CN105708823A - 一种长效双氯芬酸类透皮贴剂及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种长效双氯芬酸类透皮贴剂及其制备工艺，属于医药技术领域。制剂主要由双氯芬酸类原料药、促渗剂、分散溶剂、聚丙烯酸酯压敏胶组成。本发明具有以下优点：(1)药物可以12～48h持续从基质中释放，残药量低，经皮吸收性优异，可以减少给药次数及给药量；(2)产品无皮肤刺激性，且粘附性，柔顺性好；(3)主药及添加剂在黏胶基质中稳定；(4)制备工艺简便，无污染。

Description

一种长效双氯芬酸类透皮贴剂及其制备工艺
技术领域
本发明涉及一种长效双氯芬酸类透皮贴剂，可包含双氯芬酸类活性成份，具有长效的经皮渗透效果，可达到持久稳定的药物释放，属于医药技术领域。
背景技术
双氯芬酸及其盐形式(Diclofenac)，是一类重要的非甾体解热镇痛抗炎药(Non-steroidalAnti-inflammatoryDrugs，NSAIDs)，其药理作用主要为抑制机体内***素(Prostaglandin，PG)的合成；PG具有高度的生物活性，参与机体发热、疼痛、炎症等多种病理过程。双氯芬酸通过与环氧化酶(Cyclooxygenase，COX)结合掩盖酶的活性中心，从而阻断该酶催化花生四烯酸(ArachidonicAcid，AA)转化为PG的代谢过程，镇痛的同时兼具抗炎作用，中枢副作用小、毒性低，是较好的镇痛药物，临床上广泛应用于骨关节和软组织疾病引起的炎性疼痛治疗。双氯芬酸钠镇痛抗炎作用强，是吲哚美辛的2～2.5倍，乙酰水杨酸的26～50倍；所需剂量小，口服每日所需剂量仅为75mg，服用后1～2小时内血药浓度达到峰值，且分子量较小。然而，双氯芬酸钠的肝脏首过作用强(损失约40％～50％)，且对消化道有强烈刺激性(胃肠道不良反应发生率高达19％)。有报道指出，长期服用胃黏膜损害发生率为35％～60％，溃疡发生率为10％～25％；并且半衰期短，每日需要服用三次，血药浓度波动较大。这些缺陷也使双氯芬酸钠口服给药面临很多问题，因此本发明旨在开发其透皮制剂，不仅降低胃肠不良反应，并且能够增加病灶部位的局部药物浓度，提高疗效。目前临床上广泛使用的双氯芬酸类药物已有双氯芬酸钠、双氯芬酸钾及双氯芬酸二乙胺等。国内市售的双氯芬酸类制剂有片剂、胶囊剂、贴剂和乳剂等。被广泛使用的外用制剂主要为诺华公司的双氯芬酸二乙胺乳胶剂，每日需涂抹3～4次，使用不方便。
透皮给药***(TransdermalDrugDeliverySystem，TDDS)出现于20世纪80年代，近些年来引起了极大关注与研究热情。与传统制剂相比，TDDS有其独特的优势，如给药方便，经皮吸收后直接进入体循环避免首过效应和胃肠道不良反应；可达到长效缓释效果，降低血药浓度波动引起的不良反应；中断给药方便等。常见的透皮贴剂类型分为以下四种：单层药物黏胶分散型，多层药物黏胶分散型，液体储库型和高分子骨架型。单层药物黏胶分散型透皮给药***(DrugInAdhesive，DIA)是指将药物和渗透促进剂等其他成分共同溶解在压敏胶基质中，压敏胶即起储库作用，又起到粘贴皮肤的作用。这种制备工艺相对简单，药物分布均匀，可以达到长效缓释的效果，是目前研究最多的透皮贴剂类型；与液体储库贴片或聚合物储库贴片相比，制备工艺简便，成本低，没有储库破损导致药物突释的风险。DIA贴剂要求药物、溶剂、渗透促进剂、压敏胶以及其他成分有良好的相容性，药物能够持续均衡的从压敏胶中释放。
目前，经皮给药***中广泛使用的三类医用压敏胶分别为：聚异丁烯类(PIBs)，聚硅氧烷类(Silicones)和聚丙烯酸酯类(Acrylics)。其中聚异丁烯类(PIBs)最先且最为广泛被应用于医用压敏胶领域，如供局部使用的止痛抗炎贴剂(CN028014111)，含有非甾体类消炎镇痛剂的贴剂(CN200480007150)和消炎镇痛外用贴剂(CN102791267A)等相关专利，但如今已被公认对皮肤有刺激性，且聚异丁烯类压敏胶无法预先制备，往往需要现配现用，为制剂的生产过程带来不便利因素。第二类聚硅氧烷压敏胶(SiliconesPSA)，与皮肤亲和性好，如具有可调节封闭性的贴剂(CN103826619A)等相关专利，但基质对除乙酸乙酯以外的有机溶剂和水均没有良好的相容性，所以在制备过程中需使用一定量的有机溶剂将药物分散于黏胶基质，也因此限制了其使用范围。第三类聚丙烯酸酯压敏胶(AcrylicsPSA)，柔顺性好，皮肤亲和性高，而且对各类有机溶剂(如甲醇，乙醇，丙酮等)均有一定的耐受性，是三种聚合物中最适宜作为医用压敏胶的一种，但是常用的丙烯酸酯黏胶基质通常会添加增塑剂达到适宜的黏附性，如双氯芬酸钠贴剂及其制备方法(CN1215838C)等相关专利，常用的增塑剂如柠檬酸、柠檬酸酯、琥珀酸、琥珀酸酯等，一方面额外添加增塑剂给生产过程带来不便，另一方面如柠檬酸类的增塑剂不但会改变贴剂基质的pH影响制剂的稳定性，而且存在降低药物经皮渗透率的风险。
本发明制备过程中使用的溶剂分散法使药物与黏胶基质的相容性更好，载药量均匀。经试验，本发明中的双氯芬酸类非甾体抗炎药在有机溶剂与水适宜比例的混合溶液中均有较高的溶解度，可以使制剂达到较高的载药量。本发明中以丙烯酸2-乙基己酯，丙烯酸丁酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸异辛酯等为骨架基质，添加增塑改性单体甲基丙烯酸乙酯，丙烯腈，丙烯酰胺，3-甲基丙烯酰胺，丙烯酸，丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸等，以及亲水性改性单体乙烯基吡咯烷酮，2-羟乙基丙烯酸酯，2-乙氧基丙烯酸酯提高黏胶基质对有机溶剂和水的耐受性。并且在不使用增塑剂的情况下，黏胶基质达到相同的黏附性质。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明旨在提供一种长效、透皮效率高、与皮肤粘度适中、制备工艺简单的双氯芬酸类透皮贴剂。该贴剂载药量高，贴附于皮肤表面持续12～48h连续释放药物，并优选促渗剂组合以增加药物透皮效率，减少残药量
为了达到上述目的，本发明提供了一种长效双氯芬酸类透皮贴剂，其主要包括：双氯芬酸类非甾体抗炎药，聚丙烯酸酯压敏胶作为黏胶基质，有机溶剂与水的混合溶液作为分散溶剂。
本发明筛选出最佳的促渗剂组合使药物快速有效的渗透进入皮肤，其中包括萜类促渗剂，如薄荷醇、薄荷油；油酯类促渗剂，如油酸、丙二醇单月桂醇酯、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油-3双异硬脂酸酯；人工合成促渗剂如氮酮；醇类促渗剂如丙二醇。
本发明中的长效双氯芬酸类透皮贴剂可应用于缓解局部疼痛，如运动创伤(如扭伤、拉伤、肌腱损伤等)所致局部软组织疼痛，慢性软组织劳损(如颈部、肩背、腰腿等)所致局部酸痛，以及骨关节疾病(如颈椎病、类风湿性关节炎、风湿性关节炎、肩周炎等)所致局部疼痛。
其中作为优选，所述基质为丙烯酸乙酯，丙烯酸异辛酯，2-羟乙基丙烯酸酯，2-乙氧基丙烯酸酯，甲基丙烯酸乙酯，丙烯腈，丙烯酰胺，3-甲基丙烯酰胺，丙烯酸，丙烯酸2-乙基己酯，丙烯酸丁酯，乙烯基吡咯烷酮，丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸等，并且其含量为50％-90％，优选83.5％。
作为优选，所述有机溶剂与水的比例为1∶1～9∶1。
进一步优选，所述有机溶剂与水的比例为4∶1。
作为优选，基于聚丙烯酸酯压敏胶的固含量计算，主药活性成份的含量为0.1％-30％。
进一步优选，基于聚丙烯酸酯压敏胶的固含量计算，主药活性成份的含量为11.62％。
作为优选，所述透皮贴剂还包括复合透皮促渗剂，基于聚丙烯酸酯压敏胶的固含量计算，其含量为1％～5％。
作为优选，所述促渗剂为月桂氮卓酮类、脂肪酸类、萜烯类以及多元醇类的一种或几种。
本发明由三部分组成：背衬层，药物储库层，以及离型膜。药物储库由活性成分，渗透促进剂和聚丙烯酸酯压敏胶组成。制备过程使用溶剂挥发法，溶剂***为有机溶剂与水的混合溶液，配比如下：
原料药1％～20％(w/w)
渗透促进剂1％～5％(w/w)
聚丙烯酸酯压敏胶5～30g(w/w)
溶剂1％～100％(v/w)
其成份与用量为：
1.渗透促进剂，氮酮用量为：1％～5％，优选用量为：1％；油脂类用量为：1％～5％，优选用量为：2％；萜类用量为：1％～5％，优选用量为：3％；多元醇用量为：1％～5％，优选用量为：5％，可选用一种或几种组合。
2.黏胶基质及溶剂，以聚丙烯酸酯压敏胶为基质；以有机溶剂和水的混合溶液为分散溶剂，其用量为：1％～100％(v/w)，优选用量为：100％(v/w)。
其中，聚丙烯酸酯压敏胶配比如下：
骨架单体50％～90％(w/w)
引发剂0.05％～3％(w/w)
溶剂1％～100％(v/w)
其成份与用量为：
1.骨架单体可选用如下一种或几种组合，丙烯酸乙酯，丙烯酸异辛酯，2-羟乙基丙烯酸酯，2-乙氧基丙烯酸酯，甲基丙烯酸乙酯，丙烯腈，丙烯酰胺，3-甲基丙烯酰胺，丙烯酸，丙烯酸2-乙基己酯，丙烯酸丁酯，乙烯基吡咯烷酮，丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸等，其含量为50％-90％，优选用量为：83.5％。
2.引发剂，2-甲基丁烯腈用量为：0.05％～3％，优选用量为：0.05％。
3.溶剂，乙酸乙酯用量为：1％～100％，优选用量为：65％；异丙醇用量为：1％～100％，优选用量为：20％；正己烷用量为：1％～100％，优选用量为：12％，2，4-戊二酮用量为：1％～100％，优选用量为：3％，可选用一种或几种组合。
本发明对DIA技术进行了改进，将上述非甾体抗炎药制备成长效透皮贴剂，其中筛选出最适宜的分散溶剂比例，以及对分散溶剂和药物均有良好相容性的黏胶基质，达到分散溶剂，药物与基质三者的最佳组合，使制剂具有合理的载药量，良好的药物透皮效果，提高了产品性能。本发明中的聚丙烯酸酯压敏胶对双氯芬酸类非甾体抗炎药物的阻滞性低，药物释放率高，且能降低药物经皮释放时滞，而优选出的分散溶剂使得制剂达到合理的载药量可以维持长效释放，且制剂中药物残留少，避免原料药的浪费。体外Franz扩散实验表明，长效双氯芬酸类透皮帖剂优于一般市售制剂，附图说明1。并且黏胶基质与皮肤有适宜的黏附性，在12～48h内不会脱落，确保药物在体表持续12～48h释放。
附图说明
图1为本发明长效双氯芬酸钠透皮贴剂与市售制剂体外透皮实验药物累积透皮量对比图
图2为本发明长效双氯芬酸钠透皮贴剂与市售制剂体外透皮实验药物累积透皮量百分比对比图
具体实施方式
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：制备长效双氯芬酸贴剂，单位面积含药量为：2.00mg/cm2
制备工艺：精密称取双氯芬酸加入丙酮和水的混合溶液中充分溶解，加入薄荷醇、油酸聚乙二醇甘油酯和丙二醇，充分振摇混匀。将上述混合物倒入压敏胶基质中，搅拌均匀。超声混合20min，直至无气泡。在适宜涂布器中倒入药胶混合物，在离型膜附有硅油的一侧匀速缓慢拉动，使药胶混合物均匀涂布于离型膜上，70℃烘干20min，取出，附上背衬层。
实施例2：制备长效双氯芬酸钠贴剂，单位面积含药量为：1.00mg/cm2
制备工艺：精密称取双氯芬酸钠加入丙酮和水的混合溶液中充分溶解，加入薄荷油、油酸和氮酮，充分振摇混匀。将上述混合物倒入压敏胶基质中，搅拌均匀。超声混合20min，直至无气泡。在适宜涂布器中倒入药胶混合物，在离型膜附有硅油的一侧匀速缓慢拉动，使药胶混合物均匀涂布于离型膜上，70℃烘干20min，取出，附上背衬层。
实施例3：制备长效双氯芬酸钾贴剂，单位面积含药量为：0.50mg/cm2
制备工艺：精密称取适量双氯芬酸钾加入乙醇和水的混合溶液中中充分溶解，加入薄荷醇、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯和异丙醇，充分振摇混匀。将上述混合物倒入压敏胶基质中，搅拌均匀。超声混合20min，直至无气泡。在适宜涂布器中倒入药胶混合物，在离型膜附有硅油的一侧匀速缓慢拉动，使药胶混合物均匀涂布于离型膜上，70℃烘干20min，取出，附上背衬层。
实施例4：制备长效双氯芬酸二乙胺贴剂，单位面积含药量为：4.00mg/cm2
制备工艺：精密称取双氯芬酸二乙胺加入乙酸乙酯和乙醇的混合溶液中充分溶解，加入薄荷醇、聚甘油-3双异硬脂酸酯和异丙醇，充分振摇混匀。将上述混合物倒入压敏胶基质中，搅拌均匀。超声混合20min，直至无气泡。在适宜涂布器中倒入药胶混合物，在离型膜附有硅油的一侧匀速缓慢拉动，使药胶混合物均匀涂布于离型膜上，70℃烘干20min，取出，附上背衬层。
实施例5：制备长效双氯芬酸吡咯烷盐贴剂，单位面含积药量为：10.00mg/cm2
制备工艺：精密称取双氯芬酸吡咯烷盐加入乙醇和水的混合溶液中充分溶解，加入薄荷油、二乙二醇单乙基醚和丙二醇，充分振摇混匀。将上述混合物倒入聚丙烯酸压敏胶基质中，搅拌均匀。超声混合20min，直至无气泡。在适宜涂布器中倒入药胶混合物，在离型膜附有硅油的一侧匀速缓慢拉动，使药胶混合物均匀涂布于离型膜上，70℃烘干20min，取出，附上背衬层。
实施例6：长效双氯芬酸钠贴剂的体外透皮实验
实验方法：将剪裁合适的裸鼠皮角质层向上固定于Franz扩散池中间，按照实施例2中的处方制备长效双氯芬酸钠贴剂，并贴于裸鼠皮角质层表面。将参比市售制剂，同样贴于裸鼠角质层表面。选择30％乙醇和pH7.4的磷酸缓冲溶液为接受介质，设定透皮扩散仪温度为(32±1)℃，磁搅拌转速200r/min。实验开始后分别于2，4，6，12，24，36，48h取样2ml并补充新鲜接收液。样品用0.45um微孔滤膜过滤，续滤液进行高效液相色谱分析。
实验结果：附图1为实施例2双氯芬酸钠贴剂体外透皮实验的药物累积渗透量结果，如图所示本发明长效双氯芬酸钠透皮贴剂的经皮给药速度和累积透皮量均比市售制剂高。附图2为实施例2的双氯芬酸钠贴剂体外透皮实验的药物累积渗透量结果百分比结果，如图所示本发明长效双氯芬酸钠透皮贴剂的经皮给药累积透皮量百分比高于市售制剂，残药量低。

Claims (9)

1.一种长效双氯芬酸类透皮贴剂，其特征在于，包含储药层，防黏层和背衬层；所述储药层包括，双氯芬酸类原料药、促渗剂和黏胶基质；制备过程中使用分散溶剂。
2.根据权利要求1所述的长效双氯芬酸类透皮贴剂，其特征在于，所述贴剂的基质厚度在10～1000μm之间，载药量在0.1～10mg/cm2之间。
3.根据权利要求1所述的长效双氯芬酸类透皮贴剂，其特征在于，所述原料药为双氯芬酸及其盐形式，如下之一或其组合：双氯芬酸、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、双氯芬酸二乙胺、双氯芬酸吡咯烷盐等，优选双氯芬酸钠。
4.根据权利要求1所述的长效双氯芬酸类透皮贴剂，其特征在于，所述双氯芬酸类原料药的含量为0.1％～30％(w/w)。
5.根据权利要求1所述的长效双氯芬酸类透皮贴剂，其特征在于，所述黏胶基质为丙烯酸乙酯、丙烯酸异辛酯、2-羟乙基丙烯酸酯、2-乙氧基丙烯酸酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯腈、丙烯酰胺、3-甲基丙烯酰胺、丙烯酸、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸丁酯、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸中的一种或几种，并且其含量为50％～90％(w/w)。
6.根据权利要求1所述的长效双氯芬酸类透皮贴剂，其特征在于，所述分散溶剂为水、丙酮、乙醇、甲醇或乙酸乙酯的混合溶剂，其含量为15％～45％(v/w)，并且分散溶剂中有机溶剂与水的比例为1∶1～9∶1(v/v)。
7.根据权利要求1所述的长效双氯芬酸类透皮贴剂，其特征在于，所述促渗剂包含但并不限于下列之一或组合：萜类、油酯质、人工合成促渗剂、醇类以及醚类。
8.权利要求1-7任一项所述长效双氯芬酸类透皮贴剂的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：精密称取适量双氯芬酸类原料药加入分散溶剂充分溶解，加入促渗剂，充分振摇混匀；将上述混合物倒入压敏胶基质中，搅拌均匀，并超声混合20min去除气泡；在适宜的涂布器中倒入药胶混合物，在离型膜附有硅油的一侧匀速缓慢拉动，使药胶混合物均匀涂布于离型膜上，置于70℃烘干20min；取出后附上背衬层，覆膜过程中避免气泡产生。
9.权利要求1-8任一项所述长效双氯芬酸类透皮贴剂的应用，其特征在于，所述长效双氯芬酸类透皮贴剂用于缓解局部疼痛，如临床上广泛应用于骨关节和软组织疾病引起的炎性疼痛治疗。
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