RU2420269C2 - Трансдермальный пластырь - Google Patents
Трансдермальный пластырь Download PDFInfo
- Publication number
- RU2420269C2 RU2420269C2 RU2007139110/15A RU2007139110A RU2420269C2 RU 2420269 C2 RU2420269 C2 RU 2420269C2 RU 2007139110/15 A RU2007139110/15 A RU 2007139110/15A RU 2007139110 A RU2007139110 A RU 2007139110A RU 2420269 C2 RU2420269 C2 RU 2420269C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nitroglycerin
- matrix
- patch according
- sorbitan monooleate
- propylene glycol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение касается трансдермального пластыря, подходящего для введения нитроглицерина, включающего слой подкладки, матриксный слой, нитроглицерин, поперечносшитый сополимер акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат, сорбитанмоноолеат, пропиленгликоль и фармакологически приемлемые наполнители. Пластырь обеспечивает проницаемость достаточного количества нитроглицерина без необходимости использования поглотителей адсорбции. 2 н. и 13 з.п. ф-лы.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается трансдермального пластыря для введения нитроглицерина.
Предшествующий уровень техники
Нитроглицерин является сосудорасширяющим лекарственным средством для введения для профилактики и лечения стенокардии.
Вследствие его высокой способности проникать через кожу это действующее вещество является в высокой степени пригодным для трансдермального введения.
В последние несколько лет было обнаружено некоторое количество трансдермальных систем для введения действующих веществ. Среди них пластыри, содержащие лекарственный препарат в адгезивном слое, состоящие из несущего слоя и лекарственного препарата/адгезивной смеси, оказываются очень удобными особенно с точки зрения производства. В таких пластырях лекарственный препарат распределен непосредственно в адгезивном слое, который к тому же одновременно выполняет несколько функций. Действительно, в дополнение к удержанию пластыря в близком контакте с кожей адгезивный слой также действует как резервуар для лекарственного препарата и как модулятор для его высвобождения.
Однако пластыри, содержащие лекарственный препарат в адгезивном слое, имеют существенный недостаток, заключающийся в том, что свойства полимерного адгезивного слоя изменяются из-за добавления действующего вещества и других возможных ингредиентов. Большие количества действующего вещества поэтому часто ведут к уменьшению прилипания и связности полимера и его способности регулировать высвобождение действующего вещества.
Следовательно, пластыри, содержащие лекарственный препарат в адгезивном слое, характеризуются высоким отношением количества адгезивного слоя к количеству действующего вещества, и, для того чтобы достигнуть высвобождения соответствующих количеств лекарственного препарата, они обладают большой площадью поверхности, которая делает их неудобными для использования пациентом.
С целью преодоления этого недостатка часто используют усилители адсорбции в приготовлении пластырей, содержащих лекарственный препарат в адгезивном слое, они являются веществами, способными увеличить проницаемость кожи к действующему веществу, и таким образом позволяют уменьшить дозу действующего вещества, содержащегося в пластыре, и его размер.
В случае нитроглицерина, например, пластырь Minitran (3M Italia S.p.a.), который содержит этилолеат как поглотитель адсорбции, является таким, который из коммерчески доступного нитроглицерина, размещенного в трансдермальных пластырях, представляет наиболее благоприятное соотношение содержащегося количества действующего вещества к количеству, высвобождаемому in vivo.
В частности, Minitran обеспечивает дозу 15 мг/день действующего вещества, вводимого с помощью композиции, содержащей 54 г нитроглицерина, 147 мг сополимерного производного акриловой кислоты, 13 мг этилолеата и 2,16 г глицерил монолаурата.
Патент ЕР 0561983 описывает трансдермальный пластырь для введения нитроглицерина, который содержит сложный эфир сорбитола в качестве поглотителя адсорбции. Автор заявляет, что вышеуказанный пластырь характеризуется очень высокой скоростью проницаемости через кожу по сравнению с Minitran.
Использование поглотителя адсорбции, однако, имеет недостаток - пониженную толерантность пациентов к пластырю по той причине, что, поскольку эти вещества влияют на структуру кожи, они часто вызывают явления раздражения кожи.
Поэтому существует потребность обеспечить новые трансдермальные композиции нитроглицерина, изготовленные без поглотителей адсорбции и которые обеспечивали бы достаточные концентрации действующего вещества в плазме, не требуя приготовления пластырей с чрезмерной площадью поверхности.
Краткое описание изобретения
Данные изобретатели разработали композицию для приготовления пластыря, содержащего лекарственный препарат в адгезивном слое, подходящего для введения нитроглицерина, обеспечивающего проницаемость достаточного количества нитроглицерина без необходимости использования поглотителей адсорбции.
Подробно настоящее изобретение предоставляет трансдермальный пластырь, состоящий из:
a) слоя подкладки, непроницаемого для нитроглицерина; и
b) матриксного слоя, включающего:
I) от 35 до 50 мас.%, основанному на сухой массе, нитроглицерина;
II) от 40 до 80 мас.%, основанному на сухой массе, поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат, доступного в промышленном масштабе под торговой маркой Duro-Tak 87-2852;
III) от 1,5 до 2,5 мас.%, основанному на сухой массе, сорбитанмоноолеата;
IV) от 1 до 3 мас.%, основанному на сухой массе, пропиленгликоля.
Предпочтительно вышеуказанный матрикс имеет соотношение полимер: нитроглицерин, по меньшей мере, 1:1.
Изобретатели неожиданно обнаружили, как будет продемонстрировано иллюстративными примерами, что, несмотря на сорбитанмоноолеат, описываемый в патенте ЕР 0561983 как поглотитель адсорбции, это вещество, когда присутствует в матриксе пластыря в количестве меньше чем 2,5 мас.%, не действует как поглотитель адсорбции, но выполняет единственную функцию модуляции свойств полимерного адгезива.
Композиция по изобретению неожиданно обеспечивает возможность введения высоких доз нитроглицерина в пластырь, которые, однако, не влияют на его функциональные свойства, особенно его способность прилипания и способность для контроля высвобождения.
Таким образом, пластырь по изобретению обеспечивает хорошую кинетику введения нитроглицерина, однако без использования веществ, которые могут причинить раздражение, например поглотители адсорбции.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение предоставляет трансдермальный пластырь типа лекарственный препарат в адгезивном слое, пригодный для введения нитроглицерина, включающий:
a) слой подкладки, непроницаемый для нитроглицерина, предпочтительно состоящий из полиэтилена низкой плотности; и
b) матриксный слой, включающий:
I) от 35% до 50%, предпочтительно от 40 до 45 мас.%, основанному на сухой массе, нитроглицерина;
II) от 40% до 80%, предпочтительно от 50 до 55 мас.%, основанному на сухой массе, поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат, доступного в промышленном масштабе под торговой маркой Duro-Tak 87-2852;
III) от 1,5 до менее чем 2,5 мас.%, основанному на сухой массе, сорбитанмоноолеат;
IV) от 1 до 3 мас.%, основанному на сухой массе, пропиленгликоль;
V) от 0 до 7,5 мас.% других фармакологически приемлемых наполнителей.
Предпочтительно, матрикс пластыря настоящего изобретения имеет соотношение полимер: нитроглицерин, по меньшей мере, 1:1.
В соответствии с особенно предпочтительным воплощением матрикс пластыря настоящего изобретения имеет следующий состав:
(I) от 43 до 44 мас.% нитроглицерина;
(II) от 52 до 53 мас.% поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;
(III) от 1,5 до менее чем 2,5 мас.% сорбитанмоноолеата;
(IV) от 1 до 2 мас.% пропиленгликоля;
(V) от 0 до 2 мас.% других фармакологически приемлемых наполнителей.
В соответствии с предпочтительным воплощением пластыри настоящего изобретения не содержат наполнителей группы (V).
Предпочтительно, трансдермальные пластыри настоящего изобретения имеют размер и состав такие, что высвобождение 5, 10 или 15 мг нитроглицерина достигается через 24 часа.
Особенно предпочтительными воплощениями трансдермальных пластырей настоящего изобретения являются следующее:
- Пластырь 1, в котором поверхность матрикса, приложенного к коже, имеет площадь от 6 до 7,3 см2, предпочтительно 6,7 см2, и матрикс имеют следующий состав:
(I) от 24 до 29 мг, предпочтительно 26,6 мг нитроглицерина;
(II) от 28,7 до 35,1 мг, предпочтительно 31,9 мг поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;
(III) от 1,3 до 1,6 мг, предпочтительно 1,5 мг сорбитанмоноолеата;
(IV) от 0,8 до 1,0 мг, предпочтительно 0,9 мг пропиленгликоля.
Вышеупомянутый пластырь применим для достижения высвобождения нитроглицерина 5 мг/24 часа;
- Пластырь 2, в котором поверхность матрикса, приложенного к коже, имеет площадь от 12 до 14,6 см2, предпочтительно 13,3 см2, и матрикс имеют следующий состав:
(I) от 47,7 до 58,3 мг, предпочтительно 53,0 мг нитроглицерина;
(II) от 57,1 до 69,8 мг, предпочтительно 63,5 мг поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;
(III) от 2,7 до 3,3 мг, предпочтительно 3 мг сорбитанмоноолеата;
(IV) от 1,5 до 1,9 мг, предпочтительно 1,7 мг пропиленгликоля.
Вышеупомянутый пластырь применим для достижения высвобождения нитроглицерина 10 мг/24 часа,
- Пластырь 3, в котором поверхность матрикса, приложенного к коже, имеет площадь от 18 до 22 см2, предпочтительно 20,0 см2, и матрикс имеют следующий состав:
(I) от 72 до 88 мг, предпочтительно 80 мг нитроглицерина;
(II) от 86,2 до 105,4 мг, предпочтительно 95,8 мг поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;
(III) от 4 до 4,9 мг, предпочтительно 4,5 мг сорбитанмоноолеата;
(IV) от 2,3 до 2,9 мг, предпочтительно 2,6 мг пропиленгликоля.
Вышеупомянутый пластырь применим для достижения высвобождения нитроглицерина 15 мг/24 часа.
Пластыри 1, 2 и 3 биоэквивалентны пластырям Minitran, но по сравнению с ними они имеют преимущество, не содержат никаких поглотителей адсорбции и поэтому являются более толерантными для пациентов.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ производства вышеуказанных пластырей, включающий:
a) приготовление полутвердой адгезивной массы, содержащей действующее вещество и все другие компоненты матрикса;
b) распределение массы на силиконизированную подкладку, например: силиконизированный полиэфир, для получения однородной и гомогенной пленки;
c) высушивание пленки;
d) соединение адгезивной пленки с подкладкой;
е) нарезание пластырей на куски желательной формы и размеров.
Указанные стадии выполнены с помощью методик, обычно используемых для производства пластырей, содержащих лекарственный препарат в адгезивном слое, хорошо известный специалистам в данной области техники.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
ПРИМЕР 1
Производство пластырей, способных высвобождать соответственно 5 мг, 10 мг и 15 мг нитроглицерина в день.
Адгезивную полутвердую массу следующего состава готовят в миксере из нержавеющей стали при температуре окружающей среды:
Сырье | Количество % |
Нитроглицерин, разбавленный до 23% в Duro-Tak 87-2852 | 93,199 |
Duro-Tak 87-2852 | 4,897: |
Сорбитанолеат | 1,198 |
Пропиленгликоль | 0,706 |
Полученную прозрачную желтоватую массу выдерживают для удаления воздуха, захваченного в течение стадии перемешивания.
Адгезивную массу, содержащую нитроглицерин, наносят на промышленную распорку для того, чтобы получить однородную и гомогенную пленку; силиконизированную полиэфирную втулку используют как распределительную подкладку, которая формирует заключительный защитный слой для пластыря. Промежуток между роликами, которые определяют распределяемую массу, регулируется как функция массы высушенной массы, которая должна быть равна 91,32 г/м2; это количество высушенной массы соответствует концентрации нитроглицерина 39,9 г/м2.
Непосредственно после этой стадии, растворитель удаляют путем высушивания в принудительных воздушных духовых шкафах.
В конце процесса высушивания пленку с втулкой связывают с полиэтиленовой подкладкой низкой плотности и высушивают в рабочих бумажных рулонах; различное сродство, которое адгезивная пленка имеет с втулкой по сравнению с подкладкой, позволяет перенос и закрепление адгезивного слоя на последнюю.
Рабочие бумажные рулоны нарезают в бобины, размеры которых варьируются согласно конечной дозировке пластыря.
Бабины, разрезанные таким образом, загружают на формующую машину, которая штампует пластыри согласно техническим требованиям желательной формы, как показано в следующей таблице:
Дозировка | Размеры пластыря | Размеры пластыря |
5 мг/24 часа | 45×45 мм | 6,67 см2 |
10 мг/24 часа | 45×30 мм | 13,285 см2 |
15 мг/24 часа | 27×25,5 мм | 20,035 см2 |
Пластыри соответствующего размера индивидуально упаковывают. Затем 15 пластырей и инструкцию по применению упаковывают в картонную коробку.
ПРИМЕР 2
Исследование in vitro кинетики проницаемости нитроглицерина
С целью исследовать влияние сорбитанмоноолеата на кинетику проницаемости нитроглицерина была измерена проницаемость нитроглицерина из трансдермальных пластырей, содержащих различные концентрации сорбитанмоноолеата, через кожу мыши и кожу человека в диффузионных ячейках Франца (произведенные Hanson-Research).
Испытание совершали, как описано в Итальянской Официальной Фармакопее XI издание и Европейской Фармакопее 4-ое издание.
Более конкретно, были приготовлены два пластыря, имеющие следующие составы (указаны масс. проценты отдельных компонентов):
Пластырь А | Пластырь В | |
Нитроглицерин | 43,74% | 44,84% |
Duro-Tak 87-2852 | 52,38% | 53,68% |
Сорбитанолеат | 2,44% | 0% |
Пропиленгликоль | 1,44% | 1,48% |
2а) Исследование проницаемости через кожу мыши
Исследования проницаемости проводили, используя модифицированные: диффузионные ячейки Франца с отверстием диаметром 15 мм (площадь поверхности мембраны 1,766 см2) и объемом ячейки 7 мл. Фосфатный буфер при pH 7, поддерживаемый при постоянном перемешивании, использовался как рецепторная жидкость внутри ячейки.
Мыши CDF1 в возрасте не больше чем 6 недель были умерщвлены, и образцы кожи, отобранные из их спин, были депелированы и промыты в физиологическом растворе (0,9% NaCl в дистиллированной воде).
В течение часа после изъятия из животного образцы кожи были помещены поверх отверстий ячеек, чтобы сформировать мембрану, и трансдермальные пластыри, которые будут проанализированы, были каждый помещены поверх мембраны и закреплены зажимами.
Через определенные интервалы 300 мкл рецепторного раствора были отобраны и заменены каждый раз эквивалентным объемом фосфатного буфера.
Условия, при которых выполняли тестирование проницаемости, приведены в следующей таблице:
Размеры пластыря | 1,766 см2 |
Рецепторный раствор | Фосфатный буфер при pH 7,4 |
Объем | 7 мл |
Температура | 37°С: |
Времена отбора образцов | 2 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч, 24 ч. |
Количество нитроглицерина в каждом образце было определено с помощью ВЭЖХ с использованием смеси метанол/вода 50:50 в качестве подвижной фазы.
Результаты, полученные для каждого пластыря, приведены в следующих таблицах:
ПЛАСТЫРЬ А | |||||
Суммарное количество (мкг/см2) | |||||
2 ч | 4 ч | 6 ч | 8 ч | 24 ч | |
Среднее | 8,7 | 36,3 | 78,7 | 130,1 | 782,5 |
Среднекв. откл. | 5 | 17,3 | 35,3 | 46,3 | 198,8 |
ПЛАСТЫРЬ В | |||||
Суммарное количество (мкг/см2) | |||||
2 ч | 4 ч | 6 ч | 8 ч | 24 ч | |
Среднее | 9 | 38,7 | 83,9 | 143,2 | 763,2 |
Среднекв. откл. | 2.6 | 8,2 | 17,1 | 26,8 | 121,3 |
Результаты, полученные для каждого пластыря, были статистически проанализированы, используя t-критерий для независимых выборок.
Результаты t-критерия, приведенные в следующей таблице, показывают, что нет никаких существенных различий между кинетикой кожной проницаемости для пластырей А и В.
Группа 1 | Группа 2 | Среднее для группы.1 (мкг/см2/ч) | Среднее для группы 2 (мкг/см2/ч) | Значение t | Р |
Пластырь В | Пластырь А | 35,6 | 36,7 | - 0,2423 | 0,8135 |
Затем был определен стационарный поток для каждого пластыря посредством линейной регрессии суммарного количества препарата, проникающего через кожу (мкг/см2) как функции времени (ч), чтобы получить следующие результаты.
Поток (мкг/см2/ч) | |
Пластырь А | 36,7±9,0 |
Пластырь В | 35,6±5,6 |
Полученные результаты показывают, что скорости проницаемости нитроглицерина через кожу для двух пластырей, сравниваемых в этом тесте, очень похожи.
Следовательно, проницаемость, наблюдаемая для пластыря, матрикс которого содержит 2,44% сорбитанмонолеата, эквивалентна наблюдаемому с пластырем, который не содержит сорбитанмоноолеат. Поэтому результаты теста показывают, что при анализируемых концентрациях сорбитанмоноолеат не действует как поглотитель адсорбции.
2b) Исследование проницаемости через кожу человека
Образцы брюшной кожи были получены от одного и того же донора посредством хирургической операции.
Мембраны, состоящие из stratum corneum и epidermis (SCE мембраны), были приготовлены погружением кожи в дистиллированную воду при 60°С±1°С в течение одной минуты, сопровождаемым их удалением от dermis. Мембраны были высушены в сушилке приблизительно при 25%-ой влажности окружающей среды, завернуты в алюминиевые листы и сохранены при температуре приблизительно - 20°С±1°С, пока не потребуется. Высушенные мембранные образцы повторно гидратировались при температуре окружающей среды погружением в раствор соли в течение 16 часов.
Каждая мембрана была тогда установлена на модифицированные диффузионные ячейки Франца, имеющие рецепторный объем 5 мл и площадь диффузии 0,636 см2, и закреплена посредством зажимов.
В начале эксперимента пластыри, имеющие площадь 2,54 см2, были нанесены на диффузионную ячейку в качестве донорской фазы.
Рецепторная жидкость состояла из фосфатного буфера при pH 7,4, непрерывно размешиваемого магнитной мешалкой, и температуры, регулируемой при 37°С±1°С, так, чтобы поверхность кожи была при температуре 32°±1°С. В установленные заранее интервалы (1 ч, 3 ч, 5 ч, 8 ч и 24 часа) 200 мкл образцов были отобраны из рецепторного отделения и заменены новой рецепторной жидкостью.
Количественные результаты, полученные для каждой ячейки, приведены в следующих таблицах:
ПЛАСТЫРЬ А | |||||
Суммарное количество (мкг/см2) | |||||
1 ч | 3 ч | 5 ч | 8 ч | 24 ч | |
Среднее | 16,23 | 48,99 | 81,39 | 132,45 | 419,68 |
Среднекв. откл. | 2,41 | 4,54 | 13,46 | 18,11 | 75,93 |
ПЛАСТЫРЬ В | |||||
Суммарное количество (мкг/см2) | |||||
1 ч | 3 ч | 5 ч | 8 ч | 24 ч | |
Среднее | 16,52 | 49,36 | 80,24 | 120,64 | 360,40 |
Среднекв. откл. | 5,98 | 17,00 | 26,90 | 32,20 | 115,49 |
Полученные результаты были статистически проанализированы, используя t-критерий для независимых выборок.
Результаты t-критерия, приведенные в следующей таблице, показывают, что нет никаких существенных различий между кинетикой кожной проницаемости для пластырей А и В.
Группа 1 | Группа 2 | Среднее для группы.1 (мкг/см2/ч) | Среднее для группы 2 (мкг/см2/ч) | Значение t | Р |
Пластырь В | Пластырь А | 14,8700 | 17,6267 | 1,227 | 0,275 |
Затем был определен стационарный поток для каждого пластыря посредством линейной регрессии суммарного количества препарата, проникающего через кожу (мкг/см2) как функции времени (ч).
Полученные результаты показывают, что скорости проницаемости нитроглицерина через кожу, полученные с двумя пластырями, сравниваемыми в этом исследовании очень сходны.
Результаты, полученные, показанные в следующей таблице, подтверждают, что нет никаких существенных различий между двумя пластырями.
Однако испытания, предпринятые на человеческой коже, также подтверждают, что сорбитанмоноолеат при проверенных концентрациях не действует как поглотитель адсорбции.
Поток (мкг/см2/ч) | |
Пластырь А | 17,63±3,42 |
Пластырь В | 14,87±4,43 |
Claims (15)
1. Трансдермальный пластырь типа лекарственный препарат в адгезивном слое, включающий:
a) слой подкладки, непроницаемый для нитроглицерина; и
b) матриксный слой, включающий:
I) от 35 до 50 мас.%, основанного на сухой массе, нитроглицерина;
II) от 40 до 80 мас.%, основанного на сухой массе, поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;
III) от 1,5 до менее чем 2,5 мас.%, основанного на сухой массе, сорбитанмоноолеата;
IV) от 1 до 3 мас.%, основанного на сухой массе, пропиленгликоля;
V) от 0 до 7,5% других фармакологически приемлемых наполнителей, где сумма компонентов I)-V) составляет 100% в расчете на сухую массу.
a) слой подкладки, непроницаемый для нитроглицерина; и
b) матриксный слой, включающий:
I) от 35 до 50 мас.%, основанного на сухой массе, нитроглицерина;
II) от 40 до 80 мас.%, основанного на сухой массе, поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;
III) от 1,5 до менее чем 2,5 мас.%, основанного на сухой массе, сорбитанмоноолеата;
IV) от 1 до 3 мас.%, основанного на сухой массе, пропиленгликоля;
V) от 0 до 7,5% других фармакологически приемлемых наполнителей, где сумма компонентов I)-V) составляет 100% в расчете на сухую массу.
2. Пластырь по п.1, в котором матриксный слой имеет следующий состав:
(I) от 40 до 45 мас.%, основанного на сухой массе, нитроглицерина;
(II) от 50 до 55 мас.%, основанного на сухой массе, поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;
(III) от 1,5 до менее чем 2,5 мас.% сорбитанмоноолеата;
(IV) от 1 до 3 мас.% пропиленгликоля;
(V) от 0 до 7,5% других фармакологически приемлемых наполнителей.
(I) от 40 до 45 мас.%, основанного на сухой массе, нитроглицерина;
(II) от 50 до 55 мас.%, основанного на сухой массе, поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;
(III) от 1,5 до менее чем 2,5 мас.% сорбитанмоноолеата;
(IV) от 1 до 3 мас.% пропиленгликоля;
(V) от 0 до 7,5% других фармакологически приемлемых наполнителей.
3. Пластырь по п.2, в котором матриксный слой имеет следующий состав:
(I) от 43 до 44 мас.%, основанного на сухой массе, нитроглицерина;
(II) от 52 до 53 мас.%, основанного на сухой массе, поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;
(III) от 1,5 до менее чем 2,5 мас.% сорбитанмоноолеата;
(IV) от 1 до 2 мас.% пропиленгликоля;
(V) от 0 до 2% других фармакологически приемлемых наполнителей.
(I) от 43 до 44 мас.%, основанного на сухой массе, нитроглицерина;
(II) от 52 до 53 мас.%, основанного на сухой массе, поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;
(III) от 1,5 до менее чем 2,5 мас.% сорбитанмоноолеата;
(IV) от 1 до 2 мас.% пропиленгликоля;
(V) от 0 до 2% других фармакологически приемлемых наполнителей.
4. Пластырь по п.1, в котором соотношение полимер: нитроглицерин составляет, по меньшей мере, 1:1.
5. Пластырь по п.1, в котором не присутствуют наполнители группы V.
6. Пластырь по п.1, в котором поверхность матрикса, приложенного к коже, имеет площадь от 6 до 7,3 см2, и матрикс имеет следующий состав:
(I) от 24 до 29 мг нитроглицерина;
(II) от 28,7 до 35,1 мг поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;
(III) от 1,3 до 1,6 мг сорбитанмоноолеата;
(IV) от 0,8 до 1,0 мг пропиленгликоля.
(I) от 24 до 29 мг нитроглицерина;
(II) от 28,7 до 35,1 мг поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;
(III) от 1,3 до 1,6 мг сорбитанмоноолеата;
(IV) от 0,8 до 1,0 мг пропиленгликоля.
7. Пластырь по п.6, в котором поверхность матрикса, приложенного к коже, имеет площадь 6,7 см2.
8. Пластырь по п.6, в котором матрикс имеет следующий состав:
(I) 26,6 мг нитроглицерина;
(II) 31,9 мг поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;
(III) 1,5 мг сорбитанмоноолеата;
(IV) 0,9 мг пропиленгликоля.
(I) 26,6 мг нитроглицерина;
(II) 31,9 мг поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;
(III) 1,5 мг сорбитанмоноолеата;
(IV) 0,9 мг пропиленгликоля.
9. Пластырь по п.1, в котором поверхность матрикса, приложенного к коже, имеет площадь от 12 до 14,6 см2, и матрикс имеет следующий состав:
(I) от 47,7 до 58,3 мг нитроглицерина;
(II) от 57,1 до 69,8 мг поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;
(III) от 2,7 до 3,3 мг сорбитанмоноолеата;
(IV) от 1,5 до 1,9 мг пропиленгликоля.
(I) от 47,7 до 58,3 мг нитроглицерина;
(II) от 57,1 до 69,8 мг поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;
(III) от 2,7 до 3,3 мг сорбитанмоноолеата;
(IV) от 1,5 до 1,9 мг пропиленгликоля.
10. Пластырь по п.9, в котором поверхность матрикса, приложенного к коже, имеет площадь 13,3 см2.
11. Пластырь по п.9, в котором матрикс имеет следующий состав:
(I) 53,0 мг нитроглицерина;
(II) 63,5 мг поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;
(III) 3 мг сорбитанмоноолеата;
(IV) 1,7 мг пропиленгликоля.
(I) 53,0 мг нитроглицерина;
(II) 63,5 мг поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;
(III) 3 мг сорбитанмоноолеата;
(IV) 1,7 мг пропиленгликоля.
12. Пластырь по п.1, в котором поверхность матрикса, приложенного к коже, имеет площадь от 18 до 22 см2, и матрикс имеет следующий состав:
(I) от 72 до 88 мг нитроглицерина;
(II) от 86,2 до 105,4 мг поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;
(III) от 4 до 4,9 мг сорбитанмоноолеата;
(IV) от 2,4 до 2,8 мг пропиленгликоля.
(I) от 72 до 88 мг нитроглицерина;
(II) от 86,2 до 105,4 мг поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;
(III) от 4 до 4,9 мг сорбитанмоноолеата;
(IV) от 2,4 до 2,8 мг пропиленгликоля.
13. Пластырь по п.12, в котором поверхность матрикса, приложенного к коже, имеет площадь 20 см2.
14. Пластырь по п.12, в котором матрикс имеет следующий состав:
(I) 80 мг нитроглицерина;
(II) 95,8 мг поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;
(III) 4,5 мг сорбитанмоноолеата;
(IV) 2,6 мг пропиленгликоля.
(I) 80 мг нитроглицерина;
(II) 95,8 мг поперечносшитого сополимера акриловая кислота/2-этил-акрилат/метил-акрилат;
(III) 4,5 мг сорбитанмоноолеата;
(IV) 2,6 мг пропиленгликоля.
15. Способ производства трансдермального пластыря по п.1, включающий следующие стадии:
а) приготовление полутвердой адгезивной массы, содержащей действующее вещество и все другие компоненты матрикса;
b) распределение массы на силиконизированную подкладку, например силиконизированный полиэфир, для получения однородной и гомогенной пленки;
c) высушивание пленки;
d) соединение адгезивной пленки с подкладкой;
e) нарезание пластыря на куски желательной формы и размера.
а) приготовление полутвердой адгезивной массы, содержащей действующее вещество и все другие компоненты матрикса;
b) распределение массы на силиконизированную подкладку, например силиконизированный полиэфир, для получения однородной и гомогенной пленки;
c) высушивание пленки;
d) соединение адгезивной пленки с подкладкой;
e) нарезание пластыря на куски желательной формы и размера.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT000477A ITMI20050477A1 (it) | 2005-03-23 | 2005-03-23 | Cerotto transdermico |
ITMI2005A000477 | 2005-03-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007139110A RU2007139110A (ru) | 2009-04-27 |
RU2420269C2 true RU2420269C2 (ru) | 2011-06-10 |
Family
ID=35262212
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007139110/15A RU2420269C2 (ru) | 2005-03-23 | 2006-03-22 | Трансдермальный пластырь |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9549902B2 (ru) |
EP (1) | EP1865931B1 (ru) |
JP (1) | JP2008534474A (ru) |
AT (1) | ATE524167T1 (ru) |
AU (1) | AU2006226348A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0609451A2 (ru) |
CA (1) | CA2602534C (ru) |
DK (1) | DK1865931T3 (ru) |
ES (1) | ES2373401T3 (ru) |
IT (1) | ITMI20050477A1 (ru) |
MX (1) | MX2007011681A (ru) |
PL (1) | PL1865931T3 (ru) |
PT (1) | PT1865931E (ru) |
RU (1) | RU2420269C2 (ru) |
WO (1) | WO2006100251A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2736037C2 (ru) * | 2015-10-22 | 2020-11-11 | Нитто Денко Корпорейшн | Ультрамалая удерживающая лента и включающее ее изделие |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012094360A2 (en) | 2011-01-04 | 2012-07-12 | Gordon Chiu | Biotherapeutics for the treatment of infectious diseases |
US9186386B2 (en) | 2014-04-17 | 2015-11-17 | Gary J. Speier | Pharmaceutical composition and method of manufacturing |
US9044390B1 (en) | 2014-04-17 | 2015-06-02 | Gary J. Speier | Pharmaceutical composition and method of manufacturing |
WO2017136617A1 (en) | 2016-02-04 | 2017-08-10 | Cinrx Pharma, Llc | Deuterated domperidone compositions and methods for therapy of disorders |
US11364226B2 (en) | 2017-06-30 | 2022-06-21 | Cinrx Pharma, Llc | Deuterated domperidone compositions, methods, and preparation |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU561608B1 (en) * | 1985-11-04 | 1987-05-14 | Paco Research Corp. | Transdermal vasoactive delivery |
US5474783A (en) * | 1988-03-04 | 1995-12-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
US5202125A (en) * | 1990-12-10 | 1993-04-13 | Theratech, Inc. | Method and systems for administering nitroglycerin transdermally at enhanced transdermal fluxes |
IT1294748B1 (it) * | 1997-09-17 | 1999-04-12 | Permatec Tech Ag | Formulazione per un dispositivo transdermico |
-
2005
- 2005-03-23 IT IT000477A patent/ITMI20050477A1/it unknown
-
2006
- 2006-03-22 PT PT06725214T patent/PT1865931E/pt unknown
- 2006-03-22 WO PCT/EP2006/060930 patent/WO2006100251A1/en active Application Filing
- 2006-03-22 PL PL06725214T patent/PL1865931T3/pl unknown
- 2006-03-22 AT AT06725214T patent/ATE524167T1/de active
- 2006-03-22 JP JP2008502401A patent/JP2008534474A/ja active Pending
- 2006-03-22 US US11/886,705 patent/US9549902B2/en active Active
- 2006-03-22 BR BRPI0609451-1A patent/BRPI0609451A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-03-22 MX MX2007011681A patent/MX2007011681A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-22 RU RU2007139110/15A patent/RU2420269C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-03-22 ES ES06725214T patent/ES2373401T3/es active Active
- 2006-03-22 AU AU2006226348A patent/AU2006226348A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-22 DK DK06725214.8T patent/DK1865931T3/da active
- 2006-03-22 EP EP06725214A patent/EP1865931B1/en active Active
- 2006-03-22 CA CA2602534A patent/CA2602534C/en active Active
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2736037C2 (ru) * | 2015-10-22 | 2020-11-11 | Нитто Денко Корпорейшн | Ультрамалая удерживающая лента и включающее ее изделие |
US11141326B2 (en) | 2015-10-22 | 2021-10-12 | Nitto Denko Corporation | Ultrasmall securing tape and article including same |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ITMI20050477A1 (it) | 2006-09-24 |
US20090028929A1 (en) | 2009-01-29 |
ES2373401T3 (es) | 2012-02-03 |
PT1865931E (pt) | 2012-01-05 |
EP1865931A1 (en) | 2007-12-19 |
JP2008534474A (ja) | 2008-08-28 |
WO2006100251A1 (en) | 2006-09-28 |
MX2007011681A (es) | 2008-01-28 |
CA2602534C (en) | 2015-05-05 |
PL1865931T3 (pl) | 2012-02-29 |
DK1865931T3 (da) | 2011-12-05 |
AU2006226348A1 (en) | 2006-09-28 |
RU2007139110A (ru) | 2009-04-27 |
EP1865931B1 (en) | 2011-09-14 |
ATE524167T1 (de) | 2011-09-15 |
CA2602534A1 (en) | 2006-09-28 |
BRPI0609451A2 (pt) | 2010-04-06 |
US9549902B2 (en) | 2017-01-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI82602C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av verksamma plaoster. | |
JP5564469B2 (ja) | ロチゴチン投与のための改善された経皮送達系 | |
FI100857B (fi) | Menetelmä välineen valmistamiseksi deksmedetomidiniinin transdermaalis ta antamista varten | |
EP1951211B1 (en) | Transdermal preparations containing hydrophobic non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
US20070264319A1 (en) | Transdermal Antiemesis Delivery System, Method and Composition Therefor | |
WO2008021113A2 (en) | Transdermal methods and systems for treating alzheimer's disease | |
CN102630160A (zh) | 透皮递送***、其制备方法以及使用所述***的透皮递送方法 | |
RU2420269C2 (ru) | Трансдермальный пластырь | |
JPH03220120A (ja) | アクリル系ゲル材およびアクリル系ゲル製剤 | |
EP1385459A2 (en) | Transdermal delivery of pergolide | |
KR101016914B1 (ko) | 향상된 경피 송달 시스템 | |
EP2650019B1 (en) | Noradrenergic and specific serotonergic antidepressant-containing transdermal patch | |
US20050186262A1 (en) | Transdermal delivery device for dihydropyridine type calcium antagonists | |
US20040120995A1 (en) | Transdermal delivery of pergolide | |
Singhal et al. | Transdermal drug delivery system: A novel technique to enhance therapeutic efficacy and safety of drugs | |
KR100439659B1 (ko) | 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수용 패취제 | |
WO2005046654A1 (en) | Antiphlogistic and analgesic plaster comprising piroxicam compound | |
WO2005046653A1 (en) | Antiphlogistic and analgesic plaster comprising felbinac compound | |
JP7402829B2 (ja) | リバスチグミンを含有する経皮治療システム | |
KR100272043B1 (ko) | 알쯔하이머성 치매치료용 경피흡수제제 | |
KR20050019084A (ko) | 펜타닐을 함유하는 패치 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120323 |