CN117247340A - 一种1-硝基-2-卤素-4-甲硫基苯的制备方法 - Google Patents

一种1-硝基-2-卤素-4-甲硫基苯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种1‑硝基‑2‑卤素‑4‑甲硫基苯的制备方法。本发明将化合物1、甲硫醇钠、有机溶剂和水混合，进行取代反应，得到化合物2；当卤素为氯、溴或碘时，将所述化合物2、卤素源、亚硝酸源和溶剂混合，进行重氮化反应，得到1‑硝基‑2‑卤素‑4‑甲硫基苯；当卤素为氟时，所述重氮化反应后再进行分解反应。本发明以化合物以5‑氯‑2‑硝基苯胺为起始原料，经甲硫醇钠取代后再重氮化(当卤素为氟时重氮化后在分解)即可制备得到1‑硝基‑2‑卤素‑4‑甲硫基苯。本发明提供的制备方法，工艺简单，目标产物收率高，纯度高，生产成本低，适宜工业化生产。

Description

一种1-硝基-2-卤素-4-甲硫基苯的制备方法
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一1-硝基-2-卤素-4-甲硫基苯的制备方法。
背景技术
1-硝基-2-氟-4-甲硫基苯是一种重要的药物以及新材料的中间体。现有的1-硝基-2-氟-4-甲硫基苯的合成方法是以2,4-二氟硝基苯为原料，甲硫醇钠直接取代，得到的产物为2位取代异构体。然而，上述合成方法的目标产物收率低。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种1-硝基-2-卤素-4-甲硫基苯的制备方法，本发明提供的制备方法，收率高，工艺简单。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种1-硝基-2-卤素-4-甲硫基苯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将化合物1、甲硫醇盐、有机溶剂和水混合，进行取代反应，得到化合物2；
当卤素为氟时，将所述化合物2、氟源、亚硝酸盐和水混合，进行第一重氮化反应，将所得重氮盐进行分解反应，得到1-硝基-2-卤素-4-甲硫基苯；
当卤素为氯、溴或碘时，将所述化合物2、卤素源、亚硝酸源和溶剂混合，进行第二重氮化反应，得到1-硝基-2-卤素-4-甲硫基苯；所述卤素源为氯源、溴源或碘源。
优选的，所述化合物1和甲硫醇盐的摩尔比为1：1.2～2.0；所述甲硫醇盐包括甲硫醇钠和/或甲硫醇钾。
优选的，所述有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲亚砜、乙腈和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
优选的，所述取代反应的温度为50～100℃，时间为4～16h。
优选的，所述氟源包括含氟酸；所述化合物2和氟源的摩尔比为1：3～6；
所述氯源包括氯化盐；所述化合物2和氯源的摩尔比为1：1.2～1.5；
所述溴源包括氢溴酸和溴化盐；所述化合物2、氢溴酸和溴化盐的摩尔比为1：10～20：4～8；
所述碘源包括碘化盐；所述化合物2和碘源的摩尔比为1：1.5～3.0。
优选的，所述化合物2和亚硝酸源的摩尔比为1：1.1～6。
优选的，所述第一重氮化反应的温度为15～30℃，时间优选为4～16h。
优选的，当所述卤素为溴时，所述亚硝酸源包括亚硝酸盐，所述溶剂为水；
当所述卤素为氯或碘时，所述亚硝酸源包括亚硝酸酯，所述溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂包括乙腈、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或几种。
优选的，当所述卤素为碘时，所述第二重氮化反应的原料还包括对甲苯磺酸；所述化合物2与对甲苯磺酸的摩尔比为1：2～4。
优选的，所述第二重氮化反应的温度为20～80℃，时间为0.5～5h。
本发明以化合物以5-氯-2-硝基苯胺为起始原料，经甲硫醇盐取代后再重氮化(当卤素为氟时重氮化后在分解)即可制备得到1-硝基-2-卤素-4-甲硫基苯。本发明提供的制备方法，工艺简单，目标产物收率高，纯度高，生产成本低，后续的纯化简单，适宜工业化生产。
具体实施方式
本发明提供了一种1-硝基-2-卤素-4-甲硫基苯的制备方法，包括以下步骤：
将化合物1、甲硫醇盐、有机溶剂和水混合，进行取代反应，得到化合物2；
当卤素为氟时，将所述化合物2、氟源、亚硝酸盐和水混合，进行第一重氮化反应，将所得重氮盐进行分解反应，得到1-硝基-2-卤素-4-甲硫基苯；
当卤素为氯、溴或碘时，将所述化合物2、卤素源、亚硝酸源和溶剂混合，进行第二重氮化反应，得到1-硝基-2-卤素-4-甲硫基苯；所述卤素源为氯源、溴源或碘源。
如无特殊说明，本发明采用的原料均为市售商品。
本发明将化合物1、甲硫醇盐、有机溶剂和水混合，进行取代反应，得到化合物2；
在本发明中，所述化合物1和甲硫醇盐的摩尔比优选为1：1.2～2.0，更优选为1：1.5～1.8。在本发明中，所述甲硫醇盐优选包括甲硫醇钠和/或甲硫醇钾。
在本发明中，所述有机溶剂优选包括N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲亚砜、乙腈和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。在本发明中，所述化合物1的物质的量与有机溶剂的体积之比优选为1mol：1～1.5L，更优选为1mol：1.1～1.2L。
在本发明中，所述混合优选为：将化合物1溶解于有机溶剂中，得到化合物1溶液；将所述化合物1溶液的温度降至5～20℃，在保护气氛下滴加甲硫醇盐水溶液。在本发明中，所述保护气氛优选包括氮气、氦气或氩气。在本发明中，所述甲硫醇盐水溶液的浓度优选为20wt％。
在本发明中，所述取代反应的温度优选为50～100℃，更优选为60～70℃；所述取代反应的时间优选为4～16h，更优选为8～12h；所述取代反应优选在保护气氛下进行，所述保护气氛优选包括氮气、氦气或氩气；所述取代反应过程中发生的反应如下：
所述取代反应后，本发明优选还包括后处理，所述后处理优选包括：将所得取代反应液冷却至室温后倒入冰水中，有机溶剂萃取，将所得有机相依次进行水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、浓缩、打浆和除溶剂，得到化合物2。在本发明中，所述化合物1的物质的量与冰水的体积之比优选为1mol：0.8～3.0L，更优选为1mol：1.5～2.5L。在本发明中，所述单次萃取用有机溶剂优选包括乙酸乙酯(EA)、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或几种；所述有机溶剂萃取的次数优选为2～4次，更优选为3次。本发明对于所述浓缩没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式能够将溶剂除去即可。在本发明中，所述打浆用有机溶剂优选包括石油醚(PE)、正己烷、正庚烷和环己烷中的一种或几种；所述化合物1的物质的量与打浆用有机溶剂的体积之比优选为1mol：0.8～2.0L，更优选为1mol：1.0～1.3L。在本发明中，所述打浆的温度优选为20～50℃，更优选为20～25℃；所述打浆的时间优选为1～3h，更优选为2h。本发明对于所述除溶剂没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的除溶剂方法能够将溶剂完全除去即可，具体如真空浓缩。
得到化合物2后，当卤素为氟时，本发明将所述化合物2、氟源、亚硝酸盐和水混合，进行第一重氮化反应，将所得重氮盐进行分解反应，得到1-硝基-2-卤素-4-甲硫基苯。
在本发明中，所述氟源优选包括含氟酸，所述含氟酸优选包括四氟硼酸和/或六氟磷酸；所述化合物2和氟源的摩尔比优选为1：3～6，更优选为1：4～5。
在本发明中，所述亚硝酸盐优选包括亚硝酸钠和/或亚硝酸钾；所述化合物2和亚硝酸盐的摩尔比优选为1：1.1～6，更优选为1：1.5～5，进一步优选为1：2～5。
本发明对于所述水的用量没有特殊限定，能够保证重氮化反应顺利进行即可。
在本发明中，所述混合优选为：将化合物2与含氟酸水溶液混合，降至0～5℃后加入亚硝酸盐。在本发明中，所述亚硝酸盐优选分5～20批次(更优选为7～10批次)加入。
在本发明中，所述第一重氮化反应的温度为15～30℃，更优选为20～25℃；所述第一重氮化反应的时间优选为4～16h，更优选为10～12h，以四氟硼酸为氟源为例，所述第一重氮化反应的反应式如下：
所述第一重叠化反应后，本发明优选还包括后处理，所述后处理优选包括：将所得第一重叠化反应液进行固液分离，将所得固体产物进行水洗、有机溶剂洗和干燥，得到重氮化产物。本发明对于所述固液分离没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可，具体如过滤、抽滤或离心分离。在本发明中，所述有机溶剂洗涤用有机溶剂优选包括乙酸乙酯、甲基叔丁基醚和异丙醚中的一种或几种。在本发明中，所述干燥的温度优选为35～50℃，更优选为40～45℃；本发明对于所述干燥的时间没有特殊限定，干燥至恒重即可。
在本发明中，所述分解反应优选在有机溶剂存在条件下进行，所述有机溶剂优选包括1,2-二氯苯、氯苯、二甲苯、二苯醚和苯甲醚中的一种或几种；所述重氮盐的物质的量与有机溶剂的体积之比优选为1mol：0.8～2L，更优选为1mol：1～1.5L。在本发明中，所述分解反应的温度优选为150～200℃，更优选为170～180℃；所述分解反应的时间优选为0.5～3h，更优选为1～2h；所述分解反应的反应式如下：
所述分解反应后，本发明优选还包括后处理，所述后处理优选包括：将所得分解反应液降至室温，加入有机溶剂进行萃取，固液分离，将所得液体组分浓缩后柱层析纯化，得到1-硝基-2-卤素-4-甲硫基苯。在本发明中，所述萃取用有机溶剂优选包括甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚、四氢呋喃和异丙醚中的一种或几种；所述重氮盐的物质的量与萃取用有机溶剂的体积之比优选为1mol：1～3L，更优选为1mol：1.4～1.5L；所述萃取的温度优选为15～30℃，更优选为20～25℃；所述萃取的时间优选为5～20min，更优选为8～12min，所述萃取优选在搅拌条件下进行。本发明对于所述固液分离没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可，具体如过滤、抽滤或离心分离。本发明对于所述浓缩没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式能够将溶剂除去即可，具体如减压浓缩。在本发明中，所述柱层析纯化采用的洗脱剂优选为石油醚-乙酸乙酯混合溶剂，所述洗脱剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为10～20：1，更优选为10～12：1。
当卤素为氯、溴或碘时，本发明将所述化合物2、卤素源、亚硝酸源和溶剂混合，进行第二重氮化反应，得到1-硝基-2-卤素-4-甲硫基苯；所述卤素源为氯源、溴源或碘源。
在本发明中，所述氯源优选包括氯化盐，所述氯化盐优选包括氯化亚铜和/或氯化铜；所述化合物2和氯源的摩尔比为1：1.2～1.5，更优选为1：1.3～1.5。
在本发明中，所述溴盐优选包括氢溴酸和溴化盐，所述溴化盐优选包括溴化亚铜和/或溴化铜；所述化合物2、氢溴酸和溴化盐的摩尔比优选为1：10～20：4～8，更优选为1：12～18：5～7.5。
在本发明中，所述碘源优选包括碘化盐，所述碘化盐优选包括碘化钾和/或碘化钠；所述化合物2和碘源的摩尔比为1：1.5～3.0，更优选为1：1.8～2.5。
在本发明中，当所述卤素为溴时，所述亚硝酸源优选包括亚硝酸盐，所述亚硝酸盐优选包括亚硝酸钠；所述溶剂优选为水。在本发明中，当所述卤素为氯或碘时，所述亚硝酸源优选包括亚硝酸酯，所述亚硝酸酯优选包括亚硝酸异戊酯和/或亚硝酸叔丁酯；所述溶剂优选为有机溶剂，所述有机溶剂优选包括乙腈、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或几种。在本发明中，所述化合物2和亚硝酸源的摩尔比优选为1：1.1～6，更优选为1：1.5～5，进一步优选为1：2～5。本发明对于所述溶剂的用量没有特殊限定，能够保证重氮化反应顺利进行即可。
在本发明中，当所述卤素为碘时，所述第二重氮化反应的原料优选还包括对甲苯磺酸；所述化合物2与对甲苯磺酸的摩尔比优选为1：2～4，更优选为1:3。
在本发明中，所述第二重氮化反应的温度优选为20～80℃，所述第二重氮化反应的时间优选为0.5～5h。
在本发明中，当所述卤素为氯时，所述第二重氮化反应优选包括：在保护气氛下，将所述化合物2、有机溶剂和氯源混合，在5～20℃条件下滴加亚硝酸酯进行第二重氮化反应，得到1-硝基-2-卤素-4-甲硫基苯。在本发明中，所述保护气氛优选包括氮气、氦气或氩气。在本发明中，所述第二重氮化反应的温度优选为60～80℃，更优选为70～80℃，所述第二重氮化反应的时间优选为1～5h，更优选为2～3h。所述第二重氮化反应后，本发明优选还包括后处理，所述后处理优选包括：将所得第二重氮化反应液降至室温，倒入水中，有机溶剂萃取，将所得有机相依次进行饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、浓缩和柱层析纯化，得到1-硝基-2-卤素-4-甲硫基苯。在本发明中，所述萃取用有机溶剂优选包括甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醚和2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；所述萃取的次数优选为2～4次，更优选为2～3次。本发明对于所述浓缩没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式能够将溶剂除去即可，具体如减压浓缩。在本发明中，所述柱层析纯化采用的洗脱剂优选为石油醚-乙酸乙酯混合溶剂，所述洗脱剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为10～20：1，更优选为10～15：1。
在本发明中，当所述卤素为溴时，所述第二重氮化反应优选包括：在保护气氛下，将所述化合物2、氢溴酸水溶液和水进行热混合，将所得混合液降至0～5℃后滴加亚硝酸钠水溶液混合，然后在5～10℃条件下滴加溴化盐-氢溴酸混合水溶液，进行第二重氮化反应，得到1-硝基-2-卤素-4-甲硫基苯。在本发明中，所述保护气氛优选包括氮气、氦气或氩气。在本发明中，所述热混合的温度优选为60～80℃，更优选为70℃，所述热混合的时间优选为20～60min，更优选为30～40min。在本发明中，所述滴加亚硝酸钠水溶液后混合的时间(以亚硝酸钠水溶液滴加完毕开始计时)优选为20～40min，更优选为25～30min。在本发明中，溴化盐-氢溴酸混合水溶液中氢溴酸的浓度优选为45～50wt％，更优选为48wt％，所述溴化盐-氢溴酸混合水溶液中溴化盐的浓度优选为2.0～4.0mol/L，更优选为3.0～3.5mol/L。在本发明中，所述第二重氮化反应的温度优选为60～80℃，更优选为70℃，所述第二重氮化反应的时间优选为20～60min，更优选为30～40min。所述第二重氮化反应后，本发明优选还包括后处理，所述后处理优选包括：将所得第二重氮化反应液降至室温，固液分离，将所得固体组分置于水中，加入饱和碳酸氢钠水溶液混合，有机溶剂萃取，将所得有机相依次进行饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、浓缩和柱层析纯化，得到1-硝基-2-卤素-4-甲硫基苯。在本发明中，所述萃取用有机溶剂优选包括乙酸乙酯、甲基叔丁基醚和乙酸异丙酯中的一种或几种；所述萃取的次数优选为2～4次，更优选为2～3次。本发明对于所述浓缩没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式能够将溶剂除去即可，具体如减压浓缩。在本发明中，所述柱层析纯化采用的洗脱剂优选为石油醚-乙酸乙酯混合溶剂，所述洗脱剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为10～20：1，更优选为10～15：1。
在本发明中，当所述卤素为碘时，所述第二重氮化反应优选包括：在保护气氛下，将所述化合物2、有机溶剂和对甲苯磺酸混合，在5～20℃条件下滴加碘源-亚硝酸盐混合水溶液，进行第二重氮化反应，得到1-硝基-2-卤素-4-甲硫基苯。在本发明中，所述保护气氛优选包括氮气、氦气或氩气。在本发明中，所述对甲苯磺酸优选分5～10批次(更优选为6～7批次)加入。在本发明中，所述碘源-亚硝酸盐混合水溶液中碘源的浓度优选为1.0～1.5mol/L，更优选为1.3～1.4mol/L，亚硝酸盐的浓度优选为1.0～1.5mol/L，更优选为1.3～1.4mol/L。在本发明中，所述第二重氮化反应的温度优选为15～30℃，更优选为20～25℃，所述第二重氮化反应的时间优选为1～5h，更优选为2～3h。所述第二重氮化反应后，本发明优选还包括后处理，所述后处理优选包括：将所得第二重氮化反应液倒入冰水中，有机溶剂萃取，将所得有机相依次进行硫代硫酸钠水溶液洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、浓缩和柱层析纯化，得到1-硝基-2-卤素-4-甲硫基苯。在本发明中，所述萃取用有机溶剂优选包括乙酸乙酯、甲基叔丁基醚和乙酸异丙酯中的一种或几种；所述萃取的次数优选为2～4次，更优选为2～3次。在本发明中，所述硫代硫酸钠水溶液的浓度优选为5～15wt％，更优选为10wt％。本发明对于所述浓缩没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式能够将溶剂除去即可，具体如减压浓缩。在本发明中，所述柱层析纯化采用的洗脱剂优选为石油醚-乙酸乙酯混合溶剂，所述洗脱剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为10～20：1，更优选为10～15：1。
下面结合实施例对本发明提供的1-硝基-2-卤素-4-甲硫基苯的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将1LN,N-二甲基甲酰胺和0.871mol化合物1混合均匀，在氮气保护、冰浴(控制反应体系温度＜20℃)条件下滴加1.394mol浓度为20wt％的甲硫醇钠水溶液，滴加完毕后，在65℃条件下反应12h，TLC检测化合物1反应完全，降温至室温，倒入2L冰水中，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，将所得浓缩物中加入1000mL石油醚，在室温条件下打浆1h，真空浓缩至溶剂完全除去，得到化合物2(橙黄色粉末，157g，收率为97.9％，纯度为99.8％)。化合物2：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01-8.03(1H,d),6.49-6.55(2H,m),5.95-6.31(2H,bs),2.51(3H,s)。
将190g浓度为50wt％的四氟硼酸水溶液和0.271mol化合物2混合均匀，在氮气保护、冰浴(控制反应体系温度＜5℃)条件下分10批加入0.542mol亚硝酸钠，加入完毕后，在室温条件下反应12h，TLC检测化合物2反应完全，过滤，水洗滤饼，乙酸乙酯洗滤饼，40℃条件下烘干，得到重氮盐(60g，橙色粉末)。将40g重氮盐(0.142mol)和150mL 1,2-二氯苯混合均匀，在175℃条件下反应1h，放出气体，TLC检测有目标产物产生，降温至室温，加入200mL甲基叔丁基醚搅拌30min，过滤，浓缩滤液，柱层析纯化(PE/EA体积比＝10/1)，得到化合物3(4.6g，黄色固体，收率为17.7％，纯度为98.0％)。化合物3：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01-8.06(1H,m),7.04-7.09(2H,m),2.57(3H,s)。
实施例2
将0.1mol实施例1制备的化合物2、200mL乙腈和0.15mol氯化亚铜混合均匀，在氮气保护、冰浴(控制反应体系温度＜20℃)条件下，滴加0.2mol亚硝酸叔丁酯，滴加完毕后，在80℃条件下反应2h，TLC检测化合物2反应完全，降温至室温，倒入水中，甲基叔丁基醚萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(PE/EA体积比＝10/1)，得到化合物4(黄色固体，4.8g，收率为23.5％，纯度为94.6％)。化合物4：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88-7.91(1H,d),7.26-7.29(1H,d),δ＝7.16-7.19(1H,dd),2.57(3H,s)。
实施例3
将0.1mol实施例1制备的化合物2、500mL水和150mL浓度为48wt％的氢溴酸水溶液在氮气保护、70℃条件下搅拌30min，降温至0～5℃后，滴加200mL浓度为2.5mol/L的亚硝酸钠水溶液，滴加完毕后，在0～5℃条件下搅拌30min，在5～10℃条件下滴加200mL溴化亚铜-氢溴酸水溶液(溴化亚铜浓度为3.5mol/L，HBr浓度为48wt％)，滴加完毕后，在70℃条件下反应30min，TLC检测化合物2反应完全，冷却至室温，过滤，滤饼加入到200mL水中，加入200mL饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(PE/EA体积比＝10/1)，得到化合物5(黄色固体，12g，收率为48.4％，纯度为99.5％)。化合物5：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86-7.88(1H,d),7.49-7.50(1H,d),7.20-7.23(1H,dd),2.54(3H,s)。
实施例4
将0.1mol实施例1制备的化合物2和300mL乙腈混合均匀，在室温条件下下分7批加入0.3mol对甲苯磺酸水合物，加入完毕后，在冰浴下控制反应体系温度为5～10℃，滴加150mL碘化钾(0.2mol)-亚硝酸钠(0.2mol)的混合水溶液，滴加完毕后，在25℃条件下反应2h，TLC检测化合物2反应完全，将反应液倒入到1L冰水中，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，质量浓度为10％的硫代硫酸钠水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(PE/EA体积比＝10/1)，得到化合物6(黄色固体，18g，收率为61.1％，纯度为99.0％)。化合物6：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87-7.89(1H,d),7.80-7.81(1H,d),7.23-7.26(1H,dd),2.53(3H,s)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种1-硝基-2-卤素-4-甲硫基苯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将化合物1、甲硫醇盐、有机溶剂和水混合，进行取代反应，得到化合物2；
当卤素为氟时，将所述化合物2、氟源、亚硝酸盐和水混合，进行第一重氮化反应，将所得重氮盐进行分解反应，得到1-硝基-2-卤素-4-甲硫基苯；
当卤素为氯、溴或碘时，将所述化合物2、卤素源、亚硝酸源和溶剂混合，进行第二重氮化反应，得到1-硝基-2-卤素-4-甲硫基苯；所述卤素源为氯源、溴源或碘源。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1和甲硫醇盐的摩尔比为1：1.2～2.0；所述甲硫醇盐包括甲硫醇钠和/或甲硫醇钾。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲亚砜、乙腈和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
4.根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应的温度为50～100℃，时间为4～16h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氟源包括含氟酸；所述化合物2和氟源的摩尔比为1：3～6；
所述氯源包括氯化盐；所述化合物2和氯源的摩尔比为1：1.2～1.5；
所述溴源包括氢溴酸和溴化盐；所述化合物2、氢溴酸和溴化盐的摩尔比为1：10～20：4～8；
所述碘源包括碘化盐；所述化合物2和碘源的摩尔比为1：1.5～3.0。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物2和亚硝酸源的摩尔比为1：1.1～6。
7.根据权利要求1、5或6所述的制备方法，其特征在于，所述第一重氮化反应的温度为15～30℃，时间优选为4～16h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当所述卤素为溴时，所述亚硝酸源包括亚硝酸盐，所述溶剂为水；
当所述卤素为氯或碘时，所述亚硝酸源包括亚硝酸酯，所述溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂包括乙腈、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当所述卤素为碘时，所述第二重氮化反应的原料还包括对甲苯磺酸；所述化合物2与对甲苯磺酸的摩尔比为1：2～4。
10.根据权利要求1、5、6、8或9所述的制备方法，其特征在于，所述第二重氮化反应的温度为20～80℃，时间为0.5～5h。
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