CN105753902B - 一种福司氟康唑的制备方法 - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
本发明涉及一种福司氟康唑的制备方法，所述方法包括以下步骤：步骤1:福司氟康唑中间体1的制备以氟康唑为原料，与三氯化磷以及苄醇进行反应得到中间体1步骤2:福司氟康唑粗品的制备福司氟康唑中间体1氢化得到福司氟康唑粗品步骤3:福司氟康唑精制品的制备福司氟康唑粗品用丙酮和二氯甲烷＝1：2(v/v)的混合溶剂重结晶得到福司氟康唑精品。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物化合物的制备方法，特别涉及一种抗真菌药物福司氟康唑的合成方法。
背景技术
福司氟康唑(Fosfluconazole)由辉瑞公司开发并于2003年于日本上市，商品名为Prodif，用于治疗呼吸道、食道、泌尿道的深部真菌感染。其结构式如下：
福司氟康唑静脉给药后，在血浆中迅速水解为活性本体氟康唑，氟康唑能够抑制真菌细胞膜中麦角甾醇的合成，在真菌的酵母型发育相及菌丝型发育相表现出强大的抗菌力。
许多中国专利描述了福司氟康唑的合成方法，如以下中国专利
现有方法的缺点在于：得到的福司氟康唑纯度不高，其中的特殊杂质的含量偏高，并且难以去除，采用上述现有技术所得福司氟康唑含量虽可大于98.5％，但其中两个相关杂质的含量大于0.3％，影响了产品的质量，为达到更高标准要求，本发明进行了方法上的改进。
发明内容：
为克服现有技术的缺陷，本发明对现有技术进行了改进，提出了以下技术方案。本发明提供一种福司氟康唑的制备方法，合成路线如下：
本发明的制备方法，步骤如下：
步骤1:福司氟康唑中间体(FSC-1)的制备
以氟康唑为原料，与三氯化磷以及苄醇进行反应得到中间体1
步骤2:福司氟康唑粗品(FSC-2)的制备
福司氟康唑中间体1氢化得到福司氟康唑粗品
步骤3:福司氟康唑精制品(FSC)的制备
福司氟康唑粗品用丙酮和二氯甲烷＝1：2(v/v)的混合溶剂重结晶得到福司氟康唑精品。
优选的，本发明的制备方法如下：
步骤一:福司氟康唑中间体(FSC-1)的制备
将1.00kg氟康唑、1.79kg三乙胺、8L二氯甲烷加入30L反应釜，搅拌冷却至-10～0℃；
将538.33g三氯化磷溶入2L二氯甲烷，搅拌下地加入反应釜，控制滴加速度使温度不超过0℃；
滴加完毕升温至10～20℃搅拌2小时；
将1.38kg苄醇滴入反应瓶，控制滴加速度使温度不超过20℃；滴毕保持10～20℃搅拌2小时；
将反应液降温至0～10℃，将双氧水1.33kg滴入反应瓶，控制滴加速度使温度不超过20℃；滴毕保持10～20℃反应2小时；
停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相加入焦亚硫酸钠水溶液(331.75g焦亚硫酸钠，5L纯化水)，搅拌30分钟；
停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相加入0.5N盐酸水溶液5L，搅拌30分钟；
停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相加入5L纯化水，搅拌30分钟；
停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相减压蒸除溶剂，至不再有液体蒸出；
剩余物用3L甲基异丁酮溶解，室温搅拌下加入4.5L甲基叔丁基醚，析出固体后继续搅拌1小时；再降至0～10℃搅拌1小时；
过滤，滤饼用冷却至0～5℃的600ml甲基异丁酮和900ml甲基叔丁基醚混合溶液淋洗；再用冷却至0～5℃的900ml甲基叔丁基醚混合溶液淋洗；
滤饼真空干燥，温度50℃，12小时，得到福司氟康唑中间体1
步骤二:福司氟康唑粗品的制备
将1.2kg福司氟康唑中间体1、6L甲苯、60g钯碳(钯含量10％，50％湿度)、169.6g氢氧化钠和6L纯化水，加入30L加氢反应釜中；
通入氢气，保持压力414kPa，室温搅拌氢化16小时；
反应液经硅藻土过滤，滤饼用1.2L纯化水淋洗；滤液静置分层，分出下层水相；下层水相中加入3L乙酸乙酯，搅拌30分钟；精制分层，分出下层水相；再重复2次，水相共用乙酸乙酯洗涤3次；
将滤液冷却至0～5℃，加入254.10g浓硫酸(98％)，搅拌析晶2小时；
过滤，滤饼用1.2Lml纯化水淋洗2次；
滤饼真空干燥；温度50℃，12小时，得到福司氟康唑粗品
步骤三:福司氟康唑精制品的制备
将670g福司氟康唑粗品加入5倍重量的丙酮和二氯甲烷＝1：2(v/v)的混合溶剂中，加热至50～60℃溶解；搅拌下，将反应液冷却至0～5℃，析晶2小时；过滤，滤饼用冷却至0～5℃的670ml甲醇淋洗；滤饼真空干燥；温度50℃，12小时，得到福司氟康唑精制品597.52g。
本发明的重点在于福司氟康唑的精制步骤，得到的纯化的福司氟康唑原料，杂质含量少，稳定性好，副作用小，这主要取决于精制过程中溶剂的使用，本发明采用5倍重量的丙酮和二氯甲烷＝1：2(v/v)的混合溶剂作为重结晶溶剂重结晶一次，即可获得优良的技术效果是经过筛选获得的，筛选过程如下：
合成的福司氟康唑粗产品分别采用下列不同的溶剂处理后，各样品中杂质的含量见表1，重结晶的步骤方法和本发明步骤3相同，
表1福司氟康唑粗产品用不同溶剂重结晶后各样品中杂质的含量
| 溶剂 | 总杂质(％) |
| 甲醇 | 0.70 |
| 乙醇 | 0.85 |
| 二氯甲烷 | 0.82 |
| 异丙醇 | 0.79 |
| 丙酮 | 0.92 |
| 乙酸乙酯 | 0.89 |
| 苯 | 0.86 |
| 乙腈 | 0.88 |
| 丙酮：二氯甲烷(1:1) | 0.68 |
| 丙酮：二氯甲烷(1:2) | 0.62 |
| 丙酮：二氯甲烷(1:4) | 0.78 |
| 丙酮：二氯甲烷(2:1) | 0.85 |
| 丙酮：二氯甲烷(4:1) | 0.89 |
以下通过实验数据，进一步说明本发明：
表2对本发明和现有技术得到的福司氟康唑纯品进行HPLC分析，纯度及杂质含量％如下：
| 现有技术以甲醇作为重结晶溶剂 | 本发明 | |
| 福司氟康唑纯度 | 99.01 | 99.55 |
| 杂质1三氯化磷 | 0.31 | 0.08 |
| 杂质2氟康唑 | 0.23 | 0.09 |
| 杂质3苄醇 | 0.32 | 0.06 |
表3对本发明的福司氟康唑纯品和现有技术得到的福司氟康唑纯品进行加速稳定性(40℃放置)比较，结果如下：
从试验数据看，本发明的福司氟康唑因杂质1-3的含量较低，使本发明纯品更加稳定，降解速度慢。
具体实施方式：
通过以下实施例进一步说明本发明，但不作为本发明的限制。
实施例1
一、步骤一:福司氟康唑中间体(FSC-1)的制备
1)物料配比
2)操作步骤
将1.00kg FSC-SM1(氟康唑)、1.79kg三乙胺、8L二氯甲烷加入30L反应釜，搅拌冷却至-10～0℃；
将538.33g三氯化磷溶入2L二氯甲烷，搅拌下地加入反应釜，控制滴加速度使温度不超过0℃；
滴加完毕升温至10～20℃搅拌2小时；
将1.38kg苄醇滴入反应瓶，控制滴加速度使温度不超过20℃；滴毕保持10～20℃搅拌2小时；
将反应液降温至0～10℃，将双氧水1.33kg滴入反应瓶，控制滴加速度使温度不超过20℃；滴毕保持10～20℃反应2小时；
停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相加入焦亚硫酸钠水溶液(331.75g焦亚硫酸钠，5L纯化水)，搅拌30分钟；
停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相加入0.5N盐酸水溶液5L，搅拌30分钟；
停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相加入5L纯化水，搅拌30分钟；
停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相减压蒸除溶剂，至不再有液体蒸出；
剩余物用3L甲基异丁酮溶解，室温搅拌下加入4.5L甲基叔丁基醚，析出固体后继续搅拌1小时；再降至0～10℃搅拌1小时；
过滤，滤饼用冷却至0～5℃的600ml甲基异丁酮和900ml甲基叔丁基醚混合溶液淋洗；再用冷却至0～5℃的900ml甲基叔丁基醚混合溶液淋洗；
滤饼真空干燥，温度50℃，12小时，得到FSC-1(福司氟康唑中间体)1.22kg，收率65.86％。
二、步骤二:福司氟康唑粗品(FSC-2)的制备
1)物料配比
2)操作步骤
将1.2kg FSC-1(福司氟康唑中间体)、6L甲苯、60g钯碳(钯含量10％，50％湿度)、169.6g氢氧化钠和6L纯化水，加入30L加氢反应釜中；
通入氢气，保持压力414kPa，室温搅拌氢化16小时；
反应液经硅藻土过滤，滤饼用1.2L纯化水淋洗；滤液静置分层，分出下层水相；下层水相中加入3L乙酸乙酯，搅拌30分钟；精置分层，分出下层水相；再重复2次，水相共用乙酸乙酯洗涤3次；
将水相冷却至0～5℃，加入254.10g浓硫酸(98％)，搅拌析晶2小时；
过滤，滤饼用1.2Lml纯化水淋洗2次；
滤饼真空干燥；温度50℃，12小时，得到FSC-2(福司氟康唑粗品)679.65g，收率83.02％。
二、步骤三:福司氟康唑精制品(FSC)的制备
1)物料配比
2)操作步骤
将670g FSC-2(福司氟康唑粗品)加入5倍重量的丙酮：二氯甲烷＝1：2(v/v)的混合溶剂中，加热至50～60℃溶解；
搅拌下，将反应液冷却至0～5℃，析晶2小时；
过滤，滤饼用冷却至0～5℃的670ml甲醇淋洗；
滤饼真空干燥；温度50℃，12小时，得到FSC(福司氟康唑精制品)597.52g，收率89.18％。
Claims (1)
1.一种福司氟康唑的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
所述方法，步骤如下：
步骤1:福司氟康唑中间体1的制备
将1.00kg氟康唑、1.79kg三乙胺、8L二氯甲烷加入30L反应釜，搅拌冷却至-10～0℃；
将538.33g三氯化磷溶入2L二氯甲烷，搅拌下地加入反应釜，控制滴加速度使温度不超过0℃；
滴加完毕升温至10～20℃搅拌2小时；
将1.38kg苄醇滴入反应瓶，控制滴加速度使温度不超过20℃；滴毕保持10～20℃搅拌2小时；
将反应液降温至0～10℃，将双氧水1.33kg滴入反应瓶，控制滴加速度使温度不超过20℃；滴毕保持10～20℃反应2小时；
停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相加入含有331.75g焦亚硫酸钠和5L纯化水的焦亚硫酸钠水溶液，搅拌30分钟；
停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相加入0.5N盐酸水溶液5L，搅拌30分钟；
停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相加入5L纯化水，搅拌30分钟；
停止搅拌，静置分层；分出上层水相，下层有机相减压蒸除溶剂，至不再有液体蒸出；
剩余物用3L甲基异丁酮溶解，室温搅拌下加入4.5L甲基叔丁基醚，析出固体后继续搅拌1小时；再降至0～10℃搅拌1小时；
过滤，滤饼用冷却至0～5℃的600ml甲基异丁酮和900ml甲基叔丁基醚混合溶液淋洗；再用冷却至0～5℃的900ml甲基叔丁基醚混合溶液淋洗；
滤饼真空干燥，温度50℃，12小时，得到福司氟康唑中间体1
步骤2:福司氟康唑粗品的制备
将1.2kg福司氟康唑中间体1、6L甲苯、60g钯碳、169.6g氢氧化钠和6L纯化水，加入30L加氢反应釜中；
通入氢气，保持压力414kPa，室温搅拌氢化16小时；
反应液经硅藻土过滤，滤饼用1.2L纯化水淋洗；滤液静置分层，分出下层水相；下层水相中加入3L乙酸乙酯，搅拌30分钟；精制分层，分出下层水相；再重复2次，水相共用乙酸乙酯洗涤3次；
将滤液冷却至0～5℃，加入254.10g浓硫酸，搅拌析晶2小时；
过滤，滤饼用1.2Lml纯化水淋洗2次；
滤饼真空干燥；温度50℃，12小时，得到福司氟康唑粗品
步骤3:福司氟康唑精制品的制备
将670g福司氟康唑粗品加入5倍重量的丙酮和二氯甲烷体积比为1：2的混合溶剂中，加热至50～60℃溶解；搅拌下，将反应液冷却至0～5℃，析晶2小时；过滤，滤饼用冷却至0～5℃的670ml甲醇淋洗；滤饼真空干燥；温度50℃，12小时，得到福司氟康唑精制品597.52g。
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