CN107954845A - 用于纯化4-羟基苯乙酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及纯化粗品4‑羟基苯乙酮的方法，并且涉及包含结晶4‑羟基苯乙酮和一种、两种或更多种溶剂或者由其组成的产品，所述产品通过上述方法获得或者可通过上述方法获得。
Description
技术领域
本发明主要涉及纯化粗品4-羟基苯乙酮的方法。本发明还涉及包含结晶4-羟基苯乙酮和如本文限定的一种、两种或更多种溶剂或者由其组成的产品，所述产品通过如本文限定的方法获得或可通过如本文限定的方法获得。
本发明的另一些方面将从以下说明书，特别是从实施例以及从所附专利权利要求书中体现。
背景技术
4-羟基苯乙酮可用作药物(例如对乙酰氨基酚、莱克多巴胺和阿替洛尔)合成中的药物中间体。其还可以用作化妆品原料，并且例如体现在中国国家食品药品监督管理总局(China Food and Drug Administration，CFDA)的已使用化妆品原料名称目录(UsedCosmetics Raw Material Catalogue)中。
当用于化妆品时，4-羟基苯乙酮具有以下有利特性：
(a)其具有一定的抗腐蚀能力，
(b)其具有强的杀死巴西曲霉(Aspergillus brasiliensis)的能力，以及
(c)其具有一定的抑制铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的能力(DailyChemical Industry：2015，45：269)。
在CN104490716中公开了当用1，2-己二醇和其中指定的中草药与4-羟基苯乙酮一起配制时，4-羟基苯乙酮显示出优异的抗腐蚀能力并且同时不对人的皮肤造成任何损害。因此，4-羟基苯乙酮是用于药物组合物或化妆品组合物的对人皮肤具有有害作用的这样的防腐剂的极好的替代物。
4-羟基苯乙酮的标准合成从苯酚开始，其通过酯化反应转化成乙酸苯酯。然后乙酸苯酯在重排反应中转化成4-羟基苯乙酮。
商业级材料具有强的气味和颜色以及100ppm至1000ppm的高苯酚含量，使得其无法不经进一步纯化而适用于化妆品应用。
粗品4-羟基苯乙酮的纯化通常通过以下方法之一进行：
(a)从水中重结晶(如CN102093189A中公开的)
(b)通过柱色谱法纯化(如J.Org.Chem.，2011，76(7)：2296-2300中公开的)。
使用纯化方法(a)(即，在重结晶步骤中使用水作为溶剂)的缺点在于水的用量非常大(通常为原料量的约15倍至20倍)，并且粗品4-羟基苯乙酮在水中的溶解度低，导致该方法的工作效率低。此外，从水中重结晶4-羟基苯乙酮通常得到粉末，而不是结晶产物，其具有差的流动性、易于结块且不便使用。如果重复使用水，其中包含的盐和苯酚的含量将不断升高。这导致对该后处理方法的产品质量和高成本的负面影响。最后，如果最终产品中保留少量的残留水，则最终产品的颜色更暗，因此，对于顾客或消费者来说更不具吸引力。
使用纯化方法(b)即柱色谱的缺点在于由于柱长度可纯化的样品体积受到限制。因此，该方法仅适用于当样品量小时。此外，该色谱方法相当复杂并且使用的溶剂体积很大。因此，相关的成本非常高，并且该方法不适用于工业化。
因此，上述两种纯化方法由于与其相关的高成本及其低生产效率而都不适用于工业规模的应用。
因此，本发明的一个目的是提供粗品4-羟基苯乙酮的纯化方法，所述方法产生具有优异的(水)溶解度和流动性特性以及非常低的残留含量的前体苯酚的高纯、结晶、无色且无味的固体。本发明的另一个目的是提供4-羟基苯乙酮的纯化方法，所述方法易于实施、安全可靠且在溶剂消耗和生产成本方面高效，因此适用于在工业规模上生产高纯4-羟基苯乙酮。此外，本发明的一个目的是提供具有优异的(水)溶解度和流动性特性的高纯、结晶、无色且无味的4-羟基苯乙酮。
本发明的另一些目的从以下说明书和本专利权利要求书得到。
发明内容
根据本发明的第一方面，所述目的通过纯化粗品4-羟基苯乙酮的方法实现，所述方法包括以下步骤或者由以下步骤组成：
(a)提供粗品4-羟基苯乙酮，
(b)将步骤(a)的粗品 4-羟基苯乙酮与一种溶剂或者两种或更多种溶剂的混合物混合，
(c)任选地，加热步骤(b)中获得的混合物以溶解4-羟基苯乙酮，
(d)任选地，将吸附剂(优选活性炭)添加到步骤(b)或步骤(c)(如果存在的话)中获得的混合物中，
(e)任选地，使步骤(b)、步骤(c)或步骤(d)(如果存在的话)中获得的混合物冷却至高于4-羟基苯乙酮之结晶温度的温度，
(f)如果步骤(d)存在，则从步骤(d)或步骤(e)(如果存在的话)的混合物中除去吸附剂，优选通过过滤进行除去，
(g)使步骤(b)或步骤(c)(如果存在的话)中获得的混合物冷却，或者使步骤(e)(如果步骤(d)不存在的话)或步骤(f)(如果存在的话)中获得的混合物进一步冷却至低于4-羟基苯乙酮之结晶温度的温度以诱导4-羟基苯乙酮的结晶，
(h)收集步骤(g)中获得的结晶4-羟基苯乙酮，
任选地，实施另外的步骤(i)至(k)一次或数次：
(i)分别将步骤(h)或先前步骤(k)中获得的结晶4-羟基苯乙酮溶解在一种溶剂或者两种或更多种溶剂的混合物中，任选地在加热下进行溶解，
(j)使步骤(i)的溶液冷却至低于4-羟基苯乙酮之结晶温度的温度以诱导4-羟基苯乙酮的结晶，
(k)收集步骤(j)中获得的结晶4-羟基苯乙酮，
(l)任选地，对步骤(h)或步骤(k)中获得的结晶4-羟基苯乙酮进行干燥，优选地直至4-羟基苯乙酮中残留溶剂的总量小于10000ppm，优选5000ppm，优选小于2500ppm，更优选小于1000ppm，
其中用于步骤(b)和(i)(如果存在的话)的所述一种溶剂独立地选自乙醇、环己烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯和碳酸二甲酯，或者用于步骤(b)和(i)(如果存在的话)的所述两种或更多种溶剂的混合物中的两种或更多种溶剂独立地选自乙醇、水、环己烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯和碳酸二甲酯。
在本发明的自身研究的上下文中，出人意料地发现，如果使用如上限定的方法纯化粗品4-羟基苯乙酮，则获得纯度至少为90％(按重量计)，优选至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99.0％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.90％、99.91％、99.92％、99.93％、99.94％、99.95％、99.96％、99.97％、99.98％或99.99％的高纯的结晶4-羟基苯乙酮，并且所获得的4-羟基苯乙酮在以下方面具有优异的特性：(更白的)颜色、较少气味或更令人愉快的气味、更好的流动性和/或更好的溶解性(优选在水中更好的溶解度)、和/或苯酚含量小于100ppm(即，残留苯酚的量小于100ppm)。因此，如上限定的方法特别有利，因为通过如上限定的方法获得或可获得的产品(结晶4-羟基苯乙酮)适用于并且更容易用于化妆品应用。
可在如上限定的方法之步骤(d)中添加的优选用于脱色和/或除臭的合适吸附剂(例如活性炭或分子筛)取决于所选择的溶剂的性质并且是本领域技术人员已知的。
根据本发明的一个优选实施方案是如上限定的方法，其中在步骤(h)中，步骤(g)中获得的结晶4-羟基苯乙酮的收集通过离心和/或倾析和/或过滤进行。
根据本发明的另一个优选实施方案是如上限定的方法，其中在步骤(i)中，任选地在加热下分别将步骤(h)或先前的步骤(k)中获得的结晶4-羟基苯乙酮溶解在如上限定的一种溶剂或者两种或更多种溶剂的混合物中之后，除去任何残留的不溶性杂质，优选地通过过滤进行除去。
根据本发明的另一个优选实施方案是如上限定的方法，其中在步骤(k)中，步骤(j)中获得的结晶4-羟基苯乙酮的收集通过离心和/或倾析和/或过滤进行。优选地，将步骤(k)中进行的离心和/或倾析和/或过滤后获得的结晶4-羟基苯乙酮用少量如上限定的溶剂洗涤并通过另外的离心和/或倾析和/或过滤步骤收集。更优选地，将收集4-羟基苯乙酮后在步骤(k)中获得的滤液合并并对其进行另外的冷却和重结晶步骤以获得最大产品收率。
根据本发明如上限定的在4-羟基苯乙酮重结晶期间组合如上限定的溶剂的使用与吸附剂如活性炭(优选用于脱色和除臭)的使用的方法特别有利，产生纯度至少为90％(按重量计)，优选至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99.0％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.90％、99.91％、99.92％、99.93％、99.94％、99.95％、99.96％、99.97％、99.98％或99.99％的结晶4-羟基苯乙酮。
确定化合物纯度的方法是本领域技术人员已知的并且可根据各自需求适当地选择。
在本发明的上下文中，如上限定的方法必须包括步骤(a)、(b)、(g)和(h)或者由其组成，并且任选地另外包括步骤(c)和/或(d)和/或(e)和/或(f)和/或(i)和/或(j)和/或(k)和/或(l)。如果步骤(d)(添加吸附剂)包括在如上限定的方法中，则步骤(f)(除去吸附剂)必须存在。优选地，如上限定的方法包括所有步骤(a)至(l)或者由其组成。
根据本发明的另一个优选实施方案是如上限定的方法，其包括所有步骤(a)至(l)或者由其组成，其中步骤(i)至(k)进行一次或优选两次、三次、四次或更多次。
根据本发明的另一个优选实施方案是如上限定的方法，其中在步骤(b)中，将步骤(a)的粗品 4-羟基苯乙酮与如上限定的一种溶剂混合，其中步骤(i)至(k)存在，并且其中在步骤(i)中，将步骤(h)中获得的结晶 4-羟基苯乙酮溶解在如上限定的一种溶剂(其可以是与用于步骤(b)的溶剂相同或不同的溶剂)中。根据本发明的另一个优选实施方案是如上限定的方法，其中在步骤(i)中使用与步骤(b)中不同的溶剂。
根据本发明的另一个优选实施方案是如上限定的方法，其中在步骤(b)中，将步骤(a)的粗品4-羟基苯乙酮与如上限定的两种溶剂的混合物混合，其中步骤(i)至(k)存在，并且其中在步骤(i)中，还将步骤(h)中获得的结晶4-羟基苯乙酮溶解在如上限定的两种溶剂的混合物(其可以是与步骤(b)中使用的溶剂混合物相同的溶剂混合物或不同的溶剂混合物)中。根据本发明的另一个优选实施方案是如上限定的方法，其中在步骤(i)中使用与步骤(b)中不同的混合物。
根据本发明的另一个优选实施方案是如上限定的方法，其中在步骤(b)中，将步骤(a)的粗品4-羟基苯乙酮与如上限定的一种溶剂混合，其中步骤(i)至(k)存在，并且其中在步骤(i)中，将步骤(h)中获得的结晶4-羟基苯乙酮溶解在如上限定的两种溶剂的混合物中。
根据本发明的另一个优选实施方案是如上限定的方法，其中在步骤(b)中，将步骤(a)的粗品4-羟基苯乙酮与如上限定的两种溶剂的混合物混合，其中步骤(i)至(k)存在，并且其中在步骤(i)中，将步骤(h)中获得的结晶4-羟基苯乙酮溶解在如上限定的一种溶剂中。
根据本发明的另一个优选实施方案是如上限定的方法，其中在步骤(b)中，将步骤(a)的粗品4-羟基苯乙酮与乙醇/水混合，优选水中的20重量％至40重量％的乙醇，最优选水中的25重量％至30重量％，例如28重量％的乙醇，其中步骤(i)至(k)存在，并且其中在步骤(i)中，将步骤(h)中获得的结晶4-羟基苯乙酮溶解在乙醇/水的混合物中，优选溶解在水中的20重量％至40重量％的乙醇中，最优选溶解在水中的25重量％至30重量％，例如28重量％的乙醇中。
根据本发明的另一个优选实施方案是如上限定的方法，其中在步骤(b)中，将步骤(a)的粗品4-羟基苯乙酮与碳酸二甲酯/环己烷混合，优选环己烷中的10重量％至100重量％的碳酸二甲酯，更优选环己烷中的50重量％至75重量％的碳酸二甲酯，更优选环己烷中的65重量％至68重量％的碳酸二甲酯，最优选环己烷中的67重量％的碳酸二甲酯，其中步骤(i)至(k)存在，并且其中在步骤(i)中，将步骤(h)中获得的结晶4-羟基苯乙酮溶解在碳酸二甲酯/环己烷的混合物中，优选溶解在环己烷中的10重量％至100重量％的碳酸二甲酯中，更优选溶解在环己烷中的50重量％至75重量％的碳酸二甲酯中，更优选溶解在环己烷中的65重量％至68重量％的碳酸二甲酯中，最优选溶解在环己烷中的67重量％的碳酸二甲酯中。
根据本发明的另一个优选实施方案是如上限定的方法，其中在步骤(b)中，将步骤(a)的粗品4-羟基苯乙酮与乙醇混合，其中步骤(i)至(k)存在，并且其中在步骤(i)中，将步骤(h)中获得的结晶4-羟基苯乙酮溶解在碳酸二甲酯/环己烷的混合物中，优选溶解在环己烷中的10重量％至100重量％的碳酸二甲酯中，更优选溶解在环己烷中的50重量％至75重量％的碳酸二甲酯中，更优选溶解在环己烷中的65重量％至68重量％的碳酸二甲酯中，最优选溶解在环己烷中的67重量％的碳酸二甲酯中。
根据本发明的另一个优选实施方案是如上限定的方法，其中在步骤(b)中，将步骤(a)的粗品4-羟基苯乙酮与碳酸二甲酯/环己烷混合，优选环己烷中的10重量％至100重量％的碳酸二甲酯，更优选环己烷中的50重量％至75重量％的碳酸二甲酯，更优选环己烷中的65重量％至68重量％的碳酸二甲酯，最优选环己烷中的67重量％的碳酸二甲酯，其中步骤(i)至(k)存在，并且其中在步骤(i)中，将步骤(h)中获得的结晶4-羟基苯乙酮溶解在乙醇中。
根据本发明的另一个优选实施方案是如上限定的方法，其中在步骤(b)中，将步骤(a)的粗品4-羟基苯乙酮与乙醇混合，其中步骤(i)至(k)存在，并且其中在步骤(i)中，将步骤(h)中获得的结晶4-羟基苯乙酮溶解在碳酸二甲酯/环己烷的混合物中，优选溶解在环己烷中的10重量％至100重量％的碳酸二甲酯中，更优选溶解在环己烷中的50重量％至75重量％的碳酸二甲酯中，更优选溶解在环己烷中的65重量％至68重量％的碳酸二甲酯中，最优选溶解在环己烷中的67重量％的碳酸二甲酯中。
在如上限定的方法中使用如上限定的合适(有机)溶剂特别有利，因为其使得纯化方法可以在温和的温度下进行并且改善了4-羟基苯乙酮溶液的流动性以及结晶4-羟基苯乙酮的流动性。按照如上限定的方法，可回收如上限定的一种溶剂或者两种或更多种溶剂的混合物并重复使用，这提高了高纯4-羟基苯乙酮的生产效率并降低了纯化过程的成本，并且通常降低了生产过程的成本。由于如上限定的方法安全、可靠、节约成本且节省材料，故其适用于工业规模的操作。
根据本发明的一个优选实施方案是如上限定的方法，其中用于步骤(b)和(i)(如果存在的话)的两种或更多种溶剂的混合物独立地包含以下组合之一或者由其组成：
-乙醇/水，优选在水中含有至多90重量％的乙醇(即，90重量％的乙醇和10重量％的水的混合物)，
-乙酸乙酯/环己烷，优选在环己烷中含有10重量％至99.99重量％的乙酸乙酯，
-碳酸二甲酯/环己烷，优选在环己烷中含有10重量％至99.99重量％的碳酸二甲酯，更优选在环己烷中含有50重量％至75重量％的碳酸二甲酯，最优选在环己烷中含有65重量％至68重量％的碳酸二甲酯，
-乙酸丁酯/环己烷，优选在环己烷中含有10重量％至99.99重量％的乙酸丁酯，
-碳酸二乙酯/环己烷，优选在环己烷中含有10重量％至99.99重量％的碳酸二乙酯。
根据本发明的另一个优选实施方案是如上限定的方法，其中在步骤(b)和/或(i)(如果存在的话)中，在分别基于步骤(b)或步骤(i)中获得的混合物总重量的每种情况下，独立地将0.5重量％至70重量％，优选1重量％至60重量％，更优选5重量％至50重量％的4-羟基苯乙酮与溶剂或者两种或更多种溶剂的混合物组合。
有利地，将4-羟基苯乙酮与如上限定的一种溶剂或者两种或更多种溶剂的混合物混合，所述溶剂的量使得4-羟基苯乙酮在一种溶剂或者两种或更多种溶剂的混合物中获得良好的溶解性，优选在室温下和/或当加热混合物时进行。
根据本发明的另一个优选实施方案是如上限定的方法，其中在步骤(c)(如果存在的话)中，将步骤(b)中获得的混合物加热至回流，优选加热至回流持续1分钟至2小时，更优选加热至回流持续30分钟至1小时。
将步骤(b)中获得的混合物加热至回流特别有利，因为其确保混合物中包含的所有4-羟基苯乙酮完全溶解，这帮助材料有效纯化。
根据本发明的另一个优选实施方案是如上限定的方法，其中在步骤(d)(如果存在的话)中，基于步骤(d)中获得的混合物的总重量，将0.1重量％至25重量％，优选0.1重量％至10重量％，更优选0.5重量％至5重量％的吸附剂添加到步骤(b)或步骤(c)(如果存在的话)中获得的混合物中。
有利地，添加足够高量的吸附剂(优选活性炭)以实现待纯化的4-羟基苯乙酮完全脱色和/或除臭。
根据本发明的另一个优选实施方案是如上限定的方法，其中在存在步骤(c)的情况下，在步骤(e)(如果存在的话)中，使步骤(c)或步骤(d)(如果存在的话)中获得的混合物冷却到30℃至125℃的温度，优选冷却到50℃至100℃的温度，更优选冷却到60℃至70℃的温度。
如果已在步骤(c)中将混合物加热，尤其是如果已将其加热至回流，则在步骤(e)(如果存在的话)中使混合物冷却至高于4-羟基苯乙酮结晶点的温度对于进一步处理(例如对于除去步骤(f)中的吸附剂，如果步骤(f)存在的话)是有利的。在此时(如上限定的方法的步骤(e)和(f)，如果存在的话)确保温度保持高于4-羟基苯乙酮的结晶点是重要的，从而避免产品收率的任何损失。
根据本发明的另一个优选实施方案是如上限定的方法，其中在步骤(g)中，使步骤(b)或步骤(c)(如果存在的话)中获得的混合物，或者步骤(e)(如果步骤(d)不存在的话)或步骤(f)(如果存在的话)中获得的混合物，或者步骤(i)(如果存在的话)中获得的溶液冷却到-10℃至低于室温的温度，优选冷却到0℃至20℃的温度，更优选冷却到5℃至10℃的温度以诱导4-羟基苯乙酮结晶。
如果适用的话，4-羟基苯乙酮的结晶温度取决于混合物中4-羟基苯乙酮的浓度以及混合物中溶剂和其他污染物的种类和浓度。本领域技术人员将适当地降低混合物的温度直至观察到4-羟基苯乙酮结晶。
根据本发明的另一个优选实施方案是如上限定的方法，其中对步骤(l)(如果存在的话)中的结晶4-羟基苯乙酮的干燥在减压下进行，优选使用旋转蒸发器，优选在0.05MPa至0.1MPa的减小的压力下，更优选在0.07MPa至0.08MPa的减小的压力下，和/或其中对步骤(l)(如果存在的话)中的结晶4-羟基苯乙酮的干燥在50℃至100℃的温度，优选60℃至90℃的温度，更优选75℃至85℃的温度下进行，和/或其中干燥时间为1小时至48小时，优选2小时至24小时，更优选约4小时至20小时。
按照在如上限定的方法之步骤(l)中如上限定的干燥方法特别有利，因为其确保了最终产品的良好流动性并避免了结块。
本发明还涉及包含结晶4-羟基苯乙酮和选自以下的溶剂或者由其组成的产品：乙醇、环己烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯和碳酸二甲酯，或者包含4-羟基苯乙酮和选自以下的两种或更多种溶剂或者由其组成的产品：乙醇、水、环己烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯和碳酸二甲酯，所述产品通过如上限定的方法获得或可通过如上限定的方法获得。
通过如上限定的方法获得或可通过如上限定的方法获得的产品特别是结晶的、无色的、无味的和/或纯的，优选纯度至少为90％(按重量计)，更优选至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99.0％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.90％、99.91％、99.92％、99.93％、99.94％、99.95％、99.96％、99.97％、99.98％或99.99％，和/或具有优异的流动性。通过如上限定的方法获得或可获得的产品优选还特别好地溶解在水中以及水的混合物中(详细参见以下实施例部分“3)溶解度测试”)。
通过如上限定的方法获得或可获得的产品优选(还)具有基于产品总重量小于100ppm的苯酚含量。因此，如上限定的获得或可获得的产品特别有利，原因是其适用于并且更容易用于化妆品应用。
在本发明的上下文中，通过如上限定的方法获得或可获得的产品中包含的残留溶剂是选自乙醇、环己烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯和碳酸二甲酯的任何溶剂或者是选自乙醇、水、环己烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯和碳酸二甲酯的任何二元、三元、四元或更多的溶剂混合物。
根据本发明的另一个优选实施方案是如上限定的产品，其中所述产品中包含的溶剂总量基于产品总量小于10000ppm，优选小于5000ppm，优选小于2500ppm，最优选小于1000ppm。
当根据上述限定的方法纯化和干燥4-羟基苯乙酮时，特别是当根据如上限定方法的步骤(l)对其干燥时，可使纯化的4-羟基苯乙酮中包含的如上所限定溶剂的残留量基于产品总量最小化至小于10000ppm，优选最小化至小于5000ppm，优选最小化至小于2500ppm，最优选最小化至小于1000ppm，从而产生纯度至少为90％(按重量计)，更优选至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99.0％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.90％、99.91％、99.92％、99.93％、99.94％、99.95％、99.96％、99.97％、99.98％或99.99％的产品。
减少纯化的4-羟基苯乙酮中的残留溶剂的量特别有利，因为其使产品的化学和/或工艺气味最小化并产生特别无色的产品，从而使其对消费者使用更具吸引力并且特别安全。
根据本发明的另一个优选实施方案是如上限定的产品，其中所述产品中包含的溶剂是或包含(a)碳酸二甲酯、环己烷、水和乙醇或(b)碳酸二甲酯、环己烷和乙醇。
根据本发明的另一个优选实施方案是如上限定的产品，其中产品中包含的溶剂是或包含(a)乙醇和水、(b)碳酸二甲酯和环己烷、(c)乙酸乙酯和环己烷、(d)乙酸丁酯和环己烷、或(e)碳酸二乙酯和环己烷。
根据本发明产品的一些优选实施方案对应于或可来源于上述说明的根据本发明方法的优选实施方案，或反之亦然。
附图说明：
图1a)示出了通过根据本发明的示例性优选方法(如上文所述)获得的纯化的4-羟基苯乙酮的照片。
图1b)示出了通过根据本发明的示例性方法(如上文所述)获得的纯化的4-羟基苯乙酮的照片。
现在将参考实施例在下文中更详细地描述本发明。本发明的另一些方面公开于所附权利要求书中。
具体实施方式
1)纯化过程
实施例1
将100kg粗品4-羟基苯乙酮溶解在300kg含28重量％乙醇的水中，加热至78℃并回流30分钟。然后使温度降低至65℃，添加2kg活性炭。混合30分钟。通过过滤除去活性炭。然后使滤液的温度缓慢降低至5℃以诱导4-羟基苯乙酮结晶，随后将滤液离心以收集结晶湿产物。
向上述湿产物中添加315kg含28重量％乙醇的水，并加热至70℃以获得澄清溶液。如果适用的话，通过过滤除去任何未溶解的杂质。使滤液的温度缓慢降低至5℃以诱导4-羟基苯乙酮结晶，然后将滤液离心以分离沉淀的4-羟基苯乙酮。除去上清液后，使用少量的含28重量％乙醇的水洗涤结晶4-羟基苯乙酮。将收集的洗涤液和倾析的上清液合并并用于另外的结晶步骤以获得最大产品收率。
将上述获得的湿的精制产物转移到旋转蒸发器中，施加0.07MPa-0.08MPa的真空，缓慢加热至75℃并将产物干燥20小时。获得80kg白色结晶4-羟基苯乙酮形式的最终产品。纯度：99.92％，熔点：109.3℃-109.7℃。
实施例2
将100kg粗品4-羟基苯乙酮溶解在200kg含67重量％碳酸二甲酯的环己烷中，加热至75℃并回流30分钟。然后使温度降低至70℃，添加2kg活性炭。混合30分钟。通过过滤除去活性炭。然后使滤液的温度缓慢降低至10℃以诱导4-羟基苯乙酮结晶，随后将滤液离心以收集80kg结晶湿产物。
将上述获得的80kg结晶湿产物添加到150kg碳酸二甲酯/环己烷(100kg碳酸二甲酯和50kg环己烷)中，并将混合物加热至60℃以获得澄清溶液。如果适用的话，通过过滤除去任何未溶解的杂质。使滤液的温度缓慢降低至10℃以诱导4-羟基苯乙酮结晶，然后将滤液离心以分离沉淀的4-羟基苯乙酮。除去上清液后，使用少量的含67重量％碳酸二甲酯的环己烷洗涤结晶4-羟基苯乙酮。将收集的洗涤液和倾析的上清液合并并用于另外的结晶步骤以获得最大产品收率。
将上述获得的湿的精制产物转移到旋转蒸发器中，施加0.07MPa-0.08MPa的真空，缓慢加热至75℃并将产物干燥4小时。获得60kg白色结晶4-羟基苯乙酮形式的最终产品。纯度：99.98％，熔点：109.5℃-109.9℃。
2)一般性质
图1a)(在下文中：实施例3)和图1b)(在下文中：实施例4)描述了两批4-羟基苯乙酮的性质描述：
·实施例3：小而有光泽的白色晶体；容易结块；看上去很纯；当放入水中时，其分散在表面上并缓慢落到烧杯底部
·实施例4：不太有光泽的灰色晶体；更粉状的质地；形成更多块；看上去不像实施例3一样纯；当放入水中时，其团聚并沉到底部
3)溶解度测试
在室温下(23℃，“冷水”)或在加热下(50℃，“温水”)，借助于磁力搅拌器和搅拌盘使用图1a)(实施例3)和图1b)(实施例4)中描述的两批4-羟基苯乙酮(4-HAP)进行测试。
a)0.5重量％或1.0重量％的4-HAP在冷水中的测试：
-0.5重量％4-HAP：
实施例3在约40分钟后完全溶解，然后储存(在储存48小时后无结晶/沉淀)
实施例4：50分钟后，有少量小固体块留下未溶解(未储存)
-1重量％4-HAP：
实施例3和实施例4在搅拌1小时后均未完全溶解(未储存)
b)0.5重量％或1.0重量％的4-HAP在温水中的测试：
-0.5重量％4-HAP和1重量％4-HAP：
实施例3和实施例4在加热至50℃后均完全溶解并在搅拌下冷却(所有测试样品在5℃和室温下储存)
-1重量％4-HAP：
实施例4于5℃下在24小时后结晶，实施例3于5℃下在48小时后结晶
c)0.5重量％或1.0重量％的4-HAP+3重量％1，2-戊二醇 5)+5重 量％甘油在冷水中的测试：
-0.5重量％4-HAP：
实施例3和实施例4在约50分钟后完全溶解并储存(在储存48小时后结晶/沉淀)
-1重量％4-HAP：
实施例4：搅拌60分钟后，仍有少量固体块留下未溶解(未储存)
实施例3在约50分钟后完全溶解并储存(储存24小时后无结晶/沉淀)
d)0.5重量％或1.0重量％4-HAP+3重量％1，2-戊二醇 +5重 量％甘油在温水中的测试：
-0.5重量％和1重量％的4-HAP：
实施例3和实施例4在加热至50℃后均完全溶解并在搅拌下冷却(所有测试样品在5℃和室温下储存；在24小时后无晶体)
e)0.5重量％或1.0重量％的4-HAP+5重量％1，2-戊二醇 5)在冷水 中的测试
-0.5重量％的4-HAP：
实施例3在约50分钟后完全溶解并储存(储存24小时后无结晶/沉淀)
实施例4：约50分钟后，有少量固体块留下未溶解(未储存)
-1重量％的4-HAP：
实施例3在约50分钟后完全溶解并储存(在5℃下储存24小时后结晶)
实施例4：约50分钟后，有固体块留下未溶解(未储存)
f)0.5重量％或1.0重量％的4-HAP+5重量％1，2-戊二醇 5)在温水 中的测试
-0.5重量％4-HAP和1重量％4-HAP：
实施例3和实施例4在加热至50℃后均完全溶解并在搅拌下冷却(所有测试样品在5℃和室温下储存)
-1重量％4-HAP：
实施例3和实施例4在5℃下储存24小时后均结晶。
Claims (12)
1.纯化粗品4-羟基苯乙酮的方法，其包括以下步骤或者由以下步骤组成：
(a)提供粗品4-羟基苯乙酮，
(b)将步骤(a)的所述粗品4-羟基苯乙酮与一种溶剂或者两种或更多种溶剂的混合物混合，
(c)任选地，加热步骤(b)中获得的混合物以溶解4-羟基苯乙酮，
(d)任选地，将吸附剂，优选活性炭，添加到步骤(b)或步骤(c)-如果存在的话-中获得的混合物中，
(e)任选地，使步骤(b)、步骤(c)或步骤(d)-如果存在的话一中获得的混合物冷却至高于4-羟基苯乙酮之结晶温度的温度，
(f)如果步骤(d)存在，则从步骤(d)或步骤(e)-如果存在的话-的混合物中除去所述吸附剂，优选通过过滤进行除去，
(g)使步骤(b)或步骤(c)-如果存在的话-中获得的混合物冷却，或者使步骤(e)-如果步骤(d)不存在的话-或步骤(f)-如果存在的话-中获得的混合物进一步冷却，至低于4-羟基苯乙酮之结晶温度的温度以诱导4-羟基苯乙酮的结晶，
(h)收集步骤(g)中获得的结晶4-羟基苯乙酮，
任选地，实施另外的步骤(i)至(k)一次或数次：
(i)分别将步骤(h)或先前的步骤(k)中获得的结晶4-羟基苯乙酮溶解在一种溶剂或者两种或更多种溶剂的混合物中，任选地在加热下进行溶解，
(j)使步骤(i)的溶液冷却至低于4-羟基苯乙酮之结晶温度的温度以诱导4-羟基苯乙酮的结晶，
(k)收集步骤(j)中获得的结晶4-羟基苯乙酮，
(l)任选地，对步骤(h)或步骤(k)中获得的结晶4-羟基苯乙酮进行干燥，优选地直至4-羟基苯乙酮中残留溶剂的总量小于10000ppm，优选5000ppm，优选小于2500ppm，更优选小于1000ppm，
其中用于步骤(b)和(i)-如果存在的话-的所述一种溶剂独立地选自乙醇、环己烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯和碳酸二甲酯，或者用于步骤(b)和(i)-如果存在的话-的所述两种或更多种溶剂的混合物中的所述两种或更多种溶剂独立地选自乙醇、水、环己烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯和碳酸二甲酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其中用于步骤(b)和(i)-如果存在的话-的所述两种或更多种溶剂的混合物独立地包含以下组合之一或者由其组成：
-乙醇/水，优选在水中含有至多90重量％的乙醇，
-乙酸乙酯/环己烷，优选在环己烷中含有10重量％至99.99重量％的乙酸乙酯，
-碳酸二甲酯/环己烷，优选在环己烷中含有10重量％至99.99重量％的碳酸二甲酯，
-乙酸丁酯/环己烷，优选在环己烷中含有10重量％至99.99重量％的乙酸丁酯，
-碳酸二乙酯/环己烷，优选在环己烷中含有10重量％至99.99重量％的碳酸二乙酯。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤(b)和/或(i)-如果存在的话一中，每种情况下分别基于步骤(b)或步骤(i)中获得的混合物的总重量，独立地将0.5重量％至70重量％，优选1重量％至60重量％，更优选5重量％至50重量％的4-羟基苯乙酮与所述溶剂或者所述两种或更多种溶剂的混合物组合。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤(c)-如果存在的话-中，将步骤(b)中获得的混合物加热至回流，优选加热至回流持续1分钟至2小时，更优选加热至回流持续30分钟至1小时。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤(d)-如果存在的话-中，基于步骤(d)中获得的混合物总重量，将0.1重量％至25重量％，优选0.1重量％至10重量％，更优选0.5重量％至5重量％的所述吸附剂添加到步骤(b)或步骤(c)-如果存在的话-中获得的混合物中。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤(c)存在的情况下，在步骤(e)-如果存在的话-中，使步骤(c)或步骤(d)-如果存在的话-中获得的混合物冷却到30℃至125℃的温度，优选冷却到50℃至100℃的温度，更优选冷却到60℃至70℃的温度。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤(g)中，使步骤(b)或步骤(c)-如果存在的话-中获得的混合物，或者步骤(e)-如果步骤(d)不存在的话-或步骤(f)-如果存在的话-中获得的混合物，或者步骤(i)-如果存在的话-中获得的溶液冷却到-10℃至低于室温的温度，优选冷却到0℃至20℃的温度，更优选冷却到5℃至10℃的温度。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中对步骤(l)-如果存在的话-中的结晶4-羟基苯乙酮的干燥在减压下进行，优选使用旋转蒸发器，优选在0.05MPa至0.1MPa的减小的压力下，更优选在0.07MPa至0.08MPa的减小的压力下，和/或其中对步骤(l)-如果存在的话-中的结晶4-羟基苯乙酮的干燥在50℃至100℃的温度，优选60℃至90℃的温度，更优选75℃至85℃的温度下进行，和/或其中干燥时间为1小时至48小时，优选2小时至24小时，更优选约4小时至20小时。
9.产品，其包含结晶4-羟基苯乙酮和选自以下的溶剂或者由其组成：乙醇、环己烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯和碳酸二甲酯，或者包含4-羟基苯乙酮和选自以下的两种或更多种溶剂或者由其组成：乙醇、水、环己烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯和碳酸二甲酯，所述产品通过根据权利要求1至8中任一项所述的方法获得或者可通过根据权利要求1至8中任一项所述的方法获得。
10.根据权利要求9所述的产品，其中基于所述产品的总量，所述产品中包含的所述溶剂的总量小于10000ppm，优选小于5000ppm，优选小于2500ppm，最优选小于1000ppm。
11.根据权利要求9或10所述的产品，其中所述产品中包含的所述溶剂是或者包含(a)碳酸二甲酯、环己烷、水和乙醇，或者(b)碳酸二甲酯、环己烷和乙醇。
12.根据权利要求10所述的产品，其中所述产品中包含的所述溶剂是或者包含(a)乙醇和水、(b)碳酸二甲酯和环己烷、(c)乙酸乙酯和环己烷、(d)乙酸丁酯和环己烷、或(e)碳酸二乙酯和环己烷。
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