CN117064866A - 一种布瑞哌唑长效透皮贴剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有布瑞哌唑的长效透皮贴剂及其制备方法，该透皮贴剂包含背衬层、含药压敏胶层、非含药压敏胶层和保护层。本发明制备的布瑞哌唑长效透皮贴剂具有载药量高、稳定性好、持续稳定的经皮渗透效果，且皮肤粘附性持久良好，无明显皮肤刺激性，能够连续贴敷96小时，显著提高了患者用药依从性和便利性。此外，本发明还公开了一种含布瑞哌唑长效透皮贴剂的制备工艺，该制备过程简单、易于控制，适宜于工业化生产。

Description

一种布瑞哌唑长效透皮贴剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种布瑞哌唑长效透皮贴剂及其制备方法。
技术背景
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
精神***症(Schizophrenia)是一组病因未明的慢性疾病，多在青壮年缓慢或亚急性起病，临床上往往表现为症状各异的综合征，涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调。精神***症是一种慢性迁延性疾病，病程一般迁延，呈反复发作、加重或恶化，部分患者最终出现衰退和精神残疾，但部分患者经过药物治疗与心理治疗后可保持痊愈或基本痊愈状态。
布瑞哌唑(Brexpiprazole)化学名为7-[4-(4-苯并[B]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮，化学结构式如下：
布瑞哌唑是第二代非典型口服抗精神病药物，最早由大冢制药发现，并由丹麦灵北制药和日本大冢制药共同研发，于2015年7月获得美国FDA批准上市，商品名为/>规格有0.25mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg六个规格，推荐维持剂量为每日2mg，用于治疗精神***症和作为抗抑郁药物的辅助疗法治疗重度抑郁症。布瑞哌唑在精神***症治疗中的作用机制尚不明确，可能是5-羟色胺(5-HT1A)和多巴胺D2受体部分激动剂、5-羟色胺(5-HT2A)受体和多巴胺α1/2受体拮抗剂，并对其它中枢单胺能受体亚型有广泛的结合亲和力，从而对大脑内的单胺能神经传导***具有调控作用。与阿立哌唑相比，布瑞哌唑与5-HT受体的亲和力更强，对多巴胺D2受体的活性有所降低，耐受性表现更好，不良反应发生率更低。布瑞哌唑是白色可类白色晶体或结晶性粉末，根据生物药剂学分类(BCS)，其属于BCSⅡ类，药物渗透性较好，但几乎不溶于水，微溶于N,N-二甲基乙酰胺，不溶于甲醇，极不溶于乙醇。
精神***症作为一种慢性疾病，通常需要长时间接受治疗以维持足够的认知功能和社交活动，精神***症患者对服用抗精神病药物的依从性差是精神***症患者中断治疗、复发率高的首要原因，进而导致患者发病率上升、生活质量下降，以及由此产生的医护费用伴随性升高。其中，患者主导的依从性差的原因之一是，他们不能长期坚持每日服药，而现已上市布瑞哌唑制剂仅有口服普通片剂，需每日服用。相关数据显示，经典抗精神病药物的口服与长效剂型相比，长效剂型具备预防精神病复发的优点。但是，现有的长效剂型(特别是经典抗精神病药物)的疗效均不理想，存在一些与口服给药相同的副作用(如高催乳素血症和锥体外系症状)。因此，开发出更安全更可靠的长效抗精神***症药物一直是各个药厂研发的一个方向。
经皮给药***(Transdermal drug delivery system,TDDS)是指药物以一定的速率透过皮肤经毛细血管吸收进入体循环，从而达到局部或全身治疗作用的一类制剂。该制剂具有避免肝脏首过效应和药物对胃肠道的副作用；长时间维持恒定的血药浓度，延长作用时间，减少给药次数，降低药物毒副作用；直接粘附于皮肤，无疼痛，避免常规片剂或液体制剂可能存在的吞咽和口感问题，提高了患者用药依从性等优势。
目前，国内外尚无布瑞哌唑长效透皮贴剂的上市产品，因此，将布瑞哌唑开发成一种适宜于精神***症患者的长效透皮贴剂，以维持稳定有效的血药浓度，降低给药频率，提高用药安全性和疗效，可有效避免精神***患者服药期间存在的漏服、恶心呕吐、给药不便等问题；同时，透皮贴剂不经胃肠道吸收，也降低了布瑞哌唑口服给药存在的锥体外系症状等副作用。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种布瑞哌唑长效透皮贴剂及其制备方法，该贴剂能够持续贴敷96小时，且经皮释药稳定、维持时间长，稳定性良好，且皮肤刺激小、粘附性能好，从而为布瑞哌唑在精神***患者的长效治疗提供了更加可靠的技术支持。
具体地，本发明提供的技术方案如下所述：
本发明的目的之一是提供一种布瑞哌唑长效透皮贴剂，所述贴剂包含背衬层、含药压敏胶层、非含药压敏胶层和保护层。所述含药压敏胶层包含活性成分布瑞哌唑、压敏胶材料、稳定剂和pH调节剂；所述非含药压敏胶层包含经皮促渗剂和压敏胶材料。
进一步地，所述背衬层材料选自聚氨酯膜、聚对苯二甲酸乙二醇酯膜、聚酯类复合膜、乙烯-乙醇乙烯酯膜、聚乙烯复合膜。
进一步地，所述含药压敏胶层中的压敏胶材料为胺基相容型硅酮压敏胶，优选DowCorning的Bio-PSA-7-4102、Bio-PSA-7-4202、Bio-PSA-7-4302的一种或多种；所述含药压敏胶层中的稳定剂为聚甲基丙烯酸酯，优选Eudragit RL PO或Eudragit E PO；所述含药压敏胶层中的pH调节剂，酸性调节剂选自盐酸、醋酸、磷酸、酒石酸、枸橼酸、苹果酸的一种或若干种的组合。
进一步地，所述含药压敏胶层的厚度为80～160μm，每贴含药压敏胶层中的载药量为15～25mg；在含药压敏胶层中，压敏胶材料占含药压敏胶层的质量百分比为75～85％；布瑞哌唑与聚甲基丙烯酸酯的质量比为2～5：1。
进一步地，所述非含药压敏胶层中的压敏胶材料选自硅酮压敏胶或丙烯酸压敏胶，优选为胺基相容型系列硅酮压敏胶，优选Dow Corning的Bio-PSA-7-4102、Bio-PSA-7-4202、Bio-PSA-7-4302的一种或多种；所述非含药压敏层中的经皮促渗剂为脂醇酸类促渗剂，优选油酸、肉豆蔻异丙酯、癸二酸二乙酯的一种或几种。
进一步地，所述非含药压敏胶层的厚度为20～30μm；所述促渗剂占非含药压敏胶层的质量百分比为1～5％。
进一步地，所述保护层材料选自表面经过硅油防粘处理或涂氟的聚酯膜或纸、聚酯氟聚合物涂层聚酯膜离型膜、氟聚合物涂层聚酯膜离型膜。
本发明的另一目的是提供一种所述包含布瑞哌唑透皮贴剂的制备方法。
本发明的布瑞哌唑透皮贴剂制备方法，包括如下几个步骤：
(1)按处方量称取聚甲基丙烯酸酯，用有机溶剂溶解分散后，加入pH调节剂至溶液pH值为4.3±0.2，然后加入布瑞哌唑搅拌至药物均匀分散，再加入压敏胶材料混合至均匀，静置，得含药压敏胶；然后涂布于防粘层上，烘干，并复合背衬膜；
(2)按处方量称取经皮促渗剂，用有机溶剂溶解后分散于压敏胶材料中，混合至均匀，静置，得到非含药压敏胶；然后涂布于保护层上，形成贴片，烘干；
(3)将步骤(1)和步骤(2)制备的含药压敏胶层和非含药压敏胶层进行复合，即得到布瑞哌唑长效透皮贴剂。
制备长效经皮吸收贴剂的关键是提高贴剂载药量并控制药物经皮渗透速率，且要求良好持久的皮肤粘附性能和皮肤刺激性小。本发明人在研究中发现，当布瑞哌唑分散在常用的压敏胶基质材料中时，常存在析晶等不稳定性问题，虽然加入十二烷基硫酸钠、吐温80等常用的表面活性剂增加药物溶解状态，有助于短期改善贴剂稳定性问题，但是在长期贮存过程中仍存在析晶问题。同时，由于原料药、增溶剂、促渗剂等成分加入量较大，也影响了压敏胶基质材料自身的粘附性能，从而使所制备贴剂的剥离强度、持黏力等不能满足皮肤持久贴附的要求。而导致这一问题的主要原因在于布瑞哌唑溶解性较差且具有较强疏水性，而压敏胶基质成分为亲水性材料，两者存在一定相容性问题，且制备长效透皮贴剂的载药量较大。此外，为改善药物疏水性或溶解度，使用较大用量的十二烷基硫酸钠等表面活性剂虽然能增加药物溶解和贴剂稳定性，但是该类物料常存在一定皮肤刺激性，不宜长时间与皮肤接触。
为了解决上述技术问题，本发明人反复研究时发现，当在含药压敏胶基质材料的配制中加入适量酸性调节剂时，特别压敏胶基质材料pH值达到约4.3时，可使药物在配制中充分溶解分散，优于常规使用十二烷基硫酸钠、吐温等表面活性剂的增溶效果，从而有效避免了表面活性剂这类皮肤刺激性成分的使用，但是，所制备的贴剂在长期存放过程中仍存在析晶等问题，进而影响贴剂的药物释药特征和粘附性能。进一步地反复摸索，意外发现在pH调节剂作用基础上，当向压敏胶基质材料中加入适量聚甲基丙烯酸酯，特别是EudragitRL PO或Eudragit E PO时，不仅在一定程度上能够提高布瑞哌唑溶解度，更重要的是，聚甲基丙烯酸酯起到了稳定作用，能够提高药物与压敏胶基质材料的相容性，从而避免了药物析晶等稳定性问题，同时，本发明还将处方中经皮促渗剂单独与压敏胶基质材料进行涂布，然后与含药压敏胶基质层进行复合，这一方面间隔了载药量较大的含药压敏胶层与皮肤的直接接触，使药物能受控释放，也使促渗剂与皮肤接触更充分，提高了药物经皮渗透效果；另一方面解决了使用单层压敏层所存在的药物与其它辅料成分对压敏胶基质材料粘附性能的影响，满足了所制备贴剂良好持久的皮肤粘附性需求。
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明在压敏胶材料中加入适量酸性调节剂和聚甲基丙烯酸酯，显著提高了压敏胶基质材料中布瑞哌唑的载药量和与压敏胶基质材料相容性问题，有效解决了高载药量条件下布瑞哌唑析晶等不稳定性问题，并且避免了表面活性剂等具有皮肤刺激性增溶剂的使用，保证了布瑞哌唑长效透皮贴剂高载药量条件下的稳定性和安全性。
(2)本发明将经皮促渗剂与压敏胶材料混合涂布后，与含药压敏胶层进行复合，保证了药物长时间的稳定释放和良好经皮吸收效果，且保证了制备的贴剂具备良好持久的皮肤粘附性能，从而使布瑞哌唑长效透皮贴剂的持续释药和持粘时间大于96小时。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1本发明实施例1～4、对比例1～6体外透皮试验吸收曲线对比图。
图2本发明对比例7～15体外透皮试验吸收曲线对比图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1该透皮贴剂由背衬层、含药压敏胶层、非含药压敏胶层和保护层组成，具体处方组成及用量如下：
制备工艺：按处方量称取Eudragit RL PO，用乙酸乙酯溶解分散后，加入酒石酸至溶液pH值为4.3±0.2，然后加入布瑞哌唑搅拌至药物均匀分散，再加入Bio-PSA-7-4102型硅酮压敏胶混合至均匀，静置，得含药压敏胶；然后涂布于贴(膏)剂用涂二甲基硅油聚酯膜上，烘干，控制含药压敏胶层的厚度约为80μm，并复合背衬膜；按处方量称取油酸，用乙酸乙酯溶解后分散于Bio-PSA-7-4202型硅酮压敏胶中，混合至均匀，静置，得到非含药压敏胶；然后涂布于氟聚合物涂层聚酯膜离型膜上，并控制非含药压敏胶层的厚度约为20μm，形成贴片，烘干；将上述制备的含药压敏胶层和非含药压敏胶层进行复合，即得到布瑞哌唑长效透皮贴剂。
实施例2该透皮贴剂由背衬层、含药压敏胶层、非含药压敏胶层和保护层组成，具体处方组成及用量如下：
制备工艺：按处方量称取Eudragit RL PO，用乙酸乙酯溶解分散后，加入枸橼酸至溶液pH值为4.3±0.2，然后加入布瑞哌唑搅拌至药物均匀分散，再加入Bio-PSA-7-4202型硅酮压敏胶混合至均匀，静置，得含药压敏胶；然后涂布于贴(膏)剂用涂二甲基硅油聚酯膜上，烘干，控制含药压敏胶层的厚度约为110μm，并复合背衬膜；按处方量称取癸二酸二乙酯，用乙酸乙酯溶解后分散于Bio-PSA-7-4202型硅酮压敏胶中，混合至均匀，静置，得到非含药压敏胶；然后涂布于聚酯氟聚合物涂层聚酯膜离型膜上，并控制非含药压敏胶层的厚度约为25μm，形成贴片，烘干；将上述制备的含药压敏胶层和非含药压敏胶层进行复合，即得到布瑞哌唑长效透皮贴剂。
实施例3该透皮贴剂由背衬层、含药压敏胶层、非含药压敏胶层和保护层组成，具体处方组成及用量如下：
制备工艺：按处方量称取Eudragit E PO，用乙酸乙酯溶解分散后，加入醋酸至溶液pH值为4.3±0.2，然后加入布瑞哌唑搅拌至药物均匀分散，再加入Bio-PSA-7-4302型硅酮压敏胶混合至均匀，静置，得含药压敏胶；然后涂布于贴(膏)剂用涂二甲基硅油聚酯膜上，烘干，控制含药压敏胶层的厚度约为160μm，并复合背衬膜；按处方量称取肉豆蔻异丙酯，用乙酸乙酯溶解后分散于Bio-PSA-7-4302型硅酮压敏胶中，混合至均匀，静置，得到非含药压敏胶；然后涂布于贴膏剂用涂聚二甲基硅油格拉辛纸上，并控制非含药压敏胶层的厚度约为30μm，形成贴片，烘干；将上述制备的含药压敏胶层和非含药压敏胶层进行复合，即得到布瑞哌唑长效透皮贴剂。
实施例4该透皮贴剂由背衬层、含药压敏胶层、非含药压敏胶层和保护层组成，具体处方组成及用量如下：
制备工艺：按处方量称取Eudragit RL PO，用乙酸乙酯溶解分散后，加入醋酸至溶液pH值为4.3±0.2，然后加入布瑞哌唑搅拌至药物均匀分散，再加入Bio-PSA-7-4302型硅酮压敏胶混合至均匀，静置，得含药压敏胶；然后涂布于贴(膏)剂用涂二甲基硅油聚酯膜上，烘干，控制含药压敏胶层的厚度约为160μm，并复合背衬膜；按处方量称取肉豆蔻异丙酯，用乙酸乙酯溶解后分散于Bio-PSA-7-4302型硅酮压敏胶中，混合至均匀，静置，得到非含药压敏胶；然后涂布于贴膏剂用涂聚二甲基硅油格拉辛纸上，并控制非含药压敏胶层的厚度约为30μm，形成贴片，烘干；将上述制备的含药压敏胶层和非含药压敏胶层进行复合，即得到布瑞哌唑长效透皮贴剂。
对比例1该透皮贴剂由背衬层、含药压敏胶层和保护层组成，主要将药物、表面活性剂、促渗剂等以常规方式分散于压敏胶基质材料中，具体处方组成及用量如下：
制备工艺：按处方量称取吐温80，用乙酸乙酯溶解分散后，依次加入布瑞哌唑和氮酮搅拌至药物均匀分散后，再加入Bio-PSA-7-4202型硅酮压敏胶混合至均匀，静置，然后涂布于聚酯氟聚合物涂层聚酯膜离型膜上，烘干，并复合背衬膜，即得到布瑞哌唑透皮贴剂。
对比例2该透皮贴剂由背衬层、含药压敏胶层、非含药压敏胶层和保护层组成，其中含药压敏胶层未加入pH调节剂，具体处方组成及用量如下：
制备工艺：按处方量称取Eudragit RL PO，用乙酸乙酯溶解分散后(pH值约为6.3)，加入布瑞哌唑搅拌至药物均匀分散，再加入Bio-PSA-7-4202型硅酮压敏胶混合至均匀，静置，得含药压敏胶；然后涂布于贴(膏)剂用涂二甲基硅油聚酯膜上，烘干，制得含药压敏胶层的厚度约为95μm，并复合背衬膜；按处方量称取癸二酸二乙酯，用乙酸乙酯溶解后分散于Duro-Tak 87-4098型丙烯酸酯压敏胶中，混合至均匀，静置，得到非含药压敏胶；然后涂布于聚酯氟聚合物涂层聚酯膜离型膜上，制得非含药压敏胶层的厚度约为25μm，形成贴片，烘干；将上述制备的含药压敏胶层和非含药压敏胶层进行复合，即得到布瑞哌唑透皮贴剂。
对比例3该透皮贴剂由背衬层、含药压敏胶层、非含药压敏胶层和保护层组成，其中含药压敏胶层pH偏低，具体处方组成及用量如下：
制备工艺：按处方量称取Eudragit RL PO，用乙酸乙酯溶解分散后，加入盐酸至溶液pH值约为3.5，然后加入布瑞哌唑搅拌至药物均匀分散，再加入Bio-PSA-7-4202型硅酮压敏胶混合至均匀，静置，得含药压敏胶；然后涂布于贴(膏)剂用涂二甲基硅油聚酯膜上，烘干，制得含药压敏胶层的厚度约为95μm，并复合背衬膜；按处方量称取癸二酸二乙酯，用乙酸乙酯溶解后分散于Duro-Tak 87-4098型丙烯酸酯压敏胶中，混合至均匀，静置，得到非含药压敏胶；然后涂布于聚酯氟聚合物涂层聚酯膜离型膜上，制得非含药压敏胶层的厚度约为25μm，形成贴片，烘干；将上述制备的含药压敏胶层和非含药压敏胶层进行复合，即得到布瑞哌唑透皮贴剂。
对比例4该透皮贴剂由背衬层、含药压敏胶层、非含药压敏胶层和保护层组成，其中含药压敏胶层不含聚甲基丙烯酸酯，具体处方组成及用量如下：
制备工艺：称取适量乙酸乙酯，加入枸橼酸至溶液pH值为4.3±0.2，然后加入布瑞哌唑搅拌至药物均匀分散，再加入Bio-PSA-7-4202型硅酮压敏胶混合至均匀，静置，得含药压敏胶；然后涂布于贴(膏)剂用涂二甲基硅油聚酯膜上，烘干，制得含药压敏胶层的厚度约为95μm，并复合背衬膜；按处方量称取油酸，用乙酸乙酯溶解后分散于Bio-PSA-7-4202型硅酮压敏胶中，混合至均匀，静置，得到非含药压敏胶；然后涂布于氟聚合物涂层聚酯膜离型膜上，制得非含药压敏胶层的厚度约为25μm，形成贴片，烘干；将上述制备的含药压敏胶层和非含药压敏胶层进行复合，即得到布瑞哌唑透皮贴剂。
对比例5该透皮贴剂由背衬层、含药压敏胶层、非含药压敏胶层和保护层组成，其中含药压敏胶层加入较大量聚甲基丙烯酸酯，具体处方组成及用量如下：
制备工艺：按处方量称取Eudragit RL PO，用乙酸乙酯溶解分散后，加入枸橼酸至溶液pH值为4.3±0.2，然后加入布瑞哌唑搅拌至药物均匀分散，再加入Bio-PSA-7-4202型硅酮压敏胶混合至均匀，静置，得含药压敏胶；然后涂布于贴(膏)剂用涂二甲基硅油聚酯膜上，烘干，制得含药压敏胶层的厚度约为125μm，并复合背衬膜；按处方量称取油酸，用乙酸乙酯溶解后分散于Bio-PSA-7-4202型硅酮压敏胶中，混合至均匀，静置，得到非含药压敏胶；然后涂布于氟聚合物涂层聚酯膜离型膜上，制得非含药压敏胶层的厚度约为25μm，形成贴片，烘干；将上述制备的含药压敏胶层和非含药压敏胶层进行复合，即得到布瑞哌唑透皮贴剂。
对比例6该透皮贴剂由背衬层、含药压敏胶层和保护层组成，其中含药压敏胶层含有pH调节剂和聚甲基丙烯酸酯，但不含非含药压敏胶层，具体处方组成及用量如下：
制备工艺：按处方量称取Eudragit RL PO，用乙酸乙酯溶解分散后，加入醋酸至溶液pH值为4.3±0.2，然后加入布瑞哌唑搅拌至药物均匀分散，再加入Bio-PSA-7-4202型硅酮压敏胶混合至均匀，静置，得含药压敏胶；然后涂布于聚酯氟聚合物涂层聚酯膜离型膜上，烘干，制得含药压敏胶层的厚度约为160μm，并复合背衬膜，即得到布瑞哌唑透皮贴剂。
对比例7该透皮贴剂由背衬层、含药压敏胶层、非含药压敏胶层和保护层组成，其中非含药压敏胶层厚度过大，具体处方组成及用量如下：
制备工艺：按处方量称取Eudragit E PO，用乙酸乙酯溶解分散后，加入枸橼酸至溶液pH值为4.3±0.2，然后加入布瑞哌唑搅拌至药物均匀分散，再加入Bio-PSA-7-4202型硅酮压敏胶混合至均匀，静置，得含药压敏胶；然后涂布于贴(膏)剂用涂二甲基硅油聚酯膜上，烘干，制得含药压敏胶层的厚度约为110μm，并复合背衬膜；按处方量称取癸二酸二乙酯，用乙酸乙酯溶解后分散于Duro-Tak 87-4098型丙烯酸酯压敏胶中，混合至均匀，静置，得到非含药压敏胶；然后涂布于聚酯氟聚合物涂层聚酯膜离型膜上，制得非含药压敏胶层的厚度约为45μm，形成贴片，烘干；将上述制备的含药压敏胶层和非含药压敏胶层进行复合，即得到布瑞哌唑透皮贴剂。
对比例8该透皮贴剂由背衬层、含药压敏胶层、非含药压敏胶层和保护层组成，其中非含药压敏胶层不含经皮促渗剂，具体处方组成及用量如下：
制备工艺：按处方量称取Eudragit E PO，用乙酸乙酯溶解分散后，加入苹果酸至溶液pH值为4.3±0.2，然后加入布瑞哌唑搅拌至药物均匀分散，再加入Bio-PSA-7-4202型硅酮压敏胶混合至均匀，静置，得含药压敏胶；然后涂布于贴(膏)剂用涂二甲基硅油聚酯膜上，烘干，制得含药压敏胶层的厚度约为110μm，并复合背衬膜；称取乙酸乙酯适量，分散于Duro-Tak 87-4098型丙烯酸酯压敏胶中，混合至均匀，静置，得到非含药压敏胶；然后涂布于聚酯氟聚合物涂层聚酯膜离型膜上，制得非含药压敏胶层的厚度约为25μm，形成贴片，烘干；将上述制备的含药压敏胶层和非含药压敏胶层进行复合，即得到布瑞哌唑透皮贴剂。
对比例9该透皮贴剂由背衬层、含药压敏胶层、非含药压敏胶层和保护层组成，其中非含药压敏胶层加入较大量经皮促渗剂，具体处方组成及用量如下：
制备工艺：按处方量称取Eudragit E PO，用乙酸乙酯溶解分散后，加入苹果酸至溶液pH值为4.3±0.2，然后加入布瑞哌唑搅拌至药物均匀分散，再加入Bio-PSA-7-4202型硅酮压敏胶混合至均匀，静置，得含药压敏胶；然后涂布于贴(膏)剂用涂二甲基硅油聚酯膜上，烘干，制得含药压敏胶层的厚度约为110μm，并复合背衬膜；按处方量称取肉豆蔻异丙酯，用乙酸乙酯溶解后分散于Duro-Tak 87-4098型丙烯酸酯压敏胶中，混合至均匀，静置，得到非含药压敏胶；然后涂布于聚酯氟聚合物涂层聚酯膜离型膜上，制得非含药压敏胶层的厚度约为25μm，形成贴片，烘干；将上述制备的含药压敏胶层和非含药压敏胶层进行复合，即得到布瑞哌唑透皮贴剂。
对比例10该透皮贴剂由背衬层、含药压敏胶层、非含药压敏胶层和保护层组成，其中非含药压敏胶层中以氮酮作为经皮促渗剂，具体处方组成及用量如下：
制备工艺：按处方量称取Eudragit E PO，用乙酸乙酯溶解分散后，加入酒石酸至溶液pH值为4.3±0.2，然后加入布瑞哌唑搅拌至药物均匀分散，再加入Bio-PSA-7-4202型硅酮压敏胶混合至均匀，静置，得含药压敏胶；然后涂布于贴(膏)剂用涂二甲基硅油聚酯膜上，烘干，制得含药压敏胶层的厚度约为110μm，并复合背衬膜；按处方量称取氮酮，用乙酸乙酯溶解后分散于Duro-Tak 87-4098型丙烯酸酯压敏胶中，混合至均匀，静置，得到非含药压敏胶；然后涂布于聚酯氟聚合物涂层聚酯膜离型膜上，制得非含药压敏胶层的厚度约为25μm，形成贴片，烘干；将上述制备的含药压敏胶层和非含药压敏胶层进行复合，即得到布瑞哌唑透皮贴剂。
对比例11该透皮贴剂由背衬层、含药压敏胶层、非含药压敏胶层和保护层组成，其中含药压敏胶和非含药压敏胶层以聚异丁烯压敏胶为基质材料，具体处方组成及用量如下：
制备工艺：按处方量称取Eudragit RL PO，用乙酸乙酯溶解分散后，加入枸橼酸至溶液pH值为4.3±0.2，然后加入布瑞哌唑搅拌至药物均匀分散，再加入PB1300聚异丁烯压敏胶混合至均匀，静置，得含药压敏胶；然后涂布于贴(膏)剂用涂二甲基硅油聚酯膜上，烘干，制得含药压敏胶层的厚度约为110μm，并复合背衬膜；按处方量称取肉豆蔻异丙酯，用乙酸乙酯溶解后分散于PB1300聚异丁烯压敏胶中，混合至均匀，静置，得到非含药压敏胶；然后涂布于聚酯氟聚合物涂层聚酯膜离型膜上，制得非含药压敏胶层的厚度约为25μm，形成贴片，烘干；将上述制备的含药压敏胶层和非含药压敏胶层进行复合，即得到布瑞哌唑透皮贴剂。
对比例12该透皮贴剂由背衬层、含药压敏胶层、非含药压敏胶层和保护层组成，其中含药压敏胶层中压敏胶基质材料用量相对较大，具体处方组成及用量如下：
制备工艺：按处方量称取Eudragit RL PO，用乙酸乙酯溶解分散后，加入枸橼酸至溶液pH值为4.3±0.2，然后加入布瑞哌唑搅拌至药物均匀分散，再加入Bio-PSA-7-4202型硅酮压敏胶混合至均匀，静置，得含药压敏胶；然后涂布于贴(膏)剂用涂二甲基硅油聚酯膜上，烘干，制得含药压敏胶层的厚度约为165μm，并复合背衬膜；按处方量称取肉豆蔻异丙酯，用乙酸乙酯溶解后分散于Duro-Tak 87-4098型丙烯酸酯压敏胶中，混合至均匀，静置，得到非含药压敏胶；然后涂布于聚酯氟聚合物涂层聚酯膜离型膜上，制得制非含药压敏胶层的厚度约为25μm，形成贴片，烘干；将上述制备的含药压敏胶层和非含药压敏胶层进行复合，即得到布瑞哌唑透皮贴剂。
对比例13该透皮贴剂由背衬层、含药压敏胶层、非含药压敏胶层和保护层组成，其中含药压敏胶层中压敏胶基质材料用量相对较低，具体处方组成及用量如下：
制备工艺：按处方量称取Eudragit RL PO，用乙酸乙酯溶解分散后，加入枸橼酸至溶液pH值为4.3±0.2，然后加入布瑞哌唑搅拌至药物均匀分散，再加入Bio-PSA-7-4202型硅酮压敏胶混合至均匀，静置，得含药压敏胶；然后涂布于贴(膏)剂用涂二甲基硅油聚酯膜上，烘干，制得含药压敏胶层的厚度约为55μm，并复合背衬膜；按处方量称取肉豆蔻异丙酯，用乙酸乙酯溶解后分散于Duro-Tak 87-4098型丙烯酸酯压敏胶中，混合至均匀，静置，得到非含药压敏胶；然后涂布于聚酯氟聚合物涂层聚酯膜离型膜上，制得非含药压敏胶层的厚度约为25μm，形成贴片，烘干；将上述制备的含药压敏胶层和非含药压敏胶层进行复合，即得到布瑞哌唑透皮贴剂。
对比例14该透皮贴剂由背衬层、含药压敏胶层、非含药压敏胶层和保护层组成，其中含药压敏胶层中载药量相对较低，具体处方组成及用量如下：
制备工艺：按处方量称取Eudragit RL PO，用乙酸乙酯溶解分散后，加入枸橼酸至溶液pH值为4.3±0.2，然后加入布瑞哌唑搅拌至药物均匀分散，再加入Bio-PSA-7-4202型硅酮压敏胶混合至均匀，静置，得含药压敏胶；然后涂布于贴(膏)剂用涂二甲基硅油聚酯膜上，烘干，制得含药压敏胶层的厚度约为105μm，并复合背衬膜；按处方量称取肉豆蔻异丙酯，用乙酸乙酯溶解后分散于Duro-Tak 87-4098型丙烯酸酯压敏胶中，混合至均匀，静置，得到非含药压敏胶；然后涂布于聚酯氟聚合物涂层聚酯膜离型膜上，制得非含药压敏胶层的厚度约为25μm，形成贴片，烘干；将上述制备的含药压敏胶层和非含药压敏胶层进行复合，即得到布瑞哌唑透皮贴剂。
对比例15该透皮贴剂由背衬层、含药压敏胶层、非含药压敏胶层和保护层组成，其中，在加入常规的抑晶剂共聚维酮，具体处方组成及用量如下：
制备工艺：按处方量称取PlasdoneTMS630共聚维酮，用乙酸乙酯溶解分散后，加入酒石酸至溶液pH值为4.3±0.2，然后加入布瑞哌唑搅拌至药物均匀分散，再加入Bio-PSA-7-4102型硅酮压敏胶混合至均匀，静置，得含药压敏胶；然后涂布于贴(膏)剂用涂二甲基硅油聚酯膜上，烘干，控制含药压敏胶层的厚度约为80μm，并复合背衬膜；按处方量称取油酸，用乙酸乙酯溶解后分散于Bio-PSA-7-4202型硅酮压敏胶中，混合至均匀，静置，得到非含药压敏胶；然后涂布于氟聚合物涂层聚酯膜离型膜上，并控制非含药压敏胶层的厚度约为20μm，形成贴片，烘干；将上述制备的含药压敏胶层和非含药压敏胶层进行复合，即得到布瑞哌唑长效透皮贴剂。
试验例1体外经皮渗透试验
采用Franz立式扩散池(有效扩散面积为3.14cm2)，以SD大鼠腹部皮肤作为透皮屏障。将布瑞哌唑贴剂贴于去毛鼠皮的角质层一层，置于扩散池与接收池之间，真皮层面朝向接收池，接收介质选择为含有2％(w/v)聚氧乙烯月桂醚的pH7.4磷酸盐缓冲盐溶液，置于循环水浴磁力搅拌池中，磁子转速为150rpm，水浴温度设置为32℃。透皮开始后分别于第6h、12h、24h、36h、48h、60h、72h、84h和96h取样1ml，取样后立即补充新鲜的接收介质，将各时间点接收液过滤后，采用高效液相色谱法测定布瑞哌唑的浓度，计算经皮渗透速率(48～96h)和累积渗透量。分别取实施例1～4和对比例1～15的布瑞哌唑贴剂进行测定，试验结果如下表、及图1和图2所示。
试验测定结果显示，相较于常规使用氮酮和表面活性剂用于增加药物溶解度和促渗组分相比(对比例1)，各实施例的药物累积透过量均有明显提高，且48～96h时间内的经皮渗透速率也更为稳定且较快。从对比例2～5的体外经皮渗透试验结果来看，处方中聚甲基丙烯酸酯或pH调节剂加入量对药物累积透过量和渗透速率影响较显著，特别是处方中pH调节剂用量显著变化时，表明处方中聚甲基丙烯酸酯与pH调节剂对药物经皮渗透效果作用明显。对比例6、8、9、10中非含药压敏胶层中经皮促渗剂种类和用量不同，对药物累积透过量和渗透速率影响差异较大，其中不使用经皮促渗剂时，药物透过量明显降低，而经皮促渗剂用量较大或使用氮酮等强效促渗剂时，药物的透过量也相应增加。对比例7、11、12、13与各实施例相比，药物累积透过量和经皮渗透速率稍有降低，但整体经皮渗透效果未受到显著影响，这与含药压敏胶层和非含药压敏胶层中压敏胶基质材料的种类和用量有一定关系。对比例14与实施例相比，主要是药物载药量变小，导致了药物累积透过量和经皮渗透速率相应降低，这也可能是由于低载药量情况下，皮肤内外间药物浓度差减少，间接影响了药物经皮渗透效果。对比例15采用具有一定抑晶作用的共聚维酮，其透皮特征与不含聚甲基丙烯酸酯相似。
试验例2贴剂的黏附力测定
参照黏附力测定法(中国药典2020年版通则0952)，测定贴剂的初黏力、持黏力和剥离强度。初黏力的测定：采用滚球斜坡停止法，将不同系列的钢球分别滚过置于倾斜板上的供试品黏性面，根据贴剂黏性面能够粘住的最大球号钢球，评价其初黏性的大小；持黏力的测定：将供试品黏性面粘贴于试验板表面，垂直放置，沿供试品的的长度方向悬持一规定质量的砝码，记录供试品滑移直至脱落的时间。剥离强度的测定：采用拉力试验机进行180度剥离强度测定。试验结果如下表所示。
试验组别 初黏力(最大球号) 持黏力(脱落时间，min) 剥离强度(kN/m)
实施例1 29 24.1 0.55
实施例2 28 25.6 0.49
实施例3 29 26.2 0.52
实施例4 29 26.3 0.50
对比例1 8 3.7 0.11
对比例2 28 16.4 0.34
对比例3 27 17.9 0.31
对比例4 28 15.3 0.29
对比例5 29 27.1 0.71
对比例6 14 18.3 0.30
对比例7 30 27.9 0.62
对比例8 32 30.6 0.53
对比例9 24 20.3 0.46
对比例10 27 26.8 0.54
对比例11 20 14.9 0.32
对比例12 28 18.7 0.41
对比例13 29 19.4 0.39
对比例14 28 25.3 0.50
对比例15 26 15.4 0.33
试验结果显示，相较于单层的含药压敏胶层贴剂，在含药压敏胶层上再复合非含药压敏胶层制备贴剂的初黏力明显增加，提示药物和其它辅料成分对压敏胶本身的皮肤黏附性能影响较大，而额外的非含药压敏层中成分简单，对压敏胶本身的黏附性能影响小，从而提高了与皮肤的粘附性能。同时，通过pH调节剂、聚甲基丙烯酸酯及压敏胶基质等选择，也对所制备贴剂的持黏力和剥离强度有一定影响，这可能与含药压敏胶层中药物或其它组成的分散状态有关。
试验例3稳定性试验评价
将布瑞哌唑透皮贴剂采用药品包装复合膜包装后，置40℃±2℃，75％±5％RH恒温恒湿箱内进行加速试验考察，加速6月后取透皮贴剂进行性状、含量和累积渗透量的测定。取实施例1～4和对比例1～15布瑞哌唑透皮贴剂，测定和记录相应指标的变化情况，试验结果如下表所示。
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对比例2、3、4、15所制备的布瑞哌唑透皮贴剂0天即呈现一定乳白现象，这可能与药物未完全分散溶解有关，其余贴剂整体呈现相对良好的透明状，提示pH调节剂和聚甲基丙烯酸酯能显著增加药物溶解和相容性。经过加速条件放置6个月后，除原本呈现一定乳白色的对比例2、3、4、15外，对比例1也略微呈现乳白色状，提示其药物在放置中存在一定析晶现象，而对比例9可能由于使用的促渗剂用量相对较大，从贴剂外层中略有迁移，而有一定泛油现象。同时，随着性状的变化，体外透皮的累积透过量和黏附性也呈明显降低，显示贴剂内部因为药物析晶等因素也直接影响药物的溶解、分散状态，从而影响了药物经皮吸收效果。
试验例4皮肤刺激性试验
取体重约2kg的新西兰家兔，用剃毛器小心除去家兔背部脊柱两侧毛发，每侧约5cm×10cm，其中一侧剃毛区在消毒后用手术刀作十字形划破皮肤至轻微渗血，然后消毒，96h后划破皮肤自然愈合。采用家兔的另一侧剃毛区互为对照，由于一侧皮肤为伤口合愈合新生皮肤，对透皮贴剂的敏感度更高。分别取实施例1～4和对比例1～15布瑞哌唑贴剂贴于家兔皮肤96h后，观察并记录贴附部位有无红斑和水肿等情况，如有红斑或水肿情况可根据红斑和水肿的面积大小进行评分并分析，作为刺激性强度评价，试验结果如下表所示。
试验组别 家兔皮肤反应情况
实施例1 与对照皮肤无明显差异，无红班或水肿。
实施例2 与对照皮肤无明显差异，无红班或水肿。
实施例3 与对照皮肤无明显差异，无红班或水肿。
对比例1 有***红斑并有焦痂形成，皮肤***轮廓清楚。
对比例2 与对照皮肤无明显差异，无红班或水肿。
对比例3 与对照皮肤无明显差异，无红班或水肿。
对比例4 与对照皮肤无明显差异，无红班或水肿。
对比例5 与对照皮肤无明显差异，无红班或水肿。
对比例6 与对照皮肤无明显差异，无红班或水肿。
对比例7 与对照皮肤无明显差异，无红班或水肿。
对比例8 与对照皮肤无明显差异，无红班或水肿。
对比例9 有勉强可见红斑，无水肿。
对比例10 明显红斑，有勉强可见水肿。
对比例11 与对照皮肤无明显差异，无红班或水肿。
对比例12 与对照皮肤无明显差异，无红班或水肿。
对比例13 与对照皮肤无明显差异，无红班或水肿。
对比例14 与对照皮肤无明显差异，无红班或水肿。
对比例15 与对照皮肤无明显差异，无红班或水肿。
试验结果显示，对比例1、对比例9和对比例10出现不同程度的皮肤刺激性反应，其中对比例1和对比例10相对较为严重，这可能与其处方中使用经皮渗透剂或表面活性剂有关，在增加药物经皮渗透速率情况下，也破坏了皮肤保护屏障功能，从而引起皮肤过敏或刺激性反应；对比例9家兔皮肤刺激反应相对较弱，稍有红斑，提示该类皮肤促渗剂加入过多，可能影响皮肤表面pH值而产生一定刺激性反应。而实施例1～4和其它对比例均未出现明显的家免皮肤刺激性问题，表明相应处方无过敏性成分，无皮肤刺激性。

Claims (10)

1.一种布瑞哌唑长效透皮贴剂，其特征在于，包含背衬层、含药压敏胶层、非含药压敏胶层和保护层，其中，所述含药压敏胶层包含活性成分布瑞哌唑、压敏胶材料、稳定剂和pH调节剂，所述非含药压敏胶层包含经皮促渗剂和压敏胶材料，所述含药压敏胶层中的压敏胶材料为胺基相容型硅酮压敏胶，所述稳定剂为聚甲基丙烯酸酯。
2.根据权利要求1布瑞哌唑长效透皮贴剂，其特征在于所述的稳定剂为Eudragit RLPO和/或Eudragit E PO。
3.根据权利要求1所述的布瑞哌唑长效透皮贴剂，其特征在于，所述胺基相容型硅酮压敏胶选自Bio-PSA-7-4102、Bio-PSA-7-4202、Bio-PSA-7-4302中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的布瑞哌唑长效透皮贴剂，其特征在于，所述pH调节剂选自酒石酒、枸橼酸、苹果酸、醋酸、磷酸、盐酸中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的布瑞哌唑长效透皮贴剂，其特征在于，所述非含药压敏胶层中的压敏胶材料选自硅酮压敏胶或丙烯酸压敏胶。
6.根据权利要求1所述的布瑞哌唑长效透皮贴剂，其特征在于，所述经皮促渗剂为脂醇酸类促渗剂。
7.根据权利要求1所述的布瑞哌唑长效透皮贴剂，其特征在于，含药压敏胶层中压敏胶材料的质量百分比为75～85％，布瑞哌唑与稳定剂的质量比为2～5：1。
8.根据权利要求1所述的布瑞哌唑长效透皮贴剂，其特征在于，所述透皮贴剂的非含药压敏胶层厚度为20～30μm，经皮促渗剂占非含药压敏胶层的质量百分比为1～5％。
9.根据权利要求1-8任一项所述的布瑞哌唑长效透皮贴剂，其特征在于所述透皮贴剂的载药量为每贴15～25mg。
10.一种制备权利要求1-9任一项所述的布瑞哌唑长效透皮贴剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)按处方量称取聚甲基丙烯酸酯，用有机溶剂溶解分散后，加入pH调节剂至溶液pH值为4.3±0.2，然后加入布瑞哌唑搅拌至药物均匀分散，再加入压敏胶材料混合至均匀，静置，得含药压敏胶；然后涂布于防粘层上，烘干，并复合背衬膜；
2)按处方量称取经皮促渗剂，用有机溶剂溶解后分散于压敏胶材料中，混合至均匀，静置，得到非含药压敏胶；然后涂布于保护层上，形成贴片，烘干；
3)将步骤1)和步骤2)制备的含药压敏胶层和非含药压敏胶层进行复合，即得到布瑞哌唑长效透皮贴剂。
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