CN117050341A - 一种单相室温可注射温敏性几丁糖水凝胶及其制备方法 - Google Patents
一种单相室温可注射温敏性几丁糖水凝胶及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117050341A CN117050341A CN202311296778.7A CN202311296778A CN117050341A CN 117050341 A CN117050341 A CN 117050341A CN 202311296778 A CN202311296778 A CN 202311296778A CN 117050341 A CN117050341 A CN 117050341A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chitosan
- temperature
- sensitive
- hydrogel
- powder
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 title claims abstract description 197
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 75
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 73
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 67
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 37
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims abstract description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims abstract description 27
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims abstract description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 29
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims description 16
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims description 15
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 9
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 9
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 8
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 6
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical compound CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 abstract description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 13
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 13
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- -1 hydroxybutyl Chemical group 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- WHNBDXQTMPYBAT-UHFFFAOYSA-N 2-butyloxirane Chemical compound CCCCC1CO1 WHNBDXQTMPYBAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYURNNNQIFDVCA-UHFFFAOYSA-N 2-propyloxirane Chemical compound CCCC1CO1 SYURNNNQIFDVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000011056 performance test Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920006264 polyurethane film Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
- RKQOSDAEEGPRER-UHFFFAOYSA-L zinc diethyldithiocarbamate Chemical compound [Zn+2].CCN(CC)C([S-])=S.CCN(CC)C([S-])=S RKQOSDAEEGPRER-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
- C08J3/075—Macromolecular gels
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
- C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
- C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
- C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
本发明涉及几丁糖材料改性技术领域，具体涉及一种单相室温可注射温敏性几丁糖水凝胶及其制备方法，包括如下步骤：将几丁糖干粉研磨得到几丁糖细粉使几丁糖细粉的粒径≤2500目，然后进行碱化处理，过滤后得到的几丁糖湿粉直接与环氧烷烃化合物在搅拌以及超声状态下进行醚化反应，收集反应后的物质并对其进行多次醇洗、抽滤得到温敏性几丁糖湿料；对温敏性几丁糖湿料依次进行复溶、透析、灌装、灭菌，即得到总取代度在0.6‑2的温敏性几丁糖水凝胶；本发明的温敏性几丁糖水凝胶总取代度低而2位氨基取代度高，在成凝胶温度之前为均相液态，高温高压灭菌后不分相且恢复到室温仍保持均相，稳定性更佳，使用温度范围更广，室温下易于注射。
Description
技术领域
本发明涉及几丁糖材料改性技术领域，具体涉及一种单相室温可注射温敏性几丁糖水凝胶及其制备方法。
背景技术
药用辅料必须安全、无毒、生物相容性好。几丁糖作为天然高分子多聚糖而倍受青睐。几丁糖多是通过对甲壳纲动物（如小虾皮、蟹壳）进行化学处理而得。几丁糖是目前唯一一种天然碱性多糖，是一种环境友好型可再生天然高分子材料。几丁糖本身具有弱碱性，其在水中或碱性溶液中难溶，只能溶于酸性溶液。这极大地限制了几丁糖在医药行业的应用，为了改善几丁糖的溶解性能及其他性能，故要对其结构进行一定的化学改性修饰。由于几丁糖分子结构中存在较多的羟基、氨基和糖酐键，且糖酐键相比较稳定，不易被改性修饰。因此目前对于几丁糖的化学改性主要集中在羟基和氨基上。
几丁糖的分子结构如下：
几丁糖的分子结构中含有大量的氨基和羟基，2位碳上是氨基，3位碳和6位碳上均为羟基（6位碳的羟基更活泼）。这两种活性基团容易发生以下反应：酰基化、羟基化、醚化、烷基化、酯化、水解、接枝、交联等等，均会存在不同程度的取代。因此修饰后的几丁糖会存在较多种构型。
现有技术如中国专利CN101284884B公开了一种温敏性壳聚糖衍生物-羟丁基壳聚糖的制备方法，其先通过酸、碱、高温等处理得到脱乙酰度为85-95%的壳聚糖，然后70-80℃下与碱反应得到壳聚糖粗品，再于酸中溶解，采用碱析出沉淀、醇脱水、洗涤等操作后得到纯化壳聚糖；然后再依次碱化处理和常温羟丁基化处理得到白色粉末即为温敏性壳聚糖衍生物-羟丁基壳聚糖。其通过控制壳聚糖与1,2-环氧丁烷的比例、反应时间得到羟丁基壳聚糖。其实施例中的产物有些能完全溶解、有些部分溶解。但是其图4记载了凝胶化温度为25℃以下，当温度超过室温后其会发生相分离，其由于室温稳定性较差，产品容易失效，很难推挤注射，且生物相容性不佳。
同一申请人为了改善其溶解性能获得易注射性，在中国专利CN114656652A中公开了一种低溶胀温敏性可注射壳聚糖基水凝胶制备方法，其通过以羟丁基壳聚糖为原料进行电荷修饰（修饰化合物如酸酐等）使得产物具有可控的低溶胀性、水溶性及可注射性。但是该专利水凝胶的成凝胶温度较低在15-17℃之间，相较于前者CN101284884B的水凝胶，CN114656652A的水凝胶在23-25℃室温下极易发生分相，产生沉淀，很难推挤注射，而一旦产生沉淀就会使产品失效。其仍然没有解决稳定性较差易失效的问题，且这两者生物相容性不佳。
发明内容
为了解决现有几丁糖水凝胶室温下易产生相分离导致室温稳定性差以及生物相容性不佳的技术问题，而提供一种单相室温可注射温敏性几丁糖水凝胶及其制备方法。本发明的温敏性几丁糖水凝胶总取代度低而2位氨基取代度高，在凝胶化温度之前为均相液态，在高温高压灭菌后也不会产生分相，且在高温高压灭菌后恢复到室温仍能保持均匀的液态。本发明的温敏性几丁糖水凝胶具有更好的稳定性，使用温度范围更广，室温下易于注射。
为了达到以上目的，本发明通过以下技术方案实现：
一种单相室温可注射温敏性几丁糖水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
（1）将几丁糖干粉研磨得到几丁糖细粉使所述几丁糖细粉的粒径≤2500目；所述几丁糖干粉的脱乙酰度≥80%且重均分子量≥30万道尔顿；
（2）将几丁糖细粉进行碱化处理，碱化处理后的物质进行过滤得到几丁糖湿粉；
（3）将所述几丁糖湿粉与环氧烷烃化合物在搅拌以及超声条件下于27℃-50℃下进行醚化反应24h-72h，收集反应后的物质并对其进行多次醇洗、抽滤得到温敏性几丁糖湿料；
（4）对所述温敏性几丁糖湿料依次进行复溶、透析、灌装、灭菌，即得到总取代度在0.6-2的温敏性几丁糖水凝胶，其中含有的温敏性几丁糖中6位羟基的取代度为0.5-1.0，3位羟基的取代度为0-0.5，2位氨基的取代度为0.1-0.5。
进一步地，所述几丁糖干粉的制备方法是：将几丁质与碱性溶液混合均匀后进行微波反应，将微波反应后的产物反复洗涤后得到湿物料，将所述湿物料烘干后制得几丁糖干粉；所述几丁糖细粉的获得方法是：采用超细粉末研磨机将所述几丁糖干粉研磨至少15min，以使粒径达到≤2500目。
优选地，所述微波反应的功率为500W-900W，反应时间1min-8min；在所述几丁糖干粉的制备方法中，还包括重复如下过程1次-6次：将所述湿物料与所述碱性溶液混合均匀后进行所述微波反应，再反复洗涤。
优选地，所述碱性溶液为30wt%-70wt%的氢氧化钠水溶液；所述几丁质与所述碱性溶液的质量体积为1g:5mL-1g:20mL；所述洗涤为经过乙醇和纯水多次反复清洗。
优选地，所述几丁糖干粉的脱乙酰度为85%-99%且重均分子量为30万道尔顿-80万道尔顿。
进一步地，步骤（2）中所述碱化处理为将所述几丁糖细粉加入到30wt%-70wt%的氢氧化钾水溶液中于15℃-35℃下水浴静置碱化一天，其中所述几丁糖细粉与所述氢氧化钾水溶液的质量体积比为1g:5mL-1g:30mL。
进一步地，步骤（3）中所述环氧烷烃化合物选自1,2-环氧丙烷、1,2-环氧丁烷、1,2-环氧戊烷、1,2-环氧己烷中的一种。
进一步地，步骤（3）中所述醚化反应以纯水为溶剂，采用的超声波频率为30千赫兹、功率为500瓦；所述几丁糖细粉与所述环氧烷烃化合物的质量体积比为1g:20mL-1g:50mL，所述几丁糖细粉与所述纯水的质量体积比为1g:1mL-1:10mL。
进一步地，步骤（4）中所述复溶的过程为在所述温敏性几丁糖湿料加入纯水，搅拌溶解形成无色澄清的温敏性几丁糖溶液；
所述透析采用渗透压为250mOsm/L-350mOsm/L且pH=7.2±0.2的PBS缓冲液透析48h-144h，每隔24h换一次新的PBS缓冲液；
所述灭菌为使用压力蒸汽灭菌器在压力为0.1MPa-0.15MPa，温度为121℃-122℃下处理10min -15min，达到灭菌因子F0≥12.0的要求。
本发明另一方面提供上述制备方法获得的不分相的低取代室温可注射温敏性几丁糖水凝胶，所述温敏性几丁糖水凝胶的浓度为6mg/mL -20mg/mL。
有益技术效果：
本发明通过采用脱乙酰度高且分子量较高的几丁糖干粉先进行细化处理至粒径≤2500目，粒径细化后比表面积增加，可以使得后续碱化处理反应较为完全，有利于几丁糖粉体在较大比表面积下充分与环氧烷烃化合物在搅拌及超声条件进行醚化反应，从而减少暴露的2位氨基数量，以获得生物相容性更好的水凝胶，本发明获得的温敏性几丁糖水凝胶具有总取代度低而2位氨基取代度高，且室温可注射，高温灭菌不分相的效果；
本发明的水凝胶其凝胶化温度在29-40℃之间，在凝胶化温度之前为均相液态，即使超过凝胶化温度也不产生分相，甚至在高温高压灭菌后也不会产生分相，且在高温高压灭菌后恢复到室温仍能保持均匀的液态；
本发明的温敏性几丁糖水凝胶具有更好的稳定性，使用温度范围更广，室温下易于注射。
附图说明
图1为对比例1制得的温敏性壳聚糖水凝胶在43℃下的外观图。
图2为实施例2制得的温敏性几丁糖水凝胶在不同状态下的形态图。
图3为实施例2制得的温敏性几丁糖水凝胶的模量随温度变化的曲线图。
图4为实施例1-4的温敏性几丁糖水凝胶以及对比例2-5的水凝胶皮刺注射后的皮肤状态图。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例和附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的数值不限制本发明的范围。对于相关领域普通技术人员已知的技术、方法可能不作详细讨论，但在适当情况下，所述技术、方法应当被视为说明书的一部分。在这里示出和讨论的所有示例中，任何具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制。因此，示例性实施例的其它示例可以具有不同的值。
以下实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照国家标准测定；若没有相应的国家标准，则按照通用的国际标准、或相关企业提出的标准要求进行。
实施例1
一种单相室温可注射温敏性几丁糖水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
（1）将100g几丁质与500mL浓度为30wt%NaOH水溶液混合均匀后在500W的功率下进行微波反应1min以脱除乙酰基后，经过无水乙醇和纯水多次反复清洗得到湿物料，重复如下过程1次：将湿物料与NaOH水溶液混合、微波反应、反复清洗，工艺参数与前述一致，多次微波反应来确保较高的脱乙酰度，烘干后得到重均分子量约80万道尔顿、脱乙酰度80%的几丁糖干粉；
采用超细粉末研磨机将所述几丁糖干粉研磨至少15min，以使粒径达到≤2500目；
（2）将30g所述几丁糖细粉加入到150mL 30wt%的KOH水溶液中，于15℃下水浴静置进行碱化处理一天，过滤后得到几丁糖湿粉；
（3）将所述几丁糖湿粉、150mL 1,2-环氧丙烷、以及30mL纯水在搅拌和超声的状态下于27℃下进行醚化反应24h，超声波频率为30千赫兹、功率为500瓦，收集反应后的物质并对其进行多次无水乙醇洗涤、抽滤得到温敏性几丁糖湿料；
（4）对所述温敏性几丁糖湿料依次进行复溶、透析、灌装、灭菌；
其中复溶的过程为在所述温敏性几丁糖湿料加入纯水，搅拌溶解形成无色澄清的温敏性几丁糖溶液；
其中透析的过程是对复溶得到的温敏性几丁糖溶液采用渗透压为300mOsm/L且pH=7.2±0.2的PBS缓冲液透析48h，然后灌装，使用压力蒸汽灭菌器在压力0.12MPa、温度122℃下灭菌处理15min达到灭菌因子（F0）≥12.0的要求，最终得到浓度为8mg/mL的温敏性几丁糖水凝胶。
经测试水凝胶产物中温敏性几丁糖的总取代度为0.6，其中6位羟基的取代度为0.5、3位羟基的取代度为0、2位氨基的取代度为0.1。
实施例2
一种单相室温可注射温敏性几丁糖水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
（1）将100g几丁质与1000mL浓度为60wt%NaOH水溶液混合均匀后在600W的功率下进行微波反应2min以脱除乙酰基，经过乙醇和纯水多次反复清洗得到湿物料，重复如下过程3次：将湿物料与NaOH水溶液混合、微波反应、反复清洗，工艺参数与前述一致，多次微波反应来确保较高的脱乙酰度，烘干后得到重均分子量约50万道尔顿，脱乙酰度85%的几丁糖干粉；
采用超细粉末研磨机将所述几丁糖干粉研磨至少15min，以使粒径达到≤2500目；
（2）将30g所述几丁糖细粉加入到300mL 60wt%的KOH水溶液中，于20℃下水浴静置进行碱化处理一天，过滤后得到几丁糖湿粉；
（3）将所述几丁糖湿粉、600mL 1,2-环氧丁烷、以及100mL纯水在搅拌状态下于30℃下进行醚化-超声反应48h，超声波频率为30千赫兹、功率为500瓦，收集反应后的物质并对其进行多次无水乙醇洗涤、抽滤得到温敏性几丁糖湿料；
（4）对所述温敏性几丁糖湿料依次进行复溶、透析、灌装、灭菌；
其中复溶的过程为在所述温敏性几丁糖湿料加入纯水，搅拌溶解形成无色澄清的温敏性几丁糖溶液；
其中透析的过程是对复溶得到的温敏性几丁糖溶液采用渗透压为350mOsm/L且pH=7.2±0.2的PBS缓冲液透析48h，然后灌装，使用压力蒸汽灭菌器在压力0.12MPa、温度122℃下灭菌处理15min达到灭菌因子（F0）≥12.0的要求，最终得到浓度为20mg/mL的温敏性几丁糖水凝胶。
经测试水凝胶产物中温敏性几丁糖的总取代度为1，其中6位羟基的取代度为0.75、3位羟基的取代度为0、2位氨基的取代度为0.25。
实施例3
一种单相室温可注射温敏性几丁糖水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
（1）将100g几丁质与1500mL浓度为60wt%NaOH水溶液混合均匀后在750W的功率下进行微波反应5min以脱除乙酰基，经过乙醇和纯水多次反复清洗得到湿物料，重复如下过程4次：将湿物料与NaOH水溶液混合、微波反应、反复清洗，工艺参数与前述一致，多次微波反应来确保较高的脱乙酰度，烘干后得到重均分子量约60万道尔顿、脱乙酰度95%的几丁糖干粉；
采用超细粉末研磨机将所述几丁糖干粉研磨至少15min，以使粒径达到≤2500目；
（2）将30g所述几丁糖细粉加入到600mL 40wt%的KOH水溶液中，于30℃下水浴静置进行碱化处理一天，过滤后得到几丁糖湿粉；
（3）将所述几丁糖湿粉、1000mL 1,2-环氧戊烷、以及150mL纯水在搅拌状态下于40℃下进行醚化-超声反应48h，超声波频率为30千赫兹、功率为500瓦，收集反应后的物质并对其进行多次无水乙醇洗涤、抽滤得到温敏性几丁糖湿料；
（4）对所述温敏性几丁糖湿料依次进行复溶、透析、灌装、灭菌；
其中复溶的过程为在所述温敏性几丁糖湿料加入纯水，搅拌溶解形成无色澄清的温敏性几丁糖溶液；
其中透析的过程是对复溶得到的温敏性几丁糖溶液采用渗透压为300mOsm/L且pH=7.2±0.2的PBS缓冲液透析48h，然后灌装，使用压力蒸汽灭菌器在压力0.12MPa、温度122℃下灭菌处理15min达到灭菌因子（F0）≥12.0的要求，最终得到浓度为20mg/mL的温敏性几丁糖水凝胶。
经测试水凝胶产物中温敏性几丁糖的总取代度为1.5，其中6位羟基的取代度为1.0、3位羟基的取代度为0.2、2位氨基的取代度为0.3。
实施例4
一种单相室温可注射温敏性几丁糖水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
（1）将100g几丁质与2000mL浓度为70wt%NaOH水溶液混合均匀后在900W的功率下进行微波反应8min以脱除乙酰基，经过乙醇和纯水多次反复清洗得到湿物料，重复如下过程4次：将湿物料与NaOH水溶液混合、微波反应、反复清洗，工艺参数与前述一致，多次微波反应来确保较高的脱乙酰度，烘干后得到重均分子量约30万道尔顿、脱乙酰度99%的几丁糖干粉；
采用超细粉末研磨机将所述几丁糖干粉研磨至少15min，以使粒径达到≤2500目；
（2）将30g所述几丁糖细粉加入到900mL 70wt%的KOH水溶液中，于35℃下水浴静置进行碱化处理一天，过滤后得到几丁糖湿粉；
（3）将所述几丁糖湿粉、1500 mL 1,2-环氧己烷、以及300mL纯水在搅拌状态下于50℃下进行醚化-超声反应72h，超声波频率为30千赫兹、功率为500瓦，收集反应后的物质并对其进行多次无水乙醇洗涤、抽滤得到温敏性几丁糖湿料；
（3）对所述温敏性几丁糖湿料依次进行复溶、透析、灌装、灭菌；
其中复溶的过程为在所述温敏性几丁糖湿料加入纯水，搅拌溶解形成无色澄清的温敏性几丁糖溶液；
其中透析的过程是对复溶得到的温敏性几丁糖溶液采用渗透压为250mOsm/L且pH=7.2±0.2的PBS缓冲液透析144h，然后灌装，使用压力蒸汽灭菌器在压力0.15MPa、温度121℃下灭菌处理10min达到灭菌因子（F0）≥12.0的要求，最终得到浓度为15mg/mL的温敏性几丁糖水凝胶。
经测试水凝胶产物中温敏性几丁糖的总取代度为2，其中6位羟基的取代度为1.0、3位羟基的取代度为0.5、2位氨基的取代度为0.5。
对比例1
按照CN101284884B中实施例4的方法制备获得，具体制备过程如下：
第一步、壳聚糖的制备：取100g新鲜虾壳，去除头、脚和尾，用清水洗净，用800mL浓度为5％盐酸浸泡除钙，用800mL浓度为10wt％的氢氧化钠浸泡去除杂蛋白，用注射用水洗涤pH至7-8、烘干、磨粉得到粉末几丁质，然后在800mL浓度为50wt％的氢氧化钠溶液中温度为90℃脱乙酰反应24小时，用注射用水洗涤pH值至7-8，用浓度为95vol％的酒精脱水，最后真空干燥得脱乙酰度为至少85％的壳聚糖；
第二步、壳聚糖的纯化，去除壳聚糖中的残存蛋白和色素：将第一步制备的壳聚糖加至800mL浓度为2wt％的氢氧化钠溶液中，控制温度在75℃之间，搅拌2小时，抽滤，再加入800mL浓度为2wt％的氢氧化钠溶液，相同过程重复3次，将得到的固形物用去离子水洗pH值至7-8，50℃真空干燥烘干得到壳聚糖的粗品；将壳聚糖粗品溶解在6000mL浓度为1.5wt％的醋酸溶液中，300目绢布过滤除杂，用浓度为10wt％氢氧化钠溶液调pH值至8-9之间得到乳胶状沉淀，然后固液分离，用去离子水洗涤pH值至7-8；用1500mL浓度为95vol％乙醇脱水，1500mL浓度为70vol％乙醇洗涤4次脱盐；最后50℃真空干燥得纯化壳聚糖；
第三步、壳聚糖的碱化：将纯化壳聚糖10g加入100mL 50wt％的KOH溶液中，常温下放置24小时；
第四步、壳聚糖的羟丁基化：将碱化好的壳聚糖10g中多余的碱液用100目绢布过滤挤出，转至三口瓶中，加入80mL异丙醇搅拌1-2小时使壳聚糖完全分散开，然后分液漏斗慢慢滴加200mL 1,2-环氧丁烷，常温23℃下反应4天，反应完全后，9倍体积丙酮沉淀、洗涤pH值至7-8，50℃真空干燥得到白色粉末状；加入水配制得到5wt%的温敏性壳聚糖水凝胶，未经灭菌，本对比例产品的成凝胶温度为25℃。
将本实施例产品经过高温高压灭菌，灭菌条件：压力蒸汽灭菌器在压力0.12MPa、温度122℃下灭菌处理15min达到灭菌因子（F0）≥12.0的要求后，产品产生了沉淀，相分离严重，降温后恢复到室温下仍为相分离状态。对本对比例产品进行试验发现在温度为43℃时，产品即产生相分离，结果如图1所示，产生白色沉淀，产生相分离即表示产品失效，无法注射。
对比例2
本对比例温敏性几丁糖水凝胶的制备方法与实施例2相同，不同之处在于醚化反应条件是：15℃下醚化反应12h。
经测试水凝胶产物中温敏性几丁糖的总取代度为0.25，其中6位羟基的取代度为0.2、3位羟基的取代度为0、且2位氨基的取代度为0.05。
对比例3
本对比例温敏性几丁糖水凝胶的制备方法与实施例2相同，不同之处在于醚化反应条件是：55℃下醚化反应80h。
经测试水凝胶产物中温敏性几丁糖的总取代度为2.5，其中6位羟基的取代度为1.0、3位羟基的取代度为0.7、且2位氨基的取代度为0.8。
对比例4
本对比例温敏性几丁糖水凝胶的制备方法与实施例1相同，不同之处在于步骤（3）中不使用超声辅助醚化反应。
经测试水凝胶产物中温敏性几丁糖的总取代度为0.45，其中6位羟基的取代度为0.4、3位羟基的取代度为0、且2位氨基的取代度为0.05。
对比例5
本对比例温敏性几丁糖水凝胶的制备方法与实施例1相同，不同之处在于步骤（1）中直接使用几丁糖干粉进行后续步骤（不对几丁糖干粉进行粒径细化处理）。
经测试水凝胶产物中温敏性几丁糖的总取代度为0.30，其中6位羟基的取代度为0.26、3位羟基的取代度为0、且2位氨基的取代度为0.04。
对以上实施例及对比例得到的水凝胶进行性能测试，测试结果见表1。
采用元素分析仪（Thermo Flash 2000）检测水凝胶中每种元素（C、H、O、N）的百分比，然后根据分子式计算取代度。以实施例2中产物为例，实施例2产物分子式为：[C6H11-a- bO 4N·(C2H3O )a·(C4H9O)b·CH2O ]n，根据文献（Xiaotong Wang, Changzheng Wei, BinCao, Lixia Jiang, Yongtai Hou, Jiang Chang. Fabrication of Multiple-LayeredHydrogel Scaffolds with Elaborate Structure and Good Mechanical Propertiesvia 3D Printing and Ionic Reinforcement. ACS Appl. mater. Interfaces 2018,10, 18338-18350.）中2.1节中记载的公式可以计算出各取代度。其他实施例中根据不同环氧烷烃化合物替换实施例2产物分子式中的羟丁基即可分析计算。
采用流变仪测试凝胶化温度，具体是将0.5g冷却的凝胶溶液加入到流变仪中测试，使用1°锥板测试，板直径为35mm，测试温度从4℃至40℃，得到储能模量G’及损耗模量G’’随温度的变化曲线，成凝胶温度为G’＝G’’时所对应的温度。
生物相容性参照GB/T 16886.12-2017测试。
表1 水凝胶性能
（注：以上所述分相具体现象是：下层水，上层为淡白色胶状物）
由表1可知，通过控制反应使得水凝胶中温敏性几丁糖的6位羟基的取代度为0.5-1.0、3位羟基的取代度为0-0.5、2位氨基的取代度为0.1-0.5，可使得水凝胶具有较低的取代度，本发明水凝胶产物的凝胶化温度在29-40℃之间，在凝胶化温度之前为均相液态，即使超过凝胶化温度也不产生分相，甚至在高温高压灭菌后也不会产生分相，且在高温高压灭菌后恢复到室温仍能保持均匀的液态，这是由于总取代度低，温敏性几丁糖高分子链亲水性较强且链之间的缠绕力较弱，即使温度升高至高温灭菌温度，也能够保持均相而不产生相分离导致产品失效，后续由高温灭菌温度下降至常温后，由于链与链之间的缠绕较弱使得温度下降后链之间产生解缠绕而回复至液态均相。具体可见图2，图2为实施例2制得的温敏性几丁糖水凝胶在不同状态下的形态图，其中a是高温高压灭菌后产品形态，b为5℃冰箱冷藏7天后的形态，c为恒温43℃放置7天后形态，实施例2产品在高温高压灭菌后的形态为均相的固体凝胶状，未见相分离情况发生，且将其冷却至室温后也仍是均相，置于5℃冰箱冷藏7天后也是均相液态，恒温43℃放置7天后也仍是均相的固体凝胶状，可见本发明水凝胶具有更广的使用温度，储存稳定性更佳，本发明产品从低温至高温均具有较好的稳定性。而水凝胶中温敏性几丁糖的总取代度高于2后，由于水凝胶较高的取代度使得温敏性几丁糖高分子链疏水作用较强，在温度较高的情况下如灭菌温度下将使得链与链之间缠绕变得非常紧密，导致降温至恢复到室温后无法解缠绕而沉淀相分离。
实施例2的温敏性几丁糖水凝胶的储能模量G’与损耗模量G’’随温度变化情况如图3所示，由图3可知，34℃之前G’＜G’’，水凝胶体系均处于液态；34℃产生凝胶化转变（G’=G’’时的温度），由液态转变为固体凝胶态；34℃以上G’＞G’’，体系完全转变为固体凝胶态。
本发明的水凝胶体系在凝胶化温度之前均处于均相液态，且高温灭菌后不失效，不会产生沉淀、相分离的情况，本发明产品从低温至高温均具有较好的稳定性，不产生相分离，具有更广的使用、储存时间。
以上实施例1-4以及对比例2-5皮刺后0-3天的生物相容性如图4所示，由图4中对比例2可知，由于温敏性几丁糖总取代度太低会暴露的2位氨基数量过多导致皮刺生物相容性较差；由图4中对比例3可知3位羟基和2位氨基的取代度过高会导致温敏性几丁糖水凝胶样品疏水作用太强，皮刺后生物相容性差，炎症反应强。
由图4中对比例4可知未超声的情况下几丁糖湿粉与环氧丙烷之间反应的不够充分，总取代度低导致暴露的2位氨基数量过多使得皮刺生物相容性差，炎症反应强。
另外对比例5中为未对原材料进行细化处理（所得几丁糖干粉的平均粒度＞7μm），而较大粒度的几丁糖与环氧烷烃化合物反应即使在超声条件下也将导致反应的不够充分，总取代度低导致暴露的2位氨基数量过多使得皮刺生物相容性差，炎症反应强。
适宜的取代度下：温敏性几丁糖中2位氨基取代度为0.1-0.5、6位羟基取代度为0.5-1.0且3位羟基取代度为0-0.5的范围内，实施例1-4均没有任何红肿或者溃烂且颜色正常（图中圈出的区域为阳性对照，阳性对照为含有二乙基二硫代氨基甲酸锌的聚氨酯薄膜的浸提液，按照浸提比例为0.1g/mL在37℃下浸提72h）。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种单相室温可注射温敏性几丁糖水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将几丁糖干粉研磨得到几丁糖细粉使所述几丁糖细粉的粒径≤2500目；
所述几丁糖干粉的脱乙酰度≥80%且重均分子量≥30万道尔顿；
（2）将所述几丁糖细粉进行碱化处理，碱化处理后的物质进行过滤得到几丁糖湿粉；
（3）将所述几丁糖湿粉与环氧烷烃化合物在搅拌以及超声状态下于27℃-50℃下进行醚化反应24h-72h，收集反应后的物质并对其进行多次醇洗、抽滤得到温敏性几丁糖湿料；
（4）对所述温敏性几丁糖湿料依次进行复溶、透析、灌装、灭菌，即得到总取代度在0.6-2的温敏性几丁糖水凝胶，其中含有的温敏性几丁糖中6位羟基的取代度为0.5-1.0，3位羟基的取代度为0-0.5，2位氨基的取代度为0.1-0.5。
2.根据权利要求1所述的一种单相室温可注射温敏性几丁糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述几丁糖干粉的制备方法是：将几丁质与碱性溶液混合均匀后进行微波反应，将微波反应后的产物反复洗涤后得到湿物料，将所述湿物料烘干后制得几丁糖干粉；所述几丁糖细粉的获得方法是：采用超细粉末研磨机将所述几丁糖干粉研磨至少15min，以使粒径达到≤2500目。
3.根据权利要求2所述的一种单相室温可注射温敏性几丁糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述微波反应的功率为500W -900W，反应时间1min-8min；在所述几丁糖干粉的制备方法中，还包括重复如下过程1次-6次：将所述湿物料与所述碱性溶液混合均匀后进行所述微波反应，再反复洗涤。
4.根据权利要求2所述的一种单相室温可注射温敏性几丁糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述碱性溶液为30wt%-70wt%的氢氧化钠水溶液；所述几丁质与所述碱性溶液的质量体积比为1g:5mL-1g:20mL。
5.根据权利要求2所述的一种单相室温可注射温敏性几丁糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述几丁糖干粉的脱乙酰度为85%-99%且重均分子量为30万道尔顿-80万道尔顿。
6.根据权利要求1所述的一种单相室温可注射温敏性几丁糖水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述碱化处理为将所述几丁糖细粉加入到30wt%-70wt%的氢氧化钾水溶液中于15℃-35℃下水浴静置碱化一天，其中所述几丁糖细粉与所述氢氧化钾水溶液的质量体积比为1g:5mL-1g:30mL。
7.根据权利要求1所述的一种单相室温可注射温敏性几丁糖水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述环氧烷烃化合物选自1,2-环氧丙烷、1,2-环氧丁烷、1,2-环氧戊烷、1,2-环氧己烷中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种单相室温可注射温敏性几丁糖水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述醚化反应以纯水为溶剂，采用的超声波频率为30千赫兹、功率为500瓦；所述几丁糖细粉与所述环氧烷烃化合物的质量体积比为1g:20mL-1g:50mL，所述几丁糖细粉与所述纯水的质量体积比为1g:1mL-1:10mL。
9.根据权利要求1所述的一种单相室温可注射温敏性几丁糖水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述复溶的过程为在所述温敏性几丁糖湿料加入纯水，搅拌溶解形成无色澄清的温敏性几丁糖溶液；
所述透析采用渗透压为250mOsm/L-350mOsm/L且pH=7.2±0.2的PBS缓冲液透析48h-144h，每隔24h换一次新的PBS缓冲液；
所述灭菌为使用压力蒸汽灭菌器在压力为0.1MPa-0.15MPa，温度为121-122℃下处理10min-15min，达到灭菌因子F0≥12.0的要求。
10.一种根据权利要求1-9任一项所述的制备方法获得的单相室温可注射温敏性几丁糖水凝胶，其特征在于，所述温敏性几丁糖水凝胶的浓度为6mg/mL-20mg/mL。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311296778.7A CN117050341B (zh) | 2023-10-09 | 2023-10-09 | 一种单相室温可注射温敏性几丁糖水凝胶及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311296778.7A CN117050341B (zh) | 2023-10-09 | 2023-10-09 | 一种单相室温可注射温敏性几丁糖水凝胶及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117050341A true CN117050341A (zh) | 2023-11-14 |
| CN117050341B CN117050341B (zh) | 2024-01-09 |
Family
ID=88653857
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311296778.7A Active CN117050341B (zh) | 2023-10-09 | 2023-10-09 | 一种单相室温可注射温敏性几丁糖水凝胶及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117050341B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3602402A1 (de) * | 1986-01-28 | 1987-07-30 | Wella Ag | Kosmetische mittel auf der basis von n-hydroxyethyl-chitosanen, neue n-hydroxyethyl-chitosane sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| CN102702389A (zh) * | 2012-06-29 | 2012-10-03 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种温敏性壳聚糖衍生物―羟戊基壳聚糖及其制备方法 |
| CN103923227A (zh) * | 2013-01-10 | 2014-07-16 | 上海其胜生物制剂有限公司 | 一类具有温敏性的壳聚糖衍生物 |
-
2023
- 2023-10-09 CN CN202311296778.7A patent/CN117050341B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3602402A1 (de) * | 1986-01-28 | 1987-07-30 | Wella Ag | Kosmetische mittel auf der basis von n-hydroxyethyl-chitosanen, neue n-hydroxyethyl-chitosane sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| CN102702389A (zh) * | 2012-06-29 | 2012-10-03 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种温敏性壳聚糖衍生物―羟戊基壳聚糖及其制备方法 |
| CN103923227A (zh) * | 2013-01-10 | 2014-07-16 | 上海其胜生物制剂有限公司 | 一类具有温敏性的壳聚糖衍生物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 刘思佳等: "温敏性羟丁基壳聚糖的制备及性能", 天津城建大学学报, vol. 25, no. 1, pages 26 - 29 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117050341B (zh) | 2024-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Rathke et al. | Review of chitin and chitosan as fiber and film formers | |
| AU2012267855B2 (en) | Method for producing hydrogels | |
| CN109293948B (zh) | 一种水凝胶及其制备方法和应用 | |
| CN106478825B (zh) | 一种苎麻氧化脱胶过程中制备止血用氧化纤维素的方法 | |
| CN109796606B (zh) | 一种基于多重动态化学键的自愈合水凝胶及其制备方法 | |
| US20020055629A1 (en) | Method for producing chitin or chitosan | |
| CN108641100B (zh) | 一种高离子电导率纳米纤维素/聚乙烯醇水凝胶膜的制备方法 | |
| CN112480469B (zh) | 海洋生物多糖基复合海绵及其制备方法和用途 | |
| CN106995502B (zh) | 双功能基团改性壳聚糖衍生物及其制备方法 | |
| CN114478809B (zh) | 一种羧甲基纤维素纤维的制备方法 | |
| CN113105651A (zh) | 一种可喷涂水凝胶及其制备方法与应用 | |
| CN101368328B (zh) | 一种羟乙基壳聚糖纤维的制备方法 | |
| CN117050341B (zh) | 一种单相室温可注射温敏性几丁糖水凝胶及其制备方法 | |
| CN114907592B (zh) | 一种高效制备甲壳素膜材料的方法 | |
| CN113336987A (zh) | 一种天然高强度海藻酸钠双交联水凝胶膜的制备方法 | |
| CN102704038B (zh) | 一种氰乙基壳聚糖纤维及其制备方法 | |
| CN107417801B (zh) | 一种可注射水凝胶及其制备方法与应用 | |
| CN112430334B (zh) | 一种高强形状记忆壳聚糖基水凝胶及其制备方法与应用 | |
| CN110845640B (zh) | 一种类肝素物质磺化柠檬酸改性壳聚糖及其制备方法 | |
| CN115198528A (zh) | 羧甲基纤维素纳米纤维膜/海藻酸钠/石墨烯复合材料的制备方法 | |
| KR100253160B1 (ko) | 셀룰로오스 수용액 및 그로부터 얻어진 셀룰로오스 섬유 | |
| CN110538343B (zh) | 一种淀粉基止血微球及其制备方法 | |
| CN111675773B (zh) | 一种可控分子量范围的壳聚糖制备方法及其应用 | |
| JPH01197502A (ja) | ハイラン製剤および動物組織からの回収方法 | |
| TWI715989B (zh) | 絲素胜肽水溶液之製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |