CN110981832A - 一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法包括如下步骤：步骤一：间甲酚与3‑氯丙胺盐酸盐按比例溶于反应溶剂中，在碱的存在下原料间甲酚反应完毕后萃取，简单纯化后浓缩即得中间体1；步骤二：中间体1和碱按比例溶于反应溶剂中，低温下滴加乙酰氧基乙酰氯，中间体1反应完毕后萃取、浓缩即得中间体2；步骤三：中间体2和N‑溴代丁二酰亚胺发生溴化反应，完毕后直接水洗萃取，得中间体3；步骤四：中间体3和过量哌啶在溶剂中反应完毕后，浓缩，二氯甲烷萃取，干燥后再用乙酸酐进一步提纯得罗沙替丁醋酸酯；步骤五：中间体3溶于丙酮中，滴加盐酸成盐后过滤，烘料；步骤六：与无水乙醇混合，过滤，降温析晶，烘干得盐酸罗沙替丁醋酸酯。

Description

一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法
技术领域
本发明涉及化学药品制备领域，具体的说是一种盐酸罗沙替丁醋酸酯制备方法，尤其设备及以间甲酚、3-氯丙胺盐酸盐、乙酰氧基乙酰氯和哌啶为原料，通过威廉姆逊成醚、缩合、苯甲基溴代和卤代烷烃胺化四步反应制备罗沙替丁醋酸酯，再经盐酸成盐后得盐酸罗沙替丁醋酸酯。
背景技术
罗沙替丁醋酸酯(Roxatidine Acetate，RXTA)由日本帝国脏器制药株式会社研制，1986年首先获日本厚生省批准上市。RXTA的化学名为2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺；分子式：C19H28N2O4；分子量：348.40。在体内，本品通过水解作用脱乙酰基后迅速转化为具有活性的代谢产物罗沙替丁(Roxatidine，RXT)，后者能选择性阻断组胺H2受体，临床主要用于预防和治疗由于胃酸高分泌状态引起的消化***疾病，如胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合部溃疡、反流性食管炎、急性胃炎、慢性胃炎急性发作；也用于麻醉前给药预防吸入性肺炎(Drugs，1991，42(2)：240-260；J Anesth，2012，26(6)：936-938；JGastroenterol Hepatol，2009，24(7)：1244-1247.)。
关于盐酸罗沙替丁醋酸酯的合成，目前的报道中，主要是以间羟基苯甲醛为起始原料，经还原胺化、威廉姆逊成醚制得3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基)]丙胺(中间体II)，通过如下三种路径制得罗沙替丁醋酸酯(CN1986535A，CN101717363B，Molecules 2009，14(5)，1818-1824，Synthetic Communications(1999)，29(1)，15-20)。
Figure BSA0000193852380000021
以上合成路线制备盐酸罗沙替丁醋酸酯，以最基本的苯甲醛为起始物料，全合成六步反应制备罗沙替丁醋酸酯，第1步为硝化反应，对车间人员的操作要求高，硝化反应，稍有不慎，操作不当便有局部反应过热过快，进而导致***的危险，第二步由于间氨基苯甲醛结构的特殊性，不能采取清洁环保的氢化还原方式，只能采用铁、亚铁盐和锌等还原剂还原，固体废物增多，极不环保，原子利用率低，第3步芳胺化合物重氮化反应后制备酚，该反应需强酸条件下进行，且伴随棕色刺鼻气体产生，苯胺类化合物属于基因毒性物质，易导致引发操作工人职业病，且以间羟基苯甲醛为关键中间体，后续反应批生产量较小，不适合工业化生产，需步步分离纯化后才能保证成品的质量，因此间羟基苯甲醛是一个很不合适的关键中间体物料，针对诸缺点，特开发一条经济，可放大的合成路线，减少环境污染，降低操作人员职业病风险，提高原子利用率为出发点，以最基本的间甲酚为起始物料，四步反应制备罗沙替丁醋酸酯，再成盐和精制制的盐酸罗沙替丁醋酸酯。该法减少纯化次数，缩短合成路线，更有利于原料药杂质研究及控制，工艺上缩短工时，降低三废和反应能耗，工艺简单，反应条件温和，易于操作，总收率高，更适宜于工业化生产。
发明内容
针对现有技术的上述缺陷，本发明提供的一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法，解决了上述技术问题，使得后处理操作简单且安全，产品纯度高，并对其做稳定性考察实验，经检测，符合原料药各项标准，各步中间体质量易控制，尤其是路线中第一、第二步无需进一步纯化即可进入下一步反应，操作简单，反应条件亦温和，整条路线原子利用率高，产品稳定，更易于工厂化生产。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法是经如下反应方程式制得：
Figure BSA0000193852380000031
盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法包括如下步骤：
步骤一反应及后处理方法如下：：间甲酚与3-氯丙胺盐酸盐按比例(投料比1.0∶1.0～1.0∶2.5)溶于反应溶剂中，在碱(氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯选其一)的存在下原料间甲酚反应完毕后萃取，简单纯化后浓缩即得中间体1。
步骤二反应及后处理方法如下：中间体1和碱(三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、碳酸氢钠选其一)按比例(摩尔比1.0∶1.0～1.0∶2.0)溶于反应溶剂中，低温下滴加乙酰氧基乙酰氯，中间体1反应完毕后萃取、浓缩即得中间体2(无需进一步纯化)。
步骤三反应及后处理方法如下：中间体2和NBS按比例(1.0∶0.9～1.0∶1.1)在溶剂(二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳)中发生溴化反应，反应完毕后直接水洗萃取，浓缩后得中间体3，直接进入下一步。
步骤四反应及后处理方法如下：中间体3和过量哌啶在溶剂中反应完毕后，浓缩，二氯甲烷萃取，干燥后再用乙酸酐进一步提纯得罗沙替丁醋酸酯。
步骤五粗品的制备方法如下：将中间体3溶于丙酮中，低温条件下滴加盐酸(或通氯化氢气体)成盐后过滤，烘料。
步骤六精制方法如下：与无水乙醇混合，控温溶清后过滤，降温析晶，过滤，烘干得盐酸罗沙替丁醋酸酯。
其中，步骤一的反应条件如下：
1)间甲酚与3-氯丙胺盐酸盐的投料比为1.0∶1.0～1.0∶2.5；优选1.0∶2.0；
2)碱为无机碱：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯，优选氢氧化钠；
3)间甲酚与碱的摩尔比为2∶1～15∶1，优选3∶1；
4)反应溶剂为：二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、氮甲基吡咯烷酮和甲苯，优选二甲基亚砜；
5)反应温度为：0～120℃，优选20～40℃。
其中，步骤二的反应条件如下：
1)中间体1与乙酰氧基乙酰氯的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶2.0；优选1.0∶1.2；
2)碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺和碳酸氢钠，优选三乙胺；
3)中间体1与碱的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶2.0，优选1∶1.2；
4)反应溶剂为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃，优选二氯甲烷；
5)反应温度为：-20～20℃，优选0～10℃。
其中，步骤三的反应条件如下：
1)中间体2与NBS(N-溴代丁二酰亚胺)或溴素的摩尔比为1.0∶0.9～1.0∶1.1，优选溴代试剂为NBS，优选摩尔比为1.0∶1.0；
2)反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和四氯化碳，优选二氯甲烷；
3)反应温度20～70℃，优选35～45℃。
其中，步骤四的反应条件如下：
1)中间体3与哌啶的摩尔比为1.0∶2.0～1.0∶10.0，优选1.0∶3.0；
2)反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、无水乙醇，优选乙腈；
3)反应温度20～100℃，优选65～75℃。
其中，步骤四的纯化方法如下：
1)中间体3和哌啶应应完毕，采用二氯甲烷萃取，水洗后，二氯甲烷相加入醋酸酐，35～45℃反应3～5小时，优选4小时。
2)醋酸酐加入的量与中间体3的摩尔比为：1.0∶1.0～2.0∶1.0，优选1.2∶1.0。
本发明的有益效果是：本发明提供的一种一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法，以上六步操作，操作简单，不存在危险操作，并且步骤一、二和四是本制备方法的特殊之处，步骤一和二反应转化率高，副反应少，简单纯化后便可进入下一步操作，步骤四反应完毕后，简单浓缩，萃取处理后含有罗沙替丁(由于哌啶的存在会导致乙酸酯水解生成杂质I)，工艺中，通过在萃取液中加入乙酸酐，将杂质I转化为罗沙替丁醋酸酯，其反应方程式如下所示：
Figure BSA0000193852380000061
通过上路线，我们有效地控制杂质I，保障了盐酸罗沙替丁醋酸酯的质量要求。
为了能更进一步了解本发明的特征以及技术内容，请参阅以下有关本发明的详细说明与附图，然而附图仅提供参考与说明用，并非用来对本发明加以限制。
附图说明
下面结合附图，通过对本发明的具体实施方式详细描述，将使本发明的技术方案及其它有益效果显而易见。
图1是本发明一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法的红外光谱图；
图2是中国药典红外光谱集盐酸罗沙替丁醋酸酯红外光谱图；
图3盐酸罗沙替丁醋酸酯核磁氢谱图；
图4是盐酸罗沙替丁醋酸酯氘水交换核磁氢谱图；
图5是盐酸罗沙替丁醋酸酯分子量质谱图。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合本发明的优选实施例及其附图进行详细描述。
请参阅图1-5，本发明提供一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法是经如下反应方程式制得：
Figure BSA0000193852380000071
盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法包括如下步骤：
步骤一反应及后处理方法如下：：间甲酚与3-氯丙胺盐酸盐按比例(投料比1.0∶1.0～1.0∶2.5)溶于反应溶剂中，在碱(氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯选其一)的存在下原料间甲酚反应完毕后萃取，简单纯化后浓缩即得中间体1。
步骤二反应及后处理方法如下：中间体1和碱(三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、碳酸氢钠选其一)按比例(摩尔比1.0∶1.0～1.0∶2.0)溶于反应溶剂中，低温下滴加乙酰氧基乙酰氯，中间体1反应完毕后萃取、浓缩即得中间体2(无需进一步纯化)。
步骤三反应及后处理方法如下：中间体2和NBS按比例(1.0∶0.9～1.0∶1.1)在溶剂(二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳)中发生溴化反应，反应完毕后直接水洗萃取，浓缩后得中间体3，直接进入下一步。
步骤四反应及后处理方法如下：中间体3和过量哌啶在溶剂中反应完毕后，浓缩，二氯甲烷萃取，干燥后再用乙酸酐进一步提纯得罗沙替丁醋酸酯。
步骤五粗品的制备方法如下：将中间体3溶于丙酮中，低温条件下滴加盐酸(或通氯化氢气体)成盐后过滤，烘料。
步骤六精制方法如下：与无水乙醇混合，控温溶清后过滤，降温析晶，过滤，烘干得盐酸罗沙替丁醋酸酯。
其中，步骤一的反应条件如下：
1)间甲酚与3-氯丙胺盐酸盐的投料比为1.0∶1.0～1.0∶2.5；优选1.0∶2.0；
2)碱为无机碱：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯，优选氢氧化钠；
3)间甲酚与碱的摩尔比为2∶1～15∶1，优选3∶1；
4)反应溶剂为：二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、氮甲基吡咯烷酮和甲苯，优选二甲基亚砜；
5)反应温度为：0～120℃，优选20～40℃。
进一步，步骤二的反应条件如下：
1)中间体1与乙酰氧基乙酰氯的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶2.0；优选1.0∶1.2；
2)碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺和碳酸氢钠，优选三乙胺；
3)中间体1与碱的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶2.0，优选1∶1.2；
4)反应溶剂为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃，优选二氯甲烷；
5)反应温度为：-20～20℃，优选0～10℃。
进一步，步骤三的反应条件如下：
1)中间体2与NBS(N-溴代丁二酰亚胺)或溴素的摩尔比为1.0∶0.9～1.0∶1.1，优选溴代试剂为NBS，优选摩尔比为1.0∶1.0；
2)反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和四氯化碳，优选二氯甲烷；
3)反应温度20～70℃，优选35～45℃。
进一步，步骤四的反应条件如下：
1)中间体3与哌啶的摩尔比为1.0∶2.0～1.0∶10.0，优选1.0∶3.0；
2)反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、无水乙醇，优选乙腈；
3)反应温度20～100℃，优选65～75℃。
进一步，步骤四的纯化方法如下：
1)中间体3和哌啶应应完毕，采用二氯甲烷萃取，水洗后，二氯甲烷相加入醋酸酐，35～45℃反应3～5小时，优选4小时。
2)醋酸酐加入的量与中间体3的摩尔比为：1.0∶1.0～2.0∶1.0，优选1.2∶1.0。
实施例1
3-间甲苯氧基丙胺(中间体1)的制备：
氮气保护下依次加入10.80kg二甲基亚砜，1.08kg间甲酚，1.20kg氢氧化钠，搅拌30分钟，氮气流保护下分批加入1.56kg 3-氯丙胺盐酸盐，加毕室温反应4h，TLC检测(石油醚∶乙酸乙酯/3∶1)原料反应完毕，将反应液用54.00kg纯化水稀释后，异丙醚萃取两次，每次用异丙醚8.60kg，合并异丙醚，向有机层加入水10.80kg，冰乙酸调pH至5，弃有机层，水层加入8.60kg异丙醚，浓氨水调pH至10，分液，水层再用异丙醚5.40kg提取一次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，得1.38kg淡黄色油状物，摩尔收率83.60％。
2-氧代-2-(3-间甲苯基丙胺基)乙酸乙酯(中间体2)的制备：
氮气保护下，1.30kg中间体1和0.95kg三乙胺混合于13.00kg二氯甲烷中，降温至0℃后滴加乙酰氧基乙酰氯(温度不超过10℃)，滴毕继续反应1h，TLC检测(二氯甲烷∶甲醇/20∶1)中间体2反应完毕，6.50kg水洗，6.5kg1N盐酸洗涤，6.50kg水洗后无水硫酸镁干燥1h，浓缩得膏状物1.82kg，摩尔收率：87.30％。
2-(3-(3-(溴甲基苯氧基)丙胺基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体3)的制备：
1.80kg中间体2溶于9.00kg二氯甲烷中，加入18g偶氮二异丁腈后分批加入1.20kgN-溴代丁二酰亚胺，加毕用1000W白炽灯，光照回流反应16h后降温，水洗两次，每次用水5.40kg，无水硫酸镁干燥1h后浓缩得油状物2.27kg，摩尔收率95.30％。
罗沙替丁醋酸酯的制备：
1.72kg中间体3溶于3.44kg乙腈中，加入1.28kg哌啶，回流反应8h后浓缩至膏状物，加入6.88kg水后二氯甲烷萃取两次，每次二氯甲烷用量8.66kg，合并二氯甲烷，加入0.60kg乙酸酐，氮气保护下回流反应4h后浓缩至无明显液滴后直接进入下一步。
盐酸罗沙替丁醋酸酯(粗品)的制备：
向上一步反应器中加入13.76kg丙酮，降温至0℃，滴加盐酸至pH 2～3，滴毕保持-5～5℃继续搅拌1h，离心过滤，1.00kg丙酮洗料，40℃真空干燥干燥6h得1.76kg盐酸罗沙替丁醋酸酯粗品(类白色固体)，两步总收率91.45％。
盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备：
氮气保护下向反应釜中加入粗品1.70kg，无水乙醇13.6kg，升温至50℃，溶清后压滤，滤毕降温至0℃搅拌2h，抽滤，滤饼40℃减压干燥8h得1.38kg白色粉末，收率81.18％。红外、核磁及质谱图见附图1、3、4和5。
结论：六步总收率：51.63％。
实施例2
3-间甲苯氧基丙胺(中间体1)的制备：
氮气保护下依次加入5.40kg DMF，1.08kg间甲酚，1.20kg氢氧化钠，40℃下搅拌30分钟，氮气流保护下分批加入1.56kg 3-氯丙胺盐酸盐，加毕60℃反应2h后，将反应液用54kg水稀释后，异丙醚萃取两次，每次用异丙醚8.60kg，合并异丙醚，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得油状物1.85kg油状物，2kg二氯甲烷溶解稀释后，于内径50cm的抽滤缸中铺展2kg硅胶，3kg无水硫酸钠保护上层界面后，将浓缩物稀释液倒入其中，抽滤，16.20kg二氯甲烷淋洗后浓缩得1.27kg淡黄色油状物，摩尔收率76.96％。
2-氧代-2-(3-间甲苯基丙胺基)乙酸乙酯(中间体2)的制备：
氮气保护下，1.20kg中间体1和0.58kg吡啶混合于13.00kg二氯甲烷中，降温至0℃后滴加乙酰氧基乙酰氯(温度不超过10℃)，滴毕继续反应1h，6.00kg水洗，6.00kg 1N盐酸洗涤，6.50kg水洗后无水硫酸镁干燥1h，浓缩得油状物1.62kg，摩尔收率：85.70％。
2-(3-(3-(溴甲基苯氧基)丙胺基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体3)的制备：
1.60kg中间体2溶于16.0kg二氯甲烷中，0℃下滴加0.96kg溴素，滴加过程中注意观察颜色变化，控制住颜色基本消失后再滴加，滴毕继续反应2h后分液1.00kg水洗，1kg5％的硫代硫酸钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥1h，浓缩得油状物1.94kg，摩尔收率93.50％。
罗沙替丁醋酸酯的制备：
1.90kg中间体3溶于3.80kg无水乙醇中，加入2.35kg哌啶，回流反应16h后浓缩至膏状物，加入7.60kg水后二氯甲烷萃取两次，每次二氯甲烷用量7.60kg，合并二氯甲烷，加入0.60kg乙酸酐，氮气保护下回流反应4h后浓缩至无明显液滴后直接进入下一步。
盐酸罗沙替丁醋酸酯(粗品)的制备：
向上一步反应器中加入15.20kg丙酮，降温至0℃，滴加盐酸至pH 2～3，滴毕保持-5～5℃继续搅拌1h，离心过滤，1.00kg丙酮洗料，40℃真空干燥干燥6h得1.68kg盐酸罗沙替丁醋酸酯粗品(类白色固体)，两步总收率79.0％。
盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备：
氮气保护下向反应釜中加入粗品1.65kg，无水乙醇13.60kg，升温至50℃，溶清后压滤，滤毕降温至0℃搅拌2h，抽滤，滤饼40℃减压干燥8h得1.31kg白色粉末，收率79.39％。
结论：六步总收率：40.18％。
实施例3
3-间甲苯氧基丙胺(中间体1)的制备：
氮气保护下依次加入5.40kg DMF，1.08kg间甲酚，3.18kg无水碳酸钠，40℃下搅拌30分钟，氮气流保护下分批加入1.56kg 3-氯丙胺盐酸盐，加毕90℃反应2h后降温，将反应液用54.00kg水稀释后，异丙醚萃取两次，每次用异丙醚8.60kg，合并异丙醚，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得油状物1.95kg油状物，2kg二氯甲烷溶解稀释后，于内径50cm的抽滤缸中铺展2.00kg硅胶，3.00kg无水硫酸钠保护上层界面后，将浓缩物稀释液倒入其中，抽滤，16.00kg二氯甲烷淋洗后浓缩得1.31kg淡黄色油状物，摩尔收率79.39％。
2-氧代-2-(3-间甲苯基丙胺基)乙酸乙酯(中间体2)的制备：
氮气保护下，1.30kg中间体1和0.70kg碳酸氢钠混合于3.90kg DMF中，降温至0℃后滴加乙酰氧基乙酰氯(温度不超过10℃)，滴毕继续反应2h，加入13.00kg水，二氯甲烷萃取3次，每次用量4.20kg，合并二氯甲烷相，6.00kg 1N盐酸洗涤，6.50kg饱和食盐水洗后无水硫酸镁干燥1h，浓缩得油状物1.74kg，摩尔收率：83.40％。
2-(3-(3-(溴甲基苯氧基)丙胺基)-2-氧代乙酸乙酯(中间体3)的制备：
1.70kg中间体2溶于16.00kg三氯甲烷中，0℃下滴加0.96kg溴素，滴加过程中注意观察颜色变化，控制住颜色基本消失后再滴加，大约2h滴毕，继续反应2h后分液1.00kg水洗，1.00kg 5％的硫代硫酸钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥1h，浓缩得油状物2.15kg，摩尔收率97.50％。
罗沙替丁醋酸酯的制备：
2.10kg中间体3溶于4.20kg乙腈中，加入2.60kg哌啶，回流反应16h后浓缩至膏状物，加入8.40kg水后二氯甲烷萃取两次，每次二氯甲烷用量8.40kg，合并二氯甲烷，加入0.7kg乙酸酐，氮气保护下回流反应4h后浓缩至无明显液滴后直接进入下一步。
盐酸罗沙替丁醋酸酯(粗品)的制备：
向上一步反应器中加入16.80kg丙酮，降温至0℃，滴加盐酸至pH 2～3，滴毕保持-5～5℃继续搅拌1h，离心过滤，1.00kg丙酮洗料，40℃真空干燥干燥6h得1.88kg盐酸罗沙替丁醋酸酯粗品(类白色固体)，两步总收率88.4％
盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备：
氮气保护下向反应釜中加入粗品1.88kg，无水乙醇15.00kg，升温至50℃，溶清后压滤，滤毕降温至0℃搅拌2h，抽滤，滤饼40℃减压干燥8h得1.53kg白色粉末，收率81.40％。
结论：六步总收率：46.45％。
对实施例1、2和3中制得的盐酸罗沙替丁醋酸酯做质量研究分析，结果如下表所示：
盐酸罗沙替丁醋酸酯质量分析结果表：
Figure BSA0000193852380000141
Figure BSA0000193852380000151
备注：
请参阅图3，有关物质：照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定；
杂质I为盐酸罗沙替丁，结构为：
Figure BSA0000193852380000152
杂质II为去羟罗沙替丁盐酸盐，结构为：
Figure BSA0000193852380000153
将实施例1中制备的盐酸罗沙替丁醋酸酯(批号：161205-1)，考察长期期稳定性，其质量结果如下：
Figure BSA0000193852380000154
Figure BSA0000193852380000161
综上所述，结果表明，本方法制备的盐酸罗沙替丁醋酸酯，稳定性符合原料药质量要求。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。

Claims (6)

1.一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：间甲酚与3-氯丙胺盐酸盐按比例溶于反应溶剂中，在碱的存在下原料间甲酚反应完毕后萃取，简单纯化后浓缩即得中间体1；
步骤二：中间体1和碱按比例溶于反应溶剂中，低温下滴加乙酰氧基乙酰氯，中间体1反应完毕后萃取、浓缩即得中间体2；
步骤三：中间体2和N-溴代丁二酰亚胺按比例在溶剂中发生溴化反应，反应完毕后直接水洗萃取，浓缩后得中间体3；
步骤四：中间体3和过量哌啶在溶剂中反应完毕后，浓缩，二氯甲烷萃取，干燥后再用乙酸酐进一步提纯得罗沙替丁醋酸酯；
步骤五：中间体3溶于丙酮中，低温条件下滴加盐酸成盐后过滤，烘料；
步骤六：与无水乙醇混合，控温溶清后过滤，降温析晶，过滤，烘干得盐酸罗沙替丁醋酸酯。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤一的反应条件如下：
间甲酚与3-氯丙胺盐酸盐的投料比为1.0∶1.0～1.0∶2.5；
碱为无机碱：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯中的一种；
间甲酚与碱的摩尔比为2∶1～15∶1；
反应溶剂为：二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、氮甲基吡咯烷酮和甲苯中的一种；
反应温度为：0～120℃。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤二的反应条件如下：
中间体1与乙酰氧基乙酰氯的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶2.0；
碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺和碳酸氢钠中的一种；
中间体1与碱的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶2.0；
反应溶剂为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种；
反应温度为：-20～20℃。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤三的反应条件如下：
中间体2与N-溴代丁二酰亚胺或溴素的摩尔比为1.0∶0.9～1.0∶1.1；
反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和四氯化碳中的一种；
反应温度20～70℃。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤四的反应条件如下：
中间体3与哌啶的摩尔比为1.0∶2.0～1.0∶10.0；
反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和无水乙醇中的一种；
反应温度20～100℃。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤四的纯化方法如下：
中间体3和哌啶反应完毕，采用二氯甲烷萃取，水洗后，二氯甲烷相加入醋酸酐，35～45℃反应3～5小时；
醋酸酐加入的量与中间体3的摩尔比为：1.0∶1.0～2.0∶1.0。
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