入70重量份环己烷进行萃取，接着向萃取液中加入重量为其25%的无水硫酸钠，减压分馏后置于108℃的温度下收集馏分，所得即为2-甲基-3-乙基羰基-5，6-二氢吡喃；
步骤C、称取45重量份2-甲基-3-乙基羰基-5，6-二氢吡喃、4重量份溴化钠和4重量份对甲苯磺酸，在16℃的温度下以200r/min的搅拌速度搅拌滴加46重量份体积浓度为63%的氢溴酸溶液，滴速为0.06g/s，保温2h后升温至65℃，回流4h进行反应，所得即为反应体系；
步骤D、向反应体系中加入等体积的冰水后静置分层，再向水层中加入80重量份的氯仿进行萃取，用饱和碳酸钠溶液洗涤萃取液后加入重量为其25%的无水硫酸钠，在45℃的温度条件下旋蒸去除氯仿后置于98℃的温度下收集馏分，所得即为自制溴己酮。
S3、使用氯仿对产物组分提取3次，收集提取液后回收氯仿，接着加入35重量份体积浓度为50%的乙醇溶液，搅拌溶解后降温至室温，过滤后进行干燥，所得记作干燥产物。
其中，搅拌溶解的搅拌速度为200r/min，搅拌时间为8min，干燥的温度为58℃，干燥时间为3h。
S4、将干燥产物倒入重量为其6倍的无水乙醇中，然后加入重量为干燥后产物40%的活性炭，搅拌溶解后置于60℃的温度下旋蒸去除乙醇，过滤去除活性炭后降温至5℃析出晶体，再经过滤干燥后，所得记作己酮可可碱粗品。
其中，搅拌溶解的搅拌速度为200r/min，搅拌时间为8min，干燥的温度为58℃，干燥时间为3h。
S5、将己酮可可碱粗品倒入重量为其10倍的乙醇-异丙醇混合溶剂中，搅拌混合后置于62℃的温度下旋蒸去除乙醇和异丙醇，再加入与乙醇-异丙醇混合溶剂同等重量份的去离子水，再次搅拌后降温至5℃后析出晶体，过滤得到晶体并干燥，所得即为己酮可可碱。
其中，S5中的搅拌速度为300r/min，S5中干燥的温度为58℃，干燥时间为3h，且S5中的乙醇-异丙醇混合溶剂为乙醇和异丙醇按照等体积比混合后制得。
实施例3
本实施例的一种己酮可可碱制备方法，制备方法包括以下制备步骤：
S1、以可可豆为原料利用乙醇回流法提取可可碱粗品，再对可可碱粗品进行精制纯化制得可可碱精品。
其中，可可碱粗品的提取步骤为：将可可豆清洗干净后剥壳取出果实，烘干后粉碎过50目筛得可可粉，再按照1：50的料液比，以体积浓度为40%的乙醇溶液为提取溶剂在60℃的温度条件下对可可粉进行回流提取，提取40min后使用滤纸对提取液进行过滤，再将滤液置于离心机内离心，所得上清液即为可可碱粗品。
精制纯化的具体步骤为：
步骤1、称取29重量份可可碱粗品，加热至60℃后滴加6重量份浓度为30%的离子膜碱，接着加入2重量份活性炭继续升温至80℃后，保温并以200r/min的搅拌速度搅拌58min，趁热过滤去除活性炭后降温至室温，所得记作混合组分；
步骤2、使用体积浓度为5%的盐酸溶液调节混合组分的pH值至11，静置结晶后将析出的晶体置于布氏漏斗内抽滤，用去离子水对滤饼洗涤3次后，将滤饼置于80℃的干燥箱内干燥8h，所得即为可可碱精品。
S2、称取9重量份自制溴己酮倒入47重量份无水乙醇中混合，所得即为滴加组分，再称取9重量份可可碱精品加入至24重量份浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液中，以100r/min的搅拌速度搅拌5min后，以0.07g/s的滴速滴入滴加组分，置于85℃的温度下回流6h，所得记作产物组分。
其中，S2中自制溴己酮的制备步骤为：
步骤A、称取27重量份、155重量份体积浓度为95%的乙醇水溶液、21重量份1，3-二溴丙烷和13重量份乙酰乙酸乙酯进行混合，以300r/min的搅拌速度搅拌升温至61℃后静置4min，接着继续升温至84℃，回流6h进行反应，所得记作混合体系；
步骤B、在57℃的温度条件下对混合体系进行旋蒸去除乙醇，接着加入290重量份去离子水，静置分层后向水层中加入68重量份环己烷进行萃取，接着向萃取液中加入重量为其21%的无水硫酸钠，减压分馏后置于107℃的温度下收集馏分，所得即为2-甲基-3-乙基羰基-5，6-二氢吡喃；
步骤C、称取43重量份2-甲基-3-乙基羰基-5，6-二氢吡喃、4重量份溴化钠和3重量份对甲苯磺酸，在15℃的温度下以200r/min的搅拌速度搅拌滴加46重量份体积浓度为63%的氢溴酸溶液，滴速为0.06g/s，保温2h后升温至63℃，回流4h进行反应，所得即为反应体系；
步骤D、向反应体系中加入等体积的冰水后静置分层，再向水层中加入78重量份的氯仿进行萃取，用饱和碳酸钠溶液洗涤萃取液后加入重量为其21%的无水硫酸钠，在43℃的温度条件下旋蒸去除氯仿后置于96℃的温度下收集馏分，所得即为自制溴己酮。
S3、使用氯仿对产物组分提取3次，收集提取液后回收氯仿，接着加入33重量份体积浓度为50%的乙醇溶液，搅拌溶解后降温至室温，过滤后进行干燥，所得记作干燥产物。
其中，搅拌溶解的搅拌速度为200r/min，搅拌时间为7min，干燥的温度为57℃，干燥时间为3h。
S4、将干燥产物倒入重量为其6倍的无水乙醇中，然后加入重量为干燥后产物35%的活性炭，搅拌溶解后置于59℃的温度下旋蒸去除乙醇，过滤去除活性炭后降温至2℃析出晶体，再经过滤干燥后，所得记作己酮可可碱粗品。
其中，搅拌溶解的搅拌速度为200r/min，搅拌时间为7min，干燥的温度为57℃，干燥时间为3h。
S5、将己酮可可碱粗品倒入重量为其9倍的乙醇-异丙醇混合溶剂中，搅拌混合后置于61℃的温度下旋蒸去除乙醇和异丙醇，再加入与乙醇-异丙醇混合溶剂同等重量份的去离子水，再次搅拌后降温至2℃后析出晶体，过滤得到晶体并干燥，所得即为己酮可可碱。
其中，S5中的搅拌速度为200r/min，S5中干燥的温度为57℃，干燥时间为3h，且S5中的乙醇-异丙醇混合溶剂为乙醇和异丙醇按照等体积比混合后制得。
对比例1
本对比例所提供的一种己酮可可碱制备方法大致与实施例1相同，其主要区别在于：本对比例1将实施例1中的可可碱精品替换成可可碱粗品。
对比例2
本对比例所提供的一种己酮可可碱制备方法大致与实施例1相同，其主要区别在于：本对比例2将实施例1中的自制溴己酮替换成6-氯代己烷-2-酮。
对比例3
本对比例所提供的一种己酮可可碱制备方法大致与实施例1相同，其主要区别在于：本对比例3将实施例1中的乙醇-异丙醇混合溶剂替换成异丙醇。
性能检测
使用高效液相色谱法对实施例1-3和对比例1-3中制得的己酮可可碱的纯度进行检测，具体检测数据记录于下表：
通过上表中的数据显示可知，本实施例1-3中制得的己酮可可碱纯度均高于对比例1-2，说明以纯度较高的可可碱精品和自制溴己酮为原料制得的己酮可可碱纯度更高；其次，本实施例1-3中制得的己酮可可碱纯度均高于对比例3，说明经过乙醇-异丙醇混合溶剂进一步提取纯化后能够提高制得的己酮可可碱的纯度。
综上说明，本发明制备方法制得的己酮可可碱具有较高的纯度，从而表示发明中的一种己酮可可碱制备方法具有较好的市场应用前景。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不会使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种己酮可可碱制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下制备步骤：
S1、以可可豆为原料利用乙醇回流法提取可可碱粗品，再对可可碱粗品进行精制纯化制得可可碱精品；
S2、称取8-9重量份自制溴己酮倒入46-48重量份无水乙醇中混合，所得即为滴加组分，再称取9-10重量份可可碱精品加入至22-25重量份氢氧化钠溶液中，搅拌混合后滴入滴加组分，置于80-90℃的温度下回流6h，所得记作产物组分；
S3、使用氯仿对产物组分提取3次，收集提取液后回收氯仿，接着加入30-35重量份体积浓度为50%的乙醇溶液，搅拌溶解后降温至室温，过滤后进行干燥，所得记作干燥产物；
S4、将干燥产物倒入重量为其5-6倍的无水乙醇中，然后加入重量为干燥后产物30-40%的活性炭，搅拌溶解后置于58-60℃的温度下旋蒸去除乙醇，过滤去除活性炭后降温至0-5℃析出晶体，再经过滤干燥后，所得记作己酮可可碱粗品；
S5、将己酮可可碱粗品倒入重量为其8-10倍的乙醇-异丙醇混合溶剂中，搅拌混合后置于60-62℃的温度下旋蒸去除乙醇和异丙醇，再加入与乙醇-异丙醇混合溶剂同等重量份的去离子水，再次搅拌后降温至0-5℃后析出晶体，过滤得到晶体并干燥，所得即为己酮可可碱。
2.根据权利要求1所述的一种己酮可可碱制备方法，其特征在于，所述可可碱粗品的提取步骤为：将可可豆清洗干净后剥壳取出果实，烘干后粉碎过50目筛得可可粉，再按照1：50的料液比，以体积浓度为40%的乙醇溶液为提取溶剂在60℃的温度条件下对可可粉进行回流提取，提取40min后使用滤纸对提取液进行过滤，再将滤液置于离心机内离心，所得上清液即为可可碱粗品。
3.根据权利要求1所述的一种己酮可可碱制备方法，其特征在于，所述精制纯化的具体步骤为：
步骤1、称取28-30重量份可可碱粗品，加热至60℃后滴加5-6重量份浓度为30%的离子膜碱，接着加入1-2重量份活性炭继续升温至80℃后，保温并以100-200r/min的搅拌速度搅拌55-60min，趁热过滤去除活性炭后降温至室温，所得记作混合组分；
步骤2、使用体积浓度为5%的盐酸溶液调节混合组分的pH值至10-11，静置结晶后将析出的晶体置于布氏漏斗内抽滤，用去离子水对滤饼洗涤3次后，将滤饼置于80℃的干燥箱内干燥8h，所得即为可可碱精品。
4.根据权利要求1所述的一种己酮可可碱制备方法，其特征在于，所述S2中氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L，S2中搅拌混合的搅拌速度为100-200r/min，搅拌时间为4-5min，所述S2中的滴速为0.06-0.08g/s。
5.根据权利要求1所述的一种己酮可可碱制备方法，其特征在于，所述S2中自制溴己酮的制备步骤为：
步骤A、称取25-28重量份、150-160重量份体积浓度为95%的乙醇水溶液、20-21重量份1，3-二溴丙烷和12-13重量份乙酰乙酸乙酯进行混合，搅拌升温至60-62℃后静置3-5min，接着继续升温至83-85℃，回流5-6h进行反应，所得记作混合体系；
步骤B、对混合体系进行旋蒸去除乙醇，接着加入280-300重量份去离子水，静置分层后向水层中加入65-70重量份环己烷进行萃取，接着向萃取液中加入重量为其18-25%的无水硫酸钠，减压分馏后置于105-108℃的温度下收集馏分，所得即为2-甲基-3-乙基羰基-5，6-二氢吡喃；
步骤C、称取42-45重量份2-甲基-3-乙基羰基-5，6-二氢吡喃、3-4重量份溴化钠和3-4重量份对甲苯磺酸，在15-16℃的温度下搅拌滴加45-46重量份体积浓度为63%的氢溴酸溶液，保温1-2h后升温至62-65℃，回流3-4h进行反应，所得即为反应体系；
步骤D、向反应体系中加入等体积的冰水后静置分层，再向水层中加入75-80重量份的氯仿进行萃取，用饱和碳酸钠溶液洗涤萃取液后加入重量为其18-25%的无水硫酸钠，旋蒸去除氯仿后置于94-98℃的温度下收集馏分，所得即为自制溴己酮。
6.根据权利要求5所述的一种己酮可可碱制备方法，其特征在于，所述步骤A中搅拌混合的搅拌速度为200-300r/min，步骤B中旋蒸去除乙醇的温度为55-58℃。
7.根据权利要求5所述的一种己酮可可碱制备方法，其特征在于，所述步骤C中的搅拌速度为100-200r/min，步骤C中的滴速为0.05-0.06g/s，所述步骤D中旋蒸去除氯仿的温度为42-45℃。
8.根据权利要求1所述的一种己酮可可碱制备方法，其特征在于，所述S3和S4中搅拌溶解的搅拌速度均为100-200r/min，搅拌时间均为5-8min，所述S5中的搅拌速度为200-300r/min。
9.根据权利要求1所述的一种己酮可可碱制备方法，其特征在于，所述S3、S4和S5中干燥的温度均为55-58℃，干燥时间均为2-3h。
10.根据权利要求1所述的一种己酮可可碱制备方法，其特征在于，所述S5中的乙醇-异丙醇混合溶剂为乙醇和异丙醇按照等体积比混合后制得。
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Citations (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB287507A (en) * | 1927-03-22 | 1928-11-22 | Naamlooze Vennootschap Societe | A process for extracting theobromine from natural products |
| JPS5427596A (en) * | 1977-08-02 | 1979-03-01 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Preparation of xanthine derivative |
| CS201558B1 (en) * | 1979-05-14 | 1980-11-28 | Pavol Kovar | Method of preparing 1-/5-oxohexyl/-3,7-dimethylxanthine |
| RO77267A2 (ro) * | 1980-01-11 | 1981-08-17 | Intreprinderea De Medicamente "Terapia",Ro | Procedeu de preparare a 1-(5'-oxohexil)-3,7-dimetilxantinei |
| US4511557A (en) * | 1981-08-24 | 1985-04-16 | Gauri Kailash Kumar | Pharmaceutical composition |
| CS237719B1 (cs) * | 1983-05-12 | 1985-10-16 | Jan Jendrichovsky | SpAsob přípravy dimetyl-(5-oxohexyl)-xantlnov |
| CN101195619A (zh) * | 2007-12-14 | 2008-06-11 | 山东新华制药股份有限公司 | 一种可可碱精制的新方法 |
| CN108164530A (zh) * | 2018-01-24 | 2018-06-15 | 安徽省百花香料香精有限公司 | 一种可可碱的环保精制方法 |
| CN109503585A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-03-22 | 石药集团新诺威制药股份有限公司 | 一种己酮可可碱回收品的精制方法 |
| CN110627792A (zh) * | 2019-10-18 | 2019-12-31 | 海南顿斯医药科技有限公司 | 一种己酮可可碱化合物 |
| CN113214259A (zh) * | 2021-05-25 | 2021-08-06 | 海南通用康力制药有限公司 | 己酮可可碱的合成方法 |
| CN114380829A (zh) * | 2021-12-28 | 2022-04-22 | 赤峰万泽药业股份有限公司 | 一种己酮可可碱及其合成方法和应用 |
| CN114478530A (zh) * | 2022-02-25 | 2022-05-13 | 陕西嘉禾药业有限公司 | 一种从可可豆中提取高含量可可碱的方法 |
| CN115710270A (zh) * | 2022-09-16 | 2023-02-24 | 安徽恒星制药有限公司 | 一种己酮可可碱重结晶精制方法 |
| CN117088784A (zh) * | 2023-10-18 | 2023-11-21 | 广州市桐晖药业有限公司 | 一种美沙拉嗪的合成方法 |
-
2023
- 2023-11-29 CN CN202311608562.XA patent/CN117304190A/zh active Pending
Patent Citations (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB287507A (en) * | 1927-03-22 | 1928-11-22 | Naamlooze Vennootschap Societe | A process for extracting theobromine from natural products |
| JPS5427596A (en) * | 1977-08-02 | 1979-03-01 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Preparation of xanthine derivative |
| CS201558B1 (en) * | 1979-05-14 | 1980-11-28 | Pavol Kovar | Method of preparing 1-/5-oxohexyl/-3,7-dimethylxanthine |
| RO77267A2 (ro) * | 1980-01-11 | 1981-08-17 | Intreprinderea De Medicamente "Terapia",Ro | Procedeu de preparare a 1-(5'-oxohexil)-3,7-dimetilxantinei |
| US4511557A (en) * | 1981-08-24 | 1985-04-16 | Gauri Kailash Kumar | Pharmaceutical composition |
| CS237719B1 (cs) * | 1983-05-12 | 1985-10-16 | Jan Jendrichovsky | SpAsob přípravy dimetyl-(5-oxohexyl)-xantlnov |
| CN101195619A (zh) * | 2007-12-14 | 2008-06-11 | 山东新华制药股份有限公司 | 一种可可碱精制的新方法 |
| CN108164530A (zh) * | 2018-01-24 | 2018-06-15 | 安徽省百花香料香精有限公司 | 一种可可碱的环保精制方法 |
| CN109503585A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-03-22 | 石药集团新诺威制药股份有限公司 | 一种己酮可可碱回收品的精制方法 |
| CN110627792A (zh) * | 2019-10-18 | 2019-12-31 | 海南顿斯医药科技有限公司 | 一种己酮可可碱化合物 |
| CN113214259A (zh) * | 2021-05-25 | 2021-08-06 | 海南通用康力制药有限公司 | 己酮可可碱的合成方法 |
| CN114380829A (zh) * | 2021-12-28 | 2022-04-22 | 赤峰万泽药业股份有限公司 | 一种己酮可可碱及其合成方法和应用 |
| CN114478530A (zh) * | 2022-02-25 | 2022-05-13 | 陕西嘉禾药业有限公司 | 一种从可可豆中提取高含量可可碱的方法 |
| CN115710270A (zh) * | 2022-09-16 | 2023-02-24 | 安徽恒星制药有限公司 | 一种己酮可可碱重结晶精制方法 |
| CN117088784A (zh) * | 2023-10-18 | 2023-11-21 | 广州市桐晖药业有限公司 | 一种美沙拉嗪的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 庾石山等: "《中华医学百科全书 药学 天然药物化学》", 中国协和医科大学出版社, pages: 121 - 122 * |
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