CN117177968A - 对癌细胞生长表现出抑制作用的新型嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型嘧啶衍生化合物。

Description

对癌细胞生长表现出抑制作用的新型嘧啶衍生物
技术领域
本发明涉及对癌细胞的生长具有优异的抑制作用的新型嘧啶衍生物，其制备方法以及包含其的药物组合物。
背景技术
EGFR是一种跨膜蛋白，其是表皮生长因子(EGF)的受体并且是通过与胞外EGF结合并向细胞传递信号从而在细胞调节中起到重要作用的酪氨酸激酶。EGFR有4种类型：EGFR1(erbB-1)、HER2/neu(ErbB-2)、HER3(ErbB-3)和HER4(ErbB-4)。已知的是，影响各个EGFR的表达或活性的突变导致细胞***异常，从而影响癌症发展或癌症进展。
在肺癌、成胶质细胞瘤和头颈癌中观察到导致EGFR过度表达或过度活性(持续活性)的EGFR突变，并且在所有上皮癌中超过30％观察到EGFR突变。特别地，在超过50％的非小细胞肺癌中观察到表皮生长因子受体(EGFR)突变，而非小细胞肺癌占包括韩国在内的亚洲人中肺癌的80％～85％。
已经开发了多种作为小分子治疗剂的物质用于抑制已激活的EGFR的活性。特别地，作为肺癌药物，已经开发了吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、布格替尼(Brigatinib)、埃克替尼(Icotinib)、奥希替尼(Osimertinib)、拉泽替尼(Lazertinib)等，并且作为结直肠癌药物，已经开发了西妥昔单抗(Cetuximab)，这是一种单克隆抗体。
主要在非小细胞肺癌中发现的突变为外显子19缺失、L858R和外显子20***。特别地，外显子20***占非小细胞肺癌中发现的所有EGFR突变的4～10％。对于外显子19缺失和L858R突变(其是最常见的EGFR突变)，例如吉非替尼和厄洛替尼等小分子EGFR激酶抑制剂被用作治疗剂。然而，EGFR外显子20***突变不仅对现有的酪氨酸激酶抑制剂(吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼)无效，而且对针对EGFR T790m的靶向剂奥希替尼和拉泽替尼也无响应，因此难以进行靶向治疗。
近来，美国食品和药品管理局(FDA)指定莫博替尼(mobocertinib)作为用于治疗具有EGFR外显子20***的转移性非小细胞肺癌的患者的新型治疗剂，这些患者在接受铂类化疗过程中或之后病情出现进展。当前，正在进行使用多种EGFR抑制剂作为治疗剂的肺癌临床研究，但是没有作为用于治疗具有表皮生长因子受体外显子20***突变的肺癌的标准疗法而被批准的药物，因此迫切需要开发能够治疗这种疾病的药物。
因此，本发明人研究了靶向EGFR外显子20***突变体的EGFR抑制剂。由此，通过确认本发明的新型嘧啶衍生化合物针对EGFR外显子20***突变体具有优异的抑制活性并且能够用于治疗与EGFR突变相关的癌症，从而完成本发明。
现有技术文献
(非专利文献1)Annals of Oncology 29(Supplement 1):i3-i9,2018。
(非专利文献2)Transl Lung Cancer Res 2019；8(3):302-316。
发明内容
技术问题
本发明的一个实例提供了一种选择性地抑制由EGFR外显子20突变体导致的癌细胞的生长和耐药性或具有这种耐药性的癌症而几乎没有副作用的新型嘧啶衍生化合物。
本发明的一个实例提供了包含所述新型嘧啶衍生化合物并且通过抑制癌细胞生长从而具有抗肿瘤活性的药物组合物。
本发明的一个实例提供了通过向受试者施用新型嘧啶衍生化合物从而治疗EGFR外显子20***突变体导致的疾病的方法。
本发明的一个实例提供了新型嘧啶衍生化合物用于制备预防或治疗与EGFR外显子20***突变体相关的疾病的药物组合物的用途。
本发明的一个实例提供了制备所述嘧啶衍生化合物的方法。
技术方案
为了实现以上目标，本发明提供了新型嘧啶衍生物即式I表示的化合物、其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐：
<式I>
其中，
A、B和E各自独立地为N或C原子，
D为N或C，
X为C、N或O，
Y为C、N或O，
L为单键或NR5，R5为H或C1至C4烷基，
Z1和Z2各自独立地为C1至C4烷基，或者各自独立地包含碳并且相互连接，从而与X和Y形成5元至8元环，
Z3为(CH2)n，或者包含碳并且与Z1、Z2、X和Y形成5元至8元环，n为1至3的整数，
R1为H、吡唑或被C1至C4烷基取代的吡唑，
R2为H、卤素、C1至C4烷基、C1至C5烷基酯(例如，C2至C5烷基酯)、CN或被卤素取代的C1至C4烷基(然而，如果D为N，则R2不存在)，
R3为H、C1至C5直链或支链烷基、被卤素取代的C1至C5烷基，或C3至C5环烷基，并且
R4不存在，或为H、C1至C4烷基、C1至C4单烷基或C1至C4二烷基胺。
本发明提供了式I表示的化合物、其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，用于治疗过表达外显子20***突变EGFR导致的疾病。
本发明提供了用于治疗过表达EGFR外显子20***突变基因或蛋白的疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的式I表示的化合物、其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，以及可接受的载体。
本发明提供了用于治疗过表达EGFR外显子20***突变基因或蛋白的疾病的方法，其包括向需要治疗的受试者施用有效量的式I表示的化合物、其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐。
本发明提供了式I表示的化合物、其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗过表达EGFR外显子20***突变基因或蛋白的疾病的药物组合物的用途。
有益效果
所述新型嘧啶衍生化合物能够抑制表达EGFR外显子20***突变基因或蛋白的癌细胞的生长。
因此，本发明的新型嘧啶衍生化合物能够用于治疗EGFR外显子20***突变导致的癌症。
具体实施方式
在下文中，将详细描述本发明的实施方式。然而，这是作为实例提供的，并且本发明并不局限于此，并且本发明仅由以下描述的权利要求的范围来定义。此外，即使是实施本发明所必需的配置，也将省略对本领域技术人员从已知技术能够清楚地实施的配置的详细描述。
除非以下另有说明，否则本发明的术语“化合物”、“式I的化合物”、“式I表示的化合物”或“式I的嘧啶衍生化合物”是指化合物自身、其溶剂化物、立体异构体和盐。
在此，术语“直链或支链烷基”表示直链、支链单价饱和烃基。除非另有定义，否则所述烷基包含1至5个、1至4个或1至3个碳原子。所述烷基的实例包括甲基、乙基、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基和新戊基)。在此，所述烷基可以可选地部分不饱和，从而可以为以下的烯基或炔基。另外，所述烷基可以进一步被其他取代基取代。
在此，术语“烷氧基”可以为直链、支链或环链。烷氧基的碳原子数没有特别限制，但可以为，例如，1至5个碳原子。具体地，其可以为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、异戊氧基等，但不限于此。
在此，术语“卤代烷基”或“被卤素取代的烷基”是指具有一个以上的卤素取代基的烷基。卤代烷基包括-CF3、-C2F5、-CHF2、-CCl3、-CHCl2和-C2Cl。除非另有定义，否则卤代烷基通常包含1至6个、1至5个、1至4个或1至3个碳原子，并且可以进一步被其他取代基取代。
在此，术语“环烷基”是指包含环化的烷基、烯基和炔基在内的非芳香族碳环、环烷基可以包含单环或多环。所述多环具有例如2、3或4个稠合的环。除非另有定义，环烷基通常含有3至5个环碳原子。环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环己二烯基、环庚二烯基等，并且可以进一步被其他取代基取代。
本发明提供了以下式I表示的嘧啶衍生化合物、溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐：
<式I>
其中，
A、B和E各自独立地为N或CH，
D为N或C，
X为C、N或O，
Y为C、N或O，
L为单键或NR5，R5为H或C1至C4烷基，
Z1和Z2各自独立地为C1至C4烷基，或者各自独立地包含碳并且相互连接，从而与X和Y形成5元至8元环，
Z3为(CH2)n，或者包含碳并且与Z1、Z2、X和Y形成5元至8元环，n为1至3的整数，
R1为H、吡唑或被C1至C4烷基取代的吡唑，
R2为H、卤素、C1至C4烷基、C1至C4烷基酯、CN或被卤素取代的C1至C4烷基(然而，如果D为N，则R2不存在)，
R3为H、C1至C5直链或支链烷基、被卤素取代的C1至C5烷基，或C3至C5环烷基，并且
R4不存在，或为H、C1至C4烷基、C1至C4单烷基或C1至C4二烷基胺。
例如，在以上式I中，A和D可以为N。
例如，在以上式I中，A和E可以为N。
例如，在以上式I中，Z1和Z2可以各自独立地包含碳并且可以相互连接，从而与X和Y形成5元至8元的单环、稠合双环或桥连双环。此时，在式I中，Z3可以包含碳原子并且与Z1、Z2、X和Y形成5元至8元环，并且可以为杂环。所述杂环可以包含选自由O、S、N和P组成的组中的一种以上的杂原子。例如，所述杂环可以包括选自由O和N组成的组中的一种以上的杂原子。例如，所述杂环可以包含1至2个杂原子。
例如，在式I中，当L为单键时，X可以为N或O。
例如，在式I中，当L为单键时，X可以为N。
例如，在式I中，当L为NR5时，X可以为CH。
例如，在式I中，当Y为O时，R4可以不存在。
例如，式I的化合物可以为以下化合物中的任一种：
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-异丙氧基-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-甲氧基-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-甲氧基-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-吗啉基苯基)丙烯酰胺；
(S)-N-(2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
(R)-N-(2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
(R)-N-(4-甲氧基-2-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
(S)-N-(4-甲氧基-2-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙氧基-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
N-(4-环丙氧基-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((5-氰基-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((4-((2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；
4-((2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)-2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；
2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯；
4-((2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)-2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯；
4-((2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)-2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸环丙酯；
2-((5-丙烯酰氨基-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；
2-((5-丙烯酰氨基-2-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；
(S)-2-((5-丙烯酰氨基-4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；
(R)-2-((5-丙烯酰氨基-4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；
(R)-2-((5-丙烯酰氨基-2-甲氧基-4-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；
(S)-2-((5-丙烯酰氨基-2-甲氧基-4-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；
N-(5-((5-氯-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((4-((2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((5-氯-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((5-氯-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉基苯基)丙烯酰胺；
(S)-N-(5-((5-氯-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
(R)-N-(5-((5-氯-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
(R)-N-(5-((5-氯-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
(S)-N-(5-((5-氯-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-((2-(二乙基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基-2-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基)丙烯酰胺；以及
N-(5-((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺。
根据本发明的一个实施方式，式I的化合物抑制EGFR外显子20***突变肺癌细胞系的生长，并且诱导凋亡。具体地，本发明的实施例中的化合物的IC50值为25nM以下，30nM以下、35nM以下、40nM以下、45nM以下、50nM以下、500nM以下或1000nM以下。
此外，根据本发明的一个实施方式，式I的化合物比莫博替尼更有效，莫博替尼是对照药物，曾被开发为用于治疗具有EGFR外显子20***突变体的癌症患者的抗癌药物，并且式I的化合物具有与波奇替尼(poziotinib)等同的活性，而波奇替尼有毒性问题。
总之，根据本发明的一个实施方式，式I的化合物能够用作治疗具有EGFR外显子20***突变体的癌症的药物组合物，即，用作抗癌剂。
此外，根据本发明的一个实施方式，式I的化合物不仅可以抑制EGFR外显子20***，还可以抑制其他EGFR亚型。
癌症可以选自由肝癌、肝细胞癌、胃肠道癌、胃癌、与神经纤维瘤病相关的脑膜瘤、胰腺癌、白血病、骨髓增殖性疾病、骨髓增生异常疾病、皮肤纤维肉瘤、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌、结直肠癌、***癌、卵巢癌、脑肿瘤、头颈癌和成胶质细胞瘤组成的组。另外，肺癌可以为非小细胞肺癌。此外，癌症可以为由上述各种癌症转移至其他器官的继发性癌症。
根据本发明的一个实施方式，所述化合物可以是其药学上可接受的盐的形式。所述盐是指通常用于本发明所属的制药行业的盐。例如，所述盐能够以由选自由以下的酸组成的组中的至少一种酸诱导生成的盐的形式使用：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等，并且本发明中所指的盐的种类不限于所列举的盐。
根据本发明的一个实施方式，所述化合物可以是其溶剂化物的形式。所述“溶剂化物”表示由一个以上的溶质分子(即式I的化合物或其药学上可接受的盐)和一个以上的溶剂分子形成的复合物或聚集物。溶剂化物可能是与例如水、甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸等多种溶剂分子形成的复合物或聚集物。
根据本发明的一个实施方式，所述化合物可以是其立体异构体的形式。所述立体异构体包括例如对映异构体和非对映异构体等所有立体异构体。所述化合物可以为立体异构纯形式或一种以上的立体异构体的混合物，例如外消旋混合物。特定立体异构体的分离能够通过本领域中已知的常规方法中的一种来进行。在本发明的化合物的一些实施方式中，特定的立体异构体的抗癌作用可能大于外消旋混合物的抗癌效果。在此情况下，通过使用特定的立体异构体能够减少剂量。因此，通过分离对癌细胞具有高杀伤作用的特定的立体异构体(例如对映异构体或非对映异构体)，能够有效地治疗癌症。
本发明的另一个方面提供了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的如上所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体，以及药学上可接受的载体。
在本发明的组合物中，所述化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体如下文所述。
在本发明的组合物中，“药学上可接受的载体”是指与活性成分组合使用的物质，通常为惰性物质，有助于活性成分的应用。所述载体包括常规的药学上可接受的赋形剂、添加剂或稀释剂。所述载体可以包括，例如，选自填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、调味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂、悬浮剂、稳定剂、pH调节剂和等渗剂中的至少一种。
其可以选自由以下成分组成的组：微晶纤维素、一水乳糖、无水乳糖、乳糖、淀粉、甘露醇、羧甲基纤维素、山梨糖醇及其组合，但不限于此。粘合剂可以选自由以下成分组成的组：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯基乙酸、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇(macrogol)、十二烷基磺酸钠、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸钙或例如偏硅酸铝镁等硅酸盐衍生物、例如磷酸氢钙等磷酸盐、例如碳酸钙等碳酸盐、预胶化淀粉、例如***胶等胶类、明胶、例如乙基纤维素等纤维素衍生物，及其混合物，但不限于此。
崩解剂可以选自由以下成分组成的组：低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、F-melt，及其组合，但不限于此。助流剂可以选自由胶体二氧化硅、水合二氧化硅及其组合组成的组，但不限于此。
润滑剂可以选自由硬脂酸镁、二氧化硅、滑石、轻质无水硅酸、硬脂富马酸钠及其组合组成的组，但不限于此。
pH调节剂可以为酸化剂，例如乙酸、抗坏血酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸和柠檬酸，以及碱化剂，例如沉淀碳酸钙、氨水、葡甲胺、碳酸钠、氧化镁、碳酸镁、柠檬酸钠和磷酸三钙。
抗氧化剂可以为二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、生育酚乙酸酯、生育酚、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠。增溶剂可以为聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯，例如十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯、多库酯钠和泊洛沙姆。
此外，可以使用选自着色剂和调味剂的药学上可接受的添加剂作为各种添加剂来配制本发明的制剂。
在本发明中，添加剂的范围不限于上述添加剂的使用，并且能够通过选择上述添加剂并在通常剂量范围内包含上述添加剂来进行配制。
根据本发明的一个实施方式，所述药物组合物以口服制剂的形式根据常规方法配制并使用，例如粉末剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和气雾剂、外用制剂、栓剂或无菌注射液。
根据本发明的一个实施方式，所述组合物可以口服施用或胃肠外施用，胃肠道外施用包括静脉、腹腔、皮下、直肠和局部施用。
本发明的另一个方面提供了治疗受试者的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。
在上述方法中，本领域技术人员能够根据患者的情况适当地选择施用途径。施用可以是口服或胃肠外施用。胃肠外施用包括静脉、腹腔、皮下、直肠和局部施用。
在上述方法中，可以根据例如患者情况、施用途径、主治医师的判断等如上所述的各种因素而对剂量进行各种改变。有效剂量能够从体外或动物模型试验得到的剂量-响应曲线中进行估算。本发明的化合物在待施用的组合物中存在的比例和浓度可以根据化学特性、施用途径、治疗剂量等来确定。能够向个体施用的有效剂量约为1g/kg/天，或约0.1g/kg/天至约500mg/kg/天。剂量可以根据受试者的年龄、体重、敏感性或症状进行改变。
另外，包含作为活性成分的本发明的式I的化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐的药物组合物能够用于预防或治疗表达EGFR外显子20***突变基因或蛋白的癌症的方法中，所述方法包括向有需要的受试者施用所述组合物的步骤。
根据本发明的一个实施方式，所述药物组合物以口服制剂的形式根据常规方法配制并使用，例如粉末剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和气雾剂、外用制剂、栓剂或无菌注射液。
在本发明的一个方面，活性成分的含量范围可以占用于预防、改善或治疗表达EGFR外显子20***突变基因或蛋白的癌症的药物组合物总重量的0.00001至100重量％、0.0001至95重量％或0.001至90重量％。
在根据本发明的一个实施方式的药物组合物中，式I表示的化合物或其药学上可接受的盐的剂量可以根据患者的年龄、体重、症状、施用途径等适当地进行改变。
本发明的式I表示的化合物或其药学上可接受的盐的剂量可以为0.00001mg/kg/天至2000mg/kg/天、0.0001mg/kg/天至1000mg/kg/天、0.001mg/kg/天至800mg/kg/天、0.001mg/kg/天至500mg/kg/天、0.001mg/kg/天至100mg/kg/天、0.001mg/kg/天至80mg/kg/天，或0.01mg/kg/天至70mg/kg/天
本发明的式I表示的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的含量可以为每单位剂形0.00001至100重量％、0.0001至95重量％、0.0001至90重量％、0.001至70重量％，或0.001至50重量％
本发明的式I表示的化合物或其药学上可接受的盐的剂量浓度可以为0.0001至500μM、0.001至300μM、0.001至150μM、0.001至130μM、0.001至100μM、0.001至80μM或0.01至70μM。
本发明的另一个实施方式涉及式I的化合物、其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其用于预防或治疗过表达酪氨酸激酶结构域突变体EGFR的疾病。
本发明的另一个实例涉及式I的化合物、其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐用于预防或治疗过表达酪氨酸激酶结构域突变体EGFR的疾病的用途。
本发明的另一个实例涉及式I的化合物、其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗过表达酪氨酸激酶结构域突变体EGFR的疾病的药物的用途。
在下文中，将通过实施例更详细地描述本发明。这些实施例用于更详细地解释本发明，并且对于本领域技术人员显而易见的是，根据本发明的要点，本发明的范围不局限于这些实施例。
本发明的式I表示的嘧啶衍生化合物可以通过以下反应方案中说明的方法来制备，但不限于此。
式I表示的化合物的合成方法
根据本发明的式I表示的化合物可参照以下反应方案表示的方法进行制备：
方案(实施例1)
步骤1：6-氯-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)嘧啶-4-胺的合成
将嘧啶衍生化合物(1.0当量)溶解在异丙醇中，并且在室温下向其中添加苯胺衍生物(1.0当量)和甲烷磺酸(1.3当量)，随后在80℃下搅拌过夜。反应完成后，通过减压蒸发去除溶剂，并且使用水和乙酸乙酯进行萃取。将有机层减压蒸发并进行柱色谱，从而得到目标化合物。
步骤2：N4-(4-氟-2-甲氧基-5硝基苯基)-N6-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺的合成
将嘧啶衍生化合物(1.0当量)溶解在异丙醇中，并且在室温下向其中添加苯胺衍生物(1.0当量)和甲烷磺酸(1.3当量)，随后在80℃下搅拌过夜。反应完成后，通过减压蒸发去除溶剂，并且使用水和乙酸乙酯进行萃取。将有机层减压蒸发并进行柱色谱，从而得到目标化合物。
步骤3：N4-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N6-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺的合成
将N4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N6-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺(1.0当量)溶解在乙腈中，并且在室温下向其中添加碳酸钾(3.0当量)和胺链(1.2当量)，随后回流并搅拌过夜。反应完成后，将温度降至室温并进行过滤。将滤液减压蒸发并进行柱色谱，从而得到目标化合物(二氯甲烷:甲醇＝10:1)。
步骤4：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯-1,2,4-三胺的合成
将N4-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N6-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺(1.0当量)溶解在1,4-二氧六环中，并且在室温下向其中添加锌(10.0当量)和氯化铵(10.0当量)，随后搅拌过夜。反应完成后，将温度降至室温，并且用硅藻土进行过滤，然后使用水和乙酸乙酯对滤液进行萃取。将有机层收集、干燥，然后减压蒸发，从而得到化合物。将其用于下一个反应而无需进行分离。
步骤5：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
将N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯-1,2,4-三胺(1.0当量)溶解在四氢呋喃和水中，并且在0±0.5℃下向其中添加3-氯丙酰氯(1.2当量)，随后在相同的温度下搅拌15分钟。反应完成后，在相同的温度下向其中添加氢氧化钠(4.0当量)。提高反应器温度并在65℃下搅拌过夜。反应完成后，通过减压蒸发去除溶剂，并且使用水和二氯甲烷进行萃取。将有机层减压蒸发并进行柱色谱，从而得到目标化合物(二氯甲烷:甲醇＝10:1)。
实施例1.N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
产率：32.0％，白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),10.08(s,1H),8.51(s,1H),8.31(s,1H),8.16(d,J＝0.9Hz,1H),8.08(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.78(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.20(ddd,J＝8.5,7.2,1.6Hz,1H),6.99(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),6.95(s,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.18(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),6.14(d,J＝1.1Hz,1H),5.74-5.67(m,1H),3.88(s,3H),3.76(s,3H),2.81(t,J＝5.8Hz,2H),2.66(s,3H),2.26(q,J＝5.9Hz,2H),2.16(s,6H).MS:ESI m/z542.1[M+H]+
实施例2.N-(5-((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
在步骤1中使用2-(1H-吡唑-1-基)苯胺，并且实验使用实施例1的方法。
产率：35.0％，白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.97(s,1H),8.43(s,1H),8.30(s,1H),8.10(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(d,J＝0.9Hz,1H),7.75(d,J＝1.9Hz,1H),7.73(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.50(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.32(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.18(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),6.92(s,1H),6.47(t,J＝2.2Hz,1H),6.33(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.18(dd,J＝17.0,2.2Hz,1H),5.93(s,1H),5.72-5.68(m,1H),3.72(s,3H),2.79(t,J＝5.8Hz,2H),2.64(s,3H),2.24(t,J＝5.8Hz,2H),2.15(s,6H).MS:ESI m/z528.2835[M+H]+
实施例3.N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-异丙氧基-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
在步骤2中使用4-氟-2-异丙氧基-5-硝基苯胺，并且实验使用实施例1的方法。
产率：19.6％，白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),10.08(s,1H),8.51(s,1H),8.31(s,1H),8.16(d,J＝0.9Hz,1H),8.08(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.78(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.20(ddd,J＝8.5,7.2,1.6Hz,1H),6.99(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),6.95(s,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.18(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),6.14(d,J＝1.1Hz,1H),5.74-5.67(m,1H),4.64(hept,J＝6.8Hz,1H),3.76(s,3H),2.81(t,J＝5.8Hz,2H),2.66(s,3H),2.26(q,J＝5.9Hz,2H),2.16(s,6H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H).MS:ESI m/z 570.1[M+H]+
实施例4.N-(4-甲氧基-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的制备
使用实施例1的方法，并且在步骤3中使用1-甲基哌嗪。
产率：23.5％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),10.08(s,1H),8.51(s,1H),8.31(s,1H),8.16(d,J＝0.9Hz,1H),8.08(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.78(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.20(ddd,J＝8.5,7.2,1.6Hz,1H),6.99(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),6.95(s,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.18(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),6.14(d,J＝1.1Hz,1H),5.74-5.67(m,1H),3.88(s,3H),3.76(s,3H),2.83-2.80(m,4H),2.42(m,4H),2.20(s,3H).MS:ESI m/z 540.0[M+H]+
实施例5.N-(4-甲氧基-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-吗啉基苯基)丙烯酰胺的制备
使用实施例1的方法，并且在步骤3中使用吗啉。
产率：22.1％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),10.08(s,1H),8.51(s,1H),8.31(s,1H),8.16(d,J＝0.9Hz,1H),8.08(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.78(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.20(ddd,J＝8.5,7.2,1.6Hz,1H),6.99(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),6.95(s,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.18(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),6.14(d,J＝1.1Hz,1H),5.74-5.67(m,1H),3.88(s,3H),3.76(s,3H),3.71-3.68(m,4H),2.81-2.79(m,4H).MS:ESI m/z 527.0[M+H]+
实施例6.(S)-N-(2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
使用实施例1的方法，并且在步骤3中使用(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺。
产率：18.4％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),10.08(s,1H),8.51(s,1H),8.31(s,1H),8.16(d,J＝0.9Hz,1H),8.08(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.78(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.20(ddd,J＝8.5,7.2,1.6Hz,1H),6.99(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),6.95(s,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.18(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),6.14(d,J＝1.1Hz,1H),5.74-5.67(m,1H),3.88(s,3H),3.76(s,3H),3.37-3.30(m,1H),3.17-3.13(m,3H),2.64-2.57(m,1H),2.11(s,6H),2.05-1.99(m,1H),1.70-1.61(m,1H).MS:ESI m/z 534.1[M+H]+
实施例7.(R)-N-(2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
使用实施例1的方法，并且在步骤3中使用(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺。
产率：17.8％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),10.08(s,1H),8.51(s,1H),8.31(s,1H),8.16(d,J＝0.9Hz,1H),8.08(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.78(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.20(ddd,J＝8.5,7.2,1.6Hz,1H),6.99(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),6.95(s,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.18(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),6.14(d,J＝1.1Hz,1H),5.74-5.67(m,1H),3.88(s,3H),3.76(s,3H),3.37-3.30(m,1H),3.17-3.13(m,3H),2.64-2.57(m,1H),2.11(s,6H),2.05-1.99(m,1H),1.70-1.61(m,1H).MS:ESI m/z 534.1[M+H]+
实施例8.(R)-N-(4-甲氧基-2-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
使用实施例1的方法，并且在步骤3中使用(R)-N,1-二甲基吡咯烷-3-胺。
产率：22.2％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),10.08(s,1H),8.51(s,1H),8.31(s,1H),8.16(d,J＝0.9Hz,1H),8.08(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.78(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.20(ddd,J＝8.5,7.2,1.6Hz,1H),6.99(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),6.95(s,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.18(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),6.14(d,J＝1.1Hz,1H),5.74-5.67(m,1H),3.88(s,3H),3.76(s,3H),3.58-3.51(m,1H),2.54-2.49(m,4H),2.45-2.42(m,1H),2.39-2.33(m,2H),1.90-1.81(m,1H),1.71-1.63(m,1H).MS:ESI m/z 534.1[M+H]+
实施例9.(S)-N-(4-甲氧基-2-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
使用实施例1的方法，并且在步骤3中使用(S)-N,1-二甲基吡咯烷-3-胺。
产率：20.1％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),10.08(s,1H),8.51(s,1H),8.31(s,1H),8.16(d,J＝0.9Hz,1H),8.08(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.78(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.20(ddd,J＝8.5,7.2,1.6Hz,1H),6.99(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),6.95(s,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.18(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),6.14(d,J＝1.1Hz,1H),5.74-5.67(m,1H),3.88(s,3H),3.76(s,3H),3.58-3.51(m,1H),2.54-2.49(m,4H),2.45-2.42(m,1H),2.39-2.33(m,2H),1.90-1.81(m,1H),1.71-1.63(m,1H).MS:ESI m/z 534.1[M+H]+
实施例10.N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)丙烯酰胺的制备
在步骤2中使用4-氟-5-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺，并且实验使用实施例1的方法。
产率：21.2％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),10.06(s,1H),8.47(s,1H),8.29(s,1H),8.16(d,J＝0.9Hz,1H),8.08(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.78(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.20(ddd,J＝8.5,7.2,1.6Hz,1H),6.99(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),6.95(s,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.18(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),6.14(d,J＝1.1Hz,1H),5.74-5.67(m,1H),4.61-4.59(m,2H),3.76(s,3H),2.81(t,J＝5.8Hz,2H),2.66(s,3H),2.26(q,J＝5.9Hz,2H),2.17(s,6H).MS:ESI m/z 610.1[M+H]+
实施例11.N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙氧基-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺的制备
在步骤2中使用2-乙氧基-4-氟-5-硝基苯胺，并且实验使用实施例1的方法。
产率：31.2％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),10.07(s,1H),8.51(s,1H),8.31(s,1H),8.16(d,J＝0.9Hz,1H),8.08(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.78(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.20(ddd,J＝8.5,7.2,1.6Hz,1H),6.99(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),6.95(s,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.18(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),6.14(d,J＝1.1Hz,1H),5.74-5.67(m,1H),4.10(q,J＝7.8Hz,2H),3.76(s,3H),2.81(t,J＝5.8Hz,2H),2.66(s,3H),2.26(q,J＝5.9Hz,2H),2.16(s,6H),1.40(t,J＝7.9Hz,3H).MS:ESI m/z 556.1[M+H]+
实施例12.N-(4-环丙氧基-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
在步骤2中使用2-环丙氧基-4-氟-5-硝基苯胺，并且实验使用实施例1的方法。
产率：29.3％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),10.06(s,1H),8.51(s,1H),8.31(s,1H),8.16(d,J＝0.9Hz,1H),8.08(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.78(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.20(ddd,J＝8.5,7.2,1.6Hz,1H),6.99(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),6.95(s,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.34(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.18(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),6.14(d,J＝1.1Hz,1H),5.74-5.67(m,1H),3.76(s,3H),3.42-3.33(m,1H),2.81(t,J＝5.8Hz,2H),2.66(s,3H),2.26(q,J＝5.9Hz,2H),2.16(s,6H),0.60-0.57(m,2H),0.37-0.34(m,2H).MS:ESI m/z 568.1[M+H]+
实施例13.N-(5-((5-氰基-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
在步骤1-1中使用2,4-二氯嘧啶-5-甲腈，并且实验使用实施例1的方法。
产率：19.5％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),10.07(s,1H),8.57(d,J＝8.1Hz,1H),8.39(s,1H),8.37(s,1H),8.33(s,1H),7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.68(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.06-6.92(m,3H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),6.35(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.13(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.68(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.72(s,3H),2.84(t,J＝5.9Hz,2H),2.69(s,3H),2.28(t,J＝5.7Hz,2H),2.17(s,6H).MS:ESI m/z 567.1[M+H]+
实施例14.N-(5-((4-((2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
在步骤1-1中使用2-(1H-吡唑-1-基)苯胺、2,4-二氯-5-甲基嘧啶，并且实验使用实施例1的方法。
产率：21.3％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ10.05(s,1H),9.89(s,1H),8.34(d,J＝14.0Hz,2H),8.29(s,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.88(d,J＝1.8Hz,1H),7.49(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.16-7.04(m,2H),6.96(s,1H),6.58-6.53(m,1H),6.35(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.15(dd,J＝16.9,2.1Hz,1H),5.74-5.66(m,1H),3.72(s,3H),2.83(t,J＝5.9Hz,2H),2.68(s,3H),2.26(t,J＝5.9Hz,2H),2.16(s,6H),2.09(s,3H).MS:ESI m/z 542.1[M+H]+
实施例15.N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
在步骤1-1中使用2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶，并且实验使用实施例1的方法。
产率：17.5％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),10.58(s,1H),8.76(s,1H),8.57(d,J＝8.1Hz,1H),8.39(s,1H),8.33(s,1H),7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.68(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.06-6.92(m,3H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),6.35(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.13(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.68(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.72(s,3H),2.84(t,J＝5.9Hz,2H),2.69(s,3H),2.28(t,J＝5.7Hz,2H),2.17(s,6H).MS:ESI m/z 610.0[M+H]+
方案(实施例16)：
步骤1-1：2-氯-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将苯胺衍生物(1.0当量)溶解在异丙醇中，并且在室温下向其中添加2,4-二氯嘧啶-5-甲酸异丙酯(1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(2.5当量)，随后在80℃下搅拌过夜。反应完成后，进行减压蒸发，并且使用水和二氯甲烷进行萃取。将有机层用2N盐酸洗涤。将有机层减压蒸发并进行柱色谱，从而得到目标化合物。
实施例16.2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的制备
除了步骤1-1之外，所有实验都使用实施例1的方法。
产率：19.4％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),9.90(s,1H),8.76(s,1H),8.60(s,1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.73(d,J＝2.3Hz,1H),7.46(d,J＝7.1Hz,1H),6.94(s,3H),6.48(d,J＝2.3Hz,1H),6.18(d,J＝16.7Hz,1H),5.71(dd,J＝10.3,1.8Hz,1H),5.07(hept,J＝6.1Hz,1H),3.88(s,3H),3.72(s,3H),2.92(m,2H),2.64(s,3H),2.28(m,6H),1.27(d,J＝6.2Hz,6H).MS:ESI m/z 628.2[M+H]+
实施例17.4-((2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)-2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的制备
在步骤1-1中使用2-(1H-吡唑-1-基)苯胺，并且除了步骤1-1之外，所有实验都使用实施例1的方法。
产率：20.3％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),10.06(s,1H),8.91(s,1H),8.56(s,1H),8.26(s,1H),8.08(s,1H),8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.73(dd,J＝1.8,0.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.06(s,2H),6.97(s,1H),6.50-6.44(m,1H),6.37(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),6.17(dd,J＝16.9,2.1Hz,1H),5.71(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),5.00(hept,J＝6.3Hz,1H),3.71(s,3H),2.84(s,2H),2.68(s,3H),2.19(s,8H),1.24(d,J＝6.2Hz,6H).MS:ESI m/z 614.1[M+H]+
实施例18.2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
在步骤1-1中使用2,4-二氯嘧啶-5-甲酸甲酯，并且所有实验都使用实施例1的方法。
产率：16.7％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),9.90(s,1H),8.76(s,1H),8.60(s,1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.73(d,J＝2.3Hz,1H),7.46(d,J＝7.1Hz,1H),6.94(s,3H),6.48(d,J＝2.3Hz,1H),6.18(d,J＝16.7Hz,1H),5.71(dd,J＝10.3,1.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),3.72(s,3H),2.92(m,2H),2.64(s,3H),2.28(m,8H).MS:ESI m/z 600.1[M+H]+
实施例19.4-((2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)-2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
在步骤1-1中使用2-(1H-吡唑-1-基)苯胺和2,4-二氯嘧啶-5-甲酸甲酯，并且所有实验都使用实施例1的方法。
产率：17.4％，灰白色固体，NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),10.06(s,1H),8.91(s,1H),8.56(s,1H),8.26(s,1H),8.08(s,1H),8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.73(dd,J＝1.8,0.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.06(s,2H),6.97(s,1H),6.50-6.44(m,1H),6.37(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),6.17(dd,J＝16.9,2.1Hz,1H),5.71(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),3.92(s,3H),3.71(s,3H),2.84(s,2H),2.68(s,3H),2.29(s,2H),2.19(s,6H).MS:ESI m/z586.1[M+H]+
实施例20.2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯的制备
在步骤1-1中使用2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯，并且所有实验都使用实施例1的方法。
产率：19.3％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),9.90(s,1H),8.76(s,1H),8.60(s,1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.73(d,J＝2.3Hz,1H),7.46(d,J＝7.1Hz,1H),6.94(s,3H),6.48(d,J＝2.3Hz,1H),6.18(d,J＝16.7Hz,1H),5.71(dd,J＝10.3,1.8Hz,1H),4.38(q,J＝8.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.72(s,3H),2.92(m,2H),2.64(s,3H),2.28(m,8H),1.34(t,J＝8.0Hz,3H).MS:ESI m/z 614.1[M+H]+
实施例21.4-((2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)-2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯的制备
在步骤1-1中使用2-(1H-吡唑-1-基)苯胺和2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯，并且所有实验都使用实施例1的方法。
产率：19.6％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),10.06(s,1H),8.91(s,1H),8.56(s,1H),8.26(s,1H),8.08(s,1H),8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.73(dd,J＝1.8,0.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.06(s,2H),6.97(s,1H),6.50-6.44(m,1H),6.37(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),6.17(dd,J＝16.9,2.1Hz,1H),5.71(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),4.38(q,J＝8.0Hz,2H),3.71(s,3H),2.84(s,2H),2.68(s,3H),2.29(s,2H),2.19(s,6H),1.34(t,J＝8.0Hz,3H).MS:ESI m/z 600.1[M+H]+
实施例22.2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸环丙酯的制备
在步骤1-1中使用2,4-二氯嘧啶-5-甲酸环丙酯，并且所有实验都使用实施例1的方法。
产率：19.3％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),9.90(s,1H),8.76(s,1H),8.60(s,1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.73(d,J＝2.3Hz,1H),7.46(d,J＝7.1Hz,1H),6.94(s,3H),6.48(d,J＝2.3Hz,1H),6.18(d,J＝16.7Hz,1H),5.71(dd,J＝10.3,1.8Hz,1H),3.88(s,3H),3.72(s,3H),3.37(m,1H),2.92(m,2H),2.64(s,3H),2.28(m,6H),0.44-0.39(m,2H),0.27-0.24(m,2H).MS:ESI m/z 626.1[M+H]+
实施例23.2-((5-丙烯酰氨基-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的制备
除了步骤1-1之外，所有实验都使用实施例1的方法，并且在步骤3中使用1-甲基哌嗪。
产率：31.2％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),9.90(s,1H),8.76(s,1H),8.60(s,1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.73(d,J＝2.3Hz,1H),7.46(d,J＝7.1Hz,1H),6.94(s,3H),6.48(d,J＝2.3Hz,1H),6.18(d,J＝16.7Hz,1H),5.71(dd,J＝10.3,1.8Hz,1H),5.07(h,J＝6.1Hz,1H),3.88(s,3H),3.72(s,3H),2.83-2.80(m,4H),2.42(m,4H),2.21(s,3H),1.27(d,J＝6.2Hz,6H).MS:ESI m/z 626.1[M+H]+
实施例24.2-((5-丙烯酰氨基-2-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的制备
除了步骤1-1之外，所有实验都使用实施例1的方法，并且在步骤3中使用吗啉。
产率：27.7％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),9.90(s,1H),8.76(s,1H),8.60(s,1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.73(d,J＝2.3Hz,1H),7.46(d,J＝7.1Hz,1H),6.94(s,3H),6.48(d,J＝2.3Hz,1H),6.18(d,J＝16.7Hz,1H),5.71(dd,J＝10.3,1.8Hz,1H),5.07(h,J＝6.1Hz,1H),3.88(s,3H),3.72(s,3H),3.71-3.68(m,4H),2.81-2.79(m,4H),1.27(d,J＝6.2Hz,6H).MS:ESI m/z 613.1[M+H]+
实施例25.(S)-2-((5-丙烯酰氨基-4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的制备
除了步骤1-1之外，所有实验都使用实施例1的方法，并且在步骤3中使用(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺。
产率：22.3％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),9.92(s,1H),8.76(s,1H),8.60(s,1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.73(d,J＝2.3Hz,1H),7.46(d,J＝7.1Hz,1H),6.94(s,3H),6.48(d,J＝2.3Hz,1H),6.18(d,J＝16.7Hz,1H),5.71(dd,J＝10.3,1.8Hz,1H),5.07(h,J＝6.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.71(s,3H),3.37-3.30(m,1H),3.17-3.13(m,3H),2.64-2.57(m,1H),2.11(s,6H),2.05-1.99(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.27(d,J＝6.2Hz,6H).MS:ESI m/z 640.1[M+H]+
实施例26.(R)-2-((5-丙烯酰氨基-4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的制备
除了步骤1-1之外，所有实验都使用实施例1的方法，并且在步骤3中使用(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺。
产率：20.1％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),9.92(s,1H),8.76(s,1H),8.60(s,1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.73(d,J＝2.3Hz,1H),7.46(d,J＝7.1Hz,1H),6.94(s,3H),6.48(d,J＝2.3Hz,1H),6.18(d,J＝16.7Hz,1H),5.71(dd,J＝10.3,1.8Hz,1H),5.07(h,J＝6.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.71(s,3H),3.37-3.30(m,1H),3.17-3.13(m,3H),2.64-2.57(m,1H),2.11(s,6H),2.05-1.99(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.27(d,J＝6.2Hz,6H).MS:ESI m/z 640.1[M+H]+
实施例27.(R)-2-((5-丙烯酰氨基-2-甲氧基-4-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的制备
除了步骤1-1之外，所有实验都使用实施例1的方法，并且在步骤3中使用(R)-N,1-二甲基吡咯烷-3-胺。
产率：21.1％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),9.91(s,1H),8.73(s,1H),8.60(s,1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.73(d,J＝2.3Hz,1H),7.46(d,J＝7.1Hz,1H),6.94(s,3H),6.48(d,J＝2.3Hz,1H),6.18(d,J＝16.7Hz,1H),5.71(dd,J＝10.3,1.8Hz,1H),5.07(h,J＝6.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.70(s,3H),3.58-3.51(m,1H),2.54-2.49(m,4H),2.45-2.42(m,1H),2.39-2.33(m,2H),1.90-1.81(m,1H),1.71-1.63(m,1H),1.27(d,J＝6.2Hz,6H).MS:ESI m/z 640.1[M+H]+
实施例28.(S)-2-((5-丙烯酰氨基-2-甲氧基-4-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的制备
除了步骤1-1之外，所有实验都使用实施例1的方法，并且在步骤3中使用(S)-N,1-二甲基吡咯烷-3-胺。
产率：18.3％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),9.91(s,1H),8.73(s,1H),8.60(s,1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.73(d,J＝2.3Hz,1H),7.46(d,J＝7.1Hz,1H),6.94(s,3H),6.48(d,J＝2.3Hz,1H),6.18(d,J＝16.7Hz,1H),5.71(dd,J＝10.3,1.8Hz,1H),5.07(h,J＝6.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.70(s,3H),3.58-3.51(m,1H),2.54-2.49(m,4H),2.45-2.42(m,1H),2.39-2.33(m,2H),1.90-1.81(m,1H),1.71-1.63(m,1H),1.27(d,J＝6.2Hz,6H).MS:ESI m/z 640.1[M+H]+
实施例29.N-(5-((5-氯-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
在步骤1-1中使用2,4,5-三氯嘧啶，并且除了步骤1-1之外，所有实验都使用实施例1的方法。
产率：28.4％，淡黄色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),10.07(s,1H),8.57(d,J＝8.1Hz,1H),8.39(s,1H),8.33(s,1H),8.10(s,1H),7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.68(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.06-6.92(m,3H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),6.35(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.13(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.68(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.72(s,3H),2.84(t,J＝5.9Hz,2H),2.69(s,3H),2.28(t,J＝5.7Hz,2H),2.17(s,6H).MS:ESI m/z 576.2586[M+H]+
实施例30.N-(5-((4-((2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
在步骤1-1中使用2,4,5-三氯嘧啶，并且除了步骤1-1之外，所有实验都使用实施例1的方法。
产率：37.6％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ10.30(s,1H),10.07(s,1H),8.34(d,J＝14.0Hz,2H),8.29(s,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.88(d,J＝1.8Hz,1H),7.49(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.16-7.04(m,2H),6.96(s,1H),6.58-6.53(m,1H),6.35(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.15(dd,J＝16.9,2.1Hz,1H),5.74-5.66(m,1H),3.72(s,3H),2.83(t,J＝5.9Hz,2H),2.68(s,3H),2.26(t,J＝5.9Hz,2H),2.16(s,6H).MS:ESIm/z 562.2453[M+H]+
实施例31.N-(5-((5-氯-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的制备
在步骤1-1中使用2,4,5-三氯嘧啶，除了步骤1-1之外，所有实验都使用实施例1的方法，并且在步骤3中使用1-甲基哌嗪。
产率：20.0％，淡黄色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),10.07(s,1H),8.57(d,J＝8.1Hz,1H),8.39(s,1H),8.33(s,1H),8.10(s,1H),7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.68(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.06-6.92(m,3H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),6.35(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.13(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.68(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.72(s,3H),2.83-2.80(m,4H),2.42(m,4H),2.20(s,3H).MS:ESI m/z 574.1[M+H]+
实施例32.N-(5-((5-氯-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉基苯基)丙烯酰胺的制备
在步骤1-1中使用2,4,5-三氯嘧啶，除了步骤1-1之外，所有实验都使用实施例1的方法，并且在步骤3中使用吗啉。
产率：23.2％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),10.07(s,1H),8.57(d,J＝8.1Hz,1H),8.39(s,1H),8.33(s,1H),8.10(s,1H),7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.68(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.06-6.92(m,3H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),6.35(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.13(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.68(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.72(s,3H),3.71-3.68(m,4H),2.81-2.79(m,4H).MS:ESI m/z 561.0[M+H]+
实施例33.(S)-N-(5-((5-氯-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
在步骤1-1中使用2,4,5-三氯嘧啶，除了步骤1-1之外，所有实验都使用实施例1的方法，并且在步骤3中使用(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺。
产率：19.0％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),10.07(s,1H),8.57(d,J＝8.1Hz,1H),8.39(s,1H),8.33(s,1H),8.10(s,1H),7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.68(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.06-6.92(m,3H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),6.35(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.13(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.68(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.72(s,3H),3.37-3.30(m,1H),3.17-3.13(m,3H),2.64-2.57(m,1H),2.11(s,6H),2.05-1.99(m,1H),1.70-1.61(m,1H).MS:ESI m/z 588.0[M+H]+
实施例34.(R)-N-(5-((5-氯-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
在步骤1-1中使用2,4,5-三氯嘧啶，除了步骤1-1之外，所有实验都使用实施例1的方法，并且在步骤3中使用(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺。
产率：19.0％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),10.07(s,1H),8.57(d,J＝8.1Hz,1H),8.39(s,1H),8.33(s,1H),8.10(s,1H),7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.68(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.06-6.92(m,3H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),6.35(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.13(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.68(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.72(s,3H),3.37-3.30(m,1H),3.17-3.13(m,3H),2.64-2.57(m,1H),2.11(s,6H),2.05-1.99(m,1H),1.70-1.61(m,1H).MS:ESI m/z 588.0[M+H]+
实施例35.(R)-N-(5-((5-氯-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
在步骤1-1中使用2,4,5-三氯嘧啶，除了步骤1-1之外，所有实验都使用实施例1的方法，并且在步骤3中使用(R)-N,1-二甲基吡咯烷-3-胺。
产率：20.3％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),10.07(s,1H),8.57(d,J＝8.1Hz,1H),8.39(s,1H),8.33(s,1H),8.10(s,1H),7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.68(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.06-6.92(m,3H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),6.35(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.13(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.68(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.72(s,3H),3.58-3.51(m,1H),2.54-2.49(m,4H),2.45-2.42(m,1H),2.39-2.33(m,2H),1.90-1.81(m,1H),1.71-1.63(m,1H).MS:ESI m/z 588.0[M+H]+
实施例36.(S)-N-(5-((5-氯-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
在步骤1-1中使用2,4,5-三氯嘧啶，除了步骤1-1之外，所有实验都使用实施例1的方法，并且在步骤3中使用(S)-N,1-二甲基吡咯烷-3-胺。
产率：19.7％，灰白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),10.07(s,1H),8.57(d,J＝8.1Hz,1H),8.39(s,1H),8.33(s,1H),8.10(s,1H),7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.68(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.06-6.92(m,3H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),6.35(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.13(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.68(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.72(s,3H),3.58-3.51(m,1H),2.54-2.49(m,4H),2.45-2.42(m,1H),2.39-2.33(m,2H),1.90-1.81(m,1H),1.71-1.63(m,1H).MS:ESI m/z 588.0[M+H]+
方案(实施例37)：
步骤1：N-(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)-6-氯嘧啶-4-胺的合成
将嘧啶衍生化合物(1.0当量)溶解在异丙醇中，并且在室温下向其中添加苯胺衍生物(1.0当量)和甲烷磺酸(1.3当量)，随后在80℃下搅拌过夜。反应完成后，通过减压蒸发去除溶剂，并且使用水和乙酸乙酯进行萃取。将有机层减压蒸发并进行柱色谱，从而得到目标化合物。
步骤2：N4-(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N6-(4-氟-2-甲氧基-5硝基苯基)嘧啶-4,6-二胺的合成
将嘧啶衍生化合物(1.0当量)溶解在异丙醇中，并且在室温下向其中添加苯胺衍生物(1.0当量)和甲烷磺酸(1.3当量)，随后在80℃下搅拌过夜。反应完成后，通过减压蒸发去除溶剂，并且使用水和乙酸乙酯进行萃取。将有机层减压蒸发并进行柱色谱，从而得到目标化合物。
步骤3：N4-(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N6-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-4,6-二胺的合成
将N4-(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N6-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-4,6-二胺(1.0当量)溶解在乙腈中，并且在室温下向其中添加碳酸钾(3.0当量)和胺链(1.2当量)，随后回流并搅拌过夜。反应完成后，将温度降至室温并进行过滤。将滤液减压蒸发并进行柱色谱，从而得到目标化合物(二氯甲烷:甲醇＝10:1)。
步骤4：N4-(6-((2-(1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺的合成
将N4-(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N6-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-4,6-二胺(1.0当量)溶解在1,4-二氧六环中，并且在室温下向其中添加锌(10.0当量)和氯化铵(10.0当量)，随后在室温下搅拌过夜。反应完成后，将温度降至室温，并且用硅藻土进行过滤，然后使用水和乙酸乙酯对滤液进行萃取。将有机层收集、干燥，然后减压蒸发，从而得到化合物。将其用于下一个反应而无需进行分离。
步骤5：N-5-((6-((2-(1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的合成
将N4-(6-((2-(1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(1.0当量)溶解在乙腈中，并且在0±0.5℃下向其中添加3-氯丙酰氯(1.2当量)，随后在相同的温度下搅拌15分钟。反应完成后，在相同的温度下向其中添加三乙胺(4.0当量)。提高反应器温度并在65℃下搅拌过夜。反应完成后，通过减压蒸发去除溶剂，并且使用水和二氯甲烷进行萃取。将有机层减压蒸发并进行柱色谱，从而得到目标化合物(二氯甲烷:甲醇＝10:1)。
实施例37.N-(5-((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-((2-(二乙基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
产率：35％，白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.96(s,1H),8.36(s,1H),8.27(s,1H),8.10(dd,J＝2.5,0.6Hz,1H),8.03(d,J＝0.9Hz,1H),7.75(dd,J＝1.8,0.6Hz,1H),7.73(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.50(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.32(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.18(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.88(s,1H),6.48(dd,J＝2.5,1.8Hz,1H),6.41(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.19(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),5.92(d,J＝1.0Hz,1H),5.70(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.33-3.25(m,2H),2.78(t,J＝6.1Hz,2H),2.64(s,3H),2.49(m,2H),2.44-2.38(m,2H),0.90(t,J＝7.1Hz,6H).MS:ESI m/z556.3151[M+H]+
实施例38.N-(5-((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基-2-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基)丙烯酰胺的制备
在步骤3中使用六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯进行合成。
产率：31.0％，白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.95(s,1H),8.25(s,1H),8.10(d,J＝2.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.82-7.70(m,3H),7.51(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),6.63(s,1H),6.54-6.40(m,2H),6.22-6.11(m,1H),5.90(s,1H),5.73-5.62(m,1H),3.79(t,J＝7.3Hz,2H),3.74(s,3H),3.56-3.41(m,2H),3.14-3.02(m,2H),2.82(m,4H).MS:ESI m/z 539.2550[M+H]+
实施例39.N-(5-((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
在步骤3中使用3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷进行合成。
产率：30.0％，白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.95(s,1H),8.23(s,1H),8.10(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.82-7.68(m,3H),7.51(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),6.55(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.48(q,J＝2.0,1.5Hz,2H),6.17(dd,J＝17.1,1.9Hz,1H),5.88(s,1H),5.67(dd,J＝10.5,1.7Hz,1H),3.81(d,J＝10.1Hz,2H),3.73(s,3H),3.58(s,2H),3.50(d,J＝10.0Hz,2H),1.84(s,4H).MS:ESI m/z 539.2533[M+H]+
[表1]
实施例1至39的化合物
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/>
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/>
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/>
<测试例>癌细胞生长抑制作用的测定
由于没有市售的具有EGFR***突变的肺癌细胞系，因此尝试了在野生型EGFR表达载体中使用定点诱变在每个位点***3至4个氨基酸的方法。在本发明中，首先，使用在频率最高的D770_N771位点添加了3个氨基酸NPG的载体，并且Ba/F3细胞系用于表达这些基因。
Ba/F3细胞系是仅在添加IL-3时才表现出细胞生长的鼠类pro B细胞系。当表达致癌突变体EGFR时，在没有IL-3的情况下发生细胞生长和凋亡依赖于突变体EGFR。因此，对突变体EGFR表现出有效抑制的物质会抑制细胞生长并诱导凋亡，因此通过MTT测定分析细胞的抗癌作用。
将1×104个先前构建稳定的细胞放入96孔板并温育过夜，然后实施例的化合物是剂量依赖性处理的。72小时之后，添加MTT试剂，并且3小时后添加停止缓冲液(10％ SDS)。温育24小时后，通过在595nm进行读取来分析结果。按照各个化合物抑制细胞生长达到50％的浓度计算IC50值，并且结果以A、B和C的形式在以下表1中示出(其中，A表示IC50小于25nM，B表示IC50小于50nM，并且C表示IC50为50至500nM)。使用莫博替尼作为对照药物。
[表2]
癌细胞生长抑制作用(IC50)的测定
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/>
如表2所示，通过本发明的实施例制备的化合物针对表达表皮生长因子受体外显子20***突变的肺癌细胞系表现出优异的活性。实施例的化合物表现出与对照药物等同或优于对照药物(莫博替尼)的活性。因此，本发明提出了能够治疗与表达表皮生长因子受体外显子20***突变基因或蛋白相关的疾病或表现出表皮生长因子受体外显子20***突变的癌症的新型嘧啶衍生物。

Claims (17)

1.由以下式I表示的化合物、其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐：
<式I>
其中，
A、B和E各自独立地为N或CH，
D为N或C，
X为CH、N或O，
Y为CH、N或O，
L为单键或NR5，
R5为H或C1至C4烷基，
Z1和Z2各自独立地为C1至C4烷基，或者各自独立地包含碳并且相互连接，从而与X和Y形成5元至8元环，
Z3为(CH2)n，或者包含碳并且与Z1、Z2、X和Y形成5元至8元环，并且
n为1至3的整数，
R1为H、吡唑或被C1至C4烷基取代的吡唑，
R2为H、卤素、C1至C4烷基、C1至C4烷基酯、CN或被卤素取代的C1至C4烷基(然而，如果D为N，则R2不存在)，
R3为H、C1至C5直链或支链烷基、被卤素取代的C1至C5烷基，或C3至C5环烷基，并且
R4不存在，或为H、C1至C4烷基、C1至C4单烷基或C1至C4二烷基胺。
2.如权利要求1所述的化合物、其溶剂化物、立体异构体和药学上可接受的盐，其中，所述Z1和Z2各自独立地包含碳并且相互连接，从而与X和Y形成5元至8元的单环、稠合双环或桥连双环。
3.如权利要求1所述的化合物、其溶剂化物、立体异构体和药学上可接受的盐，其中，以上式I中的A和D为N。
4.如权利要求1所述的化合物、其溶剂化物、立体异构体和药学上可接受的盐，其中，以上式I中的A和E为N。
5.如权利要求1所述的化合物、其溶剂化物、立体异构体和药学上可接受的盐，其中，在以上式I中，L为单键，并且X为N或O。
6.如权利要求1所述的化合物、其溶剂化物、立体异构体和药学上可接受的盐，其中，在以上式I中，L为NR5，并且X为CH，
其中，所述Z1和Z2各自独立地包含碳并且相互连接，从而与Z3、X和Y形成5元至8元的单环、稠合双环或桥连双环。
7.如权利要求1所述的化合物、其溶剂化物、立体异构体和药学上可接受的盐，其选自由以下化合物组成的组：
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-异丙氧基-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-甲氧基-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-甲氧基-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-吗啉基苯基)丙烯酰胺；
(S)-N-(2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
(R)-N-(2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
(R)-N-(4-甲氧基-2-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
(S)-N-(4-甲氧基-2-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-乙氧基-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
N-(4-环丙氧基-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((5-氰基-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((4-((2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；
4-((2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)-2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；
2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯；
4-((2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)-2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯；
4-((2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)-2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯；
2-((5-丙烯酰氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸环丙酯；
2-((5-丙烯酰氨基-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；
2-((5-丙烯酰氨基-2-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；
(S)-2-((5-丙烯酰氨基-4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；
(R)-2-((5-丙烯酰氨基-4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；
(R)-2-((5-丙烯酰氨基-2-甲氧基-4-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；
(S)-2-((5-丙烯酰氨基-2-甲氧基-4-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苯基)氨基)-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；
N-(5-((5-氯-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((4-((2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((5-氯-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((5-氯-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉基苯基)丙烯酰胺；
(S)-N-(5-((5-氯-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
(R)-N-(5-((5-氯-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
(R)-N-(5-((5-氯-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
(S)-N-(5-((5-氯-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-((2-(二乙基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
N-(5-((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基-2-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基)丙烯酰胺；以及
N-(5-((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺。
8.一种用于预防或治疗过表达酪氨酸激酶结构域突变体EGFR的疾病的药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至7中任一项所述的化合物、其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。
10.如权利要求8所述的药物组合物，其中，所述突变体EGFR为EGFR外显子20***。
11.如权利要求8所述的药物组合物，其中，所述过表达突变体EGFR的疾病为癌症。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中，所述癌症为选自由肝癌、肝细胞癌、胃肠道癌、胃癌、与神经纤维瘤病相关的脑膜瘤、胰腺癌、白血病、骨髓增殖性疾病、骨髓增生异常疾病、皮肤纤维肉瘤、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌、结直肠癌、***癌、卵巢癌、脑肿瘤、头颈癌和成胶质细胞瘤组成的组中的至少一种。
13.如权利要求11所述的药物组合物，其中，所述癌症为非小细胞肺癌。
14.一种用于预防或治疗过表达酪氨酸激酶结构域突变体EGFR的疾病的方法，其包括向受试者施用权利要求1至7中任一项所述的化合物、其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐的步骤。
15.如权利要求1至7中任一项所述的化合物、其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，用于预防或治疗过表达酪氨酸激酶结构域突变体EGFR的疾病。
16.权利要求1至7中任一项所述的化合物、其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐用于预防或治疗过表达酪氨酸激酶结构域突变体EGFR的疾病的用途。
17.权利要求1至7中任一项所述的化合物、其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐用于预防或治疗过表达酪氨酸激酶结构域突变体EGFR的疾病的用途。
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